TERBINAFINE 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TERBINAFINE 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine terbinafină 250 mg, sub formă de clorhidrat de terbinaf ină 281,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu feţe plane, cu câte o linie de divizare pe ambele feţe şi pe
pereţii laterali şi marcate pe una din feţe cu ,,T’’ de o parte şi cu ,,1’’ de cealaltă parte a acestei linii.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul infecţiilor fungice sensibile la terbinafină, cum sunt T inea corporis, T inea cruris şi Tinea
pedis, cauzate de dermatofiţi( vezi pct 5.1), dacă se consideră indicat, ţinând cont de locul, gravitatea
sau întinderea infecţiei.
- tratamentul onicomicozelor (infecţii fungice ale unghiilor, sensibile la terbinafină), provocate de
dermatofiţi.
Notă : tratamentul pe cale orală cu terbinafină nu est e eficient împotriva pitiriazis versicolor . Trebuie
ţinut cont de ghidurile oficiale locale, de exemplu recomandările naţionale cu privire la utilizarea şi
prescrierea corectă a medicamentelor antimicrobiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
TERBINAFINE 2 50 mg este destinat administrării orale .
Durata tratamentului depinde de tipul şi severitatea infecţiei.
Doze
Adul ţi :
Doza recomandată este de 250 mg zilnic.
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale (clear ance -ul creatinin ei sub 50 ml/min sau creatinina serică
peste 300 µmoli/l) este necesară reducerea la jumătate a dozei normale.
Pentru pacienţii cu afecţiuni hepatice vezi pct. 4.3 şi 4.4.
2
Infecţii cutanate
Durata probabilă a tratamentului pentru Tinea corporis, Tinea cruris şi Tinea pedis este de 2–6
săptămâni . Pentru Tinea pedis (interdigitală sau plantară/de tip mocasin ) perioada de tratament
recomandată poate fi de până la 6 săptămâni.
Dispariţia completă a simptomelor infecţiei se produce la câteva săptămâni după terminarea
tratamentului antimico tic.
Insuficienţă hepatică
Terbinafine 250 mg comprimate nu se recomandă pacienţilor cu disfuncţii hepatice cronice sau active
(vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare).
Insuficienţă renală
Utilizarea comprimatelor de terbinafină nu a fost studiată în mod adecvat la pacienţii cu insuficienţă
renală şi de aceea nu este recomandată acestui grup (vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii
pentru utilizare şi pct. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice).
Onicomicoze:
La majoritatea pacienţilor, durata tratamentului este între 6 –12 săptămâni.
Onicomicoza unghiilor de la mâini: în majoritatea cazurilor este suficient un tratament de 6 săptămâni.
Onicomicoza unghiilor picioarelor: în majoritatea cazurilor este suficient un tratament de 12
săptămâni, deşi unii pacienţi pot necesita un tratament de până la 6 luni.
O creştere insuficientă a unghiilor în timpul primelor săptămâni de tratament poate duce la
identificarea acelor pacienţi pentru care este necesar un tratament mai îndelungat. Dispariţia completă
a semnelor şi simptomelor infecţiei se produce la câteva săptămâni după terminarea tratamentului
antimicotic şi va fi evidentă la câteva luni de la întreruperea tratamentului (aceasta fiind durata de
creştere a unei unghii sănătoase) .
Cop ii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani:
Există o experienţă clinică limitată a administrării orale a terbinafinei la copii şi adolescenţi sub 18
ani, prin urmare nu se recomandă la aceştia.
Vârstnici
Nu există dovezi care să ateste că pacienţii vârstnici ar necesita doze diferite sau că ar prezenta reacţii
adverse diferite faţă de pacienţii mai tineri. Atunci când Terbinafi ne 250 mg comprimate este prescris
acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea unei disfuncţii hepatice sau renale
pre existente.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la terbinafină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- boli hepatice sever e;
- boli renale severe.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comprimatele de terbinafină nu sunt recomandate pacienţilor cu boli hepatice cronice sau active.
Înainte de prescrierea lor, trebuie realizate teste ale funcţiei hepatice. Hepatotoxicitatea poate apărea la
pacienţii cu sau fără boli hepatice preexistente, ca urmare se recomandă moni torizarea periodică a
funcţiei hepatice (după 4- 6 săptămâni de tratament). Tratamentul cu terbin afină trebuie întrerupt
imediat dacă valorile testelor de funcţie hepatică sunt ridicate. Au fost semnalate cazuri foarte rare de
insuficienţă hepatică gravă (u nele dintre ele cu evoluţie fatală sau necesitând transplant hepatic) la
pacienţi trataţi cu comprimate de terbinafină. În majoritatea cazurilor de insuficienţă hepatică,
pacienţii au avut afecţiuni sistemice grave, preexistente, iar asociaţia cauzală cu u tilizarea de
terbinafină este incertă.
