GLUCOPHAGE XR 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 500 mg clorhidrat de metformină echivalent cu 390 mg
metformină bază.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate pe o faţă cu "500".
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special la cei supraponderali, atunci când regimul
dietetic şi exerciţiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei.
Glucophage XR poate fi folosit în monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale sau cu
insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi punctul 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrarea în monoterapie şi în combinaţie cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat pe zi, administrat în timpul
meselor sau la sfârşitul acestora.
După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere treptată a dozei
poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică recomandată este de 4
comprimate/zi.
2
Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu 500 mg la 10-15 zile, până la maxim 2000 mg o dată pe zi în
timpul cinei.
Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu Glucophage XR administrat în doză de 2000 mg pe zi,
trebuie să se ia în considerare administrarea de comprimate Glucophage XR cu eliberare imediată.
La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformină comprimate, se recomandă ca doza iniţială de
Glucophage XR să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu comprimate de metformină cu eliberare imediată în doze
peste 2000 mg/zi, trecerea la Glucophage XR nu este recomandată.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea acestuia şi
se va începe administrarea de metformină în dozele menţionate mai sus.
Asocierea cu insulină
Asocierea metforminei cu insulină se poate utiliza pentru obţinerea unui control mai bun al glicemiei.
Doza uzuală iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat o dată pe zi, cu masa
de seară, în timp ce doza de insulină este ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
Pentru pacienții la care se administrează deja metformin concomitent cu insulină, doza de Glucophage
XR 500 mg trebuie să fie echivalentă cu doza de metformin cu eliberare imediată până la maximum 1500
mg respectiv până la 2000 mg administrată la cină, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcție de
glicemia a jeun.
Vârstnici
Datorită posibilităţii ca la vârstnici funcţia renală să fie afectată, doza de metformină va fi ajustată în
funcţie de valorile investigaţiilor funcţiei renale.
Este necesară o evaluare periodică a funcţiei renale (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
În absenţa datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare:
Comprimatul nu trebuie sfărâmat în gură sau supt. Se va înghiţi cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Cetoacidoză diabetică, precomă diabetică;
Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei <60 ml/min);
Afecţiuni acute cu posibilă alterare a funcţiei renale, cum sunt:
-deshidratare,
-infecţii severe,
-şoc.
Afecţiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulară, cum ar fi:
-insuficienţă cardiacă sau respiratorie,
-infarct miocardic recent,
-şoc;
Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar serioasă (cu o mortalitate ridicată în lipsa unui
tratament rapid instituit), ce poate apărea ca urmare a acumulării de metformină.
Cele mai frecvente cazuri la bolnavii trataţi cu metformină, au apărut la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
3
Incidenţa acidozei lactice poate şi trebuie să fie scăzută prin evaluarea şi a altor factori de risc asociați
cum sunt: diabetul zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, deshidratare (diaree
severă sau vărsături), abuzul de alcool etilic, insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie
(cum ar fi insuficiență cardiacă acută, infarct miocardic acut).
Diagnostic
Riscul de acidoză lactică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice precum
crampe musculare însoţite de tulburări digestive, durere abdominală şi astenie severă.
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale și hipotermie, urmate de
comă.
Datele de laborator arată o scădere a pH-ului sanguin, creşterea acidului lactic plasmatic peste 5 mmol/l şi
o creştere a deficitului anionic şi a raportului lactat/piruvat.
Dacă se suspectează prezenţa acidozei lactice, se va opri tratamentul cu metformină, iar pacientul va fi
internat imediat (vezi punctul 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
Deoarece metformina se excretă prin rinichi, se va măsura clearance-ul creatininei (acesta poate fi
determinat din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft-Gault) atât la începerea
tratamentului, cât şi periodic în cursul tratamentului, după următoarea schemă recomandată:
‐ cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală;
‐ cel puţin de două - patru ori pe an la pacienţii cu clearance-ul creatininei la limita inferioară a
normalului şi la vârstnici.
Alterarea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică.
