PACLITAXEL EBEWE 6mg/ml


Substanta activa: PACLITAXELUM
Clasa ATC: L01CD01
Forma farmaceutica: CONC. PT. SOL. PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie x 1 flacon din sticla incolora x 25 ml conc. pt. sol. perf.
Producator: EBEWE PHARMA GES.M.B.H. NFG KG - AUSTRIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paclitaxel Ebewe 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un mililitru concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.

Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg.
Un flacon a 16,6 ml conţine paclitaxel 100 mg.
Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg.
Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg..

Excipienţi: fiecare mililitru conţine: ulei de ricin polioxilat 522,39 mg şi etanol anhidru 401,66 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră până la slab galbenă, practic lipsită de particule în suspensie.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Carcinom ovarian: în terapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat, în asociere
cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor având carcinom ovarian avansat sau afecţiune reziduală
(> 1 cm) după laparotomia iniţială.

În terapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul
carcinomului ovarian cu metastaze, după insuccesul terapiei standard cu compuşi de platină.

Carcinom de sân: ca terapie adjuvantă, paclitaxelul este indicat pentru tratamentul carcinomului de
sân cu afectare ganglionară după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (Ac).
Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie considerat ca o alternativă la terapia extinsă cu Ac.

Paclitaxelul este indicat pentru tratamentul iniţial al cancerului avansat local sau al cancerului de sân
cu metastaze, fie în asociere cu antracicline la pacienţii pentru care este recomandabilă terapia cu
antracicline, fie în asociere cu trastuzumab la pacienţii pentru care s-a evidenţiat un număr mare de
HER-2 la un nivel 3+, determinat prin imunohistochimie, şi care nu au răspuns la terapia cu o
antraciclină (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Paclitaxelul este indicat ca monoterapie în tratamentul carcinomului de sân metastatic la pacienţi care
n-au răspuns la terapia standard cu antracicline sau nu pot fi trataţi cu antracicline.
2
Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici (cu celule „non-small“): paclitaxel este
indicat în asociere cu cisplatina, pentru tratamentul carcinomului pulmonar avansat cu celule „non-
small“ (CPCNS) la pacienţii care nu pot fi supuşi intervenţiilor chirurgicale curative şi/sau
radioterapiei.

Sarcom Kaposi în relaţie cu SIDA: paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom
Kaposi în relaţie cu SIDA (SK) a căror afecţiune nu a răspuns la tratamentul cu antracicline sub formă
lipozomală.

Există date limitate care să susţină eficacitatea în această indicaţie, o prezentare a studiilor relevante
este cuprinsă în pct. 5.1.


4.2 Doze şi mod de administrare

Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze corticosteroizi,
antihistaminice şi antagonişti H
2, după cum urmează:


Medicament Doza Administrarea înainte de
paclitaxel
Dexametazonă 20 mg p.o.* sau i.v. Pentru administrare orală:
aproximativ 12 ore şi 6 ore
sau pentru administrare i.v.:
30 până la 60 minute.
Difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 min
Cimetidină sau
Ranitidină 300 mg i.v.
50 m
g i.v.30 până la 60 min * 8-20 mg pentru pacienţii cu sarcom Kaposi ** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramina

Paclitaxelul trebuie administrat printr-un filtru cu o membrană cu micropori ≤ 0,22 μm, montată în
linia de perfuzie (vezi pct. 6.6).

Chimioterapia de primă linie în carcinomul ovarian: cu toate că se fac studii privind alte scheme şi
doze pentru tratament, se recomandă o asociere de paclitaxel cu cisplatină. În funcţie de durata
perfuziei, sunt recomandate două doze de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în
decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doze de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135
mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, cu un interval de 3
săptămâni între cure (vezi pct. 5.1).

Chimioterapie de linia a doua în tratamentul carcinomului ovarian: doza de paclitaxel
recomandată este 175 mg/m
2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, respectându-se un
interval de 3 săptămâni între curele de chimioterapie.

Chimioterapie adjuvantă în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m
2,
sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în patru cure la intervale de 3 săptămâni, după terapia cu Ac.

Chimioterapie de primă linie în carcinomul de sân: când este utilizat în asociere cu doxorubicină
(50 mg/m
2), paclitaxelul trebuie administrat la 24 ore după doxorubicină. Doza de paclitaxel
recomandată este de 220 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 3 ore, cu un interval de 3
săptămâni de pauză între cure (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
În cazul utilizării în asociere cu trastuzumab, doza de paclitaxel recomandată este de 175 mg/m
2
administrat intravenos într-o perioadă de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure (vezi pct. 5.1).
Perfuzia cu paclitaxel poate începe în ziua următoare administrării primei doze de trastuzumab sau
imediat după dozele următoare de trastuzumab dacă dozele anterioare de trastuzumab au fost bine
tolerate.
3
Chimioterapie de linia a doua în carcinomul de sân: doza de paclitaxel recomandată este 175
mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, cu un interval de 3 săptămâni între cure.

Tratamentul CPCNS în stadiu avansat: doza de paclitaxel recomandată este 175 mg/m
2, sub formă
de perfuzie cu durata de 3 ore, urmată de cisplatină 80 mg/m2, cu un interval de 3 săptămâni între
curele chimioterapice.

Tratamentul sarcomului Kaposi în relaţie cu SIDA: doza de paclitaxel recomandată este de 100
mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la fiecare 2 săptămîni.

Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în concordanţă cu tolerabilitatea pacientului.