3
Rar, au fost relatate cazuri de colestază şi hepatită, acestea survenind de obicei în primele 2 luni de la
începerea tratamentului. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome sugestive de disfuncţie
hepatică cum ar fi prurit, senzaţie de greaţă inexplicabilă, anorexie sau astenie, sau icter, vărsături,
oboseală, dureri abdominale sau urină de culoare închisă, scaun decolorat, trebuie verificată funcţia
hepatică şi tratamentul trebuie întrerupt (a se vedea pct. 4.8.).
Studii de farmacocinetică cu doză unică la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente au arătat că
epurarea terbinafinei poate fi redusă până la 50% (vezi pct 5.2).
La pacienţii cu psoriazis sau lupus eritematos , terbinafina trebuie folosită cu precauţ ie, deoarece au
fost relatate cazuri rare de agravare a acestor afecţiuni.
Reacţii cutanate
Rar, au fost semnalate reacţii cutanate grave (ex. Sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică
toxică) la pacienţii care utilizează comprimate de terbinafină. T ratamentul cu terbinafină trebuie
întrerupt dacă apar erupţii cutanate progresive.
Reacţii hematologice
La pacienţii trataţi cu comprimate de terbinafină au fost raportate, foarte rar, tulburări hematologice
(neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, pancitopenie). Trebuie evaluată etiologia oricărei
afecţiuni hematologice apărute la pacienţii trataţi cu terbinafină şi trebuie luată în considerare
schimbarea schemei de tratament sau întreruperea tratamentului. Pacienţii aflaţi în tratament cu
terbinafi nă care dezvoltă febră sau dureri în gât trebuie examinaţi pentru depistarea unor posibile
reacţii hematologice.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei sub 50 ml/min sau creatinină serică peste
300 micromol/l), u tilizarea comprimatelor de terbinafină nu a fost studiată în mod adecvat şi de aceea
nu este recomandată (vezi pct 5.2 Proprietăţi farmacocinetice ).
Terbinafina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6, de care trebuie să se ţină seama atunci
când terbinafina este asociată cu alte medicamente metabolizate de aceeaşi izoenzimă, fiind necesară
ajustarea dozelor (vezi pct 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Eliminarea plasmatică a terbinafin ei poate fi accelerată de medicamente inductoare şi poate fi inhibată
de medicamente inhibitoare ale metabolismului citocromului P -450.
Când este necesară administrarea concomitentă a acestor produse, poate fi necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de terbinafină.
Următoa rele medicamente pot creşte efectul sau concentraţia plasmatică a tebinafin ei:
Cimetidina scade clearance -ul plasmatic al terbinafin ei cu 33%.
Fluconazol creşte Cmax şi AUC al terbinafinei cu 52%, respectiv 69%, datorită inhibării enzimelor
CYP2C9 şi CYP3A 4. O creştere similară a expunerii poate avea loc la administrarea concomitentă cu
terbinafina a unor medicamente care inhibă at ât CYP2C9 cât şi CYP3A4.
Următoarele medicamente pot scădea efectul sau concentraţia plasmatică a tebinafin ei:
Rifampicina creş te eliminarea plasmatică a terbinafinei cu 100%.
Efectul terbianfin ei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale - studii in vitro şi in vivo , la voluntari sănătoşi sugerează faptul că terbinafina
prezintă un potenţial neglijabil de inhibare sau pote nţare a eliminării unor medicamente care sunt
metabolizate cu ajutorul altor izoenzime ale citocromului P -450 (de exemplu ciclosporină ,
tolbutamid ă, terfenadin ă, triazolam, contraceptive orale). Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de
tulburări menstrua le (sângerări intermenstruale sau menstruaţie neregulată) în cazul pacientelor care au
luat terbinafină concomitent cu contraceptivele orale.
Terbin afina nu interferează cu eliminarea plasmatică a antipirinei şi digoxinei.
4
Terbinafina poate creşte efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente
Cafeină - terbinafina scade cu 19% eliminarea plasmatică a cafeinei administrată intravenos.
Compuşi metabolizaţi majoritar de CYP 2D6
Studiile in vitro au arătat ca terbinafina inhibă metabolismul me diat de izoenzima CYP2D6. Din acest
motiv, este importantă monitorizarea pacienţilor care primesc compuşi metabolizaţi de aceste enzime,
cum ar fi antidepresivele triciclice (ADT), beta- blocantele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin ei
(ISRS), in hibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) de tip B, datorită indexului terapeutic îngust al
acestor asocieri. (vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare).
Terbinafina scade clearance -ul desipraminei cu 82%.
