MILLIGEST
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Milligest drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Milligest, faza I
Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,05 mg gestoden.
Milligest, faza II
Un drajeu conţine 0,04 mg etinilestradiol şi 0,07 mg gestoden.
Milligest, faza III
Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,10mg gestoden.
Excipienţi: conţine lactoză monohidrat şi zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Milligest, faza I
Drajeu de formă rotundă, de culoare portocaliu deschis.
Milligest, faza II
Drajeu de formă rotundă, de culoare albă.
Milligest, faza III
Drajeu de formă rotundă, de culoare verde deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se va administra zilnic, câte un drajeu, timp de 21 de zile (preferabil la acelaşi moment al zilei).
Administrarea următoarelor 21 de drajeuri trebuie începută după un interval de 7 zile de pauză de
administrare (adică după 4 săptămâni de la administrarea primului drajeu), în acelaşi zi a săptămânii.
Pe parcursul intervalului de 7 zile în care administrarea drajeurilor este întreruptă, va apărea
sângerarea menstruală.
Primul ciclu de tratament
Administrarea drajeurilor Milligest trebuie începută în prima zi a ciclului menstrual.
Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat, la Milligest
Primul drajeu de Milligest trebuie administrat în prima zi a sângerării care intervine după
administrarea ultimului comprimat din ambalajul de contraceptive orale utilizate anterior.
2
Trecerea de la preparatele cu conţinut exclusiv de progesteron (minipilulă, injecţii, implant), la
Milligest
Se poate trece de la produsele contraceptive cu progesteron în cantitate mică (minipilulă), la Milligest,
în orice zi a ciclului menstrual (pentru implant-în ziua eliminării acestuia; pentru injecţii-în momentul
în care ar trebui făcută următoarea). În aceste cazuri, trebuie utilizată totuşi o metodă contraceptivă
suplimentară în primele 7 zile ale administrării drajeurilor.
Utilizarea după avort în primul trimestru de sarcină
După un avort în primul trimestru, contracepţia orală poate fi începută imediat. În acest caz, nu sunt
necesare precauţii contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Pentru utilizarea în timpul alăptării, vezi secţiunea 4.6.
Administrarea de drajeuri Milligest poate fi începută la 28 de zile de la naştere sau avort în al
doilea trimestru de sarcină. În primele 7 zile de administrare a drajeurilor, trebuie utilizată o metodă
contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă după naştere sau după avort a avut loc un raport sexual, este
necesară excluderea existenţei unei eventuale sarcini, înainte de administrarea drajeurilor, sau aceasta
trebuie amânată până la prima menstruaţie.
Alte circumstanţe speciale care impun măsuri de contracepţie suplimentare
Neadministrarea la timp a unui comprimat
Dacă este omisă administrarea la timp a unui comprimat, el trebuie luat cât mai curând posibil şi dacă
este administrat în primele 12 ore faţă de ora normală de administrare, protecţia contraceptivă nu este
afectată şi nu sunt necesare metode suplimentare de contracepţie. Următoarele drajeuri trebuie
administrate la ora obişnuită.
Dacă întârzierea depăşeşte 12 ore, protecţia contraceptivă poate fi redusă. În acest caz, drajeul
(drajeurile) omis(e) trebuie lăsat(e) în ambalaj şi administrarea de Milligest trebuie continuată conform
schemei de administrare. Este necesară utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, în
următoarele 7 zile. Dacă ambalajul în uz conţine mai puţin de 7 drajeuri, nu se va mai face pauza de
administrare de 7 zile şi se va începe un nou ambalaj, în ziua ulterioară administrării ultimului
comprimat din ambalajul anterior. În acest caz, nu trebuie să intervină sângerarea până la finalul celui
de- al doilea ambalaj; totuşi pot apărea sângerări intermenstruale.
În cazul în care nu apare sângerarea menstruală după terminarea celui de-al doilea ambalaj, trebuie
exclusă sarcina înainte de continuarea contracepţiei cu Milligest.
Vărsături/diaree
Vărsaturile care apar în 3 până la 4 ore de la ingestia drajeului pot reduce absorbţia substanţelor active.
Diareea are acelaşi efect, prin mărirea motilităţii intestinale. Pe durata greţurilor şi vărsăturilor şi 7 zile
după terminarea acestora trebuie folosite metode contraceptive suplimentare. Dacă aceste 7 zile impun
terminarea unei cutii, atunci următoarea cutie va fi începută fără pauză. În aceste condiţii sângerarea
menstruală nu ar mai trebui să apară decât la încheierea administrării următoarei cutii. În cazul în care
pacienta nu prezintă sângerare menstruală la încheierea administrării celei de-a doua cutii, trebuie
exclusă mai întâi o eventuală sarcină şi ulterior, continuată terapia cu Milligest.
Dacă simptomatologia digestivă se prelungeşte se vor recomanda şi alte metode contraceptive,
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Contraceptivele orale combinate nu trebuie utilizate în nici una din situaţiile prezentate mai jos:
sarcină;
siclemie;
valvulopatii;
prezenţă sau antecedente de tromboză venoasă (de ex. tromboza venelor profunde, embolie
pulmonară);
prezenţă sau antecedente de tromboză arterială (de ex. atacuri cerebrovasculare) sau stări
prodromale ale acestora (de ex. angina pectoris, ischemie cerebrală tranzitorie);
3
prezenţa unor factori multipli de risc pentru tromboza arterială, incluzând diabet zaharat cu
complicaţii vasculare, dislipoproteinemie severă, hipertensiune severă sau necontrolată;
tulburări biochimice ereditare sau dobândite asociate potenţial cu susceptibilitate mărită de
tromboză venoasă şi arterială - de ex. rezistenţă la APC, deficienţă de antitrombină III,
deficienţă de proteină C şi S, hiperhomocisteinemie, anticorpi antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulanţi lupici);
prezenţă sau antecedente de disfuncţii hepatice – icter sau mâncărime pe durata unei sarcini
anterioare, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor;
prezenţă sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
carcinoame ale endometrului;
malignitate mamară cunoscută, suspectată sau în antecedente;
malignităţi sexuale steroid dependente cunoscute sau suspectate sau în antecedente;
sângerări vaginale nediagnosticate;
antecedente de migrenă cu deficit neurologic focal;
antecedente de herpes gestaţional;
hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece drajeurile
conţin lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece
drajeurile conţin zahăr.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Consult medical
Consultul medical regulat este necesar atât înainte de începerea sau reînceperea contracepţiei, cât şi pe
parcursul utilizării de Milligest. Acesta include obţinerea unei anamneze detaliate (şi a rudelor de
gradul întâi), prin intermediul examenului ginecologic cu evaluarea sânilor şi a organelor abdominale,
tensiunea arterială, citologia vaginală, realizarea de teste relevante de laborator. Sarcina trebuie
exclusă.
Utilizatoarele trebuie atenţionate că folosirea contraceptivelor Milligest nu asigură protecţie împotriva
infectării cu HIV (SIDA) şi altor boli cu transmitere sexuală.
Disfuncţii circulatorii
Tromboză şi tromboembolia venoasă şi arterială
Câteva studii epidemiologice au sugerat o legătură între utilizarea contraceptivelor orale combinate şi
un risc crescut de boli tromboembolice arteriale şi venoase cum ar fi infarctul miocardic, bolile
cerebrovasculare (atac ischemic şi hemoragic), tromboza venelor profunde şi embolie pulmonară.
Aceste evenimente apar rar. Nu întotdeauna recuperarea este posibilă după aceste modificări, iar în
unele cazuri acestea pot fi fatale.
Contracepţia orală combinată (COC) este asociată cu un risc mărit de tromboembolie venoasă (TEV)
în comparaţie cu persoanele care nu utilizează această metodă. Cea mai mare creştere a acestui risc
intervine pe parcursul primului an de utilizare, la femeile care nu au mai utilizat COC. Cu toate
acestea, riscul de TEV este mai scăzut în cursul utilizării COC decât pe parcursul sarcinii (60 de cazuri
la 100.000 sarcini); Unele studii epidemiologice au raportat un risc mai mare de TEV la femeile care
au folosit COC care conţin desogestrel sau gestoden (aşa numitele anticoncepţionale de generaţia a
treia) comparativ cu femeile care au luat contraceptive pe bază de levonorgestrel (aşa numitele
anticoncepţionale de generaţia a doua).
