AZIBIOT 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AZIBIOT 500 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 500 mg azitromicină sub formă de azitromicină dihidrat.
Excipient: lactoză monohidrat 3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate, de culoare albă, ovale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AZIBIOT 500 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de germeni sensibili
(vezi pct 5.1):
- infecţii ale căilor respiratorii superioare,incluzând faringită/amigdalită bacteriană, sinuzită şi otită
medie;
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită acută, bronşită cronică acutizată, pneumonie
interstiţială şi alveolară, bacteriene;
- infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii Lyme),
erizipel, impetigo, piodermită secundară;
- boli cu transmitere sexuală: uretrită sau cervicită necomplicată;
- infecţii gastro-duodenale cauzate de Helicobacter pylori.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
AZIBIOT 500 mg, comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte sau două ore după
masă.
În tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare şi inferioare, infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor
moi (cu excepţia eritemului migrator): 500 mg, în priză unică, timp de 3 zile;
2
În tratamentul eritemului migrator: doza totală recomandată este de 3 g, distribuită după cum urmează:
1 g (două comprimate de 500 mg) în prima zi, urmat de 500 mg (un comprimat de 500 mg) din ziua a
2-a până în ziua a 5-a, ca doze zilnice, unice;
În tratamentul bolilor cu transmitere sexuală: doza recomandată este de 1 g (două comprimate de 500
mg) ca doză unică;
În tratamentul infecţiilor gastro - duodenale provocate de Helicobacter pylori: doza recomandată este
de 1 g (două comprimate de 500 mg) ca doză unică, în asociere cu inhibitori ai secreţiei gastrice sau
alte medicamente recomandate.
Nu este necesară modificarea dozelor la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
AZIBIOT 500 mg este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la azitromicină, la
antibiotice macrolidice sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
Tratament asociat cu alcaloizi din secară cornută (dihidroergotamină, ergotamină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice: în cazuri rare, s-au raportat reacţii alergice grave (rareori fatale), cum ar fi edemul
angioneurotic şi anafilaxia. Câteva dintre acestea au determinat simptomatologie recurentă, cu
necesitatea supravegherii medicale prelungite şi tratament adecvat.
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT. În tratamentul cu alte macrolide s-a observat
riscul dezvoltării aritmiilor cardiace, cum ar fi torsada vârfurilor. Nu poate fi exclus un efect similar
pentru azitromicină la pacienţii cu risc crescut de prelungire a repolarizării cardiace (vezi pct 4.8). Ca
urmare, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de prelungire a intervalului QT,
cum sunt cei cu hipopotasemie şi hipomagnezemie şi antecedente de aritmie ventriculară sau
bradicardie (< 50 bpm).
Suprainfecţii
Ca şi în cazul utilizării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a
suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu cleareance-ul creatininei < 40 ml/min se recomandă prudenţă în utilizarea
azitromicinei
Diareea sau colita pseudomembranoasă determinată de Clostridium difficile a fost raportată la
utilizarea antibioticelor macrolidice. De aceea, pacienţii cu diaree trebuie atent monitorizaţi.
Deoarece AZIBIOT 500 mg conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este necesară prudenţă în cazul în care azitromicina este administrată în asociere cu alte medicamente
care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.4).
Efectele altor medicamente asupra azitromicinei:
Antiacidele: Administrarea concomitentă de antacide şi azitromicină scade concentraţia plasmatică
maximă a azitromicinei, dar biodisponibilitatea totală nu este afectată. Pacienţii trataţi cu antiacide şi
3
azitromicină oral, nu trebuie să utilizeze ambele medicamente deodată. Se recomandă un interval de
cel puţin 2 ore între administrarea azitromicinei şi a unui antiacid.
Administrarea antiacidelor orale nu afectează biodisponibilitatea azitromicinei administrată
intravenos.
Nelfinavir: Administrarea concomitentă a 1200 mg azitromicină şi nelfinavir (750 mg de 3 ori pe zi),
la starea de echilibru a dus la scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a nelfinavirului cu 16% şi la creşterea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp (ASC) a azitromicinei cu 113%, precum şi la creşterea C max a azitromicinei cu 136%. Ajustarea
dozelor nu este necesară, dar trebuie supravegheate cu atenţie reacţiile adverse cunoscute ale
azitromicinei.