Terbinafina poate scădea efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente
Ciclosporină - t erbinafina creşte clearance- ul ciclosporinei cu 15%.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru terbinafină nu sunt disponibile date cli nice privind utilizarea sa la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3.).
Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la fem eia gravidă, dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Terbinafina este excretată în laptele matern, de aceea mamele care alăptează nu trebuie să primească
tratament cu terbinafină în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii
tratamentu lui oral cu terbinafină.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate fetală şi de fertilitate la animale nu au indicat reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele tratamentului cu comprimate de terbinafină asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care acuză ameţeli ca reacţie adversă
trebuie să evite aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt în general uşoare sau moderate şi tranzitorii.
Următoarele reac ţii adverse au fost raportate la administrarea de terbinafină:
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie,
pancitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reacţii anafilactoide, angioedem, lupus
eritematos sistemic sau cutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, reacţii tip ”boala serului”
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Inapetenţă
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Anxietate, depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Hipogeuzie**, ageuzie**
Foarte rare: Ameţeli, parestezii, hipoestezie
Cu frecvenţă necunoscută: Anosmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: Hipoacuzie, tulburări ale auzului, tinitus
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Distensie abdominală, dispepsie, greaţă, durere
abdominală, diaree
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită
Tulburări hepato-biliare
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
Insuficienţă hepatică, creşterea enzimelor
hepatice
Hepatită, icter, colestază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Rash, urticarie
Foarte rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, pustuloză
exantematoasă generalizată acută, erup ţii
psoriaziforme sau accentuarea psoriazisului,
alopecie.
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii de fotosensibilitate, fotodermatoză,
reac ţii alergice de fotosensibilitate , erupţie
polimorfă la lumină
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare: Fatigabilitate
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom pseudogripal, pirexie
Investigaţii dagnootice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea CPK serică, scădere în greutate ***
* Anxietatea şi depresia sunt secundare disgeuziei
6
** Hipogeuzia, inclusiv ageuzia, de obicei se remit după câteva săptămâni de la oprirea tratamentului.
Au fost raportate cazuri izolate de disgeuzie prelungită.
*** Scăderea în greutate apare de obicei secundar disgeuziei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu terbinafină (de până la 5 g) . Principalele simptome
sunt: cefalee, greaţă, dureri epigastrice şi ameţeală.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă mai întâi în eliminarea substanţei active, în
pricipal prin administrarea de cărbune activ at şi t ratament simptomatic .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antifungice de uz sistemic, codul ATC: D01B A02.
Terbinafina este o alilamină , având un spectru larg de acţiune antifungică. La concentraţ ii scăzute,
terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiţilor, ciupercilor şi anumitor fungi dismorfici.
Acţiunea î mpotriva levurilor este fungicidă sau fungistatică, în funcţie de specie.
Terbinafina intervine în mod specific în biosinteza sterolului fungic într -o fază precoce, aceasta
ducând la o deficienţă de ergosterol şi la o acumulare intracelulară de scualen, având ca rezultat
moartea celulei fungi ce.
Terbinafina acţionează de asemenea prin inhibarea scualen-epoxidazei din membrana celulei fungice.
Administrată oral, terbinafina se concentrează la nivelul pielii, părului şi unghiilor, la concentraţii care
asigură acţiunea fungicidă. Concentraţii măsurabile ale substanţei active persistă 15 -20 de zile de la
întreruperea tratamentului.
Terbinafina este utilizată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi ung hiilor, determinate de
Trichophy ton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. viol aceum), Microsporum canis şi
Epidermophyton floccosum.
Tabelul următor scoate în evidenţă nivelul concentraţiilor minime inhibitorii (CMI) împotriva
dermatofiţilor.
Microorganism CIM (µg/ml)
Trichophyton rubrum 0,001-0,15
Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05
Trichophyton verrucosum 0,001-0,006
Trichophyton violaceum 0,001-0,1
Microsporum canis 0,0001-0,1
Epidermophyton floccosum 0,001-0,05
Terbinafina nu este foarte eficace împotriva mai multor levuri din speciile de Candida.
Tratamentul oral cu terbinafină, în contrast cu tratamentul local cu terbinafină, nu are niciun efect în
tratamentul Pityriasis (Tinea) versicolor.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea unei doze oral e unic e de 250 mg terbinafină , concentraţ ia plasmatică maximă de
0,97 µg/ml este atinsă după un interval de 2 ore de la administrare.
Timpul de injumatăţire pentru absorbţie este de 0,8 ore, iar pentru distribuţie este de 4,6 ore.
Distribuţie
Terbinafina se fixează în proporţie crescută pe proteinele plasmatice (99%) .
Difuzează rapid în derm şi se concentrează în stratu l cornos lipofil.