Paclitaxel nu trebuie administrat până ce numărul de neutrofile nu este ≥ 1500/ mm
3 (≥ 1000/ mm3
pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/ mm3 (≥75000/ mm3
pentru pacienţii cu sarcom Kaposi). Pacienţii la care a apărut neutropenie severă (numărul de
neutrofile < 500/ mm
3 timp de ≥ 7 zile) sau neuropatie periferică severă trebuie să primească pentru
curele ulterioare doze reduse cu 20% (25% pentru pacienţii cu sarcom Kaposi) (vezi pct. 4.4.).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu sunt disponibile date adecvate pentru a recomanda modificarea
dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.


4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţi, în special la uleiul de ricin
polioxietilat (vezi pct. 4.4).

Paclitaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoarea iniţială a neutrofilelor < 1500/ mm
3 (1000/ mm3
pentru pacienţii cu sarcom Kaposi).

Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.6).

De asemenea, la pacienţii cu sarcom Kaposi, paclitaxelul este contraindicat în cazul existenţei unor
infecţii concomitente, grave şi necontrolate.


4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare

Paclitaxelul trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapicelor antineoplazice. Având în vedere că pot să apară reacţii semnificative de
hipersensibilitate, trebuie să fie disponibile echipamente de susţinere.

Datorită posibilităţii de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a
observa extravazarea posibilă din timpul administrării medicamentului.

Pacienţii trebuie trataţi în prealabil corespunzător cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti H
2
(vezi pct. 4.2).

În cazul ascocierii cu cisplatină, paclitaxelul trebuie administrat înaintea acesteia (vezi pct. 4.5).

Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială
necesitând tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la < 1% din pacienţii
trataţi cu paclitaxel după administrarea de premedicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate
prin histamină. În cazul reacţiilor severe de hipersensibilitate, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă
imediat, trebuie administrată terapie simptomatică şi administrarea de paclitaxel nu trebuie reinstituită.

Mielosupresia (neutropenia primară) determinată de paclitaxelul este un efect toxic limitant al dozei.
Trebuie instituită monitorizarea numărului elementelor figurate sanguine. O nouă cură de paclitaxel
4
trebuie instituită numai după ce numărul de neutrofile a revenit la valori ≥1500 celule/mm3(≥
1000/mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi), iar numărul de trombocite ≥100000 celule/mm3
(≥75000/mm3 pentru pacienţii cu sarcom Kaposi).
În studiile clinice la pacienţi cu sarcom Kaposi, majoritatea pacienţilor au primit factor stimulator al
coloniilor de granulocite (G-CSF).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de
mielosupresie gradul lll-lV. Nu sunt disponibile date care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este
crescută când medicamentul este administrat prin perfuzie cu durata de trei ore la pacienţi cu funcţii
hepatice afectate moderat. Când paclitaxelul este administrat în perfuzii cu durată mai lungă, poate fi
remarcată o creştere a mielosupresiei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru depistarea unei mielosupresii marcate (vezi pct. 4.2). Nu
sunt disponibile date adecvate privind modificarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată (vezi pct. 5.2)
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.

Modificări severe de conducere la nivelul cordului au fost raportate rar în cazul administrării
paclitaxelului în monoterapie. În cazul în care, în timpul perfuzării paclitaxelului, apar modificări
semnificative de conducere sunt necesare instituirea tratamentului adecvat şi monitorizarea cardiacă
continuă prin electrocardiogramă în timpul curelor ulterioare. În cursul tratamentului cu paclitaxel s-a
remarcat hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. În general, pacienţii sunt
asimptomatici şi nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale în
special în cursul primelor ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost
remarcate mai frecvent la pacienţii cu CPCNS, comparativ cu cei cu carcinom de sân sau ovarian. A
fost raportat un singur caz de insuficienţă cardiacă în cursul tratamentului cu paclitaxel efectuat într-un
studiu clinic care a inclus pacienţi cu SIDA-SK.

În cazul utilizării paclitaxelului în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial
al cancerului de sân metastatic, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiilor cardiace. La iniţierea
tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o evaluare iniţială
a funcţiilor cardiace, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau scanarea
MUGA. Funcţiile cardiace trebuie monitorizate în cursul tratamentului (de exemplu la fiecare trei
luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar disfuncţii cardiace şi medicul
specialist trebuie să evalueze cu atenţie dozele cumulative (mg/m
2) de antracicline administrate când
se decide frecvenţa evaluării funcţiilor ventriculare. Când testele evidenţiază deteriorarea funcţiilor
cardiace, chiar şi asimptomatică, medicul specialist trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile
terapeutice ale continuării terapiei faţă de potenţialele afectări cardiace, incluzând posibilele afectări
ireversibile. Dacă tratamentul este administrat în continuare, monitorizarea funcţiilor cardiace trebuie
efectuată mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri). Pentru mai multe informaţii a se vedea
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicină.

De asemenea, este frecventă incidenţa apariţiei de neuropatii periferice, manifestarea simptomelor
severe fiind rară. În cazurile severe, se recomandă reducerea cu 20% a dozelor (25% la pacienţii cu
SK) pentru toate curele ulterioare de paclitaxel. La pacienţii cu CPCNS şi la cei trataţi cu paclitaxel ca
terapie de primă linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub formă de perfuzie cu
durata de trei ore în asociere cu cisplatină a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe decât
în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau în asociere cu ciclofosfamidă urmată de
cisplatină.

Este necesară prudenţă pentru a evita administrarea de paclitaxel intraarterial, având în vedere că
studiile de toleranţa locală efectuate la animale au evidenţiat reacţii tisulare severe după administrarea
intraarterială.

Paclitaxelul în asociere cu radioterapia plămânilor, indiferent de ordinea cronologică, poate contribui
la apariţia pneumonitei interstiţiale.
5

Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi
concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial
al cazurilor de diaree severă sau persistentă apărută în cursul sau la scurt interval după tratamentul cu
paclitaxel.

La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie
redusă cu 25%.