Rifabutină: Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicina nu afectează concentraţia
plasmatică a niciunuia dintre medicamente. S-a raportat la pacienţii care au primit tratament asociat
azitromicină şi rifabutin apariţia neutropeniei. Cu toate că neutropenia a fost raportată în utilizarea
rifabutinei, o relaţie cauzală în tratamentul asociat cu azitromicina nu a fost stabilită.
Efectele azitromicinei asupra altor medicamente:
Ciclosporine: În cazul tratamentului concomitent cu ciclosporină se recomandă măsurarea
concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei la începutul şi la sfârşitul tratamentului.
CYP3A4: chiar dacă azitromicina nu pare să inhibe enzima CYP3A4, nu a putut fi exclusă această
posibilitate. De aceea se recomandă precauţie în cazul în care azitromicina este utilizată în asociere cu:
ciclosporină, terfenadină, derivaţi de ergotamină, cisapridă, pimozidă, chinidină, astemizol şi cu alte
medicamente cu indice terapeutic îngust şi metabolizate prin intermediul CYP3A4.
Digoxină: La o serie de pacienţi s-a raportat faptul că unele macrolide au afectat metabolizarea
digoxinei la nivelul intestinului. La pacienţii trataţi concomitent cu digoxină şi azitromicină există
riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale digoxinei.
Derivaţii de ergot: La pacienţii trataţi cu derivaţi de ergot poate fi indus ergotismul la administrarea
asociată cu antibiotice macrolidice. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Datorită posibilităţii teoretice a ergotismului, azitromicina şi
derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.
Terfenadină: În studiile efectuate nu s-au observat efecte semnificative ale azitromicinei asupra
farmacocineticii terfenadinei şi nici un efect asupra intervalului QT. S-a raportat un număr mic de
cazuri unde există riscul pentru astfel de interacţiuni, dar fără dovezi clare.
Warfarină: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant a unei singure doze de 15 mg warfarină, administrată la voluntari sănătoşi. O creştere a
efectului anticoagulant a fost observată în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi a
anticoagulantelor orale de tip cumarinic. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie luată în
considerare monitorizarea timpului de protombină în cazul tratamentului asociat.
Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un
efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă.
Interacţiuni fără semnificaţie clinică:
Utilizarea concomitentă a azitromicinei şi a următoarelor medicamente nu a evidenţiat interacţiuni
farmacocinetice sau farmacodinamice cu relevanţă clinică: carbamazepină, cimetidină, didanozină,
efavirenz, fluconazol, indinavir, metilprednisolon, midazolam, triazolam, teofilină şi
trimetoprim/sulfametoxazol.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile clinice la animale au demonstrat că azitromicina traversează bariera feto – placentară, dar nu
s-au evidenţiat efecte negative asupra fătului. Nu s-au efectuat studii controlate la gravide. Studiile la
animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, astfel încât azitromicina trebuie
utilizată în timpul sarcinii doar dacă nu sunt alte alternative terapeutice.
Alăptarea
Nu sunt cunoscute date privind excreţia azitromicinei în laptele matern. Azitromicina trebuie utilizată
în timpul alăptării doar dacă nu sunt alte alternative terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AZIBIOT 500 mg nu a dovedit efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa
apariţiei şi au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului:
Reacţiile adverse sunt definite astfel:
Foarte frecvente (10%)
Frecvente (1%, <10%)
Mai puţin frecvente (0,1%, <1%)
Rare (0,01%, 0,1%)
Foarte rare, inclusiv cazuri izolate (<0,01%)
Infecţii şi infestări:
mai puţin frecvente:candidoză;
rare: infecţii fungice la nivelul cavităţii orale sau la nivel genital;
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenia. Ocazional la câţiva pacienţi a fost raportată neutropenia uşoară şi
tranzitorie, dar nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate legată de administrarea azitromicinei şi această
reacţie adversă.
Tulburări psihice:
rare: agresivitate, nelinişte, anxietate, nervozitate;
Tulburări ale sistemului nervos central:
mai puţin frecvente: ameţeală/vertij, somnolenţă, cefalee, convulsii (care au fost cauzate şi de alte
macrolide);
modificări ale gustului şi mirosului;
rare: parestezie şi astenie, insomnie, hiperactivitate, sincopă
Tulburări oculare
rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare:
rare: s-a raportat că antibioticele macrolidice produc afectarea auzului. La câţiva pacienţi care au
primit azitromicină, s-a raportat: afectarea auzului, surditate, tinitus şi vertij.
