IG VENA 1g/20ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IG VENA 1 g/20 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 2,5 g/50 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 5 g/100 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 10 g/200 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (IgIV).
Un ml conţine:
proteină plasmatică umană ...............................................50 mg
(puritate IgG minim 95%)
Fiecare flacon a 20 ml conţine: imunoglobulină umană normală 1 g
Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g
Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g
Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g
Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):
IgG
1 62,1 %
IgG
2 34,8 %
IgG
3 2,5 %
IgG
4 0,6 %
Conţinutul maxim de IgA este de 50 micrograme/ml.
Fabricat din plasma donatorilor umani.
Excipienţi: produsul conține 100 mg de maltoză per ml.
Acest medicament conține 3 mmol/l (sau 69 mg) de sodiu. A se lua în considerare de către pacienţii cu o
dietă controlată de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau slab gălbuie.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
- Sindroame de imunodeficienţă primară cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).
- Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la care
profilaxia cu antibiotice a eşuat.
- Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou,
care nu au răspuns la imunizarea pneumococică.
- Hipogamaglobulinemie la pacienţi după transplant alogen de celule stem hematopoietice (TACSH).
- Boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
Imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
Trombocitopenia imună primară (TIP), la pacienţi cu risc crescut de sângerare sau anterior
intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.
Sindrom Guillain Barré.
Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC).
Boala Kawasaki.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia de substituţie trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema de administrare sunt dependente de indicaţia terapeutică.
În terapia de substituţie dozele pot fi individualizate în funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de
răspunsul clinic. Următoarele scheme de administrare pot fi considerate ca recomandări.
Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară:
Schema de administrare se stabileşte astfel încât să se atingă o valoare a IgG (determinată înainte de doza
următoare) de la cel puțin 4-5 la 6 g/l. Durata administrării trebuie să fie de cel puţin 3-6 luni de la iniţierea
terapiei, până când se atinge echilibrul dorit.
Doza iniţială recomandată este de 0,4-0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg la
intervale de trei până la 4 săptămâni.
Doza necesară pentru a se atinge valoarea de 5-6 g/l este de 0,2-0,8 g/kg şi lună. Intervalul dintre
administrări după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a
reduce incidenţa infecţiilor poate fi necesară creşterea dozei și urmărirea de valori ţintă mai mari.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat; hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene
recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou care nu au răspuns la imunizarea
pneumococică; SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
Doza recomandată este de 0,2-0,4 g/kg administrată la intervale de trei până la patru săptămâni.
3
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice
Doza recomandată este de 0,2 până la 0,4 g/kg la interval de trei până la patru săptămâni. Concentraţiile
plasmatice minime trebuie menţinute peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară
Există două scheme alternative de tratament:
- 0,8-1,0 g/kg administrată în prima zi; această doză mai poate fi repetată o dată în decurs de 3 zile
- 0,4 g/kg administrată zilnic, timp de două până la cinci zile. Tratamentul poate fi repetat dacă apare
recidivă.
Sindrom Guillain Barré
- 0,4 g/kg şi zi, în decurs de 5 zile.
Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)
Doza iniţială: 2 g/kg în 4 zile consecutive; se recomandă administrarea dozei inițiale la fiecare 3-4 săptămâni
până când beneficiu maxim este atins.
Doza de întreținere: se va stabili de către medicul curant; se recomandă ca odată ce beneficiu maxim este
atins, doza să fie redusă și frecvența de administrare ajustată până când este identificată doza minimă eficace
de întreținere.
S-a demonstrat că doza inițială este bine tolerată în până la 7 cicluri consecutive de tratament desfășurate pe
o perioadă de 6 luni.
Boala Kawasaki
Doza recomandată este de 1,6-2,0 g/kg, fracţionată în mai multe prize, administrate într-un interval de
două până la cinci zile sau 2,0 g/kg ca doză unică. Pacienţii trebuie să beneficieze de tratament concomitent
cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Indicaţie
Doză
Frecvenţa injectărilor
Terapie de substituţie în
imunodeficienţe
primare
- doza iniţială:
0,4 – 0,8 g/kg
- doza
de întreţinere:
0,2 – 0,8 g/kg la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru
a obţine o valoare minimă a IgG de cel
puţin 5–6 g/l
la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru
a obţine o valoare minimă a IgG de cel
puţin 5–6 g/l
la fiecare 3 până la 4 săptămâni
Terapia de substituţie în
imunodeficienţe
secundare
0,2 – 0,4 g/kg
Boală SIDA congenitală
0,2 – 0,4 g/kg
Hipogamaglobulinemie (< 4 g/l)
la pacienţii cărora li s-a efectuat
transplant alogen de celule stem
hematopoietice 0,2 – 0,4 g/kg la fiecare 3 - 4 săptămâni
pentru a obţine o concentraţie
plasmatică minimă a IgG peste 5
g/l
4
Imunomodulare:
Trombocitopenie imună primară
Sindrom Guillain-Barré
0,8–1 g/kg
sau
0,4 g/kg/ zi
0,4 g/kg/ zi
în prima zi, cu posibilitate de repetare o
dată în decurs de trei zile
timp de 2 -5 zile
timp de 5 zile
Polineuropatie demielinizantă
inflamatorie cronică (PDIC)* - doza iniţială
2 g/kg
- doza de
menţinere în 4 zile consecutive la fiecare 3-4
săptămâni
trebuie ajustată în funcţie de nevoile
pacientului, a se vedea mai sus
Boala Kawasaki
1,6–2 g/kg
sau
2 g/kg în doze fracţionate timp de 2-5 zile, în
asociere cu acid acetilsalicilic
într-o singură doză, în asociere cu
acidul acetilsalicilic
* Doza se bazează pe doza utilizată în studiul clinic efectuat cu Ig VENA (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Experienţa este limitată la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste.
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (0 – 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la
adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi
ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
PDIC
Datorită rarității bolii și, prin urmare, a numărului total redus de pacienți, la copiii cu PDIC, există doar o
experienţă limitată privind utilizarea imunoglobulinelor pe cale intravenoasă; prin urmare, sunt disponibile
doar date din literatura de specialitate. Cu toate acestea, datele publicate sunt consecvente în a arăta că
tratamentul cu IgIV este la fel de eficient la adulţi şi copii, aşa cum este cazul pentru indicaţiile stabilite
pentru IgIV.
Mod de administrare
Pentru utilizare intravenoasă.
Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială de
administrare de 0,46 – 0,92 ml/kg şi oră (10-20 picături pe minut), timp de 20-30 minute. Dacă este bine
tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de administrare poate fi crescută treptat până la maxim 1,85 ml/kg şi oră (40
picături/minut) pentru restul soluţiei. Vezi şi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special, la pacienți cu anticorpi împotriva IgA.
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine ca excipient 100 mg maltoză per ml. Interferenţa maltozei în dozarea glicemiei
poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei şi, în consecinţă, poate determina
administrarea inadecvată de insulină, rezultând hipoglicemie care poate să pună viaţa în pericol sau letală. De
asemenea, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate atunci când hipoglicemia este mascată de
către indicarea unei valori fals crescute a glicemiei. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5. Pentru
insuficiența renală acută a se vedea mai jos.
Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de pefuzare.
Viteza de administrare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe.
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi observaţi cu atenţie pentru apariţia oricăror simptome în
perioada de perfuzare.
Anumite reacţii adverse pot interveni mai frecvent:
- în cazul unui debit crescut de perfuzare,
- la pacienţi cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în
cazuri rare, când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs
mult timp de la injecţia anterioară.
Posibile complicaţii pot fi deseori evitate asigurându-vă că pacienţii:
- nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, medicamentul perfuzându-se iniţial lent (cu un
debit de 0,46 - 0,92 ml/kg şi oră);
- sunt monitorizaţi cu atenţie pentru observarea apariţiei oricăror simptome pe durata perfuzării. În
special, pacienţii netrataţi anterior cu imunoglobulina umană normală, pacienţii trecuţi de la un
medicament IgIV alternativ sau când a trecut mult timp de la perfuzia anterioară trebuie monitorizaţi
în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie pentru a detecta posibile semne adverse.
Toţi ceilalţi pacienţi trebuie observaţi cel puţin 20 de minute după administrare.
În cazul apariţiei reacţiilor adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.
Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse.
În caz de şoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.
La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită:
- hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV
- monitorizarea diurezei
- monitorizarea valorilor creatininemiei
- evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă
Hipersensibilitate
Reacţiile adevărate de hipersensibilitate sunt rare. Acestea pot interveni la pacienţii cu anticorpi anti-IgA.
Administrarea IgIV nu este indicată la pacienţii cu deficit selectiv de IgA, în cazul în care este interesat doar
deficitul de IgA.
Rar, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere a tensiunii arteriale asociată cu reacţie
anafilactică, chiar și la pacienţii care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulina umană normală.
Tromboembolism
Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi
infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul ischemic tranzitoriu), embolismul
pulmonar şi tromboza venoasă profundă care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii
sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie
prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru
evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de
boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau moştenite, pacienţi
6
cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc
vâscozitatea sângelui).
La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie
administrate în cea mai mică doză eficace şi cu o viteză de perfuzare minimă.
Insuficienţa renală acută
Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În
cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă,
diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau
vârsta peste 65 de ani.
În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea IgIV.
Deşi aceste rapoarte de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea
multora dintre medicamentele IgIV autorizate conţinând diverşi excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi
maltoza, acestea conţinând zahăr ca şi conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse
dintre toate medicamentele administrate.
La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline care nu conţin acești
excipienţi. Ig VENA conţine maltoză. (A se vedea mai sus excipienții).
La pacienţii care prezintă risc de insuficienţă renală acută, medicamentele IgIV trebuie administrate în doze
şi la debite minime.
Sindromul meningitei aseptice (SMA)
S-a raportat apariţia sindromului meningitei aseptice în asociere cu tratamentul cu Ig IV.
Întreruperea tratamentului cu Ig IV a determinat ameliorarea SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.
Sindromul apare, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig IV.
Examinările lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive la pleocitoză, până la câteva mii de celule per
mm
3, predominant din serii granulocitare, şi prezintă concentraţii crescute ale proteinelor, până la câteva sute
de mg/dl.
SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu Ig IV în doze mari (2 g/kg).
Anemie hemolitică
Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi ai grupelor de sânge, care pot acţiona ca
hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite, determinând o reacţie antiglobulină
directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea
intravenoasă a IgIV, ca urmare a intensificării fenomenului de sechestrare a eritrocitelor. Pacienţii cărora li
se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor clinice şi simptomelor de hemoliză
(vezi pct.4.8).
Interferenţă cu testele serologice
După injectarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele
pacienţilor poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu
anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari de exemplu testul antiglobulinic direct
(TAD, testul Coombs direct).
Agenţi infecţioşi transmisibili
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din
sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donaţiilor şi a rezervelor de
plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul
tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor.
În ciuda acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea
transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă complet. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau
recent apărute precum şi altor agenţi patogeni.
7
Măsurile adoptate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, VHB, VHC şi pentru
virusurile neîncapsulate VHA.
Măsurile adoptate pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum ar fi parvovirusul B19.
Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul
imunoglobulinelor şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa împotriva
virusurilor o are conţinutul de anticorpi.
Este recomandat insistent ca la fiecare administrare a IG VENA unui pacient, să fie înregistrat numele şi
numărul de serie al medicamentului pentru a menţine o legătură între pacient şi seria medicamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt necesare măsuri specifice sau monitorizare pentru copii și adolescenți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt
vaccinurile rujeolic, parotiditic, rubeolic şi varicelic pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi cel mult 3
luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu
vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului
poate persista până la un an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se
verifice titrul anticorpilor.
Testarea glicemiei
Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se bazează
pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH-PQQ) sau pe glucoză- dye -oxidoreductază) pot
interpreta în mod fals maltoza (100 mg/ml) conţinută în IG VENA drept glucoză. Acest lucru poate duce la
indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de
la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina administrarea inadecvată de insulină, care poate duce
la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol sau chiar letală. De asemenea, în cazul în care hipoglicemia
veridică este mascată printr-o valoare fals crescută a glicemei, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne
netratate. În consecinţă, atunci când se utilizează IG VENA sau alte medicamente administrate parenteral
care conţin maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată cu ajutorul unei metode bazată pe determinarea
specifică a glucozei.
Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie, pentru a
stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente
care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul sistemului de testare
pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral
medicamente care conţin maltoză.
Copii şi adolescenţi
Deși nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune la copii și adolescenți, nu sunt de așteptat diferențe
între adulți și copii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de
aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. A fost demonstrat că
medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare după trimestrul al treilea.
Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii
sau asupra fătului şi nou-născutului.