O atenţie specială trebuie acordată situaţiilor în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de
deshidratare sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea unei
terapii cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Administrarea de substanţe de contrast iodate:
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiodiagnostice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la
creșterea riscului de acidoză lactică. De aceea, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore
înaintea examinării la pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG ˂45 ml/min cărora li se
administrează intravenous și la cei cu clearance –ul creatininei sau RFG ˂60 ml/min cărora li se
administrează intra-arterial. Metformina se va administra din nou, nu mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re-evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Administrarea de metformină trebuie oprită cu 48 ore înaintea intervenţiilor chirurgicale elective
efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat mai
devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renală
s-a restabilit.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a carbohidraţilor pe toată
perioada zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul alimentar hipocaloric.
Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic. Metformina nu
determină singură hipoglicemie, este necesară totuşi precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină
sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree sau meglitinide).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată:
Alcool:
Intoxicaţia acută cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică mai ales în caz de:
-post alimentar sau malnutriţie,
-insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool sau administrarea de medicamente ce conţin alcool.
Substanţe de contrast iodate:
Administrarea intravasculară de substanţe de contrast pe bază de iod poate determina insuficienţă renală,
ceea ce poate duce la o acumulare a metforminei şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea de metformină trebuie oprită înainte de efectuarea examenului radiologic, iar reluarea
tratamentului se va face după 48 ore, dar numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a dovedit a fi
neafectată (vezi punctul 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii:
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizi (administraţi sistemic
sau local), şi simpatomimetice). Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la
începutul tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu
medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.
Diuretice, în special diuretice de ansă :
Acestea pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) se asociază cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indică un risc crescut de anomalii
congenitale.
Studiile la animal nu au arătat efecte nocive legate de sarcină, dezvoltarea embrionară şi fetală, naştere şi
dezvoltare postnatală (vezi şi punctul 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul zaharat
să nu fie tratat cu metformină, ci să se folosească insulină, pentru a menţine valoarea glicemiei la valori
cât mai apropiate de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare
Metformina se excretă în laptele matern. Nu se observă reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi.
Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul
tratamentului cu metformină.
Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină
în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om
pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei în cazul asocierii
metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide).
4.8 Reacţii adverse
La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină.
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 -
<1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100; rare: ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare: < 1/10000 .
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare
Acidoza lactică (vezi punctul 4.4.)
Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B
12 însoţită de scăderea concentraţiei plasmatice de
vitamina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată. Acest fapt trebuie luat în
considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente
Modificarea gustului.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente
Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea
apetitului. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în majoritatea
cazurilor se rezolvă spontan.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare
Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare
Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observată la doze de metformină de până la 85 g, dar în asemenea situaţii s-au
raportat cazuri de acidoză lactică.
Administrarea de doze mari de metformină sau coexistenţa unor factori de risc, poate duce la acidoză
lactică. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.
6
Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10B A02.
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante care scade concentraţia bazală şi postprandială a
glucozei.
Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu determină hipoglicemie.
Mecanism de acțiune
Metformina acţionează prin 3 mecanisme:
‐ scăderea sintezei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
‐ la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţeşte captarea şi utilizarea glucozei;
‐ întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Efecte farmacodinamice
Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina
creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere
modestă în greutate.
La specia umană, independent de acţiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile
asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul şi
trigliceridele plasmatice.
Eficacitate clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină ca medicament de primă intenţie după
eşuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabet în grupul tratat
cu metformină (29,8 cazuri/1000 pacienţi/ani), faţă de respectarea regimului alimentar (43,3
cazuri/1000 pacienţi/ani), p=0,0023 şi faţă de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree (40,1 cazuri
1000 pacienţi/ani), p=0,0034;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet după cum urmează:
metformină 7,5 cazuri/1000 pacienţi/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000
pacienţi/ani, p=0,017;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 cazuri/1 000
pacienţi/ani, faţă de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienţi/ani, (p=0,011) şi faţă
de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,021;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 cazuri/1000
pacienţi/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,01.