Multe dintre aceste cazuri sunt asociate cu studiile clinice în care s-au folosit doze mari de
azitromicină, pentru o perioadă lungă de timp. În conformitate cu raportările ulterioare, majoritatea
acestor cazuri au fost reversibile;
5
Tulburări cardiace:
rare: hipotensiune arterială, palpitaţii, aritmii incluzând tahicardia ventriculară (care au fost cauzate şi
de alte macrolide). Au fost rareori raportate prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor (vezi pct
4.4)
Tulburări gastro-intestinale:
frecvente: greaţă, vărsături, diaree, disconfort abdominal (crampe sau dureri);
mai puţin frecvente: scaune diareice, flatulenţă, tulburări digestive;
rare: constipaţie, decolorarea limbii, pancreatită, colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare:
rare: hepatită şi icter colestatic, incluzând creşteri ale transaminazelor, cazuri rare de necroză hepatică
şi insuficienţă hepatică (rareori fatală).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
mai puţin frecvente: reacţii alergice incluzând prurit şi eritem cutanat;
rare: reacţii alergice incluzând edem angioneurotic, urticarie şi fotosensibilizare; reacţii severe
cutanate cum ar fi eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
mai puţin frecvente: artralgia.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Rare: nefrită interstiţială şi insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
mai puţin frecvente: vaginita
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
frecvente: durere locală şi inflamaţie la locul injectării;
rare: anafilaxie, incluzând edem (care a condus în cazuri rare la moarte), şoc anafilactic, oboseală,
indispoziţie, anorexie
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale. Simptomele supradozajului cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a
auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În cazul supradozajului, se recomandă
administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine; macrolide
Cod ATC: J01FA10
Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor Molecula s-a constituit prin adăugarea
unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculară este de 749 D. Denumirea
chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Mecanismul de acţiune:
Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin leagarea
de subunitatea ribozomală 50S, împiedicând translocarea peptidelor.
6
Mecanismul rezistenţei:
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită. Există 3 mecanisme principale de
rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale
antibioticului.
Există rezistenţă totală încrucişată în cazul:
Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si
Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină şi
alte macrolide şi lincosamide.
În conformitate cu CNSCL (Comitetul Naţional al Standardelor Clinice de Laborator - USA), în anul
2001 au fost definite următoarele concentraţii ale azitromicinei la care germenii sunt sensibili,
respectiv rezistenţi:
≤2 μg/ml pentru speciile sensibile; 4 μg/ml pentru speciile moderat rezistente; ≥ 8 μg/ml pentru
speciile rezistente;
Haemophilus spp : Sensibil ≤ 4mg/l
Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes : Sensibil ≤ 0.5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l
Sensibilitatea:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate; sunt
necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Este necesar să
se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială folosirea azitromicinei.
Spectrul antibacterian al azitromicinei:
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Staphylococcus aureus
meticilino- sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Micro-organisme aerobe Gram-negative
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii la care ar putea apărea rezistenţă
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Streptococus pneumoniae
penicilino-intermediar sensibil
penicilino-rezistent
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino—rezistenţi (SAMR, SEMR*)
7
Micro-organisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă mare rezistenţei dobândite la macrolide şi sunt rar
sensibili la azitromicină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrare orală azitromicina este bine absorbită şi se distribuie rapid din ser în ţesuturi şi
diferite organe. După administrarea unei singure doze orale de 500 mg, biodisponibilitatea este de 37
%, iar concentraţia plasmatică maximă (0,41mg/ml) se atinge în 2-3 ore.
Distribuţia
Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au
demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de 50 de ori mai mare) în ţesuturi
decât cea plasmatică, ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor.
Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml
până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul
aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.
Eliminarea
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpului de înjumătăţire tisular prin
eliminare de 2-4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemodificată prin
urină timp de 3 zile. În special au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De
asemenea, au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea
dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor
cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au
activitate antimicrobiană.
În studiile la animale, doze mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea stabilit
că în timpul activării fagocitozei, doze mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele inactive. În
concluzie, în testele la animale concentraţia azitromicinei măsurată la locul infecţiei a fost foarte mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a
provocat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare. Nu s-a demonstrat că
azitromicina ar provoca reacţii toxice la pacienţi în tratament cu dozele recomandate.