8
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt excretate în lapte şi pot contribui la protecţia neonatală faţă de germenii patogeni care
au ca poartă de intrare mucoasa.
Fertilitatea
Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse asociate cu IG VENA pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să dispară,
înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ocazional, pot apărea reacţii adverse precum frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice,
greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.
Rareori imunoglobulinele umane normale pot provoca o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri
izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea
precedentă.
După administrarea de imunoglobulină umană normală, s-au observat cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Au fost observate la pacienţi reacţii de hemoliză
reversibilă, în special la cei cu grupele de sânge A, B şi AB. Rareori, după administrarea unor doze mari de
IgIV, se poate dezvolta o anemie hemolitică ce necesită transfuzii (vezi şi pct. 4.4).
S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rar: Reacţii tromboembolice cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, embolia
pulmonară şi tromboza venoasă profundă.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (ASO şi termenii preferați).
Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Nu existe date solide privind frecvenţa reacţiilor adverse rezultate din studii clinice.
Următoarele informaţii se bazează pe experiența după punerea pe piață:
MedDRA clasificare pe
aparate, sisteme și organe
(ASO) Reacţii adverse
(Termen preferat MedDRA) Frecvenţa
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Embolie pulmonară Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral Cu frecvență necunoscută
Cefalee Foarte rare
Ameţeli Foarte rare
Tulburări cardiace Infarct miocardic Cu frecvență necunoscută
9
MedDRA clasificare pe
aparate, sisteme și organe
(ASO) Reacţii adverse
(Termen preferat MedDRA) Frecvenţa
Tulburări vasculare Tromboză venoasă profundă Cu frecvență necunoscută
Embolism Cu frecvență necunoscută
Hipotensiune Foarte rare
Tulburări ale sistemului imunitar Șoc anafilactic Cu frecvență necunoscută
Hipersensibilitate Cu frecvență necunoscută
Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală Foarte rare
Infecţii şi infestări Meningită aseptică Foarte rare
Tulburări hematologice și limfatice
Hemoliză Foarte rare
Anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat Reacții cutanate Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv Artralgii Foarte rare
Lombalgii Foarte rare
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Febră Foarte rare
Frisoane Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale
Vărsături Foarte rare
Greață Foarte rare
Investigații diagnostice
Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută
Creșterea nivelului creatininei serice Cu frecvență necunoscută
Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) în studiul clinic PDIC cu Ig VENA
(756 doze IG VENA administrate în timpul studiului)
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe (ASO) Termeni preferați MedDRA (Nr. de
RAM) Frecvenţa
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee (1) Frecvente
(1 la 756 administrări)
Pentru siguranţa din punct de vedere al transmiterii agenţilor infecţioşi, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care
prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Nu este de așteptat nicio diferență la copii și adolescenți (0-18 ani).
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC:
J06BA02
Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină umană normală G (IgG) cu un spectru
larg de anticorpi împotriva agenţilor infecţioşi.
Imunoglobulina umană normală prezintă toate activităţile IgG care sunt prezente la populaţia normală.
Aceasta este de obicei preparată dintr-o rezervă plasmatică constituită prin amestecul plasmei de la cel puţin
1000 donatori.
Are o disitribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de plasma umană.
Doze corespunzătoare din acest produs pot să restabilească la valori normale valorile de IgG scăzute
patologic.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat, dar include
efecte imunomodulatoare.
Copii şi adolescenţi
Datele publicate cu privire la studiile de eficacitate şi siguranţă nu au evidenţiat diferenţe majore între adulții
și copiii care suferă de aceeași afecţiune.
Studii clinice efectuate cu Ig VENA la pacienţi cu polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică
(PDIC):
A fost realizat un studiu dublu-orb, controlat, de fază III privind tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului
pe termen lung în PDIC (KB034) cu doze mari de imunoglobuline administrate intravenos comparativ cu
doze mari de metilprednisolon administrate intravenos (MPIV), pe un total de 46 de pacienți adulți cu PDIC,
randomizați pentru a primi Ig VENA (doza: 2g/kg/lună în 4 zile consecutive timp de 6 luni) sau MPIV (doza:
2g/lună în 4 zile consecutive timp de 6 luni).
Zece din cei 21 de pacienți tratați cu MPIV (47,6%) au finalizat cele 6 luni de studiu, comparativ cu 21/24
tratați cu Ig Vena (87,5%) (p = 0,0085).
Probabilitatea cumulată de întreruperea a tratamentului a fost semnificativ mai mare cu MPIV decât cu Ig
VENA la 15 zile, 2 luni și 6 luni. Dintre cei 11 pacienți care au întrerupt tratamentul cu MPIV, opt au făcut
acest lucru din cauza agravării progresive după începerea tratamentului (5 pacienți) sau absenței ameliorării
după două cure de tratament (3 pacienți), în timp ce unul a avut evenimente adverse (gastrită) (9,1%) și doi s-
au retras în mod voluntar (18,2%).Trei pacienți au întrerupt tratamentul cu Ig VENA din cauza agravării
progresive după începerea tratamentului (3 pacienți) sau absenței ameliorării după două cure de tratament (1
pacient).Toți pacienții cu agravare sau fără ameliorare după MPIV sau IgIV au fost trecuți la o terapie
alternativă în timp ce trei pacienți care au întrerupt MPIV pentru evenimente adverse sau care s-au retras în
mod voluntar după MPIV, au refuzat tratament în continuare.