Incidenţa spontană a TEV la femeile sănătoase care nu sunt gravide (care nu iau contraceptive orale)
este de 5 cazuri la 100.000 femei pe an. Incidenţa la utilizatoarele de contraceptive de generaţia a doua
este de 15 cazuri la 100.000 femei pe an de utilizare. Incidenţa la utilizatoarele de contraceptive orale
4
de generaţia a treia este de 25 cazuri la 100.000 femei pe an de utilizare. Acest surplus de incidenţă a
TEV nu a fost explicat satisfăcător de factorul de hazard şi de factorul de confuzie. Nivelul riscului de
apariţie a TEV creşte o dată cu vârsta utilizatoarei şi în prezenţa unor factori de risc suplimentari
pentru TEV precum obezitatea.
Riscul trombozei arteriale şi /sau venoase asociat utilizării de contraceptive orale creşte odată cu :
- vârsta;
- prezenţa obiceiului de a fuma (fumatul excesiv şi vârsta înaintată sunt asociate cu un risc mărit-în
special la femeile cu vârste de peste 35 de ani; pentru această categorie se recomandă renunţarea la
fumat);
- anamneza pozitivă în familie (de ex. tromboembolia la un părinte sau frate în tinereţe); în cazul în
care există suspiciunea de predispoziţie ereditară, solicitaţi sfatul unui specialist înainte de a obţine
prescripţia pentru contraceptive;
- obezitate (IMC >30 kg/m2);
- dislipoproteinemie;
- hipertensiune;
- afecţiuni ale valvelor cardiace;
- fibrilaţie atrială;
- creşterea frecvenţei sau intensităţii migrenelor pe durata tratamentului cu COC (care pot precede
unui eveniment cerebrovascular) poate constitui un motiv de întrerupere imediată a tratamentului;
- alte condiţii medicale care au fost asociate cu diverse evenimente circulatorii precum diabetul
zaharat, lupusul eritematos sistemic, sindrom hemolitic-uremic, boala Crohn, ulcere, siclemie,
hemoragii subarahnoidiene;
- nu există un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase sau tromboflebitei superficiale în
apariţia TEV;
- existenţa unui risc crescut de tromboembolism în perioada peripartum trebuie avută în vedere (vezi
pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea)
- imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, chirurgie ortopedică sau traumă majoră.
(Întrucât riscul de tromboembolie este extrem de mare pe parcursul perioadei postoperatorii, se
recomandă suspendarea utilizării COC cu 6 săptămâni înainte de data programată a intervenţiei
planificate. Contracepţia orală poate fi reluată la 2 săptămâni de la remobilizarea completă).
Contracepţia cu Milligest trebuie întreruptă imediat dacă apar următoarele semne şi simptome (care
indică tromboza): dureri toracice (care pot radia în braţul stâng), dureri neobişnuit de puternice ale
picioarelor, edeme ale extremităţilor inferioare, durere acută la respiraţie sau tuse, spută sangvinolentă.
Următoarele tulburări ereditare sau dobândite pot sugera o susceptibilitate mărită de tromboză venoasă
sau arterială: rezistenţa la proteina activată C (APC); hiper-homo-cisteinemie; deficienţa antitrombinei
III, proteinei C şi S, prezenţa anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anti-cardiolipinici, anticoagulant
lupic).
Atunci când se evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să ia în considerare că un tratament
adecvat al unei boli poate reduce riscul asociat de tromboză şi, de asemenea, că riscul de tromboză
asociat sarcinii este mai mare decât cel generat de tratamentul cu COC.
Tensiunea arterială
Pe parcursul utilizării contraceptivelor orale s-a observat creşterea tensiunii arteriale; cu o incidenţă
mai mare la grupele cu vârste mai înaintate şi în timpul unei utilizări prelungite de COC.
Hipertensiunea este mai întâlnită la femeile care utilizează contraceptive orale cu conţinut mare în
hormoni.
Contracepţia orală nu este recomandată femeilor cu istoric de hipertensiune, cu complicaţii conexe,
sau cu afecţiuni renale. Dacă se preferă cu toate acestea utitizarea de COC, este indispensabilă o
monitorizare atentă şi contracepţia orală trebuie întreruptă dacă intervine o creştere substanţială a
tensiunii arteriale.
La majoritatea femeilor, tensiunea revine la normal după întreruperea contracepţiei orale. Utilizarea
anterioară de COC nu are nici o influenţă asupra riscului de contactare ulterioară a hipertensiunii.
5
Cancerul
Numeroase studii epidemiologice au raportat influenţa tratamentului COC asupra riscului de cancer
ovarian, endometrial, cervical şi al glandei mamare. Există dovezi clare că tratamentul cu COC oferă
protecţie substanţială împotriva cancerului ovarian şi a celui endometrial.
În anumite studii, s-a raportat un risc mărit de cancer de col uterin la utilizatoarele de contraceptive
orale pe termen lung, însă rezultatele acestora sunt controversate, deoarece nu se poate face o
diferenţiere clară între acţiunea COC, comportament sexual şi alţi factori.
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a raportat un risc relativ mărit (RR = 1,24) de cancer al
glandei mamare la femeile care au utilizat contracepţia orală pe termen lung. Riscul în exces descreşte
gradual în timpul perioadei de 10 ani de la întrerupere. Creşterea riscului poate fi legată de o
diagnosticare mai precoce a cancerului glandei mamare, de o creştere efectivă a riscului datorită
tratamentului COC sau prin combinaţia celor 2 evenimente. Diagnosticul cancerului glandei mamare
se face mai precoce la utilizatoarele de COC, la femeile care au folosit în ultimii 10 ani COC
comparativ cu cele care nu au efectuat tratament cu acest tip de contraceptive.
Cancerul glandei mamare este rar în cazul femeilor cu vârsta mai mică de 40 ani, indiferent dacă a fost
utilizat sau nu tratatament cu COC. Deoarece cancerul glandei mamare este mai rar la femeile cu
vârsta mai mică de 40 ani, numărul de cazuri la utilizatoarele de Milligest este redus. De exemplu:
- Din 10.000 femei care nu au luat niciodată medicaţie anticoncepţională cu această compoziţie
aproximativ 16 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani.
- Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii
20 ani de viaţă aproximativ 17-18 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani.
- Din 10.000 femei care nu au luat niciodată un astfel de tip de tratament anticoncepţional
aproximativ 100 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani.
- Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii
30 de ani de viaţă, 110 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani.
Cel mai important factor de risc pentru cancerul glandei mamare la utilizatoarele de COC este vârsta la
care este întrerupt tratamentul; cu cât vârsta la întreruperea tratamentului este mai mare cu atât
numărul de cazuri de cancer al glandei mamare este mai mare. Posibilitatea creşterii riscului
cancerului glandei mamare trebuie discutată cu pacienta care urmează să înceapă un astfel de
tratament punând în balanţă şi beneficiile de protecţie în cazul cancerului ovarian şi a celui
endometrial oferite de tratamentul cu COC.
Nu poate fi exclusă posibilitatea ca anumite boli cronice pot să se accentueze ocazional în cursul
tratamentului cu COC.
Combinaţia de etinilestradiol şi gestoden, ca şi alte contraceptive steroidiene, este asociată cu o
creştere a incidenţei nodulilor neoplazici în ficatul de şobolan, dar relevanţa informaţiei la om nu este
cunoscută. În rare ocazii a fost raportată apariţia de tumori maligne hepatice la pacientele care au
utilizat pe termen lung contraceptive.
În situaţii rare au apărut tumori hepatice benigne iar în cazuri şi mai rare tumori maligne ale ficatului
care au pus viaţa în pericol prin hemoragii intraabdominale, la pacientele care au urmat tratament pe
termen lung cu anticoncepţionale care conţin substanţe active din compoziţia Milligest. Dacă apar
manifestări abdominale superioare severe, precum mărirea ficatului sau semne de hemoragie
intraabdominală, diagnosticul diferenţial va trebui să ia în considerare tumora hepatică.