Potenţialul carcinogen
Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată şi nu există dovezi de acţiune
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s-au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele
testelor in vivo şi in vitro.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat nici un efect teratogen la şoareci şi
şobolani. La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au dus la o uşoară întârziere
a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate pe şobolani în perioada peri- şi
post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu
azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: amidon pregelatinizat, crospovidonă, hidrogenofosfat de calciu anhidru, laurilsulfat de sodiu,
stearat de magneziu.
Film: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat, triacetin.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 3 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA D.D. NOVO Mesto,
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7346/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie, 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AZIBIOT 500 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine 500 mg azitromicină sub formă de azitromicină dihidrat.
Excipient: lactoză monohidrat 3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
Comprimate filmate, de culoare albă, ovale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
AZIBIOT 500 mg este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, determinate de germeni sensibili
(vezi pct 5.1):
- infecţii ale căilor respiratorii superioare,incluzând faringită/amigdalită bacteriană, sinuzită şi otită
medie;
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare: bronşită acută, bronşită cronică acutizată, pneumonie
interstiţială şi alveolară, bacteriene;
- infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii Lyme),
erizipel, impetigo, piodermită secundară;
- boli cu transmitere sexuală: uretrită sau cervicită necomplicată;
- infecţii gastro-duodenale cauzate de Helicobacter pylori.
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice în vigoare cu privire la utilizarea adecvată a
antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
AZIBIOT 500 mg, comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte sau două ore după
masă.
În tratamentul infecţiilor căilor respiratorii superioare şi inferioare, infecţiilor cutanate şi ale ţesuturilor
moi (cu excepţia eritemului migrator): 500 mg, în priză unică, timp de 3 zile;
2
În tratamentul eritemului migrator: doza totală recomandată este de 3 g, distribuită după cum urmează:
1 g (două comprimate de 500 mg) în prima zi, urmat de 500 mg (un comprimat de 500 mg) din ziua a
2-a până în ziua a 5-a, ca doze zilnice, unice;
În tratamentul bolilor cu transmitere sexuală: doza recomandată este de 1 g (două comprimate de 500
mg) ca doză unică;
În tratamentul infecţiilor gastro - duodenale provocate de Helicobacter pylori: doza recomandată este
de 1 g (două comprimate de 500 mg) ca doză unică, în asociere cu inhibitori ai secreţiei gastrice sau
alte medicamente recomandate.
Nu este necesară modificarea dozelor la vârstnici.
4.3 Contraindicaţii
AZIBIOT 500 mg este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la azitromicină, la
antibiotice macrolidice sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
Tratament asociat cu alcaloizi din secară cornută (dihidroergotamină, ergotamină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice: în cazuri rare, s-au raportat reacţii alergice grave (rareori fatale), cum ar fi edemul
angioneurotic şi anafilaxia. Câteva dintre acestea au determinat simptomatologie recurentă, cu
necesitatea supravegherii medicale prelungite şi tratament adecvat.
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT. În tratamentul cu alte macrolide s-a observat
riscul dezvoltării aritmiilor cardiace, cum ar fi torsada vârfurilor. Nu poate fi exclus un efect similar
pentru azitromicină la pacienţii cu risc crescut de prelungire a repolarizării cardiace (vezi pct 4.8). Ca
urmare, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de prelungire a intervalului QT,
cum sunt cei cu hipopotasemie şi hipomagnezemie şi antecedente de aritmie ventriculară sau
bradicardie (< 50 bpm).
Suprainfecţii
Ca şi în cazul utilizării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a
suprainfecţiilor cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu cleareance-ul creatininei < 40 ml/min se recomandă prudenţă în utilizarea
azitromicinei
Diareea sau colita pseudomembranoasă determinată de Clostridium difficile a fost raportată la
utilizarea antibioticelor macrolidice. De aceea, pacienţii cu diaree trebuie atent monitorizaţi.
Deoarece AZIBIOT 500 mg conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Este necesară prudenţă în cazul în care azitromicina este administrată în asociere cu alte medicamente
care pot prelungi intervalul QT (vezi pct 4.4).