Pentru cazurile utilizării metforminei ca a doua linie de terapie în combinaţie cu derivaţii de sulfoniluree nu
s-a stabilit beneficiul clinic.
7
În diabetul de tip 1, s-a folosit combinaţia metformină-insulină la unii pacienţi, dar beneficiul clinic al acestei
asocieri nu a fost stabilit.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatului cu eliberare prelungită care conţine clorhidrat de metformină,
absorbţia acestuia este semnificativ întârziată faţă de comprimatul cu eliberare imediată: concentraţia
plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproximativ 7 ore (tmax) (Cmax pentru comprimatul cu eliberare
imediată este atinsă în aproximativ 2,5 ore).
La starea de echilibru, la fel ca în cazul eliberării imediate, C
max şi ASC nu cresc proporţional cu doza
administrată.
ASC după o singură administrare orală de 2000 mg de metformină din comprimate cu eliberare prelungită
este similară cu cea observată după o doză unică de metformină din comprimate cu eliberare imediată.
Variabilitatea între subiecţi în privinţa C
max şi ASC în cazul metforminei din comprimate cu eliberare
prelungită este comparabilă cu cea a metforminei din comprimate cu eliberare imediată.
Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat a jeun, ASC scade cu 30% (atât C
max, cât şi
T
max nu sunt afectate).
Absorbţia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungită nu este afectată de compoziţia mesei. Nu
s-a observat acumulare după administrarea repetată de până la 2000 mg de metformină din comprimate cu
eliberare prelungită.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă.
O parte se distribuie în eritrocite, ce reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie.
Concentrația maximă sanguină este mai scăzută decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi
timp.
Volumul mediu de distribuţie (Vd) este cuprins între 63-276 L.
Metabolizare
Metformina se excretă ca atare în urină. La specia umană nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arată că este eliminată prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară.
După o administrare orală, timpul terminal de înjumătăţire aparentă prin eliminare este de aproximativ 6,5
ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei
şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea nivelului de
metformină în plasmă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia
umană în ceea ce priveşte siguranţa farmacologică, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potenţial
carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză sodică
Hipromeloză
Stearat de magneziu
8
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere Al/PVC-PVDC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
Cutie cu 2 blistere Al/PVC-PVDC a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SANTÉ S.A.S.
37 Rue Saint-Romain, 69008 Lyon, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7236/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
GLUCOPHAGE XR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 500 mg clorhidrat de metformină echivalent cu 390 mg
metformină bază.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, ştanţate pe o faţă cu "500".
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special la cei supraponderali, atunci când regimul
dietetic şi exerciţiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei.
Glucophage XR poate fi folosit în monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale sau cu
insulină.
La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca
terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a
demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi punctul 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Administrarea în monoterapie şi în combinaţie cu alte antidiabetice orale
Doza iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat pe zi, administrat în timpul
meselor sau la sfârşitul acestora.
După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de valoarea glicemiei. O creştere treptată a dozei
poate îmbunătăţi tolerabilitatea gastro-intestinală. Doza maximă zilnică recomandată este de 4
comprimate/zi.
2
Creşterea dozelor trebuie să se realizeze cu 500 mg la 10-15 zile, până la maxim 2000 mg o dată pe zi în
timpul cinei.
Dacă nu se realizează controlul glicemiei cu Glucophage XR administrat în doză de 2000 mg pe zi,
trebuie să se ia în considerare administrarea de comprimate Glucophage XR cu eliberare imediată.
La pacienţii aflaţi deja sub tratament cu metformină comprimate, se recomandă ca doza iniţială de
Glucophage XR să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină sub formă de comprimate cu eliberare
imediată. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu comprimate de metformină cu eliberare imediată în doze
peste 2000 mg/zi, trecerea la Glucophage XR nu este recomandată.
Dacă se intenţionează înlocuirea altui medicament antidiabetic, se va întrerupe administrarea acestuia şi
se va începe administrarea de metformină în dozele menţionate mai sus.
Asocierea cu insulină
Asocierea metforminei cu insulină se poate utiliza pentru obţinerea unui control mai bun al glicemiei.