Având în vedere că paclitaxel conţine etanol (396 mg/ml), trebuie luate în considerare diferite efecte
posibile incluzând pe cele asupra SNC.

Deoarece paclitaxel conţine ulei de ricin poate determina reacţii alergice severe.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Modul de administrare al paclitaxelului recomandat ca primă linie de chimioterapie în carcinomul
ovarian prevede administrarea acestuia înainte de administrarea cisplatinei. Când paclitaxelul este
administrat înainte de administrarea cisplatinei, profilul de siguranţă pentru paclitaxel este concordant
celui raportat în cazul utilizării în monoterapie. Când paclitaxelul este administrat după cisplatină, s-a
evidenţiat la pacienţi o intensificare a mielosupresiei şi o scădere cu aproximativ 20% a clearance-ului
paclitaxelului. În caz de carcinom ovarian pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină pot să prezinte un
risc crescut de insuficienţă renală, comparativ cu cei trataşi cu cisplatină în monoterapie.

Având în vedere că eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă în cazul
administrării de paclitaxel prea aproape în timp, tratamentul iniţial cu paclitaxel al cancerului de sân
metastatic, medicamentul trebuie administrat după 24 ore de la utilizarea doxorubicinei (vezi pct. 5.2).

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, în parte, de izoenzimele CYP2C8 şi 3A4 ale citocromului
P450 (vezi pct. 5.2). Studiile clinice au demonstrat că metabolismul paclitaxelului mediat de CYP2C8
la 6α-hidroxipaclitaxel, este o cale metabolică majoră la om. Administrarea concomitentă de
ketoconazol, un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhibă eliminarea de paclitaxel la pacienţi,
de aceea, ambele medicamentele pot fi asociate fără modificarea dozelor.
Alte date privind potenţiale interacţiuni între paclitaxel şi substanţe substrat/inhibitori CYP3A4 sunt
limitate. De aceea sunt necesare precauţii în cazul administrării de paclitaxel concomitent cu
medicamente cunoscute ca inhibitoare (de exemplu eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil) sau
inductoare (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, efavirez, nevirapină) fie
ale CYP2C8 fie a CYP3A4.

Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de premedicația cu cimetidină.

Studii la pacienţii cu SK, cărora li se administrau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că
clearanceul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi
ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu
alţi inhibitori de proteaze. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori de protează ca terapie concomitentă.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu există informaţii privind utilizarea paclitaxelului la femeile gravide. Paclitaxelul are efect
embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi scade fertilitatea la şobolani. Ca şi în cazul altor medicamente
citotoxice, paclitaxelul poate provoca afectarea fătului în cazul administrării la femeile gravide. De
aceea, este contraindicat în cursul sarcinii şi poate fi utilizat numai în cazul unei recomandări precise.
Femeile trebuie atenţionate să evite sarcina în cursul tratamentului cu paclitaxel şi să informeze
imediat medicul dacă rămân gravide.
Femeile şi bărbaţii cu capacitate reproductivă trebuie sfătuiţi să utilizeze măsuri contraceptive
adecvate timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.
6
Pacienţii de sex masculin trebuie să fie consiliaţi referitor la conservarea spermei înainte de începerea
tratamentului cu paclitaxel, datorită posibilităţii acestuia de afectare a fertilităţii.

Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării. Nu se ştie dacă paclitaxelul se excretă în laptele
uman.Alăptarea trebuie întreruptă în cursul terapiei cu paclitaxel.


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-a demonstrat că paclitaxelul ar interfera cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Totuşi, trebuie avut în vedere că paclitaxelul conţine alcool (vezi pct. 4.4 şi 6.1).


4.8 Reacţii adverse

Dacă nu sunt alte observaţii, următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală
la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi în cursul studiilor clinice cu paclitaxel în monoterapie. Având
în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la sfârşitul acestei secţiuni este
prezentat un capitol special privind studiile la 107 astfel de pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în
general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom de sân sau
CPCNS. Niciuna dintre reacţiile toxice raportate nu a fost clar influenţată de vârstă.

O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune
arterială care a necesitat terapie, edem angioneurotic, detresă respiratorie, necesitând terapie
bronhodilatatoare, sau urticarie generalizată) a apărut la doi (< 1%) pacienţi. 34% dintre pacienţi (17%
din toate curele) au manifestat reacţii minore de hipersensibilitate. Aceste reacţii minore, în special sub
formă de eritem şi erupţii cutanate tranzitorii, nu au necesitat tratament şi nici nu au impus
contraindicarea tratamentului cu paclitaxel.

Reacţia toxică cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduvei hematopoietice. La
aproximativ 28% din pacienţi a apărut neutropenie severă (< 500 celule/mm
3), dar nu a fost asociată cu
episoade febrile. Numai la 1% dintre pacienţi a apărut neutropenie severă după 7 zile.
Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei la sută dintre pacienţi au prezentat un
număr de trombocite <50000 celule/mm
3 - cel puţin o dată - în timpul desfăşurării studiului. Anemia a
fost remarcată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) la numai 6% din pacienţi.
Incidenţa şi severitatea anemiei este în relaţie cu statusul iniţial al hemoglobinei.

Neurotoxicitatea, în special neuropatia periferică, pare a fi mai frecventă şi mai severă în cazul
administrării de 175 mg/m
2 prin perfuzie cu durata de 3 ore (85% neurotoxicitate, 15% severă) decât
de 135 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 24 ore (25% neuropatii periferice, 3% severe), când
paclitaxelul este asociat cu cisplatină. La pacienţii cu CPCNS şi la pacienţii cu cancer ovarian trataţi
cu paclitaxel prin perfuzie cu durata de trei ore urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a
incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate să apară după prima cură şi se poate
agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia periferică a fost cauza întreruperii
tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis după
câteva luni după întreruperea administrării de paclitaxel. Preexistenţa neuropatiilor produse de terapia
anterioară nu contraindică terapia cu paclitaxel.