Terbinafina este de asemenea excretată în sebum, atingând astfel concentraţii mari în foliculii piloşi ai
firului de păr , păr şi la nivelul pielii bogate î n glande sebacee.
Există, de asemenea, dovezi că terbinafina este distribuită la nivelul patului unghial după câteva
săptămâni de la începerea tratamentului.
Metabolizare
Terbinafina este rapid metabolizată de izoenzimele CYP, în principal izoenzimele CYP2C9, CYP1A 2,
CYP3A4, CYP2C8 şi CYP2C19. În urma metabolizării rezultă metaboliţi inactiv farmacodinamic,
fără acţiune antifungică, care sunt excretaţi în cea mai mare parte în urină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire al eliminării este de aproximativ 17 de ore. Nu e xistă dovezi de acumulare în
plasmă.
Nu s -au observat modificări ale farmacocineticii legate de vârst ă, dar la pacienţii cu funcţie hepatică
sau renală alterată, r ata de eliminare poate fi redus ă, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice de
terbinafi nă.
Studii de farmacocinetică după o doză unică , efectuate la pacienţi cu afecţiuni hepatice moderate până
la severe preexistente, au indicat faptul că eliminarea terbinafinei este redusă cu aproximativ 50%.
Biodisponibilitatea terbinafinei es te afectată moderat de alimente, dar nu suficient încât să necesite
ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valoarea aproximativă a DL
50 pentru terbinafină este de peste 4 g/kg atât la şoareci cât şi la şobolani.
În studiile pe termen lung (până la 1 an) la şobolani şi câini nu s -au constatat efecte toxice la nicio
specie, la doze orale de până la 100 mg/kg, zilnic.
La doze crescute, potenţialele organe ţintă ale toxicităţii terbinafinei sunt ficatul şi rinichii.
Într -un studiu de carcinogenitate cu o dur ată de doi ani , efectuat la şoareci, ce au primit terbinafină
administrată oral în doze de până la 130 mg/kg (masculi) şi 156 mg/kg (femele) zilnic, nu s -au
constatat neoplasme sau alte anomalii , ca urmare a tratamentului.
Într -un studiu de carcinogenitate cu o durată de doi ani, efectuat la şobolani, s -a observat o incidenţă
crescută a tumorilor hepatice la masculi ce au primit cea mai crescută doză, de 69 mg/kg zilnic , la care
expunerea sistemică a fost similară cu expunerea clinică. Mecanismul dezvoltări i tumorilor nu a fost
stabilit. Relevanţa clinică a acestor modificări nu este cunoscută. Modific ările care pot fi asociate cu
proliferarea peroxizomilor s-au demonstrat a fi specifice speciei , deoarece acestea nu se regăsesc în
studiile de carcinogenitate efectuate la şoareci, câini şi maimuţe.
În timpul studiilor cu doze crescute, efectuate la maimuţe, au fost observate modificări ale refracţiei la
nivelul retinei la cele mai crescute doze (doza netoxică, eficace este de 50mg/kg). Aceste modificări au
fos t asociate cu prezenţa unui metabolit al terbinafinei în ţesutul ocular şi dispar după întreruperea
administrării. Aceste modificări nu au fost asociate cu modificări histologice.
O baterie standard de studii in vitro şi in vivo privind evalurea potenţial ului genotoxic al terbinafinei
nu a evidenţiat existenţa unui potenţ ial mutagen sau clastogen.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani şi iepuri nu au
evidenţiat niciun efect toxic asupra fertilităţii sau a altor parametrii de reproducere.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
H ipromeloză 5 cPs
C roscarmeloză sodică
D ioxid de siliciu coloida l
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilita te
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister PVC -PVDC/Al cu 7 comprimate
Cutie cu 1 blister PVC-PVDC/Al cu 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 6 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 8 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 14 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 16 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 1 blister PVC-PVDC/Al cu 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD cu 50 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD cu 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS GROUP Hf.,
Reykjavikurvegur 76 -78,
IS -220 Hafna rfjordur,
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢ IE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
7399/20 15/01-12
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TERBINAFINE 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine terbinafină 250 mg, sub formă de clorhidrat de terbinaf ină 281,25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat
Comprimate rotunde, de culoare albă, cu feţe plane, cu câte o linie de divizare pe ambele feţe şi pe
pereţii laterali şi marcate pe una din feţe cu ,,T’’ de o parte şi cu ,,1’’ de cealaltă parte a acestei linii.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- tratamentul infecţiilor fungice sensibile la terbinafină, cum sunt T inea corporis, T inea cruris şi Tinea
pedis, cauzate de dermatofiţi( vezi pct 5.1), dacă se consideră indicat, ţinând cont de locul, gravitatea
sau întinderea infecţiei.
- tratamentul onicomicozelor (infecţii fungice ale unghiilor, sensibile la terbinafină), provocate de
dermatofiţi.