Rezultate privind obiectivele secundare ale studiului sunt rezumate în tabelul prezentat mai jos (diferenţele
semnificative statistic cu litere îngroşate):
11
Populaţia în intenţie de tratament
(ITT) Populaţia Per Protocol (PP)
Obiective secundare IgVENA 10
g/200 ml MPIV p-
value IgVENA 10
g/200 ml MPIV p-
value
Rata de recidivă * 45,8%
(n 11/24) 52,4%
(n 11/21) 0,7683 38,1%
(n 8/21) 0%
(n 0/10) 0,0317
Scor total MRC [delta
(valoare p)] +4,7 (0,0078) +1,8
(0,1250) 0,6148 +4,0 (0,0469) +2,0
(0,5000) 0,5473
INCAT (valoare p)
0,0004 0,1877 0,3444
0,0057 0,2622 0,9065
Scor vibrație - maleola
medială dreaptă (valoare p) delta
(valoare p)] +19,4 (0,0005) +5,4
(0,6169) 0,0641 +16,5 (0,0044) +14,7
(0,0156) 0,5012
Forță pumn stâng [delta
(valoare p)] +16,9 (0,0011) +8,8
(0,1170) 0,1358 +12,7 (0.0014) +10,5
(0,0156) 0,3330
Timp la 10 metri [delta
(valoare p)] -3,2 (0,0025) -0,5
(0,2051) 0,0800 -3,5 (0,0043) -2,0
(0,4453) 0,2899
Scala ONLS (valoare p)
0,0006 0,0876 0,4030
0,0033 0,0661 0,8884
Scala Rankin (valoare p)
0,0006 0,0220 0,3542
0,0132 0,2543 0,8360
Scala Rotterdam [delta
(valoare p)] +1,4 (0,0071) +1,3
(0,0342) 0,6465 +1,1 (0,0342) +1,1
(0,0859) 0,4056
SF-36 QoL (Calitatea vieții) +14,2 (0,0011)+16,7
(0,0008) 0,3634 +11,1 (0,0091) +16,0
(0,1094) 0,6518
*ITT: pe parcursul studiului (12 luni); PP: faza de urmărire (6 luni)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imunoglobulina umană normală este complet biodisponibilă în circulaţia sanguină imediat după administrare
i.v. Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular, după aproximativ 3-5 zile se atinge un
echilibru între compartimentele intra- şi extravascular.
Imunoglobulinele umane normale au un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 21 zile. Acest timp
de înjumătăţire plasmatică variază de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară.
IgG şi complexele IgG sunt distruse în celulele sistemului reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Datele publicate cu privire la studiile de farmacocinetică nu au evidenţiat diferenţe majore între adulții și
copiii care suferă de aceeași afecţiune.
Nu există date privind proprietățile farmacocinetice la copii și adolescenți cu PDIC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt constituenţi normali ai organismului uman.
12
Mai mult decât atât, cum administrarea de imunoglobuline în studiile pe animale poate duce la formarea de
anticorpi, informațiile preclinice de siguranță sunt limitate. Cu toate acestea, pe baza studiilor de toxicitate
acută și subacută, studiile limitate efectuate la animale nu au evidențiat riscuri speciale pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Maltoză
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru marimea de ambalaj 100 ml.
2 ani pentru marimea de ambalaj 20, 50 și 200 ml. După deschiderea flaconului, medicamentul trebuie
utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi între 2ºC - 8ºC. A se ţine flaconul în cutia de carton.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
IG VENA 1 g/20 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 20 ml soluţie perfuzabilă.
IG VENA 2,5 g/50 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 50 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
IG VENA 5 g/100 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 100 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
IG VENA 10 g/200 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 200 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie să fie adus la temperatura camerei sau a corpului înainte de utilizare.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie.
Soluţiile tulburi sau cu sedimente nu trebuie utilizate.
Înainte de administrare, produsul trebuie examinat vizual pentru a observa existenţa eventualelor
particule sau modificări de culoare.
Instrucțiuni de utilizare a agățătorului integrat
1. Rotiți porțiune inferioară a etichetei pentru a forma ansamblul de susținere (fig. A)
2. Dacă este cazul, extindeți ansamblul de susținere (max 300%) (fig. B)
3. Utilizați eticheta să agăţați flaconul (fig. C)
13
(fig. A) (fig. B) (fig. C)
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Kedrion S.p.A.
Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca)
Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5141/2012/01
5142/2012/01
5143/2012/01
5144/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie -2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
IG VENA 1 g/20 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 2,5 g/50 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 5 g/100 ml soluţie perfuzabilă
IG VENA 10 g/200 ml soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Imunoglobulină umană normală (IgIV).
Un ml conţine:
proteină plasmatică umană ...............................................50 mg
(puritate IgG minim 95%)
Fiecare flacon a 20 ml conţine: imunoglobulină umană normală 1 g
Fiecare flacon a 50 ml conţine: imunoglobulină umană normală 2,5 g
Fiecare flacon a 100 ml conţine: imunoglobulină umană normală 5 g
Fiecare flacon a 200 ml conţine: imunoglobulină umană normală 10 g
Distribuţia subclaselor de IgG (valori aproximative):
IgG
1 62,1 %
IgG
2 34,8 %
IgG
3 2,5 %
IgG
4 0,6 %
Conţinutul maxim de IgA este de 50 micrograme/ml.
Fabricat din plasma donatorilor umani.
Excipienţi: produsul conține 100 mg de maltoză per ml.
Acest medicament conține 3 mmol/l (sau 69 mg) de sodiu. A se lua în considerare de către pacienţii cu o
dietă controlată de sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă, incoloră sau slab gălbuie.
2
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Terapia de substituţie la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
- Sindroame de imunodeficienţă primară cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).
- Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la care
profilaxia cu antibiotice a eşuat.
- Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou,
care nu au răspuns la imunizarea pneumococică.
- Hipogamaglobulinemie la pacienţi după transplant alogen de celule stem hematopoietice (TACSH).
- Boală SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
Imunomodulator la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:
Trombocitopenia imună primară (TIP), la pacienţi cu risc crescut de sângerare sau anterior
intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.
Sindrom Guillain Barré.
Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC).
Boala Kawasaki.
4.2 Doze şi mod de administrare
Terapia de substituţie trebuie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în
tratamentul imunodeficienţelor.
Doze
Doza şi schema de administrare sunt dependente de indicaţia terapeutică.
În terapia de substituţie dozele pot fi individualizate în funcţie de proprietăţile farmacocinetice şi de
răspunsul clinic. Următoarele scheme de administrare pot fi considerate ca recomandări.
Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară:
Schema de administrare se stabileşte astfel încât să se atingă o valoare a IgG (determinată înainte de doza
următoare) de la cel puțin 4-5 la 6 g/l. Durata administrării trebuie să fie de cel puţin 3-6 luni de la iniţierea
terapiei, până când se atinge echilibrul dorit.
Doza iniţială recomandată este de 0,4-0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg la
intervale de trei până la 4 săptămâni.
Doza necesară pentru a se atinge valoarea de 5-6 g/l este de 0,2-0,8 g/kg şi lună. Intervalul dintre
administrări după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4 săptămâni.
Concentraţiile plasmatice minime trebuie măsurate şi evaluate în conjuncţie cu incidenţa infecţiei. Pentru a
reduce incidenţa infecţiilor poate fi necesară creşterea dozei și urmărirea de valori ţintă mai mari.
Hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene recurente la pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, la
care tratamentul profilactic cu antibiotice a eşuat; hipogamaglobulinemie şi infecţii bacteriene
recurente la pacienţi cu mielom multiplu în faza de platou care nu au răspuns la imunizarea
pneumococică; SIDA congenitală cu infecţii bacteriene recurente.
Doza recomandată este de 0,2-0,4 g/kg administrată la intervale de trei până la patru săptămâni.
3
Hipogamaglobulinemie la pacienţii cărora li s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice
Doza recomandată este de 0,2 până la 0,4 g/kg la interval de trei până la patru săptămâni. Concentraţiile
plasmatice minime trebuie menţinute peste 5 g/l.
Trombocitopenie imună primară
Există două scheme alternative de tratament:
- 0,8-1,0 g/kg administrată în prima zi; această doză mai poate fi repetată o dată în decurs de 3 zile
- 0,4 g/kg administrată zilnic, timp de două până la cinci zile. Tratamentul poate fi repetat dacă apare
recidivă.
Sindrom Guillain Barré
- 0,4 g/kg şi zi, în decurs de 5 zile.
Polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)
Doza iniţială: 2 g/kg în 4 zile consecutive; se recomandă administrarea dozei inițiale la fiecare 3-4 săptămâni
până când beneficiu maxim este atins.
Doza de întreținere: se va stabili de către medicul curant; se recomandă ca odată ce beneficiu maxim este
atins, doza să fie redusă și frecvența de administrare ajustată până când este identificată doza minimă eficace
de întreținere.
S-a demonstrat că doza inițială este bine tolerată în până la 7 cicluri consecutive de tratament desfășurate pe
o perioadă de 6 luni.
Boala Kawasaki
Doza recomandată este de 1,6-2,0 g/kg, fracţionată în mai multe prize, administrate într-un interval de
două până la cinci zile sau 2,0 g/kg ca doză unică. Pacienţii trebuie să beneficieze de tratament concomitent
cu acid acetilsalicilic.
Dozele recomandate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:
Indicaţie
Doză
Frecvenţa injectărilor
Terapie de substituţie în
imunodeficienţe
primare
- doza iniţială:
0,4 – 0,8 g/kg
- doza
de întreţinere:
0,2 – 0,8 g/kg la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru
a obţine o valoare minimă a IgG de cel
puţin 5–6 g/l
la fiecare 3 până la 4 săptămâni pentru
a obţine o valoare minimă a IgG de cel
puţin 5–6 g/l
la fiecare 3 până la 4 săptămâni
Terapia de substituţie în
imunodeficienţe
secundare
0,2 – 0,4 g/kg
Boală SIDA congenitală
0,2 – 0,4 g/kg
Hipogamaglobulinemie (< 4 g/l)
la pacienţii cărora li s-a efectuat
transplant alogen de celule stem
hematopoietice 0,2 – 0,4 g/kg la fiecare 3 - 4 săptămâni
pentru a obţine o concentraţie
plasmatică minimă a IgG peste 5
g/l
4
Imunomodulare:
Trombocitopenie imună primară
Sindrom Guillain-Barré
0,8–1 g/kg
sau
0,4 g/kg/ zi
0,4 g/kg/ zi
în prima zi, cu posibilitate de repetare o
dată în decurs de trei zile
timp de 2 -5 zile
timp de 5 zile
Polineuropatie demielinizantă
inflamatorie cronică (PDIC)* - doza iniţială
2 g/kg
- doza de
menţinere în 4 zile consecutive la fiecare 3-4
săptămâni
trebuie ajustată în funcţie de nevoile
pacientului, a se vedea mai sus
Boala Kawasaki
1,6–2 g/kg
sau
2 g/kg în doze fracţionate timp de 2-5 zile, în
asociere cu acid acetilsalicilic
într-o singură doză, în asociere cu
acidul acetilsalicilic
* Doza se bazează pe doza utilizată în studiul clinic efectuat cu Ig VENA (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Experienţa este limitată la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste.
Copii şi adolescenţi
Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi (0 – 18 ani) nu diferă faţă de cele recomandate la
adulţi, deoarece dozele pentru fiecare indicaţie sunt exprimate în funcţie de greutatea corporală şi
ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.
PDIC
Datorită rarității bolii și, prin urmare, a numărului total redus de pacienți, la copiii cu PDIC, există doar o
experienţă limitată privind utilizarea imunoglobulinelor pe cale intravenoasă; prin urmare, sunt disponibile
doar date din literatura de specialitate. Cu toate acestea, datele publicate sunt consecvente în a arăta că
tratamentul cu IgIV este la fel de eficient la adulţi şi copii, aşa cum este cazul pentru indicaţiile stabilite
pentru IgIV.
Mod de administrare
Pentru utilizare intravenoasă.
Imunoglobulina umană normală trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu o viteză iniţială de
administrare de 0,46 – 0,92 ml/kg şi oră (10-20 picături pe minut), timp de 20-30 minute. Dacă este bine
tolerată (vezi pct. 4.4), viteza de administrare poate fi crescută treptat până la maxim 1,85 ml/kg şi oră (40
picături/minut) pentru restul soluţiei. Vezi şi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 4.4).
Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special, la pacienți cu anticorpi împotriva IgA.
5
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Acest medicament conţine ca excipient 100 mg maltoză per ml. Interferenţa maltozei în dozarea glicemiei
poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei şi, în consecinţă, poate determina
administrarea inadecvată de insulină, rezultând hipoglicemie care poate să pună viaţa în pericol sau letală. De
asemenea, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne netratate atunci când hipoglicemia este mascată de
către indicarea unei valori fals crescute a glicemiei. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.5. Pentru
insuficiența renală acută a se vedea mai jos.
Anumite reacţii adverse severe pot fi asociate cu viteza de pefuzare.
Viteza de administrare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe.
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape şi observaţi cu atenţie pentru apariţia oricăror simptome în
perioada de perfuzare.
Anumite reacţii adverse pot interveni mai frecvent:
- în cazul unui debit crescut de perfuzare,
- la pacienţi cărora li se administrează imunoglobulină umană normală pentru prima dată sau în
cazuri rare, când medicamentul conţinând imunoglobulină umană normală este înlocuit sau când s-a scurs
mult timp de la injecţia anterioară.