Doza uzuală iniţială recomandată de Glucophage XR 500 mg este de un comprimat o dată pe zi, cu masa
de seară, în timp ce doza de insulină este ajustată în funcţie de valorile glicemiei.
Pentru pacienții la care se administrează deja metformin concomitent cu insulină, doza de Glucophage
XR 500 mg trebuie să fie echivalentă cu doza de metformin cu eliberare imediată până la maximum 1500
mg respectiv până la 2000 mg administrată la cină, în timp ce doza de insulină va fi ajustată în funcție de
glicemia a jeun.
Vârstnici
Datorită posibilităţii ca la vârstnici funcţia renală să fie afectată, doza de metformină va fi ajustată în
funcţie de valorile investigaţiilor funcţiei renale.
Este necesară o evaluare periodică a funcţiei renale (vezi punctul 4.4).
Copii şi adolescenţi
În absenţa datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.
Mod de administrare:
Comprimatul nu trebuie sfărâmat în gură sau supt. Se va înghiţi cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Cetoacidoză diabetică, precomă diabetică;
Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei <60 ml/min);
Afecţiuni acute cu posibilă alterare a funcţiei renale, cum sunt:
-deshidratare,
-infecţii severe,
-şoc.
Afecţiuni acute sau cronice ce pot determina hipoxie tisulară, cum ar fi:
-insuficienţă cardiacă sau respiratorie,
-infarct miocardic recent,
-şoc;
Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o complicaţie metabolică rară, dar serioasă (cu o mortalitate ridicată în lipsa unui
tratament rapid instituit), ce poate apărea ca urmare a acumulării de metformină.
Cele mai frecvente cazuri la bolnavii trataţi cu metformină, au apărut la pacienţii cu insuficienţă renală
severă.
3
Incidenţa acidozei lactice poate şi trebuie să fie scăzută prin evaluarea şi a altor factori de risc asociați
cum sunt: diabetul zaharat insuficient controlat, cetoză, dietă restrictivă prelungită, deshidratare (diaree
severă sau vărsături), abuzul de alcool etilic, insuficienţă hepatică şi orice afecţiune asociată cu hipoxie
(cum ar fi insuficiență cardiacă acută, infarct miocardic acut).
Diagnostic
Riscul de acidoză lactică trebuie luat în considerare în cazul apariţiei unor simptome nespecifice precum
crampe musculare însoţite de tulburări digestive, durere abdominală şi astenie severă.
Acidoza lactică este caracterizată de dispnee de tip acidotic, dureri abdominale și hipotermie, urmate de
comă.
Datele de laborator arată o scădere a pH-ului sanguin, creşterea acidului lactic plasmatic peste 5 mmol/l şi
o creştere a deficitului anionic şi a raportului lactat/piruvat.
Dacă se suspectează prezenţa acidozei lactice, se va opri tratamentul cu metformină, iar pacientul va fi
internat imediat (vezi punctul 4.9).
Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.
Funcţia renală
Deoarece metformina se excretă prin rinichi, se va măsura clearance-ul creatininei (acesta poate fi
determinat din valorile creatininei serice prin utilizarea formulei Cockcroft-Gault) atât la începerea
tratamentului, cât şi periodic în cursul tratamentului, după următoarea schemă recomandată:
‐ cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală;
‐ cel puţin de două - patru ori pe an la pacienţii cu clearance-ul creatininei la limita inferioară a
normalului şi la vârstnici.
Alterarea funcţiei renale la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică.
O atenţie specială trebuie acordată situaţiilor în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu în caz de
deshidratare sau la inițierea tratamentului cu medicamente antihipertensive, diuretice și la începerea unei
terapii cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
În aceste situații, este, de asemenea, recomandat să fie verificată funcția renală înaintea inițierii
tratamentului cu metformină.