Notă : tratamentul pe cale orală cu terbinafină nu est e eficient împotriva pitiriazis versicolor . Trebuie
ţinut cont de ghidurile oficiale locale, de exemplu recomandările naţionale cu privire la utilizarea şi
prescrierea corectă a medicamentelor antimicrobiene.
4.2 Doze şi mod de administrare
TERBINAFINE 2 50 mg este destinat administrării orale .
Durata tratamentului depinde de tipul şi severitatea infecţiei.
Doze
Adul ţi :
Doza recomandată este de 250 mg zilnic.
La pacienţii cu afectarea funcţiei renale (clear ance -ul creatinin ei sub 50 ml/min sau creatinina serică
peste 300 µmoli/l) este necesară reducerea la jumătate a dozei normale.
Pentru pacienţii cu afecţiuni hepatice vezi pct. 4.3 şi 4.4.
2
Infecţii cutanate
Durata probabilă a tratamentului pentru Tinea corporis, Tinea cruris şi Tinea pedis este de 2–6
săptămâni . Pentru Tinea pedis (interdigitală sau plantară/de tip mocasin ) perioada de tratament
recomandată poate fi de până la 6 săptămâni.
Dispariţia completă a simptomelor infecţiei se produce la câteva săptămâni după terminarea
tratamentului antimico tic.
Insuficienţă hepatică
Terbinafine 250 mg comprimate nu se recomandă pacienţilor cu disfuncţii hepatice cronice sau active
(vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii pentru utilizare).
Insuficienţă renală
Utilizarea comprimatelor de terbinafină nu a fost studiată în mod adecvat la pacienţii cu insuficienţă
renală şi de aceea nu este recomandată acestui grup (vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii
pentru utilizare şi pct. 5.2. Proprietăţi farmacocinetice).
Onicomicoze:
La majoritatea pacienţilor, durata tratamentului este între 6 –12 săptămâni.
Onicomicoza unghiilor de la mâini: în majoritatea cazurilor este suficient un tratament de 6 săptămâni.
Onicomicoza unghiilor picioarelor: în majoritatea cazurilor este suficient un tratament de 12
săptămâni, deşi unii pacienţi pot necesita un tratament de până la 6 luni.
O creştere insuficientă a unghiilor în timpul primelor săptămâni de tratament poate duce la
identificarea acelor pacienţi pentru care este necesar un tratament mai îndelungat. Dispariţia completă
a semnelor şi simptomelor infecţiei se produce la câteva săptămâni după terminarea tratamentului
antimicotic şi va fi evidentă la câteva luni de la întreruperea tratamentului (aceasta fiind durata de
creştere a unei unghii sănătoase) .
Cop ii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani:
Există o experienţă clinică limitată a administrării orale a terbinafinei la copii şi adolescenţi sub 18
ani, prin urmare nu se recomandă la aceştia.
Vârstnici
Nu există dovezi care să ateste că pacienţii vârstnici ar necesita doze diferite sau că ar prezenta reacţii
adverse diferite faţă de pacienţii mai tineri. Atunci când Terbinafi ne 250 mg comprimate este prescris
acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea unei disfuncţii hepatice sau renale
pre existente.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la terbinafină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- boli hepatice sever e;
- boli renale severe.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Comprimatele de terbinafină nu sunt recomandate pacienţilor cu boli hepatice cronice sau active.
Înainte de prescrierea lor, trebuie realizate teste ale funcţiei hepatice. Hepatotoxicitatea poate apărea la
pacienţii cu sau fără boli hepatice preexistente, ca urmare se recomandă moni torizarea periodică a
funcţiei hepatice (după 4- 6 săptămâni de tratament). Tratamentul cu terbin afină trebuie întrerupt
imediat dacă valorile testelor de funcţie hepatică sunt ridicate. Au fost semnalate cazuri foarte rare de
insuficienţă hepatică gravă (u nele dintre ele cu evoluţie fatală sau necesitând transplant hepatic) la
pacienţi trataţi cu comprimate de terbinafină. În majoritatea cazurilor de insuficienţă hepatică,
pacienţii au avut afecţiuni sistemice grave, preexistente, iar asociaţia cauzală cu u tilizarea de
terbinafină este incertă.
3
Rar, au fost relatate cazuri de colestază şi hepatită, acestea survenind de obicei în primele 2 luni de la
începerea tratamentului. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome sugestive de disfuncţie
hepatică cum ar fi prurit, senzaţie de greaţă inexplicabilă, anorexie sau astenie, sau icter, vărsături,
oboseală, dureri abdominale sau urină de culoare închisă, scaun decolorat, trebuie verificată funcţia
hepatică şi tratamentul trebuie întrerupt (a se vedea pct. 4.8.).