Situaţii în care contracepţia orală trebuie oprită imediat
1. Apariţia pentru prima oară sau exacerbarea episoadelor de cefalee migrenoasă sau a
episoadelor de cefalee deosebit de frecvente şi severe.
2. Tulburări de vedere, auz sau percepţie instalate brusc.
6
3. Primele semne şi simptme de tromboză sau tromboembolie (dureri neobişnuite sau umflarea
picioarelor, durere sub formă de junghi declanşată de respiraţie sau apariţia tusei fără un motiv
aparent). Apariţie de durere şi senzaţia de strictură a toracelui.
4. 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale majore (abdominală sau ortopedică), orice
fel de intervenţie chirurgicală la nivelul membrelor inferioare, tratament medical pentru vene
varicoase, imobilizarea prelungită (după traumatism). Tratamentul nu se va reîncepe la mai
puţin de 2 săptămâni de la vindecarea completă. În cazul în care intervenţia este
neaşteptată,este obligatorie profilaxia trombozei ex. heparină subcutanată.
5. Instalarea icterului, hepatitei sau a pruritului la nivelul întregului corp.
6. Accentuarea episoadelor epileptice.
7. Creşterea semnificativă a tensiunii arteraile.
8. Instalarea depresiei severe.
9. Durere abdominală severă sau creşterea în dimensiuni a ficatului.
10. Exacerbarea clară a afecţiunilor cunoscute că se agravează în cursul terapiei cu
anticoncepţionale orale sau pe durata sarcinii.
Sarcina este una din situaţiile în care terapia contraceptivă trebuie întreruptă imediat deoarece
administrată în prima perioadă a sarcinii creşte uşor riscul de malformaţii fetale, deşi nu toate
investigaţiile efectuate susţin acest punct de vedere. Deşi posibilitatea nu poate fi exclusă, riscul
apariţiei acestui tip de eveniment este foarte mic.
Precauţii
Evaluarea pacientei înaintea începerii terapiei cu contraceptive orale (şi la intervale regulate ulterior)
trebuie să includă antecedentele personale şi familiale. Examenul obiectiv va fi ghidat în funcţie de
acestea şi de contraindicaţiile terapiei (vezi pct. 4.3) precum şi de atenţionările speciale (vezi pct 4.4)
ale medicamentului. Frecvenţa şi natura acestor evaluări se va baza pe ghiduri relevante şi trebuie
adaptate fiecărei femei în parte, dar trebuie să cuprindă în mod obligatoriu măsurarea tensiunii
arteriale, examinarea sânilor, abdomenului, pelvisului precum şi examenul citologic al secreţiei
vaginale.
Următoarele situaţii necesită supraveghere medicală strictă în cursul terapiei contraceptive
Deteriorarea sau apariţia pentru prima oară a uneia dintre următoarele situaţii poete sugeră că folosirea
contraceptivelor orale trebuie oprită:
- Diabetul zaharat sau tendinţa la diabet zaharat (ex. glicozurie inexplicabilă);
- Hipertensiunea;
- Prezenţa venelor varicoase sau istoric de flebită;
- Osteoscleroză sau scleroză multiplă;
- Epilepsie;
- Porfirie;
- Tetanie;
- Tulburări ale funcţiei hepatice;
- Choree Sydenham;
- Disfuncţie renală;
- Istoric familial de tromboză (vezi şi Contraindicaţii);
- Obezitate;
- Istoric familial de cancer al glandei mamare, istoric personal de afecţiuni benigne ale glanei
mamare sau de depresie;
- Luspus eritematos sistemic;
- Fibroză uterină,
- Litiază colecistică;
- Afecţiuni cardiovasculare;
- Colasmă;
- Astm;
- Intoleranţă la lentilele de contact;
- Orice altă afecţiune cunoscută a se agrava pe durata sarcinii.
La unele femei se poate instala amenorea sau oligomenorea la încetarea tratamentului contraceptiv
oral, mai ales dacă această situaţie era prezentă dinaintea instituirii acestuia. Femeile trebuie informate
cu privire la acest aspect.
7
4.5 Interaţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile între etinilestradiol şi medicamente administrate concomitent pot avea ca rezultat
creşterea sau scăderea nivelului de etinilestradiol în plasmă.
Reducerea nivelului de etinilestradiol în plasmă poate avea ca rezultat creşterea riscului de hemoragie
intermenstruală şi tulburări ale menstruaţiei, cât şi, ocazional, scăderi ale eficacităţii contraceptive a
Milligest. Astfel, atunci când agenţii care reduc potenţial nivelul de etinilestradiol din plasmă sunt
administraţi concomitent, este recomandată utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, non-
hormonale (de ex. prezervativele, spermicidele) pe lângă Milligest. Acest lucru se impune în timpul
administrării concomitente a medicamentelor şi în următoarele 7 zile de la întrerupere. Femeile în
tratament cu rifampicină trebuie să utilizeze o metodă suplimentară de contracepţie timp de 28 de zile
de la întreruperea medicamentelor concomitente.
Următoarele interacţiuni au ca rezultat un nivel redus al serului (eficacitate contraceptivă):
- rifampicină, barbiturice, fenilbutazonă, fenitoină, griseofulvină, topiramat, ampicilină, tetracicline;
-.administrarea concomitentă de ritonavir scade ASC mediu de etinilestradiol la 41 la sută; astfel, pe
parcursul tratamentului cu ritonavir se recomandă un contraceptiv oral cu conţinut EE mai mare sau
contracepţie non-hormonală;
- necesarul de antidiabetice orale sau insulină se poate modifica, consecinţă a efectului asupra
toleranţei la glucoză;
- remediul vegetal sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie administrat concomitent cu Milligest
întrucât poate reduce potenţial eficacitatea contraceptivă. Această interacţiune este legată de
proprietatea de inducere a enzimelor extractului de Hypericum, care persistă timp de 2 săptămâni de la
întreruperea utilizării acestuia.
Interacţiuni care au ca rezultat creşterea nivelelor de etinilestradiol:
- atorvastatin;
- inhibitorii competitivi ai sulfatului care apar în peretele intestinal-de ex. acidul ascorbic (Vitamina
C), şi paracetamol;
- inhibitorii izoenzimei CYP3A4 a sistemului citocrom P450, de ex. fluconazol şi itraconazol.
Efectele etinilestradiolului asupra metabolismului altor medicamente
Etinilestradiolul poate influenţa metabolismul altor medicamente prin inhibarea enzimelor hepatice,
ca şi prin mărirea conjugării hepatice şi în special a glucuronidării. Această interacţiune poate avea ca
rezultat creşterea sau scăderea concentraţiilor serice ale ciclosporinei şi teofilinei.
Administrarea concomitentă a contraceptivelor orale cu troleandomicina poate determina colestază
intrahepatică.
Modificări ale parametrilor de laborator
Contraceptivele orale pot modifica anumiţi parametri de laborator, inclusiv cei hepatici, tiroidieni,
funcţia suprarenală şi renală; concentraţiile serice ale proteinelor şi hipoproteinelor de transport,
parametrii metabolismului glucidic, coagularea sângelui şi fibrinoliza. În pofida acestor schimbări,
valorile de laborator rămân de obicei în limita normală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sarcina trebuie exclusă înainte de începerea contracepţiei cu Milligest. Dacă sarcina apare în timpul
utilizării, contracepţia orală trebuie întreruptă imediat. Milligest este contraindicat în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Contracepţia orală nu este recomandată în cursul alăptării întrucât utilizarea acestora poate reduce
cantitatea şi poate schimba compoziţia laptelui matern. Cantităţi mici de substanţe active se secretă în
laptele matern. Mamele pot fi sfătuie ca în această perioadă să folosească contraceptive orale pe bază
de progesteron.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Milligest nu are influenţe adverse asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
8
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestări:
- candidoze vaginale.
Tulburări ale sistemului imunitar:
- urticarie;
- angioedem;
- exacerbări ale LES.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi):
- adenoame hepatice;
- carcinoame hepatocelulare.
Tulburări psihice:
- stări depresive;
- schimbări ale libidoului.
Tulburări ale sistemului nervos:
- cefalee;
- exacerbări ale coreei.
Tulburări oculare:
- disconfort la purtarea lentilelor de contact;
- nevrite optice;
- tromboze vasculare retiniene.
Tulburări vasculare:
- tromboembolie.