Efectele altor medicamente asupra azitromicinei:
Antiacidele: Administrarea concomitentă de antacide şi azitromicină scade concentraţia plasmatică
maximă a azitromicinei, dar biodisponibilitatea totală nu este afectată. Pacienţii trataţi cu antiacide şi
3
azitromicină oral, nu trebuie să utilizeze ambele medicamente deodată. Se recomandă un interval de
cel puţin 2 ore între administrarea azitromicinei şi a unui antiacid.
Administrarea antiacidelor orale nu afectează biodisponibilitatea azitromicinei administrată
intravenos.
Nelfinavir: Administrarea concomitentă a 1200 mg azitromicină şi nelfinavir (750 mg de 3 ori pe zi),
la starea de echilibru a dus la scăderea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp
(ASC) a nelfinavirului cu 16% şi la creşterea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de
timp (ASC) a azitromicinei cu 113%, precum şi la creşterea C max a azitromicinei cu 136%. Ajustarea
dozelor nu este necesară, dar trebuie supravegheate cu atenţie reacţiile adverse cunoscute ale
azitromicinei.
Rifabutină: Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicina nu afectează concentraţia
plasmatică a niciunuia dintre medicamente. S-a raportat la pacienţii care au primit tratament asociat
azitromicină şi rifabutin apariţia neutropeniei. Cu toate că neutropenia a fost raportată în utilizarea
rifabutinei, o relaţie cauzală în tratamentul asociat cu azitromicina nu a fost stabilită.
Efectele azitromicinei asupra altor medicamente:
Ciclosporine: În cazul tratamentului concomitent cu ciclosporină se recomandă măsurarea
concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei la începutul şi la sfârşitul tratamentului.
CYP3A4: chiar dacă azitromicina nu pare să inhibe enzima CYP3A4, nu a putut fi exclusă această
posibilitate. De aceea se recomandă precauţie în cazul în care azitromicina este utilizată în asociere cu:
ciclosporină, terfenadină, derivaţi de ergotamină, cisapridă, pimozidă, chinidină, astemizol şi cu alte
medicamente cu indice terapeutic îngust şi metabolizate prin intermediul CYP3A4.
Digoxină: La o serie de pacienţi s-a raportat faptul că unele macrolide au afectat metabolizarea
digoxinei la nivelul intestinului. La pacienţii trataţi concomitent cu digoxină şi azitromicină există
riscul creşterii concentraţiilor plasmatice ale digoxinei.
Derivaţii de ergot: La pacienţii trataţi cu derivaţi de ergot poate fi indus ergotismul la administrarea
asociată cu antibiotice macrolidice. Nu sunt disponibile date privind posibilitatea interacţiunii dintre
derivaţii de ergot şi azitromicină. Datorită posibilităţii teoretice a ergotismului, azitromicina şi
derivaţii de ergot nu trebuie administraţi concomitent.
Terfenadină: În studiile efectuate nu s-au observat efecte semnificative ale azitromicinei asupra
farmacocineticii terfenadinei şi nici un efect asupra intervalului QT. S-a raportat un număr mic de
cazuri unde există riscul pentru astfel de interacţiuni, dar fără dovezi clare.
Warfarină: Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul
anticoagulant a unei singure doze de 15 mg warfarină, administrată la voluntari sănătoşi. O creştere a
efectului anticoagulant a fost observată în cazul administrării concomitente a azitromicinei şi a
anticoagulantelor orale de tip cumarinic. Deşi nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie luată în
considerare monitorizarea timpului de protombină în cazul tratamentului asociat.
Zidovudină: 1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un
efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a
metaboliţilor săi glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut
concentraţiile metaboliţilor fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare
din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă.
Interacţiuni fără semnificaţie clinică:
Utilizarea concomitentă a azitromicinei şi a următoarelor medicamente nu a evidenţiat interacţiuni
farmacocinetice sau farmacodinamice cu relevanţă clinică: carbamazepină, cimetidină, didanozină,
efavirenz, fluconazol, indinavir, metilprednisolon, midazolam, triazolam, teofilină şi
trimetoprim/sulfametoxazol.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile clinice la animale au demonstrat că azitromicina traversează bariera feto – placentară, dar nu
s-au evidenţiat efecte negative asupra fătului. Nu s-au efectuat studii controlate la gravide. Studiile la
animale nu sunt întotdeauna predictive pentru răspunsul la om, astfel încât azitromicina trebuie
utilizată în timpul sarcinii doar dacă nu sunt alte alternative terapeutice.