Administrarea de substanţe de contrast iodate:
Administrarea intravasculară de substanţe iodate de contrast pentru investigaţii radiodiagnostice poate
conduce la insuficienţă renală. Aceasta poate determina acumulare de metformină şi poate predispune la
creșterea riscului de acidoză lactică. De aceea, tratamentul cu metformină trebuie întrerupt cu 48 ore
înaintea examinării la pacienții cu clearance –ul creatininei sau RFG ˂45 ml/min cărora li se
administrează intravenous și la cei cu clearance –ul creatininei sau RFG ˂60 ml/min cărora li se
administrează intra-arterial. Metformina se va administra din nou, nu mai devreme de 48 ore după aceea
și numai după ce funcția renală a fost re-evaluată și nu este deteriorată mai mult (vezi pct. 4.5).
Intervenţiile chirurgicale
Administrarea de metformină trebuie oprită cu 48 ore înaintea intervenţiilor chirurgicale elective
efectuate sub anestezie generală, rahianestezie sau anestezie peridurală. Tratamentul nu trebuie reluat mai
devreme de 48 ore după aceste intervenţii sau după reluarea nutriţiei orale şi numai după ce funcţia renală
s-a restabilit.
Alte precauţii
Toţi pacienţii trebuie să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a carbohidraţilor pe toată
perioada zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul alimentar hipocaloric.
Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic. Metformina nu
determină singură hipoglicemie, este necesară totuşi precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină
sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree sau meglitinide).
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizare concomitentă nerecomandată:
Alcool:
Intoxicaţia acută cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică mai ales în caz de:
-post alimentar sau malnutriţie,
-insuficienţă hepatică.
Se recomandă evitarea consumului de alcool sau administrarea de medicamente ce conţin alcool.
Substanţe de contrast iodate:
Administrarea intravasculară de substanţe de contrast pe bază de iod poate determina insuficienţă renală,
ceea ce poate duce la o acumulare a metforminei şi creşterea riscului de acidoză lactică.
Administrarea de metformină trebuie oprită înainte de efectuarea examenului radiologic, iar reluarea
tratamentului se va face după 48 ore, dar numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a dovedit a fi
neafectată (vezi punctul 4.4).
Asocieri ce necesită precauţii:
Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizi (administraţi sistemic
sau local), şi simpatomimetice). Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la
începutul tratamentului. Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu
medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.
Diuretice, în special diuretice de ansă :
Acestea pot creşte riscul de acidoză lactică prin reducerea funcţiei renale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) se asociază cu un risc crescut de
anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.
Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la gravide nu indică un risc crescut de anomalii
congenitale.
Studiile la animal nu au arătat efecte nocive legate de sarcină, dezvoltarea embrionară şi fetală, naştere şi
dezvoltare postnatală (vezi şi punctul 5.3).
Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă şi pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul zaharat
să nu fie tratat cu metformină, ci să se folosească insulină, pentru a menţine valoarea glicemiei la valori
cât mai apropiate de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt.
Alăptare
Metformina se excretă în laptele matern. Nu se observă reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi.
Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul
tratamentului cu metformină.
Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul
alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.
Fertilitate
Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină
în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om
pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.
5
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra
capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei în cazul asocierii
metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide).
4.8 Reacţii adverse
La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere
abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.
Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină.
Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100 -
<1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100; rare: ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare: < 1/10000 .
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Foarte rare
Acidoza lactică (vezi punctul 4.4.)
Scăderea absorbţiei intestinale de vitamina B
12 însoţită de scăderea concentraţiei plasmatice de
vitamina B
12 , în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată. Acest fapt trebuie luat în
considerare dacă pacientul prezintă anemie megaloblastică.
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente
Modificarea gustului.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente
Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea
apetitului. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în majoritatea
cazurilor se rezolvă spontan.
Tulburări hepatobiliare:
Foarte rare
Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la
întreruperea terapiei cu metformină.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Foarte rare
Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Hipoglicemia nu a fost observată la doze de metformină de până la 85 g, dar în asemenea situaţii s-au
raportat cazuri de acidoză lactică.
Administrarea de doze mari de metformină sau coexistenţa unor factori de risc, poate duce la acidoză
lactică. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.
6
Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10B A02.