Tulburări gastro-intestinale:
- greaţă şi vărsături;
- diaree;
- dureri abdominale;
- pancreatite.
Tulburări hepatobiliare:
- boli ale vezicii biliare;
- hepatită;
- icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
- iritaţii cutanate;
- cholasmă (este recomandată evitarea expunerii la soare);
- alopecie;
- acnee;
- eritem multiform;
- hirsutism.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
- sensibilitate a sânilor;
- modificări ale secreţiei vaginale;
- hemoragie intermenstruală;
- tulburări menstruale.
Afecţiuni generale şi la nivelul locului de administrare:
- indispoziţie;
- oboseală neobişnuită;
- modificări de apetit;
- fluctuaţii ale greutăţii corporale;
- edeme.
Investigaţii diagnostice:
- toleranţă redusă la glucoză;
- hipertrigliceridemie;
- hiperglicemie;
- modificarea nivelului seric al enzimelor hepatice;
- modificarea testelor renale,glandei tiroide, glandelor adrenale;
9
- modificarea nivelului proteinelor plasmatice;
- modificarea nivelului lipidelor/fracţiunilor lipoproteice;
- nivelul carbohidraţilor;
- modificarea parametrilor de coagulare şi fibrinoliză;
- creşterea tensiunii arteriale.
Modificări ale ciclului menstrual
1. Reducerea fluxului menstrual: nu este o modificare anormală şi poate fi anticipată la unele categorii
de paciente. Ea poate avea beneficii la femeile care anterior aveau menstre foarte abundente.
2. Lipsa unei menstruaţii: În unele cazuri sângerarea la oprirea tratamentului poate să nu apară de loc.
Dacă medicamentul a fost luat corect, probabilitatea unei sarcini este mică. Dacă totuşi sângerarea de
la oprirea medicaţiei nu apare nici la sfârşitul celei de-a doua cutii, posibilitatea unei sarcini trebuie
exclusă înainte de începerea celei de-a treia cutii.
Sângerări intermenstruale: În cursul primelor serii de tratament pot apare episoade de sângerare de la
„câteva picături” până la „sângerare abundentă” şi de obicei dispar spontan. Tratamentul trebuie
continuat chiar dacă apar aceste sângerări. În cazul în care aceste sângerări persistă este recomandată
excluderea unei cauze organice de sângerare, uneori prin chiuretaj. Această recomandare se aplică şi în
cazul unor sângerări mai mici dar care apar neregulat de-a lungul mai multor serii de tratament sau
după o lungă perioadă de utilizare a contraceptivelor orale.
4.9 Supradozaj
Manifestările potenţiale ale supradozei includ greaţă şi vărsături, ca şi sângerări vaginale la
întreruperea tratamentului. Nu este disponibil nici un antidot; tratamentul va fi simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, contraceptive
hormonale sistemice, progesteroni şi estrogeni în combinaţii secvenţiale.
Codul ATC: G03AA10
Contraceptivele orale combinate acţionează prin inhibarea gonadotropinelor. Efectul principal este
suprimarea ovulaţiei, totuşi, la efectul contraceptiv contribuie şi alţi factori, cum ar fi modificările
mucoasei cervicale (care constituie o barieră a spermei) şi a endometrului (care nu mai este receptiv la
implantare).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Gestoden
Absorbţie
Gestodenul administrat pe cale orală este absorbit din tractul gastrointestinal rapid şi aproape complet.
Biodisponibilitatea acestuia este mare (aproximativ 100%). Concentraţia plasmatică ajunge la 19 g/l
după 30 de minute.
Distribuţie
Gestodenul este fixat de albumina serică şi de hormonul sexual ce fixează globulina (SHBG).
Proporţia de steroizi liberi este doar de 0,5 până la 1%. 75 până la 87 la sută din cantitatea absorbită
este fixată în mod specific de SHBG. Creşterea nivelelor de SHBG (indusă de etinilestradiol)
influenţează nivelele serice de gestoden, şi la rândul său, acest lucru are ca rezultat creşterea fracţiei de
fixare a SHBG, împreună cu diminuarea fracţiei de fixare a albuminei. Volumul aparent al distribuţiei
este de 17 până la 19 litri.
Metabolism
Gestodenul este metabolizat complet prin căile cunoscute ale metabolismului steroizilor.
Eliminare
10
Gestodenul este eliminat la 0,01 l/ora/kg. Scăderea concentraţiei serice de gestoden urmează un model
bifazic; timpul de înjumătăţăre al celei de-a doua faze este de aproximativ 20 până la 22 de ore. Din
urină şi bilă sunt recuperaţi doar metaboliţii (în 6 până la 4 rate). Timpul de înjumătăţire de eliminare a
metaboliţilor este de aproximativ 24 de ore.
Etinilestradiol (EE)
Absorbţie
EE administrat oral este absorbit rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea sa absolută este de doar
38 până la 48%, datorită conjugării presistemice şi metabolismului presistemic.
Distribuţie
EE este fixat puternic însă neselectiv de albumina serică (aprox. 98,5%). EE induce ridicarea nivelului
SHBG. Volumul său aparent de distribuţie este de 2 până la 4 l/kg în medie.
Metabolism
EE se supune unei conjugări presistemice prin metabolismul de Fază I în peretele intestinal şi
metabolismul de Faza a II-a (conjugare) în ficat. Metaboliţii majori de Faza I includ 2-OH-EE şi 2-
methoxy-EE. Atât EE nativ cât şi metaboliţii săi de Faza I se supun circulaţiei enterohepatice (cum ar
fi sulfaţii şi conjugarea gluconoridelor) şi eliminării biliare. Timpul de înjumătăţire de eliminare este
de 26±6.8 ore.
Eliminare
Nivelele serice de etinilestradiol scad în două faze. Se elimină doar ca metaboliţi în urină şi în bilă
(într-o rată de 2 la 3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile care evaluează tolerabilitatea sistemică a dozelor repetate nu au arătat efecte care ar duce la
riscuri neaşteptate în cursul utilizării terapeutice umane.
Studiile de toxicitate pe termen lung nu au demonstrat o acţiune cancerigenă. Cu toate acestea,
steroizii sexuali sunt cunoscuţi că facilitează creşterea anumitor tumori dependente de hormoni.
Aşa cum se demonstrează prin experimentele animale care evaluează caracterul embriotoxic şi
teratogen al etinilestradiolului, prin analiza fertilităţii femelelor, dezvoltării fetale, lactaţiei şi
reproducerii, utilizarea terapeutică umană a dozelor recomandate nu va induce efecte dăunătoare.
Ocazional, Milligest ar putea fi utilizat în mod inadvertent pe parcursul stadiului primar al sarcinii. În
acest caz, utilizarea acestuia trebuie să fie întreruptă imediat.
Studiile in vitro şi in vivo realizate cu etinilestradiol şi gestoden nu au prezentat efecte mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Drajeuri portocaliu deschis, faza I:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,18 mg), oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), macrogol
6000, talc, carbonat de calciu, zahăr.
Drajeuri albe, faza II:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,15 mg), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de
calciu, zahăr.
Drajeuri verde deschis, faza III:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,13 mg), sepisperse AS 3199 verde (indigo carmin (E 132), galben
chinolonă (E 104), dioxid de titan (E 171)), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de
calciu, zahăr.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajulului
Milligest, drajeuri
Cutie cu un blister Al-PVC/ PVDC a câte 6 drajeuri faza I, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III
Cutie cu 3 blistere Al-PVC/ PVDC a cãte 6 drajeuri faza 1, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GEDEON RICHTER Plc.,
Gyömrői út 19-21, H-I 103 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7559/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Milligest drajeuri
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Milligest, faza I
Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,05 mg gestoden.
Milligest, faza II
Un drajeu conţine 0,04 mg etinilestradiol şi 0,07 mg gestoden.
Milligest, faza III
Un drajeu conţine 0,03 mg etinilestradiol şi 0,10mg gestoden.
Excipienţi: conţine lactoză monohidrat şi zahăr.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Milligest, faza I
Drajeu de formă rotundă, de culoare portocaliu deschis.
Milligest, faza II
Drajeu de formă rotundă, de culoare albă.