Alăptarea
Nu sunt cunoscute date privind excreţia azitromicinei în laptele matern. Azitromicina trebuie utilizată
în timpul alăptării doar dacă nu sunt alte alternative terapeutice.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
AZIBIOT 500 mg nu a dovedit efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse prezentate sunt clasificate pe organe, aparate şi sisteme şi în funcţie de frecvenţa
apariţiei şi au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau după punerea pe piaţă a medicamentului:
Reacţiile adverse sunt definite astfel:
Foarte frecvente (10%)
Frecvente (1%, <10%)
Mai puţin frecvente (0,1%, <1%)
Rare (0,01%, 0,1%)
Foarte rare, inclusiv cazuri izolate (<0,01%)
Infecţii şi infestări:
mai puţin frecvente:candidoză;
rare: infecţii fungice la nivelul cavităţii orale sau la nivel genital;
Tulburări hematologice şi limfatice:
Rare: trombocitopenia. Ocazional la câţiva pacienţi a fost raportată neutropenia uşoară şi
tranzitorie, dar nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate legată de administrarea azitromicinei şi această
reacţie adversă.
Tulburări psihice:
rare: agresivitate, nelinişte, anxietate, nervozitate;
Tulburări ale sistemului nervos central:
mai puţin frecvente: ameţeală/vertij, somnolenţă, cefalee, convulsii (care au fost cauzate şi de alte
macrolide);
modificări ale gustului şi mirosului;
rare: parestezie şi astenie, insomnie, hiperactivitate, sincopă
Tulburări oculare
rare: tulburări de vedere
Tulburări acustice şi vestibulare:
rare: s-a raportat că antibioticele macrolidice produc afectarea auzului. La câţiva pacienţi care au
primit azitromicină, s-a raportat: afectarea auzului, surditate, tinitus şi vertij.
Multe dintre aceste cazuri sunt asociate cu studiile clinice în care s-au folosit doze mari de
azitromicină, pentru o perioadă lungă de timp. În conformitate cu raportările ulterioare, majoritatea
acestor cazuri au fost reversibile;
5
Tulburări cardiace:
rare: hipotensiune arterială, palpitaţii, aritmii incluzând tahicardia ventriculară (care au fost cauzate şi
de alte macrolide). Au fost rareori raportate prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor (vezi pct
4.4)
Tulburări gastro-intestinale:
frecvente: greaţă, vărsături, diaree, disconfort abdominal (crampe sau dureri);
mai puţin frecvente: scaune diareice, flatulenţă, tulburări digestive;
rare: constipaţie, decolorarea limbii, pancreatită, colită pseudomembranoasă.
Tulburări hepatobiliare:
rare: hepatită şi icter colestatic, incluzând creşteri ale transaminazelor, cazuri rare de necroză hepatică
şi insuficienţă hepatică (rareori fatală).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
mai puţin frecvente: reacţii alergice incluzând prurit şi eritem cutanat;
rare: reacţii alergice incluzând edem angioneurotic, urticarie şi fotosensibilizare; reacţii severe
cutanate cum ar fi eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
mai puţin frecvente: artralgia.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Rare: nefrită interstiţială şi insuficienţă renală acută.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
mai puţin frecvente: vaginita
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
frecvente: durere locală şi inflamaţie la locul injectării;
rare: anafilaxie, incluzând edem (care a condus în cazuri rare la moarte), şoc anafilactic, oboseală,
indispoziţie, anorexie
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare celor
observate la doze uzuale. Simptomele supradozajului cu macrolide sunt: pierderea reversibilă a
auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În cazul supradozajului, se recomandă
administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine; macrolide
Cod ATC: J01FA10
Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor Molecula s-a constituit prin adăugarea
unui atom de azot la lanţul lactonic al eritromicinei A. Greutatea moleculară este de 749 D. Denumirea
chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.
Mecanismul de acţiune:
Mecanismul acţiunii azitromicinei se bazează pe supresia sintezei proteinelor bacteriene prin leagarea
de subunitatea ribozomală 50S, împiedicând translocarea peptidelor.
6
Mecanismul rezistenţei:
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită. Există 3 mecanisme principale de
rezistenţă bacteriană: alterarea locului ţintă, alterarea transportului antibioticului şi modificări ale
antibioticului.