Studii de farmacocinetică cu doză unică la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente au arătat că
epurarea terbinafinei poate fi redusă până la 50% (vezi pct 5.2).
La pacienţii cu psoriazis sau lupus eritematos , terbinafina trebuie folosită cu precauţ ie, deoarece au
fost relatate cazuri rare de agravare a acestor afecţiuni.
Reacţii cutanate
Rar, au fost semnalate reacţii cutanate grave (ex. Sindrom Stevens -Johnson, necroliză epidermică
toxică) la pacienţii care utilizează comprimate de terbinafină. T ratamentul cu terbinafină trebuie
întrerupt dacă apar erupţii cutanate progresive.
Reacţii hematologice
La pacienţii trataţi cu comprimate de terbinafină au fost raportate, foarte rar, tulburări hematologice
(neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie, pancitopenie). Trebuie evaluată etiologia oricărei
afecţiuni hematologice apărute la pacienţii trataţi cu terbinafină şi trebuie luată în considerare
schimbarea schemei de tratament sau întreruperea tratamentului. Pacienţii aflaţi în tratament cu
terbinafi nă care dezvoltă febră sau dureri în gât trebuie examinaţi pentru depistarea unor posibile
reacţii hematologice.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei sub 50 ml/min sau creatinină serică peste
300 micromol/l), u tilizarea comprimatelor de terbinafină nu a fost studiată în mod adecvat şi de aceea
nu este recomandată (vezi pct 5.2 Proprietăţi farmacocinetice ).
Terbinafina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6, de care trebuie să se ţină seama atunci
când terbinafina este asociată cu alte medicamente metabolizate de aceeaşi izoenzimă, fiind necesară
ajustarea dozelor (vezi pct 4.5).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Eliminarea plasmatică a terbinafin ei poate fi accelerată de medicamente inductoare şi poate fi inhibată
de medicamente inhibitoare ale metabolismului citocromului P -450.
Când este necesară administrarea concomitentă a acestor produse, poate fi necesară ajustarea
corespunzătoare a dozei de terbinafină.
Următoa rele medicamente pot creşte efectul sau concentraţia plasmatică a tebinafin ei:
Cimetidina scade clearance -ul plasmatic al terbinafin ei cu 33%.
Fluconazol creşte Cmax şi AUC al terbinafinei cu 52%, respectiv 69%, datorită inhibării enzimelor
CYP2C9 şi CYP3A 4. O creştere similară a expunerii poate avea loc la administrarea concomitentă cu
terbinafina a unor medicamente care inhibă at ât CYP2C9 cât şi CYP3A4.
Următoarele medicamente pot scădea efectul sau concentraţia plasmatică a tebinafin ei:
Rifampicina creş te eliminarea plasmatică a terbinafinei cu 100%.
Efectul terbianfin ei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale - studii in vitro şi in vivo , la voluntari sănătoşi sugerează faptul că terbinafina
prezintă un potenţial neglijabil de inhibare sau pote nţare a eliminării unor medicamente care sunt
metabolizate cu ajutorul altor izoenzime ale citocromului P -450 (de exemplu ciclosporină ,
tolbutamid ă, terfenadin ă, triazolam, contraceptive orale). Totuşi, au fost raportate câteva cazuri de
tulburări menstrua le (sângerări intermenstruale sau menstruaţie neregulată) în cazul pacientelor care au
luat terbinafină concomitent cu contraceptivele orale.
Terbin afina nu interferează cu eliminarea plasmatică a antipirinei şi digoxinei.
4
Terbinafina poate creşte efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente
Cafeină - terbinafina scade cu 19% eliminarea plasmatică a cafeinei administrată intravenos.
Compuşi metabolizaţi majoritar de CYP 2D6
Studiile in vitro au arătat ca terbinafina inhibă metabolismul me diat de izoenzima CYP2D6. Din acest
motiv, este importantă monitorizarea pacienţilor care primesc compuşi metabolizaţi de aceste enzime,
cum ar fi antidepresivele triciclice (ADT), beta- blocantele, inhibitorii selectivi ai recaptării serotonin ei
(ISRS), in hibitori ai monoaminoxidazei (IMAO) de tip B, datorită indexului terapeutic îngust al
acestor asocieri. (vezi pct. 4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare).
Terbinafina scade clearance -ul desipraminei cu 82%.
Terbinafina poate scădea efectul sau concentraţia plasmatică a următoarelor medicamente
Ciclosporină - t erbinafina creşte clearance- ul ciclosporinei cu 15%.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Pentru terbinafină nu sunt disponibile date cli nice privind utilizarea sa la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3.).
Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la fem eia gravidă, dacă este absolut necesar.