Altralgii sau mialgii au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.

Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă
de edem local, durere, eritem şi induraţii; în caz de extravazare poate să apară celulită. S-a raportat
degradarea tegumentului şi/sau descuamarea acestuia, uneori în legătură cu extravazarea. De
asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivelul tegumentului. A fost raportată rar reapariţia
reacţiilor cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea
ce poate fi numită o reacţie de „reamintire”. În acest moment nu este cunoscut un tratament specific
pentru cazurile de extravazare.
7

În unele cazuri reacţia de la locul de injectare a apărut pe parcursul unei perfuzii cu durată lungă sau
după o săptămână-10 zile.

Alopecia a fost observată la >80% dintre pacienții tratați cu paclitaxel. Majoritatea cazurilor de
alopecie au apărut după mai puțin de o lună după inițierea tratamentului cu paclitaxel. La majoritatea
pacienților care prezintă alopecie, este de așteptat o cădere pronunțată a părului (≥50%).

Reacțiile adverse asociate cu administrarea paclitaxelului în monoterapie sub formă de perfuzie cu
durata de 3 ore, la pacienţi cu metastaze (aproximativ 812 pacienţi trataţi în cursul studiilor clinice) şi
aşa cum s-a raportat în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă* a paclitaxelului sunt enumerate
mai jos.

Frecvenţa reacţiilor adverse listate mai jos este definită utilizându-se următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 - <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 - <1/100); rare (≥
1/10000 - <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Aparate organe sisteme Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Foarte frecvente




Mai puţin frecvente

Rare infecţii (în special infecţii
urinare şi ale tractului respirator
superior), cu raportări de cazuri
care pun viaţa în pericol

şoc septic

sepsis*, pneumonită*,
pneumonie*
Tulburări hematologice şi
limfatice Foarte frecvente


Rare


Foarte rare

Cu frecvență necunoscută mielosupresie, neutropenie,
anemie, trombocitopenie,
leucopenie, sângerări
neutropenie febrilă*

leucemie mieloidă acută*,
sindrom mielodisplazic*
coagulare intravasculară
diseminată
Tulburări ale sistemului
imunitar Foarte frecvente




Mai puţin frecvente












Rare
reacţii minore de
hipersensibilitate (în special
înroşire bruscă a feţei şi erupţii
cutanate tranzitorii)

reacţii semnificative de
hipersensibilizare necesitând
terapie (de exemplu
hipotensiune arterială, edem
angioneurotic, detresă
respiratorie, urticarie
generalizată, frisoane, algii
lombare, algii toracice,
tahicardie, algii abdominale,
algii la nivelul extremităţilor,
diaforeză şi hipertensiune
arterială)

reacţii anafilactice*
8
Foarte rare şoc anafilactic*
Tulburări metabolice şi de
nutriţie Foarte rare

Cu frecvenţă necunoscută anorexie*

sindrom de liză a tumorii*
Tulburări psihice Foarte rare stare de confuzie*
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente


Rare



Foarte rare neurotoxicitate (în special
neuropatie periferică)

neuropatie motorie (având ca
rezultat stare de slabiciune la
nivel periferic)*

crize de tip “grand mal“*,
neuropatie a sistemului nervos
autonom (determinând ileus
paralitic şi hipotensiune arterială
ortostatică)*, encefalopatie*,
convulsii*, ameţeli*, ataxie*,
cefalee
Tulburări oculare Foarte rare






Cu frecvenţă necunoscută tulburări la nivelul nervului
optic şi/sau tulburări de vedere
(scotoame luminoase)*, în
special la pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât
cele recomandate

edem macular*, fotopsie*,
flocoane vitroase*
Tulburări acustice şi vestibulare Foarte rare scăderea auzului*,
ototoxicitate*, tinitus*, vertij*

Tulburări cardiace Frecvente

Mai puţin frecvente





Rare

Foarte rare bradicardie

infarct miocardic, bloc AV şi
sincopă, cardiomiopatie,
tahicardie ventriculară
asimptomatică, tahicardie cu
bigeminism

insuficienţă cardiacă

fibrilaţie atrială*, tahicardie
supraventriculară*
Tulburări vasculare Foarte frecvente

Mai puţin frecvente


Foarte rare

Cu frecvenţă necunoscută hipotensiune arterială

hipertensiune arterială,
tromboze, tromboflebite

şoc*

flebită*
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Rare




insuficienţă respiratorie*,
embolism pulmonar*, fibroză
pulmonară*, pneumonie
interstiţială*, dispnee*, efuziuni
pleurale*
9
Foarte rare tuse*
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente


Rare



Foarte rare diaree, vărsături, greaţă,
inflamaţii ale mucoaselor

ocluzie intestinală*, perforarea
intestinului*, colită ischemică*,
pancreatită*

tromboză mezenterică*, colită
pseudomembranoasă*, colită
neutropenică*, ascită*,
esofa
gită*, constipaţie*
Tulburări hepatobiliare Foarte rare necroză hepatică*, encefalopatie
hepatică* (amândouă cu
raportările cazurilor cu deces)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Foarte frecvente

Frecvente



Rare


Foarte rare









Cu frecvenţă necunoscută alopecie

modificări uşoare şi tranzitorii
la nivelul unghiilor şi
tegumentelor

prurit*, erupţii cutanate
tranzitorii*, eritem*

sindrom Stevens-Johnson*,
necroliză epidermică*, eritem
polimorf*, dermatită
exfoliativă*, urticarie*,
onicoliză (în cursul
tratamentului pacienţii trebuie
să utilizeze pentru zonele
expuse sisteme de protecţie
împotriva razelor solare)*

sclerodermie*
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente

Cu frecvenţă necunoscută artralgie, mialgie

lupus eritematos sistemic*
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Frecvente