Posibile complicaţii pot fi deseori evitate asigurându-vă că pacienţii:
- nu sunt sensibili la imunoglobulina umană normală, medicamentul perfuzându-se iniţial lent (cu un
debit de 0,46 - 0,92 ml/kg şi oră);
- sunt monitorizaţi cu atenţie pentru observarea apariţiei oricăror simptome pe durata perfuzării. În
special, pacienţii netrataţi anterior cu imunoglobulina umană normală, pacienţii trecuţi de la un
medicament IgIV alternativ sau când a trecut mult timp de la perfuzia anterioară trebuie monitorizaţi
în timpul primei perfuzii şi în prima oră după prima perfuzie pentru a detecta posibile semne adverse.
Toţi ceilalţi pacienţi trebuie observaţi cel puţin 20 de minute după administrare.
În cazul apariţiei reacţiilor adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.
Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacţiilor adverse.
În caz de şoc, trebuie aplicat tratamentul medical standard pentru şoc.
La toţi pacienţii administrarea IgIV necesită:
- hidratarea adecvată înainte de inţierea perfuziei cu IgIV
- monitorizarea diurezei
- monitorizarea valorilor creatininemiei
- evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă
Hipersensibilitate
Reacţiile adevărate de hipersensibilitate sunt rare. Acestea pot interveni la pacienţii cu anticorpi anti-IgA.
Administrarea IgIV nu este indicată la pacienţii cu deficit selectiv de IgA, în cazul în care este interesat doar
deficitul de IgA.
Rar, imunoglobulina umană normală poate provoca o scădere a tensiunii arteriale asociată cu reacţie
anafilactică, chiar și la pacienţii care toleraseră tratamentul anterior cu imunoglobulina umană normală.
Tromboembolism
Există dovezi clinice ale asocierii administrării de IgIV cu evenimente tromboembolice cum ar fi
infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral (incluzând accidentul ischemic tranzitoriu), embolismul
pulmonar şi tromboza venoasă profundă care se presupune că sunt legate de o creştere relativă a vâscozităţii
sângelui prin influxul mare de imunoglobulină la pacienţii expuşi riscului. Trebuie acordată atenţie
prescrierii şi perfuzării de IgIV la pacienţii obezi şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru
evenimente trombotice (cum ar fi vârsta avansată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de
boli vasculare sau episoade trombotice, pacienţi cu tulburări trombofilice dobândite sau moştenite, pacienţi
6
cu perioade prelungite de imobilizare, pacienţi cu hipovolemie severă şi pacienţi cu boli care măresc
vâscozitatea sângelui).
La pacienţii cu risc de reacţii adverse tromboembolice, medicamentele care conţin IgIV trebuie
administrate în cea mai mică doză eficace şi cu o viteză de perfuzare minimă.
Insuficienţa renală acută
Cazuri de insuficienţă renală acută au fost raportate la pacienţi care urmează tratament cu IgIV. În
cele mai multe cazuri, au fost identificaţi factori de risc cum ar fi insuficienţa renală preexistentă,
diabet zaharat, hipovolemie, obezitate, administrare concomitentă de medicamente nefrotoxice sau
vârsta peste 65 de ani.
În cazul insuficienţei renale, trebuie luată în considerare întreruperea IgIV.
Deşi aceste rapoarte de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea
multora dintre medicamentele IgIV autorizate conţinând diverşi excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi
maltoza, acestea conţinând zahăr ca şi conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse
dintre toate medicamentele administrate.
La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline care nu conţin acești
excipienţi. Ig VENA conţine maltoză. (A se vedea mai sus excipienții).
La pacienţii care prezintă risc de insuficienţă renală acută, medicamentele IgIV trebuie administrate în doze
şi la debite minime.
Sindromul meningitei aseptice (SMA)
S-a raportat apariţia sindromului meningitei aseptice în asociere cu tratamentul cu Ig IV.
Întreruperea tratamentului cu Ig IV a determinat ameliorarea SMA în decurs de câteva zile, fără sechele.
Sindromul apare, de obicei, în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu Ig IV.
Examinările lichidului cefalorahidian sunt frecvent pozitive la pleocitoză, până la câteva mii de celule per
mm
3, predominant din serii granulocitare, şi prezintă concentraţii crescute ale proteinelor, până la câteva sute
de mg/dl.
SMA poate să apară mai frecvent în asociere cu tratamentul cu Ig IV în doze mari (2 g/kg).
Anemie hemolitică
Medicamentele care conţin IgIV pot avea în compoziţie anticorpi ai grupelor de sânge, care pot acţiona ca
hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei de eritrocite, determinând o reacţie antiglobulină
directă pozitivă (testul Coombs) şi, rar, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după administrarea
intravenoasă a IgIV, ca urmare a intensificării fenomenului de sechestrare a eritrocitelor. Pacienţii cărora li
se administrează IgIV trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor clinice şi simptomelor de hemoliză
(vezi pct.4.8).
Interferenţă cu testele serologice
După injectarea imunoglobulinei, creşterea tranzitorie a titrului de anticorpi transferaţi pasiv în sângele
pacienţilor poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.
Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu
anumite teste serologice pentru determinarea anticorpilor eritrocitari de exemplu testul antiglobulinic direct
(TAD, testul Coombs direct).
Agenţi infecţioşi transmisibili
Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor dobândite ca urmare a utilizării medicamentelor preparate din
sânge sau plasmă umană includ selecţia donatorilor, testarea individuală a donaţiilor şi a rezervelor de
plasmă pentru identificarea markerilor specifici ai infecţiei şi includerea unor etape eficace în procesul
tehnologic pentru inactivarea/eliminarea virusurilor.
În ciuda acestui fapt, când sunt administrate medicamente preparate din sânge şi plasmă umană, posibilitatea
transmiterii agenţilor infecţioşi nu poate fi exclusă complet. Aceasta se aplică şi virusurilor necunoscute sau
recent apărute precum şi altor agenţi patogeni.
7
Măsurile adoptate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, VHB, VHC şi pentru
virusurile neîncapsulate VHA.
Măsurile adoptate pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum ar fi parvovirusul B19.
Experienţa clinică reconfirmă lipsa transmiterii hepatitiei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul
imunoglobulinelor şi se presupune, de asemenea, că o contribuţie importantă la siguranţa împotriva
virusurilor o are conţinutul de anticorpi.
Este recomandat insistent ca la fiecare administrare a IG VENA unui pacient, să fie înregistrat numele şi
numărul de serie al medicamentului pentru a menţine o legătură între pacient şi seria medicamentului.
Copii şi adolescenţi
Nu sunt necesare măsuri specifice sau monitorizare pentru copii și adolescenți.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat cum sunt
vaccinurile rujeolic, parotiditic, rubeolic şi varicelic pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni şi cel mult 3
luni. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu
vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacităţii vaccinului
poate persista până la un an. De aceea, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se
verifice titrul anticorpilor.