Alăptarea
Terbinafina este excretată în laptele matern, de aceea mamele care alăptează nu trebuie să primească
tratament cu terbinafină în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă înaintea începerii
tratamentu lui oral cu terbinafină.
Fertilitatea
Studiile de toxicitate fetală şi de fertilitate la animale nu au indicat reacţii adverse.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele tratamentului cu comprimate de terbinafină asupra
capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii care acuză ameţeli ca reacţie adversă
trebuie să evite aceste activităţi.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt în general uşoare sau moderate şi tranzitorii.
Următoarele reac ţii adverse au fost raportate la administrarea de terbinafină:
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: Neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie,
pancitopenie
Cu frecvenţă necunoscută: Anemie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: Reacţii anafilactoide, angioedem, lupus
eritematos sistemic sau cutanat
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii anafilactice, reacţii tip ”boala serului”
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente: Inapetenţă
Tulburări psihice
Cu frecvenţă necunoscută: Anxietate, depresie*
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee
Mai puţin frecvente: Hipogeuzie**, ageuzie**
Foarte rare: Ameţeli, parestezii, hipoestezie
Cu frecvenţă necunoscută: Anosmie
Tulburări acustice şi vestibulare
Cu frecvenţă necunoscută: Hipoacuzie, tulburări ale auzului, tinitus
Tulburări vasculare
Cu frecvenţă necunoscută: Vasculită
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: Distensie abdominală, dispepsie, greaţă, durere
abdominală, diaree
Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită
Tulburări hepato-biliare
Rare:
Cu frecvenţă necunoscută:
Insuficienţă hepatică, creşterea enzimelor
hepatice
Hepatită, icter, colestază
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: Rash, urticarie
Foarte rare: Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică, pustuloză
exantematoasă generalizată acută, erup ţii
psoriaziforme sau accentuarea psoriazisului,
alopecie.
Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii de fotosensibilitate, fotodermatoză,
reac ţii alergice de fotosensibilitate , erupţie
polimorfă la lumină
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente: Artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte rare: Fatigabilitate
Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom pseudogripal, pirexie
Investigaţii dagnootice
Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea CPK serică, scădere în greutate ***
* Anxietatea şi depresia sunt secundare disgeuziei
6
** Hipogeuzia, inclusiv ageuzia, de obicei se remit după câteva săptămâni de la oprirea tratamentului.
Au fost raportate cazuri izolate de disgeuzie prelungită.
*** Scăderea în greutate apare de obicei secundar disgeuziei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj cu terbinafină (de până la 5 g) . Principalele simptome
sunt: cefalee, greaţă, dureri epigastrice şi ameţeală.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă mai întâi în eliminarea substanţei active, în
pricipal prin administrarea de cărbune activ at şi t ratament simptomatic .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antifungice de uz sistemic, codul ATC: D01B A02.
Terbinafina este o alilamină , având un spectru larg de acţiune antifungică. La concentraţ ii scăzute,
terbinafina are efect fungicid asupra dermatofiţilor, ciupercilor şi anumitor fungi dismorfici.
Acţiunea î mpotriva levurilor este fungicidă sau fungistatică, în funcţie de specie.
Terbinafina intervine în mod specific în biosinteza sterolului fungic într -o fază precoce, aceasta
ducând la o deficienţă de ergosterol şi la o acumulare intracelulară de scualen, având ca rezultat
moartea celulei fungi ce.
Terbinafina acţionează de asemenea prin inhibarea scualen-epoxidazei din membrana celulei fungice.
Administrată oral, terbinafina se concentrează la nivelul pielii, părului şi unghiilor, la concentraţii care
asigură acţiunea fungicidă. Concentraţii măsurabile ale substanţei active persistă 15 -20 de zile de la
întreruperea tratamentului.
Terbinafina este utilizată în tratamentul infecţiilor fungice ale pielii şi ung hiilor, determinate de
Trichophy ton (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. viol aceum), Microsporum canis şi
Epidermophyton floccosum.
Tabelul următor scoate în evidenţă nivelul concentraţiilor minime inhibitorii (CMI) împotriva
dermatofiţilor.
Microorganism CIM (µg/ml)
Trichophyton rubrum 0,001-0,15
Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05
Trichophyton verrucosum 0,001-0,006
Trichophyton violaceum 0,001-0,1
Microsporum canis 0,0001-0,1
Epidermophyton floccosum 0,001-0,05
Terbinafina nu este foarte eficace împotriva mai multor levuri din speciile de Candida.
Tratamentul oral cu terbinafină, în contrast cu tratamentul local cu terbinafină, nu are niciun efect în
tratamentul Pityriasis (Tinea) versicolor.
7
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea unei doze oral e unic e de 250 mg terbinafină , concentraţ ia plasmatică maximă de
0,97 µg/ml este atinsă după un interval de 2 ore de la administrare.