Milligest, faza III
Drajeu de formă rotundă, de culoare verde deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Contracepţie orală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Se va administra zilnic, câte un drajeu, timp de 21 de zile (preferabil la acelaşi moment al zilei).
Administrarea următoarelor 21 de drajeuri trebuie începută după un interval de 7 zile de pauză de
administrare (adică după 4 săptămâni de la administrarea primului drajeu), în acelaşi zi a săptămânii.
Pe parcursul intervalului de 7 zile în care administrarea drajeurilor este întreruptă, va apărea
sângerarea menstruală.
Primul ciclu de tratament
Administrarea drajeurilor Milligest trebuie începută în prima zi a ciclului menstrual.
Trecerea de la un alt contraceptiv oral combinat, la Milligest
Primul drajeu de Milligest trebuie administrat în prima zi a sângerării care intervine după
administrarea ultimului comprimat din ambalajul de contraceptive orale utilizate anterior.
2
Trecerea de la preparatele cu conţinut exclusiv de progesteron (minipilulă, injecţii, implant), la
Milligest
Se poate trece de la produsele contraceptive cu progesteron în cantitate mică (minipilulă), la Milligest,
în orice zi a ciclului menstrual (pentru implant-în ziua eliminării acestuia; pentru injecţii-în momentul
în care ar trebui făcută următoarea). În aceste cazuri, trebuie utilizată totuşi o metodă contraceptivă
suplimentară în primele 7 zile ale administrării drajeurilor.
Utilizarea după avort în primul trimestru de sarcină
După un avort în primul trimestru, contracepţia orală poate fi începută imediat. În acest caz, nu sunt
necesare precauţii contraceptive suplimentare.
După naştere sau avort în al doilea trimestru de sarcină
Pentru utilizarea în timpul alăptării, vezi secţiunea 4.6.
Administrarea de drajeuri Milligest poate fi începută la 28 de zile de la naştere sau avort în al
doilea trimestru de sarcină. În primele 7 zile de administrare a drajeurilor, trebuie utilizată o metodă
contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă după naştere sau după avort a avut loc un raport sexual, este
necesară excluderea existenţei unei eventuale sarcini, înainte de administrarea drajeurilor, sau aceasta
trebuie amânată până la prima menstruaţie.
Alte circumstanţe speciale care impun măsuri de contracepţie suplimentare
Neadministrarea la timp a unui comprimat
Dacă este omisă administrarea la timp a unui comprimat, el trebuie luat cât mai curând posibil şi dacă
este administrat în primele 12 ore faţă de ora normală de administrare, protecţia contraceptivă nu este
afectată şi nu sunt necesare metode suplimentare de contracepţie. Următoarele drajeuri trebuie
administrate la ora obişnuită.
Dacă întârzierea depăşeşte 12 ore, protecţia contraceptivă poate fi redusă. În acest caz, drajeul
(drajeurile) omis(e) trebuie lăsat(e) în ambalaj şi administrarea de Milligest trebuie continuată conform
schemei de administrare. Este necesară utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, în
următoarele 7 zile. Dacă ambalajul în uz conţine mai puţin de 7 drajeuri, nu se va mai face pauza de
administrare de 7 zile şi se va începe un nou ambalaj, în ziua ulterioară administrării ultimului
comprimat din ambalajul anterior. În acest caz, nu trebuie să intervină sângerarea până la finalul celui
de- al doilea ambalaj; totuşi pot apărea sângerări intermenstruale.
În cazul în care nu apare sângerarea menstruală după terminarea celui de-al doilea ambalaj, trebuie
exclusă sarcina înainte de continuarea contracepţiei cu Milligest.
Vărsături/diaree
Vărsaturile care apar în 3 până la 4 ore de la ingestia drajeului pot reduce absorbţia substanţelor active.
Diareea are acelaşi efect, prin mărirea motilităţii intestinale. Pe durata greţurilor şi vărsăturilor şi 7 zile
după terminarea acestora trebuie folosite metode contraceptive suplimentare. Dacă aceste 7 zile impun
terminarea unei cutii, atunci următoarea cutie va fi începută fără pauză. În aceste condiţii sângerarea
menstruală nu ar mai trebui să apară decât la încheierea administrării următoarei cutii. În cazul în care
pacienta nu prezintă sângerare menstruală la încheierea administrării celei de-a doua cutii, trebuie
exclusă mai întâi o eventuală sarcină şi ulterior, continuată terapia cu Milligest.
Dacă simptomatologia digestivă se prelungeşte se vor recomanda şi alte metode contraceptive,
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Contraceptivele orale combinate nu trebuie utilizate în nici una din situaţiile prezentate mai jos:
sarcină;
siclemie;
valvulopatii;
prezenţă sau antecedente de tromboză venoasă (de ex. tromboza venelor profunde, embolie
pulmonară);
prezenţă sau antecedente de tromboză arterială (de ex. atacuri cerebrovasculare) sau stări
prodromale ale acestora (de ex. angina pectoris, ischemie cerebrală tranzitorie);
3
prezenţa unor factori multipli de risc pentru tromboza arterială, incluzând diabet zaharat cu
complicaţii vasculare, dislipoproteinemie severă, hipertensiune severă sau necontrolată;
tulburări biochimice ereditare sau dobândite asociate potenţial cu susceptibilitate mărită de
tromboză venoasă şi arterială - de ex. rezistenţă la APC, deficienţă de antitrombină III,
deficienţă de proteină C şi S, hiperhomocisteinemie, anticorpi antifosfolipidici (anticorpi
anticardiolipinici, anticoagulanţi lupici);
prezenţă sau antecedente de disfuncţii hepatice – icter sau mâncărime pe durata unei sarcini
anterioare, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor;
prezenţă sau antecedente de tumori hepatice (benigne sau maligne);
carcinoame ale endometrului;
malignitate mamară cunoscută, suspectată sau în antecedente;
malignităţi sexuale steroid dependente cunoscute sau suspectate sau în antecedente;
sângerări vaginale nediagnosticate;
antecedente de migrenă cu deficit neurologic focal;
antecedente de herpes gestaţional;
hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.
Excipienţi
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece drajeurile
conţin lactoză.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament, deoarece
drajeurile conţin zahăr.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Consult medical
Consultul medical regulat este necesar atât înainte de începerea sau reînceperea contracepţiei, cât şi pe
parcursul utilizării de Milligest. Acesta include obţinerea unei anamneze detaliate (şi a rudelor de
gradul întâi), prin intermediul examenului ginecologic cu evaluarea sânilor şi a organelor abdominale,
tensiunea arterială, citologia vaginală, realizarea de teste relevante de laborator. Sarcina trebuie
exclusă.
Utilizatoarele trebuie atenţionate că folosirea contraceptivelor Milligest nu asigură protecţie împotriva
infectării cu HIV (SIDA) şi altor boli cu transmitere sexuală.
Disfuncţii circulatorii
Tromboză şi tromboembolia venoasă şi arterială
Câteva studii epidemiologice au sugerat o legătură între utilizarea contraceptivelor orale combinate şi
un risc crescut de boli tromboembolice arteriale şi venoase cum ar fi infarctul miocardic, bolile
cerebrovasculare (atac ischemic şi hemoragic), tromboza venelor profunde şi embolie pulmonară.
Aceste evenimente apar rar. Nu întotdeauna recuperarea este posibilă după aceste modificări, iar în
unele cazuri acestea pot fi fatale.
Contracepţia orală combinată (COC) este asociată cu un risc mărit de tromboembolie venoasă (TEV)
în comparaţie cu persoanele care nu utilizează această metodă. Cea mai mare creştere a acestui risc
intervine pe parcursul primului an de utilizare, la femeile care nu au mai utilizat COC. Cu toate
acestea, riscul de TEV este mai scăzut în cursul utilizării COC decât pe parcursul sarcinii (60 de cazuri
la 100.000 sarcini); Unele studii epidemiologice au raportat un risc mai mare de TEV la femeile care
au folosit COC care conţin desogestrel sau gestoden (aşa numitele anticoncepţionale de generaţia a
treia) comparativ cu femeile care au luat contraceptive pe bază de levonorgestrel (aşa numitele
anticoncepţionale de generaţia a doua).