Există rezistenţă totală încrucişată în cazul:
Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis si
Staphylococcus aureus, incluzând pe cel meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină şi
alte macrolide şi lincosamide.
În conformitate cu CNSCL (Comitetul Naţional al Standardelor Clinice de Laborator - USA), în anul
2001 au fost definite următoarele concentraţii ale azitromicinei la care germenii sunt sensibili,
respectiv rezistenţi:
≤2 μg/ml pentru speciile sensibile; 4 μg/ml pentru speciile moderat rezistente; ≥ 8 μg/ml pentru
speciile rezistente;
Haemophilus spp : Sensibil ≤ 4mg/l
Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes : Sensibil ≤ 0.5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l
Sensibilitatea:
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selecţionate; sunt
necesare informaţii locale despre rezistenţă, în special pentru tratarea infecţiilor severe. Este necesar să
se ceară sfatul experţilor când prevalenţa rezistenţei locale pune la îndoială folosirea azitromicinei.
Spectrul antibacterian al azitromicinei:
Specii obişnuit sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Staphylococcus aureus
meticilino- sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Micro-organisme aerobe Gram-negative
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii la care ar putea apărea rezistenţă
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Streptococus pneumoniae
penicilino-intermediar sensibil
penicilino-rezistent
Microorganisme cu rezistenţă înnăscută
Microorganisme aerobe Gram-pozitive
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino—rezistenţi (SAMR, SEMR*)
7
Micro-organisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino-rezistenţi au o prevalenţă mare rezistenţei dobândite la macrolide şi sunt rar
sensibili la azitromicină.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
După administrare orală azitromicina este bine absorbită şi se distribuie rapid din ser în ţesuturi şi
diferite organe. După administrarea unei singure doze orale de 500 mg, biodisponibilitatea este de 37
%, iar concentraţia plasmatică maximă (0,41mg/ml) se atinge în 2-3 ore.
Distribuţia
Azitromicina administrată oral are o largă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au
demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de 50 de ori mai mare) în ţesuturi
decât cea plasmatică, ceea ce indică o legare puternică la nivelul ţesuturilor.
Legarea de proteinele plasmatice variază de la 12% la o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml
până la 52% la o concentraţie plasmatică de 0,05 micrograme/ml. La starea de echilibru, volumul
aparent de distribuţie a fost 31,1 l/kg.
Eliminarea
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă timpului de înjumătăţire tisular prin
eliminare de 2-4 zile.
Aproximativ 12 % din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemodificată prin
urină timp de 3 zile. În special au fost găsite cantităţi mari de azitromicină nemetabolizată în bilă. De
asemenea, au fost detectaţi, tot în bilă, 10 metaboliţi formaţi prin N- şi O-demetilare, hidroxilarea
dezoxaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea rezultatelor
cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice au arătat că metaboliţii azitromicinei nu au
activitate antimicrobiană.
În studiile la animale, doze mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea stabilit
că în timpul activării fagocitozei, doze mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele inactive. În
concluzie, în testele la animale concentraţia azitromicinei măsurată la locul infecţiei a fost foarte mare.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile efectuate la animale cu doze de 40 ori mai mari decât dozele terapeutice, azitromicina a
provocat fosfolipidoză reversibilă, în general, fără consecinţe toxicologice clare. Nu s-a demonstrat că
azitromicina ar provoca reacţii toxice la pacienţi în tratament cu dozele recomandate.
Potenţialul carcinogen
Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratamentul de scurtă durată şi nu există dovezi de acţiune
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s-au evidenţiat dovezi privind potenţialul pentru mutaţii genetice sau cromozomiale în modelele
testelor in vivo şi in vitro.
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale nu s-a observat nici un efect teratogen la şoareci şi
şobolani. La şobolani, doze de azitromicină de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au dus la o uşoară întârziere
a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate pe şobolani în perioada peri- şi
post-natală au fost observate uşoare întârzieri ale dezvoltării, ca urmare a tratamentului cu
azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi şi mai mari.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu: amidon pregelatinizat, crospovidonă, hidrogenofosfat de calciu anhidru, laurilsulfat de sodiu,
stearat de magneziu.
Film: hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat, triacetin.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/Al a 3 comprimate filmate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA D.D. NOVO Mesto,
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7346/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie, 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai, 2013