Timpul de injumatăţire pentru absorbţie este de 0,8 ore, iar pentru distribuţie este de 4,6 ore.
Distribuţie
Terbinafina se fixează în proporţie crescută pe proteinele plasmatice (99%) .
Difuzează rapid în derm şi se concentrează în stratu l cornos lipofil.
Terbinafina este de asemenea excretată în sebum, atingând astfel concentraţii mari în foliculii piloşi ai
firului de păr , păr şi la nivelul pielii bogate î n glande sebacee.
Există, de asemenea, dovezi că terbinafina este distribuită la nivelul patului unghial după câteva
săptămâni de la începerea tratamentului.
Metabolizare
Terbinafina este rapid metabolizată de izoenzimele CYP, în principal izoenzimele CYP2C9, CYP1A 2,
CYP3A4, CYP2C8 şi CYP2C19. În urma metabolizării rezultă metaboliţi inactiv farmacodinamic,
fără acţiune antifungică, care sunt excretaţi în cea mai mare parte în urină.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire al eliminării este de aproximativ 17 de ore. Nu e xistă dovezi de acumulare în
plasmă.
Nu s -au observat modificări ale farmacocineticii legate de vârst ă, dar la pacienţii cu funcţie hepatică
sau renală alterată, r ata de eliminare poate fi redus ă, ducând la creşterea concentraţiilor plasmatice de
terbinafi nă.
Studii de farmacocinetică după o doză unică , efectuate la pacienţi cu afecţiuni hepatice moderate până
la severe preexistente, au indicat faptul că eliminarea terbinafinei este redusă cu aproximativ 50%.
Biodisponibilitatea terbinafinei es te afectată moderat de alimente, dar nu suficient încât să necesite
ajustarea dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Valoarea aproximativă a DL
50 pentru terbinafină este de peste 4 g/kg atât la şoareci cât şi la şobolani.
În studiile pe termen lung (până la 1 an) la şobolani şi câini nu s -au constatat efecte toxice la nicio
specie, la doze orale de până la 100 mg/kg, zilnic.
La doze crescute, potenţialele organe ţintă ale toxicităţii terbinafinei sunt ficatul şi rinichii.
Într -un studiu de carcinogenitate cu o dur ată de doi ani , efectuat la şoareci, ce au primit terbinafină
administrată oral în doze de până la 130 mg/kg (masculi) şi 156 mg/kg (femele) zilnic, nu s -au
constatat neoplasme sau alte anomalii , ca urmare a tratamentului.
Într -un studiu de carcinogenitate cu o durată de doi ani, efectuat la şobolani, s -a observat o incidenţă
crescută a tumorilor hepatice la masculi ce au primit cea mai crescută doză, de 69 mg/kg zilnic , la care
expunerea sistemică a fost similară cu expunerea clinică. Mecanismul dezvoltări i tumorilor nu a fost
stabilit. Relevanţa clinică a acestor modificări nu este cunoscută. Modific ările care pot fi asociate cu
proliferarea peroxizomilor s-au demonstrat a fi specifice speciei , deoarece acestea nu se regăsesc în
studiile de carcinogenitate efectuate la şoareci, câini şi maimuţe.
În timpul studiilor cu doze crescute, efectuate la maimuţe, au fost observate modificări ale refracţiei la
nivelul retinei la cele mai crescute doze (doza netoxică, eficace este de 50mg/kg). Aceste modificări au
fos t asociate cu prezenţa unui metabolit al terbinafinei în ţesutul ocular şi dispar după întreruperea
administrării. Aceste modificări nu au fost asociate cu modificări histologice.
O baterie standard de studii in vitro şi in vivo privind evalurea potenţial ului genotoxic al terbinafinei
nu a evidenţiat existenţa unui potenţ ial mutagen sau clastogen.
Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, efectuate la şobolani şi iepuri nu au
evidenţiat niciun efect toxic asupra fertilităţii sau a altor parametrii de reproducere.
8
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
H ipromeloză 5 cPs
C roscarmeloză sodică
D ioxid de siliciu coloida l
S tearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilita te
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare condiţii speciale de păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 blister PVC -PVDC/Al cu 7 comprimate
Cutie cu 1 blister PVC-PVDC/Al cu 14 comprimate
Cutie cu 2 blistere PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate
Cutie cu 6 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 8 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 14 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 16 blistere PVC-PVDC/Al a câte 7 comprimate
Cutie cu 1 blister PVC-PVDC/Al cu 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 5 blistere PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD cu 50 comprimate
Cutie cu 1 flacon din PEÎD cu 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS GROUP Hf.,
Reykjavikurvegur 76 -78,
IS -220 Hafna rfjordur,
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢ IE I DE PUNERE PE PIAŢĂ
7399/20 15/01-12
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2015