Incidenţa spontană a TEV la femeile sănătoase care nu sunt gravide (care nu iau contraceptive orale)
este de 5 cazuri la 100.000 femei pe an. Incidenţa la utilizatoarele de contraceptive de generaţia a doua
este de 15 cazuri la 100.000 femei pe an de utilizare. Incidenţa la utilizatoarele de contraceptive orale
4
de generaţia a treia este de 25 cazuri la 100.000 femei pe an de utilizare. Acest surplus de incidenţă a
TEV nu a fost explicat satisfăcător de factorul de hazard şi de factorul de confuzie. Nivelul riscului de
apariţie a TEV creşte o dată cu vârsta utilizatoarei şi în prezenţa unor factori de risc suplimentari
pentru TEV precum obezitatea.
Riscul trombozei arteriale şi /sau venoase asociat utilizării de contraceptive orale creşte odată cu :
- vârsta;
- prezenţa obiceiului de a fuma (fumatul excesiv şi vârsta înaintată sunt asociate cu un risc mărit-în
special la femeile cu vârste de peste 35 de ani; pentru această categorie se recomandă renunţarea la
fumat);
- anamneza pozitivă în familie (de ex. tromboembolia la un părinte sau frate în tinereţe); în cazul în
care există suspiciunea de predispoziţie ereditară, solicitaţi sfatul unui specialist înainte de a obţine
prescripţia pentru contraceptive;
- obezitate (IMC >30 kg/m2);
- dislipoproteinemie;
- hipertensiune;
- afecţiuni ale valvelor cardiace;
- fibrilaţie atrială;
- creşterea frecvenţei sau intensităţii migrenelor pe durata tratamentului cu COC (care pot precede
unui eveniment cerebrovascular) poate constitui un motiv de întrerupere imediată a tratamentului;
- alte condiţii medicale care au fost asociate cu diverse evenimente circulatorii precum diabetul
zaharat, lupusul eritematos sistemic, sindrom hemolitic-uremic, boala Crohn, ulcere, siclemie,
hemoragii subarahnoidiene;
- nu există un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase sau tromboflebitei superficiale în
apariţia TEV;
- existenţa unui risc crescut de tromboembolism în perioada peripartum trebuie avută în vedere (vezi
pct. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea)
- imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală majoră, chirurgie ortopedică sau traumă majoră.
(Întrucât riscul de tromboembolie este extrem de mare pe parcursul perioadei postoperatorii, se
recomandă suspendarea utilizării COC cu 6 săptămâni înainte de data programată a intervenţiei
planificate. Contracepţia orală poate fi reluată la 2 săptămâni de la remobilizarea completă).
Contracepţia cu Milligest trebuie întreruptă imediat dacă apar următoarele semne şi simptome (care
indică tromboza): dureri toracice (care pot radia în braţul stâng), dureri neobişnuit de puternice ale
picioarelor, edeme ale extremităţilor inferioare, durere acută la respiraţie sau tuse, spută sangvinolentă.
Următoarele tulburări ereditare sau dobândite pot sugera o susceptibilitate mărită de tromboză venoasă
sau arterială: rezistenţa la proteina activată C (APC); hiper-homo-cisteinemie; deficienţa antitrombinei
III, proteinei C şi S, prezenţa anticorpilor antifosfolipidici (anticorpi anti-cardiolipinici, anticoagulant
lupic).
Atunci când se evaluează raportul risc/beneficiu, medicul trebuie să ia în considerare că un tratament
adecvat al unei boli poate reduce riscul asociat de tromboză şi, de asemenea, că riscul de tromboză
asociat sarcinii este mai mare decât cel generat de tratamentul cu COC.
Tensiunea arterială
Pe parcursul utilizării contraceptivelor orale s-a observat creşterea tensiunii arteriale; cu o incidenţă
mai mare la grupele cu vârste mai înaintate şi în timpul unei utilizări prelungite de COC.
Hipertensiunea este mai întâlnită la femeile care utilizează contraceptive orale cu conţinut mare în
hormoni.
Contracepţia orală nu este recomandată femeilor cu istoric de hipertensiune, cu complicaţii conexe,
sau cu afecţiuni renale. Dacă se preferă cu toate acestea utitizarea de COC, este indispensabilă o
monitorizare atentă şi contracepţia orală trebuie întreruptă dacă intervine o creştere substanţială a
tensiunii arteriale.
La majoritatea femeilor, tensiunea revine la normal după întreruperea contracepţiei orale. Utilizarea
anterioară de COC nu are nici o influenţă asupra riscului de contactare ulterioară a hipertensiunii.
5
Cancerul
Numeroase studii epidemiologice au raportat influenţa tratamentului COC asupra riscului de cancer
ovarian, endometrial, cervical şi al glandei mamare. Există dovezi clare că tratamentul cu COC oferă
protecţie substanţială împotriva cancerului ovarian şi a celui endometrial.
În anumite studii, s-a raportat un risc mărit de cancer de col uterin la utilizatoarele de contraceptive
orale pe termen lung, însă rezultatele acestora sunt controversate, deoarece nu se poate face o
diferenţiere clară între acţiunea COC, comportament sexual şi alţi factori.
O meta-analiză din 54 de studii epidemiologice a raportat un risc relativ mărit (RR = 1,24) de cancer al
glandei mamare la femeile care au utilizat contracepţia orală pe termen lung. Riscul în exces descreşte
gradual în timpul perioadei de 10 ani de la întrerupere. Creşterea riscului poate fi legată de o
diagnosticare mai precoce a cancerului glandei mamare, de o creştere efectivă a riscului datorită
tratamentului COC sau prin combinaţia celor 2 evenimente. Diagnosticul cancerului glandei mamare
se face mai precoce la utilizatoarele de COC, la femeile care au folosit în ultimii 10 ani COC
comparativ cu cele care nu au efectuat tratament cu acest tip de contraceptive.
Cancerul glandei mamare este rar în cazul femeilor cu vârsta mai mică de 40 ani, indiferent dacă a fost
utilizat sau nu tratatament cu COC. Deoarece cancerul glandei mamare este mai rar la femeile cu
vârsta mai mică de 40 ani, numărul de cazuri la utilizatoarele de Milligest este redus. De exemplu:
- Din 10.000 femei care nu au luat niciodată medicaţie anticoncepţională cu această compoziţie
aproximativ 16 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani.
- Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii
20 ani de viaţă aproximativ 17-18 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 35 ani.
- Din 10.000 femei care nu au luat niciodată un astfel de tip de tratament anticoncepţional
aproximativ 100 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani.
- Din 10.000 femei care au luat acest tip de tratament anticoncepţional timp de 5 ani în primii
30 de ani de viaţă, 110 vor dezvolta cancer mamar până la vârsta de 45 ani.
Cel mai important factor de risc pentru cancerul glandei mamare la utilizatoarele de COC este vârsta la
care este întrerupt tratamentul; cu cât vârsta la întreruperea tratamentului este mai mare cu atât
numărul de cazuri de cancer al glandei mamare este mai mare. Posibilitatea creşterii riscului
cancerului glandei mamare trebuie discutată cu pacienta care urmează să înceapă un astfel de
tratament punând în balanţă şi beneficiile de protecţie în cazul cancerului ovarian şi a celui
endometrial oferite de tratamentul cu COC.
Nu poate fi exclusă posibilitatea ca anumite boli cronice pot să se accentueze ocazional în cursul
tratamentului cu COC.
Combinaţia de etinilestradiol şi gestoden, ca şi alte contraceptive steroidiene, este asociată cu o
creştere a incidenţei nodulilor neoplazici în ficatul de şobolan, dar relevanţa informaţiei la om nu este
cunoscută. În rare ocazii a fost raportată apariţia de tumori maligne hepatice la pacientele care au
utilizat pe termen lung contraceptive.
În situaţii rare au apărut tumori hepatice benigne iar în cazuri şi mai rare tumori maligne ale ficatului
care au pus viaţa în pericol prin hemoragii intraabdominale, la pacientele care au urmat tratament pe
termen lung cu anticoncepţionale care conţin substanţe active din compoziţia Milligest. Dacă apar
manifestări abdominale superioare severe, precum mărirea ficatului sau semne de hemoragie
intraabdominală, diagnosticul diferenţial va trebui să ia în considerare tumora hepatică.