Rare reacţii la locul injectării
(incluzând edem localizat, algii,
eritem, induraţii, în caz de
extravazare poate să apară
celulită, fibroză tegumentară şi
necroză la nivelul tegumentelor)

febră*, deshidratare*, astenie*,
edem*, stare generală de rău*
Investigaţii diagnostice Frecvente



Mai puţin frecvente

Rarecreştere severă a valorilor AST
(SGOT), creştere severă a
valorilor fosfatazei alcaline

creştere severă a bilirubinei

Creştere a creatininemiei*
10
Pacienţii cu cancer de sân cărora li s-a administrat paclitaxel ca adjuvant după Ac, au manifestat
toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de hipersensibilizare, artralgii/mialgii, anemie, infecţii,
febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat numai ciclofosfamidă.
Totuşi, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa
cum s-a menţionat anterior.

Tratament asociat

Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice pentru chimioterapia de primă linie a
carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi); două studii de fază III cu tratament
de primă linie a cancerului de sân metastatic: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel +
doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată
(paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III pentru tratamentul CPCNS avansat
(paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).

În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de primă linie în cancerul
ovarian, neurotoxicitatea, artralgiile, mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mai frecvent şi au
fost mai severe decât la pacienţii trataţi cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii
trataţi cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia pare a fi mai puţin frecventă şi mai puţin
severă în cazul administrării de paclitaxel sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină
în comparaţie cu ciclofosfamida urmată de cisplatină.

Pentru chimioterapia de primă linie a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia
periferică, artralgiile/mialgiile, starea de astenie, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu
severitate mai mare când paclitaxelul (220 mg/m
2) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata
de trei ore la 24 ore după doxorubicină (50 mg/m2) când s-a comparat cu terapia standard FAC (5-
fluorouracil 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par
a fi mai puţin frecvente şi severe cu schema conţinând paclitaxel (220 mg/m2) /doxorubicină (50
mg/m2), în comparaţie cu schema clasică FAC. Utilizarea corticosteroizilor a contribuit la reducerea
frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la pacienţii din grupul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.

Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu
trastuzumab, ca tratament de primă linie la pacienţii cu cancer de sân metastatic, următoarele
evenimente - privind relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab - au fost raportate mai frecvent decât în
cazul administrării paclitaxelului în monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţii (46%
faţă de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţii
cutanate tranzitorii (39% faţă de 18%), artralgii (37% faţă de 21%), tahicardii (12% faţă de 4%), diaree
(45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă de 3%),
herpes simplex (12% faţă de 3%), leziuni accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de 13%),
rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%), şi reacţii la locul de injectare (7% faţă de 1%).
Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu
asocierea paclitaxel /trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele
severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab şi pentru paclitaxel în
monoterapie.

Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxelul în cancerul de sân metastatic, s-au
remarcat modificări ale contractilităţii cardiace (≥ 20% reducerea fracţiei de ejecţie a ventricului
stang) la 15% din pacienţi faţă de 10% în cazul celor trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa
cardiacă congestivă a fost remarcată la < 1% atât la cei trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei
trataţi cu schema standard FAC.

Administrarea de trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus
la o creştere a frecvenţei şi severităţii disfuncţiilor cardiace în comparaţie cu pacienţii trataţi cu
paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA III 10% faţă de 0%; clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a
fost asociat rar cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). În toate
aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns la tratamentul medicamentos adecvat.
11
Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi prin radioterapie.

Sarcomul Kaposi în relaţie cu SIDA
Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi a reieşit că în afară de reacţiile adverse
hematologice şi hepatice (a se vedea mai jos), frecvenţa şi severitatea efectelor nedorite sunt, în
general, similare la pacienţii cu sarcom Kaposi şi pacienţii trataţi cu cu paclitaxel în monoterapie
pentru alte tumori solide.

Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea majoră care a
limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitate hematologică. În cursul primei cure de
tratament, a fost remarcată neutropenie severă (< 500 celule/ mm
3) care a apărut la 20% dintre
pacienţi. Pe toată durata perioadei de tratament, a fost remarcată neutropenie severă la 39% din
pacienţi. Neutropenia a fost prezentă pentru >7 zile la 41% din pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8%
dintre pacienţi. Aceasta s-a remis în 35 zile la toţi pacienţii care au fost urmăriţi. Incidenţa
neutropeniei stadiul 4 care a durat ≥ 7 zile a fost de 22%.

Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% din pacienţi şi în 1,3% din ciclurile
de tratament. Au fost 3 episoade septice (2,8%) în cursul administrării de paclitaxel care au pus viaţa
în pericol.

S-a raportat trombocitopenie la 50% din pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule /mm
3) în 9% din
cazuri. Numai 14% din cazuri au înregistrat o scădere a numărului de trombocite
< 75000 celule /mm
3, cel puţin o dată în cursul tratamentului. Episoade de sângerare în relaţie cu
paclitaxelul au fost raportate la < 3% din pacienţi, dar episoadele de sângerare au fost localizate.

Anemia (Hb < 11g/dl) a fost remarcată la 61% din pacienţi şi a fost severă (Hb < 8 g/dl) la 10%.
Transfuzia de masă eritocitară a fost necesară la 21% dintre pacienţi.

Tulburări hepato-biliare:
Din pacienţii (> 50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţii hepatice bazale normale, 28%, 43% şi
44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv a AST (SGOT). Pentru fiecare din
aceşti parametri, creşterea a fost severă în 1% din cazuri.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare al Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.


4.9 Supradozaj

Nu este cunoscut niciun antidot pentru supradozajul cu paclitaxel.