Testarea glicemiei
Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se bazează
pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH-PQQ) sau pe glucoză- dye -oxidoreductază) pot
interpreta în mod fals maltoza (100 mg/ml) conţinută în IG VENA drept glucoză. Acest lucru poate duce la
indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de
la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina administrarea inadecvată de insulină, care poate duce
la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol sau chiar letală. De asemenea, în cazul în care hipoglicemia
veridică este mascată printr-o valoare fals crescută a glicemei, cazurile reale de hipoglicemie ar putea rămâne
netratate. În consecinţă, atunci când se utilizează IG VENA sau alte medicamente administrate parenteral
care conţin maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată cu ajutorul unei metode bazată pe determinarea
specifică a glucozei.
Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie, pentru a
stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente
care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul sistemului de testare
pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral
medicamente care conţin maltoză.
Copii şi adolescenţi
Deși nu au fost efectuate studii specifice de interacțiune la copii și adolescenți, nu sunt de așteptat diferențe
între adulți și copii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, de
aceea, trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide şi la cele care alăptează. A fost demonstrat că
medicamentele care conţin IgIV traversează placenta, în concentraţii crescătoare după trimestrul al treilea.
Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii
sau asupra fătului şi nou-născutului.
8
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt excretate în lapte şi pot contribui la protecţia neonatală faţă de germenii patogeni care
au ca poartă de intrare mucoasa.
Fertilitatea
Experienţa clinică cu imunoglobuline indică faptul că nu sunt anticipate efecte nocive asupra fertilităţii.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Unele reacţii adverse asociate cu IG VENA pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Pacienţii care prezintă reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să dispară,
înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Ocazional, pot apărea reacţii adverse precum frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice,
greaţă, artralgii, hipotensiune arterială şi durere lombară moderată.
Rareori imunoglobulinele umane normale pot provoca o reducere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri
izolate, şoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a manifestat nicio hipersensibilitate la administrarea
precedentă.
După administrarea de imunoglobulină umană normală, s-au observat cazuri de meningită aseptică
reversibilă şi cazuri rare de reacţii cutanate tranzitorii. Au fost observate la pacienţi reacţii de hemoliză
reversibilă, în special la cei cu grupele de sânge A, B şi AB. Rareori, după administrarea unor doze mari de
IgIV, se poate dezvolta o anemie hemolitică ce necesită transfuzii (vezi şi pct. 4.4).
S-au observat creşteri ale creatininemiei şi/sau insuficienţă renală acută.
Foarte rar: Reacţii tromboembolice cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, embolia
pulmonară şi tromboza venoasă profundă.
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe (ASO şi termenii preferați).
Frecvenţele au fost evaluate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <
1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu
frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Nu existe date solide privind frecvenţa reacţiilor adverse rezultate din studii clinice.
Următoarele informaţii se bazează pe experiența după punerea pe piață:
MedDRA clasificare pe
aparate, sisteme și organe
(ASO) Reacţii adverse
(Termen preferat MedDRA) Frecvenţa
Tulburări respiratorii, toracice
şi mediastinale Embolie pulmonară Cu frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Accident vascular cerebral Cu frecvență necunoscută
Cefalee Foarte rare
Ameţeli Foarte rare
Tulburări cardiace Infarct miocardic Cu frecvență necunoscută
9
MedDRA clasificare pe
aparate, sisteme și organe
(ASO) Reacţii adverse
(Termen preferat MedDRA) Frecvenţa
Tulburări vasculare Tromboză venoasă profundă Cu frecvență necunoscută
Embolism Cu frecvență necunoscută
Hipotensiune Foarte rare
Tulburări ale sistemului imunitar Șoc anafilactic Cu frecvență necunoscută
Hipersensibilitate Cu frecvență necunoscută
Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală Foarte rare
Infecţii şi infestări Meningită aseptică Foarte rare
Tulburări hematologice și limfatice
Hemoliză Foarte rare
Anemie hemolitică Cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat Reacții cutanate Foarte rare
Tulburări musculo-scheletice și ale
țesutului conjunctiv Artralgii Foarte rare
Lombalgii Foarte rare
Tulburări generale și la nivelul locului
de administrare
Febră Foarte rare
Frisoane Foarte rare
Tulburări gastro-intestinale
Vărsături Foarte rare
Greață Foarte rare
Investigații diagnostice
Hipotensiune arterială Cu frecvență necunoscută
Creșterea nivelului creatininei serice Cu frecvență necunoscută
Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) în studiul clinic PDIC cu Ig VENA
(756 doze IG VENA administrate în timpul studiului)
Clasificarea MedDRA
pe aparate, sisteme şi
organe (ASO) Termeni preferați MedDRA (Nr. de
RAM) Frecvenţa
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee (1) Frecvente
(1 la 756 administrări)
Pentru siguranţa din punct de vedere al transmiterii agenţilor infecţioşi, vezi pct. 4.4.
Copii şi adolescenţi
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi să fie aceleaşi ca la
adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii care
prezintă risc, incluzând pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală.
Nu este de așteptat nicio diferență la copii și adolescenți (0-18 ani).
10
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC:
J06BA02
Imunoglobulina umană normală conţine în principal imunoglobulină umană normală G (IgG) cu un spectru
larg de anticorpi împotriva agenţilor infecţioşi.
Imunoglobulina umană normală prezintă toate activităţile IgG care sunt prezente la populaţia normală.
Aceasta este de obicei preparată dintr-o rezervă plasmatică constituită prin amestecul plasmei de la cel puţin
1000 donatori.
Are o disitribuţie a subclaselor de imunoglobulină G apropiată de plasma umană.
Doze corespunzătoare din acest produs pot să restabilească la valori normale valorile de IgG scăzute
patologic.
Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este complet elucidat, dar include
efecte imunomodulatoare.
Copii şi adolescenţi
Datele publicate cu privire la studiile de eficacitate şi siguranţă nu au evidenţiat diferenţe majore între adulții
și copiii care suferă de aceeași afecţiune.
Studii clinice efectuate cu Ig VENA la pacienţi cu polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică
(PDIC):
A fost realizat un studiu dublu-orb, controlat, de fază III privind tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului
pe termen lung în PDIC (KB034) cu doze mari de imunoglobuline administrate intravenos comparativ cu
doze mari de metilprednisolon administrate intravenos (MPIV), pe un total de 46 de pacienți adulți cu PDIC,
randomizați pentru a primi Ig VENA (doza: 2g/kg/lună în 4 zile consecutive timp de 6 luni) sau MPIV (doza:
2g/lună în 4 zile consecutive timp de 6 luni).