Situaţii în care contracepţia orală trebuie oprită imediat
1. Apariţia pentru prima oară sau exacerbarea episoadelor de cefalee migrenoasă sau a
episoadelor de cefalee deosebit de frecvente şi severe.
2. Tulburări de vedere, auz sau percepţie instalate brusc.
6
3. Primele semne şi simptme de tromboză sau tromboembolie (dureri neobişnuite sau umflarea
picioarelor, durere sub formă de junghi declanşată de respiraţie sau apariţia tusei fără un motiv
aparent). Apariţie de durere şi senzaţia de strictură a toracelui.
4. 6 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale majore (abdominală sau ortopedică), orice
fel de intervenţie chirurgicală la nivelul membrelor inferioare, tratament medical pentru vene
varicoase, imobilizarea prelungită (după traumatism). Tratamentul nu se va reîncepe la mai
puţin de 2 săptămâni de la vindecarea completă. În cazul în care intervenţia este
neaşteptată,este obligatorie profilaxia trombozei ex. heparină subcutanată.
5. Instalarea icterului, hepatitei sau a pruritului la nivelul întregului corp.
6. Accentuarea episoadelor epileptice.
7. Creşterea semnificativă a tensiunii arteraile.
8. Instalarea depresiei severe.
9. Durere abdominală severă sau creşterea în dimensiuni a ficatului.
10. Exacerbarea clară a afecţiunilor cunoscute că se agravează în cursul terapiei cu
anticoncepţionale orale sau pe durata sarcinii.
Sarcina este una din situaţiile în care terapia contraceptivă trebuie întreruptă imediat deoarece
administrată în prima perioadă a sarcinii creşte uşor riscul de malformaţii fetale, deşi nu toate
investigaţiile efectuate susţin acest punct de vedere. Deşi posibilitatea nu poate fi exclusă, riscul
apariţiei acestui tip de eveniment este foarte mic.
Precauţii
Evaluarea pacientei înaintea începerii terapiei cu contraceptive orale (şi la intervale regulate ulterior)
trebuie să includă antecedentele personale şi familiale. Examenul obiectiv va fi ghidat în funcţie de
acestea şi de contraindicaţiile terapiei (vezi pct. 4.3) precum şi de atenţionările speciale (vezi pct 4.4)
ale medicamentului. Frecvenţa şi natura acestor evaluări se va baza pe ghiduri relevante şi trebuie
adaptate fiecărei femei în parte, dar trebuie să cuprindă în mod obligatoriu măsurarea tensiunii
arteriale, examinarea sânilor, abdomenului, pelvisului precum şi examenul citologic al secreţiei
vaginale.
Următoarele situaţii necesită supraveghere medicală strictă în cursul terapiei contraceptive
Deteriorarea sau apariţia pentru prima oară a uneia dintre următoarele situaţii poete sugeră că folosirea
contraceptivelor orale trebuie oprită:
- Diabetul zaharat sau tendinţa la diabet zaharat (ex. glicozurie inexplicabilă);
- Hipertensiunea;
- Prezenţa venelor varicoase sau istoric de flebită;
- Osteoscleroză sau scleroză multiplă;
- Epilepsie;
- Porfirie;
- Tetanie;
- Tulburări ale funcţiei hepatice;
- Choree Sydenham;
- Disfuncţie renală;
- Istoric familial de tromboză (vezi şi Contraindicaţii);
- Obezitate;
- Istoric familial de cancer al glandei mamare, istoric personal de afecţiuni benigne ale glanei
mamare sau de depresie;
- Luspus eritematos sistemic;
- Fibroză uterină,
- Litiază colecistică;
- Afecţiuni cardiovasculare;
- Colasmă;
- Astm;
- Intoleranţă la lentilele de contact;
- Orice altă afecţiune cunoscută a se agrava pe durata sarcinii.
La unele femei se poate instala amenorea sau oligomenorea la încetarea tratamentului contraceptiv
oral, mai ales dacă această situaţie era prezentă dinaintea instituirii acestuia. Femeile trebuie informate
cu privire la acest aspect.
7
4.5 Interaţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiunile între etinilestradiol şi medicamente administrate concomitent pot avea ca rezultat
creşterea sau scăderea nivelului de etinilestradiol în plasmă.
Reducerea nivelului de etinilestradiol în plasmă poate avea ca rezultat creşterea riscului de hemoragie
intermenstruală şi tulburări ale menstruaţiei, cât şi, ocazional, scăderi ale eficacităţii contraceptive a
Milligest. Astfel, atunci când agenţii care reduc potenţial nivelul de etinilestradiol din plasmă sunt
administraţi concomitent, este recomandată utilizarea unor metode suplimentare de contracepţie, non-
hormonale (de ex. prezervativele, spermicidele) pe lângă Milligest. Acest lucru se impune în timpul
administrării concomitente a medicamentelor şi în următoarele 7 zile de la întrerupere. Femeile în
tratament cu rifampicină trebuie să utilizeze o metodă suplimentară de contracepţie timp de 28 de zile
de la întreruperea medicamentelor concomitente.
Următoarele interacţiuni au ca rezultat un nivel redus al serului (eficacitate contraceptivă):
- rifampicină, barbiturice, fenilbutazonă, fenitoină, griseofulvină, topiramat, ampicilină, tetracicline;
-.administrarea concomitentă de ritonavir scade ASC mediu de etinilestradiol la 41 la sută; astfel, pe
parcursul tratamentului cu ritonavir se recomandă un contraceptiv oral cu conţinut EE mai mare sau
contracepţie non-hormonală;
- necesarul de antidiabetice orale sau insulină se poate modifica, consecinţă a efectului asupra
toleranţei la glucoză;
- remediul vegetal sunătoare (Hypericum perforatum) nu trebuie administrat concomitent cu Milligest
întrucât poate reduce potenţial eficacitatea contraceptivă. Această interacţiune este legată de
proprietatea de inducere a enzimelor extractului de Hypericum, care persistă timp de 2 săptămâni de la
întreruperea utilizării acestuia.
Interacţiuni care au ca rezultat creşterea nivelelor de etinilestradiol:
- atorvastatin;
- inhibitorii competitivi ai sulfatului care apar în peretele intestinal-de ex. acidul ascorbic (Vitamina
C), şi paracetamol;
- inhibitorii izoenzimei CYP3A4 a sistemului citocrom P450, de ex. fluconazol şi itraconazol.
Efectele etinilestradiolului asupra metabolismului altor medicamente
Etinilestradiolul poate influenţa metabolismul altor medicamente prin inhibarea enzimelor hepatice,
ca şi prin mărirea conjugării hepatice şi în special a glucuronidării. Această interacţiune poate avea ca
rezultat creşterea sau scăderea concentraţiilor serice ale ciclosporinei şi teofilinei.
Administrarea concomitentă a contraceptivelor orale cu troleandomicina poate determina colestază
intrahepatică.
Modificări ale parametrilor de laborator
Contraceptivele orale pot modifica anumiţi parametri de laborator, inclusiv cei hepatici, tiroidieni,
funcţia suprarenală şi renală; concentraţiile serice ale proteinelor şi hipoproteinelor de transport,
parametrii metabolismului glucidic, coagularea sângelui şi fibrinoliza. În pofida acestor schimbări,
valorile de laborator rămân de obicei în limita normală.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sarcina trebuie exclusă înainte de începerea contracepţiei cu Milligest. Dacă sarcina apare în timpul
utilizării, contracepţia orală trebuie întreruptă imediat. Milligest este contraindicat în timpul sarcinii
(vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Contracepţia orală nu este recomandată în cursul alăptării întrucât utilizarea acestora poate reduce
cantitatea şi poate schimba compoziţia laptelui matern. Cantităţi mici de substanţe active se secretă în
laptele matern. Mamele pot fi sfătuie ca în această perioadă să folosească contraceptive orale pe bază
de progesteron.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Milligest nu are influenţe adverse asupra abilităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
8
4.8 Reacţii adverse
Infecţii şi infestări:
- candidoze vaginale.
Tulburări ale sistemului imunitar:
- urticarie;
- angioedem;
- exacerbări ale LES.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi):
- adenoame hepatice;
- carcinoame hepatocelulare.
Tulburări psihice:
- stări depresive;
- schimbări ale libidoului.