În cazul unui supradozaj pacientul trebuie monitorizat cu atenţie. Primele complicaţii anticipate pentru
supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.
Supradozajul la copii şi adolescenţi poate fi asociat cu intoxicaţia acută la etanol.



5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente citostatice, codul ATC: L01C D01.

Paclitaxelul este un nou agent antimicrotubular care uneşte microtubulii din dimerii de tubulină şi
stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilitate duce la inhibarea
12
dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru interfaza vitală şi
funcţiile mitotice celulare. În plus, paclitaxelul induce înşiruiri sau grupări anormale ale microtubulilor
în ciclul celular şi steluţe multiple de microtubuli în cursul mitozei.

În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost
evaluate în două studii majore, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m
2/cisplatină
75 mg/m2). În studiul Intergrup (BMS CA 139-209) la peste 650 pacienţi cu cancer primar ovarian
stadiul II
b-c, III sau IV cărora li s-au administrat au primit maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel
(175 mg/m2 în cursul a 3 ore) urmate de cisplatină (75 mg/m2) sau placebo. Al doilea studiu mare
(GOG- III/BMS CA 139- 022) a evaluat un maximum de 6 cure cu paclitaxel (135 m2 timp de 24 ore)
urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau martor la peste 400 pacienţi cu cancer ovarian stadiul III/IV, cu o
afectare reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomiei, sau cu metastaze la distanţă. Cele două
posologii diferite de paclitaxel nu au fost comparate direct una cu cealaltă, dar în ambele studii
pacienţii trataţi cu paclitaxel în asociere cu cisplatină au avut o frecvenţă de răspuns semnificativ mai
mare, un timp mai lung până la progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia
standard. S-a remarcat creşterea neurotoxicităţii, a artralgiilor/mialgiilor dar şi reducerea
mielosupresiei în cancerul ovarian avansat la pacienţii cărora li s-au administrat perfuzie cu durata a 3
ore cu paclitaxel/cisplatină, comparativ cu pacienţii care au primit ciclofosfamidă/cisplatină.

În tratamentul adjuvant al carcinomului de sân, 3121 pacienţi cu carcinom de sân cu afectare
ganglionară au primit tratament cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau nu au primit chimioterapie după
4 cure de doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de
urmărire a fost de 69 luni. În ansamblu, pacienţii trataţi cu paclitaxel au prezentat o reducere
semnificativă de 18% cu riscuri de recurenţă a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu Ac (p= 0,0014) şi
o reducere semnificativă, de 19% a riscului de deces (p= 0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a
administrat numai Ac. Analize retrospective au evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La
pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost negativ/tumori necunoscute, reducerea
riscului recurenţei afecţiunii a fost 28% (95% IÎ: 0,59- 0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv
pentru receptorii hormonali tumorali, riscul reducerii recurenţei afecţiunii a fost 9% (95% IÎ: 0,78 –
1,07). Totuşi, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu Ac mai mult de 4 cicluri.
Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu că efectele observate pot fi parţial datorate
diferenţei duratei chimioterapiei între cele două braţe (Ac 4 cicluri; Ac + paclitaxel 8 cicluri). De
aceea, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia prelungită cu Ac.

În cel de-al doilea studiu clinic larg privind utilizarea ca adjuvant în cancerul de sân cu afectare
ganglionară, având proiect similar, au fost randomizaţi 3060 pacienţi pentru a primi sau nu 4 cure de
paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2 urmate de 4 cure de Ac (NSABP B-28, BMS CAI 139-270). În
cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 săptămâni, la pacienţii trataţi cu paclitaxel s-a constatat
o reducere semnificativă a riscului recurenţei afecţiunii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai
Ac (p= 0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu reducerea riscului de deces la 7% (95% IÎ:
0,78 – 1,12). Toate analizele au fost favorabile pentru grupul tratat cu paclitaxel. În acest studiu
pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali tumorali au avut o reducere a riscului recurenţei
afecţiunii de 23% (95% IÎ: 0,6 – 0,92, la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru receptorii
hormonali riscul recurenţei afecţiunii a fost de 10% (95% iî: 0,7 – 1,11).

În tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxelului a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate, deschise.
În primul studiu (BMS CA 139 – 278 ), asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/ m
2)
urmată după 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 prin perfuzie cu durata de 3 ore) (Ac), a fost comparată
cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), în
ambele cazuri administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni. În acest studiu
randomizat, au fost incluşi 267 pacienţi cu cancer de sân metastatic, care fie nu au fost trataţi anterior
cu chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu chimioterapice neantraciclinice ca adjuvant. Rezultatele
au evidenţiat o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresie al pacienţilor cărora li s-a
administrat Ac comparativ cu cei cărora li s-a u administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni; p= 0,029).
Perioada mediană de supravieţuire a fost în favoarea paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de
18,3 luni; p= 0,004). În braţele tratate cu Ac şi FAC, 44%, respectiv 48% din subiecţi au fost trataţi cu
13
chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7% şi respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost de
asemenea semnificativ mai mare la braţul cu ciclofosfamidă comparativ cu braţul FAC (68% faţă de
55%). Răspunsul complet a fost remarcat la 19% din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină faţă de
8% din subiecţii braţului tratat cu FAC. Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior
confirmate printr-o revizuire oarbă independentă.