Zece din cei 21 de pacienți tratați cu MPIV (47,6%) au finalizat cele 6 luni de studiu, comparativ cu 21/24
tratați cu Ig Vena (87,5%) (p = 0,0085).
Probabilitatea cumulată de întreruperea a tratamentului a fost semnificativ mai mare cu MPIV decât cu Ig
VENA la 15 zile, 2 luni și 6 luni. Dintre cei 11 pacienți care au întrerupt tratamentul cu MPIV, opt au făcut
acest lucru din cauza agravării progresive după începerea tratamentului (5 pacienți) sau absenței ameliorării
după două cure de tratament (3 pacienți), în timp ce unul a avut evenimente adverse (gastrită) (9,1%) și doi s-
au retras în mod voluntar (18,2%).Trei pacienți au întrerupt tratamentul cu Ig VENA din cauza agravării
progresive după începerea tratamentului (3 pacienți) sau absenței ameliorării după două cure de tratament (1
pacient).Toți pacienții cu agravare sau fără ameliorare după MPIV sau IgIV au fost trecuți la o terapie
alternativă în timp ce trei pacienți care au întrerupt MPIV pentru evenimente adverse sau care s-au retras în
mod voluntar după MPIV, au refuzat tratament în continuare.
Rezultate privind obiectivele secundare ale studiului sunt rezumate în tabelul prezentat mai jos (diferenţele
semnificative statistic cu litere îngroşate):
11
Populaţia în intenţie de tratament
(ITT) Populaţia Per Protocol (PP)
Obiective secundare IgVENA 10
g/200 ml MPIV p-
value IgVENA 10
g/200 ml MPIV p-
value
Rata de recidivă * 45,8%
(n 11/24) 52,4%
(n 11/21) 0,7683 38,1%
(n 8/21) 0%
(n 0/10) 0,0317
Scor total MRC [delta
(valoare p)] +4,7 (0,0078) +1,8
(0,1250) 0,6148 +4,0 (0,0469) +2,0
(0,5000) 0,5473
INCAT (valoare p)
0,0004 0,1877 0,3444
0,0057 0,2622 0,9065
Scor vibrație - maleola
medială dreaptă (valoare p) delta
(valoare p)] +19,4 (0,0005) +5,4
(0,6169) 0,0641 +16,5 (0,0044) +14,7
(0,0156) 0,5012
Forță pumn stâng [delta
(valoare p)] +16,9 (0,0011) +8,8
(0,1170) 0,1358 +12,7 (0.0014) +10,5
(0,0156) 0,3330
Timp la 10 metri [delta
(valoare p)] -3,2 (0,0025) -0,5
(0,2051) 0,0800 -3,5 (0,0043) -2,0
(0,4453) 0,2899
Scala ONLS (valoare p)
0,0006 0,0876 0,4030
0,0033 0,0661 0,8884
Scala Rankin (valoare p)
0,0006 0,0220 0,3542
0,0132 0,2543 0,8360
Scala Rotterdam [delta
(valoare p)] +1,4 (0,0071) +1,3
(0,0342) 0,6465 +1,1 (0,0342) +1,1
(0,0859) 0,4056
SF-36 QoL (Calitatea vieții) +14,2 (0,0011)+16,7
(0,0008) 0,3634 +11,1 (0,0091) +16,0
(0,1094) 0,6518
*ITT: pe parcursul studiului (12 luni); PP: faza de urmărire (6 luni)
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Imunoglobulina umană normală este complet biodisponibilă în circulaţia sanguină imediat după administrare
i.v. Se distribuie relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular, după aproximativ 3-5 zile se atinge un
echilibru între compartimentele intra- şi extravascular.
Imunoglobulinele umane normale au un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 21 zile. Acest timp
de înjumătăţire plasmatică variază de la pacient la pacient, în special în imunodeficienţa primară.
IgG şi complexele IgG sunt distruse în celulele sistemului reticuloendotelial.
Copii şi adolescenţi
Datele publicate cu privire la studiile de farmacocinetică nu au evidenţiat diferenţe majore între adulții și
copiii care suferă de aceeași afecţiune.
Nu există date privind proprietățile farmacocinetice la copii și adolescenți cu PDIC.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Imunoglobulinele sunt constituenţi normali ai organismului uman.
12
Mai mult decât atât, cum administrarea de imunoglobuline în studiile pe animale poate duce la formarea de
anticorpi, informațiile preclinice de siguranță sunt limitate. Cu toate acestea, pe baza studiilor de toxicitate
acută și subacută, studiile limitate efectuate la animale nu au evidențiat riscuri speciale pentru om.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Maltoză
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani pentru marimea de ambalaj 100 ml.
2 ani pentru marimea de ambalaj 20, 50 și 200 ml. După deschiderea flaconului, medicamentul trebuie
utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
La temperaturi între 2ºC - 8ºC. A se ţine flaconul în cutia de carton.
A nu se congela.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
IG VENA 1 g/20 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 20 ml soluţie perfuzabilă.
IG VENA 2,5 g/50 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 50 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
IG VENA 5 g/100 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 100 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
IG VENA 10 g/200 ml, soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră tip I cu dop de cauciuc halobutilic a 200 ml soluţie perfuzabilă şi
etichetă cu agăţător integrat .
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie să fie adus la temperatura camerei sau a corpului înainte de utilizare.
Soluţia trebuie să fie limpede sau uşor opalescentă şi incoloră sau gălbuie.
Soluţiile tulburi sau cu sedimente nu trebuie utilizate.
Înainte de administrare, produsul trebuie examinat vizual pentru a observa existenţa eventualelor
particule sau modificări de culoare.
Instrucțiuni de utilizare a agățătorului integrat
1. Rotiți porțiune inferioară a etichetei pentru a forma ansamblul de susținere (fig. A)
2. Dacă este cazul, extindeți ansamblul de susținere (max 300%) (fig. B)
3. Utilizați eticheta să agăţați flaconul (fig. C)
13
(fig. A) (fig. B) (fig. C)
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Kedrion S.p.A.
Loc. Ai Conti, 55051 Castelvecchio Pascoli, Barga (Lucca)
Italia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5141/2012/01
5142/2012/01
5143/2012/01
5144/2012/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie -2012
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2015