Tulburări ale sistemului nervos:
- cefalee;
- exacerbări ale coreei.
Tulburări oculare:
- disconfort la purtarea lentilelor de contact;
- nevrite optice;
- tromboze vasculare retiniene.
Tulburări vasculare:
- tromboembolie.
Tulburări gastro-intestinale:
- greaţă şi vărsături;
- diaree;
- dureri abdominale;
- pancreatite.
Tulburări hepatobiliare:
- boli ale vezicii biliare;
- hepatită;
- icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
- iritaţii cutanate;
- cholasmă (este recomandată evitarea expunerii la soare);
- alopecie;
- acnee;
- eritem multiform;
- hirsutism.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
- sensibilitate a sânilor;
- modificări ale secreţiei vaginale;
- hemoragie intermenstruală;
- tulburări menstruale.
Afecţiuni generale şi la nivelul locului de administrare:
- indispoziţie;
- oboseală neobişnuită;
- modificări de apetit;
- fluctuaţii ale greutăţii corporale;
- edeme.
Investigaţii diagnostice:
- toleranţă redusă la glucoză;
- hipertrigliceridemie;
- hiperglicemie;
- modificarea nivelului seric al enzimelor hepatice;
- modificarea testelor renale,glandei tiroide, glandelor adrenale;
9
- modificarea nivelului proteinelor plasmatice;
- modificarea nivelului lipidelor/fracţiunilor lipoproteice;
- nivelul carbohidraţilor;
- modificarea parametrilor de coagulare şi fibrinoliză;
- creşterea tensiunii arteriale.
Modificări ale ciclului menstrual
1. Reducerea fluxului menstrual: nu este o modificare anormală şi poate fi anticipată la unele categorii
de paciente. Ea poate avea beneficii la femeile care anterior aveau menstre foarte abundente.
2. Lipsa unei menstruaţii: În unele cazuri sângerarea la oprirea tratamentului poate să nu apară de loc.
Dacă medicamentul a fost luat corect, probabilitatea unei sarcini este mică. Dacă totuşi sângerarea de
la oprirea medicaţiei nu apare nici la sfârşitul celei de-a doua cutii, posibilitatea unei sarcini trebuie
exclusă înainte de începerea celei de-a treia cutii.
Sângerări intermenstruale: În cursul primelor serii de tratament pot apare episoade de sângerare de la
„câteva picături” până la „sângerare abundentă” şi de obicei dispar spontan. Tratamentul trebuie
continuat chiar dacă apar aceste sângerări. În cazul în care aceste sângerări persistă este recomandată
excluderea unei cauze organice de sângerare, uneori prin chiuretaj. Această recomandare se aplică şi în
cazul unor sângerări mai mici dar care apar neregulat de-a lungul mai multor serii de tratament sau
după o lungă perioadă de utilizare a contraceptivelor orale.
4.9 Supradozaj
Manifestările potenţiale ale supradozei includ greaţă şi vărsături, ca şi sângerări vaginale la
întreruperea tratamentului. Nu este disponibil nici un antidot; tratamentul va fi simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, contraceptive
hormonale sistemice, progesteroni şi estrogeni în combinaţii secvenţiale.
Codul ATC: G03AA10
Contraceptivele orale combinate acţionează prin inhibarea gonadotropinelor. Efectul principal este
suprimarea ovulaţiei, totuşi, la efectul contraceptiv contribuie şi alţi factori, cum ar fi modificările
mucoasei cervicale (care constituie o barieră a spermei) şi a endometrului (care nu mai este receptiv la
implantare).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Gestoden
Absorbţie
Gestodenul administrat pe cale orală este absorbit din tractul gastrointestinal rapid şi aproape complet.
Biodisponibilitatea acestuia este mare (aproximativ 100%). Concentraţia plasmatică ajunge la 19 g/l
după 30 de minute.
Distribuţie
Gestodenul este fixat de albumina serică şi de hormonul sexual ce fixează globulina (SHBG).
Proporţia de steroizi liberi este doar de 0,5 până la 1%. 75 până la 87 la sută din cantitatea absorbită
este fixată în mod specific de SHBG. Creşterea nivelelor de SHBG (indusă de etinilestradiol)
influenţează nivelele serice de gestoden, şi la rândul său, acest lucru are ca rezultat creşterea fracţiei de
fixare a SHBG, împreună cu diminuarea fracţiei de fixare a albuminei. Volumul aparent al distribuţiei
este de 17 până la 19 litri.
Metabolism
Gestodenul este metabolizat complet prin căile cunoscute ale metabolismului steroizilor.
Eliminare
10
Gestodenul este eliminat la 0,01 l/ora/kg. Scăderea concentraţiei serice de gestoden urmează un model
bifazic; timpul de înjumătăţăre al celei de-a doua faze este de aproximativ 20 până la 22 de ore. Din
urină şi bilă sunt recuperaţi doar metaboliţii (în 6 până la 4 rate). Timpul de înjumătăţire de eliminare a
metaboliţilor este de aproximativ 24 de ore.
Etinilestradiol (EE)
Absorbţie
EE administrat oral este absorbit rapid şi aproape complet. Biodisponibilitatea sa absolută este de doar
38 până la 48%, datorită conjugării presistemice şi metabolismului presistemic.
Distribuţie
EE este fixat puternic însă neselectiv de albumina serică (aprox. 98,5%). EE induce ridicarea nivelului
SHBG. Volumul său aparent de distribuţie este de 2 până la 4 l/kg în medie.
Metabolism
EE se supune unei conjugări presistemice prin metabolismul de Fază I în peretele intestinal şi
metabolismul de Faza a II-a (conjugare) în ficat. Metaboliţii majori de Faza I includ 2-OH-EE şi 2-
methoxy-EE. Atât EE nativ cât şi metaboliţii săi de Faza I se supun circulaţiei enterohepatice (cum ar
fi sulfaţii şi conjugarea gluconoridelor) şi eliminării biliare. Timpul de înjumătăţire de eliminare este
de 26±6.8 ore.
Eliminare
Nivelele serice de etinilestradiol scad în două faze. Se elimină doar ca metaboliţi în urină şi în bilă
(într-o rată de 2 la 3).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile care evaluează tolerabilitatea sistemică a dozelor repetate nu au arătat efecte care ar duce la
riscuri neaşteptate în cursul utilizării terapeutice umane.
Studiile de toxicitate pe termen lung nu au demonstrat o acţiune cancerigenă. Cu toate acestea,
steroizii sexuali sunt cunoscuţi că facilitează creşterea anumitor tumori dependente de hormoni.
Aşa cum se demonstrează prin experimentele animale care evaluează caracterul embriotoxic şi
teratogen al etinilestradiolului, prin analiza fertilităţii femelelor, dezvoltării fetale, lactaţiei şi
reproducerii, utilizarea terapeutică umană a dozelor recomandate nu va induce efecte dăunătoare.
Ocazional, Milligest ar putea fi utilizat în mod inadvertent pe parcursul stadiului primar al sarcinii. În
acest caz, utilizarea acestuia trebuie să fie întreruptă imediat.
Studiile in vitro şi in vivo realizate cu etinilestradiol şi gestoden nu au prezentat efecte mutagene.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Drajeuri portocaliu deschis, faza I:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,18 mg), oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171), macrogol
6000, talc, carbonat de calciu, zahăr.
Drajeuri albe, faza II:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,15 mg), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de
calciu, zahăr.
Drajeuri verde deschis, faza III:
Edetat de sodiu şi calciu, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru, povidonă, amidon de
porumb, lactoză monohidrat (37,13 mg), sepisperse AS 3199 verde (indigo carmin (E 132), galben
chinolonă (E 104), dioxid de titan (E 171)), dioxid de titan (E 171), macrogol 6000, talc, carbonat de
calciu, zahăr.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
11
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25 °C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajulului
Milligest, drajeuri
Cutie cu un blister Al-PVC/ PVDC a câte 6 drajeuri faza I, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III
Cutie cu 3 blistere Al-PVC/ PVDC a cãte 6 drajeuri faza 1, 5 drajeuri faza II, 10 drajeuri faza III
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
GEDEON RICHTER Plc.,
Gyömrői út 19-21, H-I 103 Budapesta, Ungaria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7559/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2013