În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxelului cu Herceptin a fost
evaluată în analizele planificate pentru subgrupuri (pacienţi cu cancer metastazat de sân cărora li s-au
administrat anterior antracicline) din studiul HO648g. Nu a fost demonstrată eficacitatea administrării
de Herceptin* în asociere cu paclitaxel la pacienţii cărora li s-au administrat anterior terapie adjuvantă
cu antracicline. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză de încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal) şi
paclitaxel (175 mg/m
2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni a fost comparată cu
administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) prin perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare
trei săptămâni la 188 pacienţi cu cancer metastazat de sân având un număr crescut de HER2 (2+ sau
3+ determinat prin imunohistochimie), care au fost anterior trataţi cu antracicline. Paclitaxel a fost
administrat la fiecare trei săptămâni pentru cel puţin 6 cure în timp ce trastuzumab a fost administrat
săptămânal până la evoluţia afecţiunii. Studiul a evidenţiat un beneficiu semnificativ pentru asocierea
paclitaxel/trastuzumab în ceea ce priveşte timpul de progresie (6,9 faţă de 3,0 luni), rata de răspuns
(41% faţă de 17%) şi durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) în cazul comparării cu utilizarea
paclitaxelului ca monoterapie. Cea mai semnificativă toxicitate remarcată în tratamentul asociat
paclitaxel/trastuzumab a constat în disfuncţii cardiace (vezi pct. 4.8).

În tratamentul CPCNS avansat, paclitaxel 175 mg/m
2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost evaluat în
două studii clinice de fază III (367 pacienţi primind schema de tratament care includea paclitaxel).
Ambele au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m
2 iar în
celălalt utilizându-se tenipozide 100 mg/m2 urmat de 80 mg/m2 cisplatină. Rezultatele fiecărui studiu
au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au fost diferenţe semnificative între
schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (perioada mediană de
supravieţuire a fost de 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 luni
faţă de comparator). De asemenea, nu au fost diferenţe semnificative între tratamente privind
supravieţuirea fără progresie. A fost un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte rata de răspuns
clinic. Rezultatele privind calitatea vieţii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu
paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea apetitului şi dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii
schemelor conţinînd paclitaxel în ceea ce priveşte neuropatia periferică (p< 0,008).

În tratamentul SK în relaţie cu SK, eficacitatea paclitaxelului a fost investigată într-un studiu
necomparativ la pacienţii cu SK avansat, tratat anterior cu chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul
final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi rezistenţi la
antraciclinele lipozomale. Acest subgrup este considerat a constitui populaţia nucleu pentru eficacitate.
Frecvenţa generală de succes (de răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost 57% (IÎ
44 - 70%) la pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale. Peste 50% din răspunsuri au fost
aparente după primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii cu rezistenţă la antraciclinele lipozomale,
frecvenţa răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au primit niciodată inhibitori de
proteaze (55,6%) şi cei care au primit unul cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel
(60,9%). Timpul median de progresie în populaţia considerată ca nucleu pentru eficacitate a fost de
468 zile (95% IÎ 257-NE). Perioada mediană de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita mai
mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o
reducere bifazică.

Farmacocinetica paclitaxelului a fost determinată urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi 24 ore la doze
de 135 şi 175 mg/m

2. Timpul mediu de înjumătăţire estimat variază de la 3,0 la 52,7 ore, şi media,
derivaţii necompartimentali, valorile pentru clearance-ul corporal total au variat de la 11,6 la 24,01
l/oră/m
2, clearance-ul corporal total părând a descreşte cu concentraţiile plasmatice mai mari ale
14
paclitaxelului. Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează între 198 până la 688
l/m2, indicând o distribuţie extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară. Cu o perfuzie de 3 ore,
creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30% la doze de la 135
mg/m
2 la 175 mg/m2, valorile Cmax şi ASC → ∞ (infinit) au crescut cu 75% şi respectiv 81%.

După administrarea intravenoasă a dozei de 100 mg/m
2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19
pacienţi cu SK, valoarea medie a C
max a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761 – 2,860 ng/ml) şi media
ASC a fost 5,619 ng/oră/ml (cu o distribuţie a valorilor între 2,609 – 9,428 ng./oră/ml). Clearance-ul a
fost de 20,6 l/oră/ m
2 (cu o distribuţie între 11-38) şi volumul de distribuţie a fost 291 l/m2 (valori
între 121 – 638). Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a fost de aproximativ 23,7 ore (cu
variaţii între 12 – 33).

Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu a
fost dovedită acumularea de paclitaxel în cursul unor cure multiple.

În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din
produs. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau a difenhidraminei nu a afectat legarea
paclitaxelului de proteinele plasmatice.

Distribuţia paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind
cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6 din doză,
indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolismul hepatic şi clearance-ul biliar poate constitui
principalul mecanism pentru repartizarea paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal
prin enzimele citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, aproximativ 26,2 şi
6% din radioactivitate a fost excretată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxi-
paclitaxel şi respectiv 6α-3’-p-dihidroxi-paclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este
catalizată de CYP2C8, CYP3A4 şi respectiv ambele –2C8 şi –3A4.
Efectul disfuncţiilor renale sau hepatice asupra repartizării paclitaxelului după 3 ore de perfuzie nu a
fost investigat formal. Parametrii farmacocinetici obţinuţi la un pacient supus dializei care a primit
perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m
2 cu durata de 3 ore au avut valori cuprinse în cele definite pentru
pacienţii nedializaţi.

În studiile clinice în care au fost administrate concomitent paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi
eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Plasma totală expusă la
doxorubicină a fost cu 30% mai mare când paclitaxelul a fost urmat imediat de doxorubicină decât în
cazurile în care a existat un interval de 24 ore între medicamente.

Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii a se consulta Rezumatul Caracteristicilor
Produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab privind informaţii pentru utilizarea acestor
medicamente.


5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu a fost studiat potenţialul carcinogen al paclitaxelului. Totuşi, pe baza mecanismului său de acţiune
se consideră că paclitaxelul este o substanţă carcinogenă şi genotoxică. S-a evidenţiat prin testele in
vitro şi in vivo că paclitaxelul este mutagen.