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante care scade concentraţia bazală şi postprandială a
glucozei.
Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu determină hipoglicemie.
Mecanism de acțiune
Metformina acţionează prin 3 mecanisme:
‐ scăderea sintezei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;
‐ la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţeşte captarea şi utilizarea glucozei;
‐ întârzie absorbţia intestinală a glucozei.
Efecte farmacodinamice
Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acţiune asupra glicogen-sintetazei. Metformina
creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).
În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere
modestă în greutate.
La specia umană, independent de acţiunea sa asupra nivelului glicemiei, metformina are efecte favorabile
asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau
lung după administrarea de doze terapeutice; metformina reduce colesterolul total, LDL colesterolul şi
trigliceridele plasmatice.
Eficacitate clinică
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului
glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.
Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină ca medicament de primă intenţie după
eşuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabet în grupul tratat
cu metformină (29,8 cazuri/1000 pacienţi/ani), faţă de respectarea regimului alimentar (43,3
cazuri/1000 pacienţi/ani), p=0,0023 şi faţă de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree (40,1 cazuri
1000 pacienţi/ani), p=0,0034;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet după cum urmează:
metformină 7,5 cazuri/1000 pacienţi/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000
pacienţi/ani, p=0,017;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 cazuri/1 000
pacienţi/ani, faţă de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienţi/ani, (p=0,011) şi faţă
de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,021;
‐ o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 cazuri/1000
pacienţi/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,01.
Pentru cazurile utilizării metforminei ca a doua linie de terapie în combinaţie cu derivaţii de sulfoniluree nu
s-a stabilit beneficiul clinic.
7
În diabetul de tip 1, s-a folosit combinaţia metformină-insulină la unii pacienţi, dar beneficiul clinic al acestei
asocieri nu a fost stabilit.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a comprimatului cu eliberare prelungită care conţine clorhidrat de metformină,
absorbţia acestuia este semnificativ întârziată faţă de comprimatul cu eliberare imediată: concentraţia
plasmatică maximă (C
max) este atinsă în aproximativ 7 ore (tmax) (Cmax pentru comprimatul cu eliberare
imediată este atinsă în aproximativ 2,5 ore).
La starea de echilibru, la fel ca în cazul eliberării imediate, C
max şi ASC nu cresc proporţional cu doza
administrată.
ASC după o singură administrare orală de 2000 mg de metformină din comprimate cu eliberare prelungită
este similară cu cea observată după o doză unică de metformină din comprimate cu eliberare imediată.
Variabilitatea între subiecţi în privinţa C
max şi ASC în cazul metforminei din comprimate cu eliberare
prelungită este comparabilă cu cea a metforminei din comprimate cu eliberare imediată.
Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat a jeun, ASC scade cu 30% (atât C
max, cât şi
T
max nu sunt afectate).
Absorbţia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungită nu este afectată de compoziţia mesei. Nu
s-a observat acumulare după administrarea repetată de până la 2000 mg de metformină din comprimate cu
eliberare prelungită.
Distribuţie
Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă.
O parte se distribuie în eritrocite, ce reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie.
Concentrația maximă sanguină este mai scăzută decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi
timp.
Volumul mediu de distribuţie (Vd) este cuprins între 63-276 L.
Metabolizare
Metformina se excretă ca atare în urină. La specia umană nu s-au identificat metaboliţi.
Eliminare
Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arată că este eliminată prin filtrare
glomerulară şi secreţie tubulară.
După o administrare orală, timpul terminal de înjumătăţire aparentă prin eliminare este de aproximativ 6,5
ore.
Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei
şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea nivelului de
metformină în plasmă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice bazate pe studii convenţionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia
umană în ceea ce priveşte siguranţa farmacologică, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potenţial
carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Carmeloză sodică
Hipromeloză
Stearat de magneziu
8
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere Al/PVC-PVDC a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.
Cutie cu 2 blistere Al/PVC-PVDC a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MERCK SANTÉ S.A.S.
37 Rue Saint-Romain, 69008 Lyon, Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7236/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2015