6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Ulei de ricin polioxilat
Etanol anhidru.


6.2 Incompatibilităţi
15

Uleiul de ricin polioxietilat poate duce la extragerea de DEHP (di-(2-etilhexil)ftalat) din containerele
din clorură de polivinil plastifiat (PVC), la concentraţii care cresc cu timpul şi concentraţia soluţiei.
În consecinţă, prepararea, păstrarea şi administrarea paclitaxelului diluat trebuie făcută utilizându-se
echipament care să nu conţină PVC.


6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

După perforări multiple cu acul şi extrageri, stabilitatea conţinutului flaconului este menţinută din
punct de vedere microbian, chimic şi fizic timp de 28 zile la 25ºC.


6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Paclitaxel nu trebuie congelat deoarece se pot forma precipitate. Astfel de precipitate se pot dizolva
prin reîncălzirea flaconului la 25ºC (temperatura camerei). Dacă într-un flacon soluţia care a fost
congelată rămâne tulbure sau cu flocoane şi precipitatele nu pot fi redizolvate flaconul trebuie
îndepărtat. Congelarea nu scurtează perioada de valabilitate a paclitaxelului.

Soluţia preparată pentru perfuzie în vederea administrării nu necesită protecţie faţă de lumină.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
timpul şi condiţiile de păstrare sunt în responsabilitatea utilizatorului.
Stabilitatea chimică şi fizică în cursul utilizării soluţiei preparate a fost demonstrată la temperaturi de
5ºC şi 25ºC timp de 51 ore, şi 14 zile în soluţie de clorură de sodiu 0,9% pentru injectare şi soluţie de
glucoză 5%.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 16,6 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră care conţine 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare.

Manipularea, ca în cazul tuturor antineoplazicelor, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării
paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii de asepsie, în spaţii speciale, de personal calificat în
domeniu.
Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Sunt necesare precauţii pentru evitarea
contactului medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu tegumentele, zona
trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, au fost remarcate senzaţii locale de usturime,
de arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă. După
inhalarea medicamentului, s-au raportat manifestări ca: dispnee, algii toracice, senzaţii de arsuri la
nivelul faringelui şi greaţă.
Dacă se congelează un flacon nedeschis, se poate forma un precipitat care se dizolvă prin agitarea
uşoară a flaconului sau fără agitare după ce acesta este adus la temperatura camerei. Calitatea
medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se remarcă precipitat nesolubilizat,
flaconul trebuie înlăturat.
După înţepături multiple şi extragere de produs, flaconul îşi menţine stabilitatea microbiană, chimică
şi fizică timp de 28 zile la 25ºC. Timpul şi condiţiile de păstrare în cursul utilizării sunt în
responsabilitatea utilizatorului.
16

Prepararea pentru administrare intravenoasă: înainte de perfuzie, paclitaxelul trebuie diluat,
utilizându-se tehnică aseptică şi folosind soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9%, sau dextroză 5%
în soluţie injectabilă Ringer, de la o concentraţie de 0,3 până la 1,2 mg /ml.

Stabilitatea chimică şi fizică a produsului în utilizare, preparat pentru perfuzie a fost demonstrată la
5ºC şi la 25ºC timp de 51 ore şi, timp de 14 zile în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% şi în
soluţie de dextroză 5%. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu
este utilizat imediat, timpul de păstrare a soluţiei în utilizare şi condiţiile anterioare utilizării sunt în
responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal medicamentul nu va fi păstrat mai mult de 24 ore la
temperaturi între 2ºC şi 8ºC, exceptând situaţiile în care diluarea se face în condiţii aseptice validate.
După diluare soluţia este de unică folosinţă.

În cursul preparării, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se compoziţiei vehiculului şi
suspensiile formate fiind eliminate prin filtrare. Paclitaxel trebuie administrat printr-un filtru având o
membrană microporoasă ≤ 0,22 μm, montată în linia de perfuzie. Nu au fost remarcate pierderi
semnificative ale potenţei produsului ca urmare a încercării de a administra soluţia printr-un tub i.v.
conţinând filtru în linia de perfuzie.

Au fost raportări rare de apariţie a precipitatelor în cursul perfuziei cu paclitaxel, de obicei înainte de
sfârşitul perioadei de 24 ore de perfuzie. Deşi motivul acestei precipitări nu a fost elucidat, aceasta este
probabil legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul precipitării, paclitaxelul
trebuie utilizat cât mai curând posibil după diluare şi nu este permisă agitarea, vibrarea sau scuturarea.
Înainte de utilizare setul de perfuzie trebuie clătit în totalitate în interior. În cursul perfuziei, trebuie
verificat cu regularitate aspectul soluţiei şi perfuzia trebuie oprită dacă apar precipitate.
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din sacii şi liniile de
perfuzie din PVC plasticizat, sau din alte instrumente medicale, soluţia de paclitaxel diluată trebuie
păstrată în flacoane care nu sunt din PVC (sunt din sticlă sau polipropilenă) sau saci din plastic (din
polipropilenă, poliolefin) şi administrată prin set pentru perfuzie din polietilenă. Utilizarea de filtre
care includ tuburi scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plasticizat nu a dus la extragerea unei
cantităţi semnificative de DEHP.

Înlăturare: Toate obiectele utilizate pentru prepararea şi administrarea paclitaxelului sau care au intrat
în contact cu acesta în orice fel, trebuie îndepărtate în concordanţă cu ghidurile de înlăturare locale
privind manipularea compuşilor citotoxici.



7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EBEWE Pharma Ges. m.b.H. Nfg.KG
A-4866 Unterach,
Austria



8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7038/2006/01-02-03-04


9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Decembrie-2006


10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2016