EPITRIM
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
EPITRIM
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
100 ml suspensie orală conţin sulfametoxazol 4 g şi trimetoprim 0,8 g.
5 ml suspensie orală conţin sulfametoxazol 200 mg şi trimetoprim 40 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii cu germeni sensibili cum sunt:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare;
- profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pnemocystis carinii;
- infecţii ORL (otite şi sinuzite), numai după efectuarea antibiogramei;
- infecţii ale tractului uro-genital feminin şi masculin, în special prostatite şi cistite
acute necomplicate;
- infecţii digestive;
- febră tifoidă;
- bruceloză;
- nocardioză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală este de 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 6 mg/kg şi zi trimetoprim,
administrată în 2 prize pe zi.
În caz de infecţii severe doza poate fi crescută cu jumătate din doza zilnică.
Tratamentul curativ al infecţiei cu Pnemocystis carinii: doza recomandată este de
100 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 20 mg/kg şi zi trimetoprim (2,5 ml/kg şi zi
suspensie orală Epitrim), administrată în 2 prize.
Profilaxia infecţiei cu Pnemocystis carinii la pacienţii seropozitivi, cu valori ale
limfocitelor CD4 dependente de vârstă sau cu valori ale limfocitelor sub 15% din
limfocitele totale: doza recomandată este de 20 – 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 4 -
6 mg/kg şi zi trimetoprim, de 3 ori pe săptămână.
Vârstă CD4 (celule/mm3)
< 1 an < 750
1- 5 ani < 500
> 6 ani < 200
Pacienţi cu insuficienţă renală:
- clearance al creatininei > 30 ml/min: se recomandă doza uzuală.
2
- clearance al creatininei între 30 – 15 ml/min: se recomandă înjumătăţirea dozei.
Doza va fi administrată în priză unică.
- clearance al creatininei < 15 ml/min: nu se recomandă utilizarea produsului
medicamentos decât în caz de hemodializă. Doza uzuală recomandată trebuie
înjumătăţită şi administrată după hemodializă. Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de antibiotic.
Epitrim se administrează oral, de preferinţă după masă. Flaconul se va agita bine
înainte de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la oricare dintre componentele produsului (în special la
sulfonamide);
- prematuri şi nou-născuţi, datorită imaturităţii sistemului enzimatic;
- deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază eritrocitară (G6PD), inclusiv la copiii
alăptaţi la sân, datorită riscului de declanşare a hemolizei;
- afecţiuni hepatice severe;
- tratament concomitent cu metotrexat;
- în timpul alăptării, dacă nou-născutul are vârsta sub 1 lună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Apariţia manifestărilor cutanate (eritem exsudativ multiform) sau hematologice
(trombocitopenie, granulocitopenie, anemie megaloblastică) impun întreruperea
imediată a tratamentului.
Accidentele hematologice sunt mai frecvente la vârstnici şi la pacienţii cu un deficit
preexistent de folaţi (vârstnici, sarcină, alcoolism, insuficienţă hepatică cronică,
denutriţie, malabsorbţie cronică). Aceste modificări hematologice sunt reversibile
după tratament cu acid folic. La aceşti pacienţi se recomandă să nu se depăşească 10
zile de tratament cu Epitrim.
Se recomandă control hematologic periodic în caz de tratament prelungit sau repetat,
la pacienţi cu deficit de folaţi sau pacienţi peste 65 ani.
Utilizarea asocierii trimetoprim - sulfametoxazol nu se recomandă în caz de anemie
macrocitară.
Au fost raportate cazuri de pancitopenie la pacienţii care au utilizat concomitent
Epitrim şi metotrexat.
Deoarece produsul conţine zahăr (3 g/5 ml suspensie orală), Epitrim este
contraindicat în caz de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză şi
galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) se
recomandă scăderea dozelor.
Se recomandă o monitorizare biologică particulară în caz de insuficienţă hepatică
(transaminaze şi bilirubină), antecedente hematologice (hemogramă, număr de
trombocite, număr de reticulocite) şi insuficienţă renală (clearance al creatininei).
La pacienţii cu insuficienţă renală, pacienţii infectaţi cu HIV, la pacienţii care
utilizează doze mari de trimetoprim, vârstnici sau la pacienţii care utilizează alte
medicamente hiperkaliemiante se recomandă monitorizarea kaliemiei.
În timpul tratamentului trebuie asigurat un aport hidric suficient (2 litri pe zi) pentru a
preveni riscul de cristalurie.
La pacienţii diabetici trebuie avut în vedere conţinutul de zahăr al produsului (3 g/5
ml).
La pacienţii cu regim hiposodat strict trebuie avut în vedere conţinutul de sodiu al
produsului.
3
Examene de laborator
Trimetoprim poate interfera cu dozarea creatininemiei când se utilizează metoda
acidului picric (cu o eroare de până la 10%).
Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol, şi mai ales trimetoprimul, poate interfera cu
dozarea metotrexatului care utilizează metoda legării competitive de proteine, atunci
când difidrofolat-reductaza bacteriană este utilizată ca proteină de legare. Totuşi, nu
există interferenţă dacă metotrexatul este dozat printr-o metodă radio-imunologică.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Interacţiuni contraindicate
Metotrexat: creşterea efectului şi a toxicităţii hematologice a metotrexatului prin
legarea de proteinele plasmatice şi scăderea excreţiei renale, precum şi prin inhibarea
suplimentară a dihidrofolat-reductazei.
Interacţiuni nerecomandate
Fenitoină: creşterea concentraţiei plasmatice a fenitoinei la valori toxice (prin
inhibarea metabolizării acesteia). Se recomandă utilizarea altei clase de antibiotic,
monitorizarea clinică, monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenitoină şi,
eventual, ajustarea dozei în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea
acestuia.
Hiperkaliemiante: anumite medicamente sau clase terapeutice sunt susceptibile să
favorizeze apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu, diuretice care economisesc kaliu,
inhibitori ai enzimei de conversie, inhibitori ai angiotensinei II, antiinflamatoare
nesteroidiene, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină
şi tacrolimus, trimetoprim. Apariţia hiperkaliemiei poate depinde de existenţa
factorilor de risc asociaţi. Riscul este major în cazul asocierii cu medicamentele mai
sus menţionate. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea lor concomitentă.
Interacţiuni ce necesită prudenţă
Zidovudina: creşterea toxicităţii hematologice prin inhibarea suplimentară a
dihidrofolat-reductazei. Se recomandă control frecvent al hemogramei.
Clorpropamida, tolbutamida: hipoglicemie severă prin deplasarea de pe proteinele
plasmatice. Se recomandă autosupravegherea glicemiei, eventual ajustarea dozei de
sulfamide hipoglicemiante în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea
acestuia.
Pirimetamină: anemie megaloblastică, în special la doze mari pentru ambele
medicamente (deficit de acid folic prin asocierea a 2-4 diaminopirimidine). Se
recomandă control frecvent al hemogramei şi asocierea unui tratament cu acid folic
(injecţii intramusculare).
Warfarina (şi, prin extrapolare, alte anticoagulante orale): creşterea efectului
anticoagulant şi a riscului hemoragic prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se
recomandă monitorizarea protrombinemiei şi a INR-ului (International Normalised
Ratio), ajustarea dozei de anticoagulant oral în timpul tratamentului cu Epitrim şi 8
zile după întreruperea acestuia.
Interacţiuni care trebuie avute în vedere
Ciclosporina: creşterea creatininemiei şi, posibil, scăderea concentraţiei plasmatice
de ciclosporină.
Particularităţi ale INR-ului (International Normalised Ratio)
La pacienţii care utilizează antibiotice au fost raportate creşteri ale activităţii
anticoagulantelor orale. Contextul infecţios sau inflamator marcat, vârsta şi starea
4
generală a pacientului par să fie factori de risc. În aceste circumstanţe, pare dificil să
se facă diferenţa între patologia infecţioasă şi tratamentul său în cazul apariţiei unui
dezechilibru al INR-ului. Totuşi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai
mult: fluorochinolone, macrolide, cicline, cotrimoxazol şi unele cefalosporine.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile la animale au evidenţiat un efect teratogen la doze mari.
Utilizarea asocierii trimetoprim – sulfametoxazol la un număr redus de gravide nu a
relevat vreun efect malformativ particular, până în prezent. Totuşi, sunt necesare
studii suplimentare pentru a evalua consecinţele expunerii în timpul sarcinii. Până în
prezent nu a fost raportat nici un caz de icter neonatal.
În caz de deficit congenital de G6PD poate să apară hemoliză la nou-născut. Se
recomandă supraveghere hematologică neonatală, în special în caz de tratament
prelungit, în ultima perioadă de sarcină.
Astfel, Epitrim va fi utilizat în timpul sarcinii numai după evaluarea raportului
beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal.
Epitrim se excretă în laptele matern.
Pentru a preveni apariţia hemolizei, se contraindică alăptarea în cazul în care mama
sau copilul prezintă deficit de G6PD. Deoarece sulfamidele au un timp de
înjumătăţire plasmatică prelungit, au fost raportate cazuri de icter nuclear la nou-
născuţi. Prin urmare, alăptarea este contraindicată la nou-născuţii cu vârstă sub 1
lună.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
La pacienţii trataţi cu Epitrim pot să apară ataxie, convulsii, vertij sau tremurături,
care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tulburări generale
- reacţii de hipersensibilitate: hipertermie, edem Quincke, şoc anafilactic şi reacţii
anafilactoide;
- foarte rar, pneumonie interstiţială.
Tulburări cutanate
- erupţii cutanate pruriginoase, urticarie. Manifestările sunt în general moderate şi
rapid reversibile la întreruperea tratamentului;
- eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, epidermoliză toxică acută (sindrom
Lyell) şi fotodermatoză.
Tulburări digestive
- greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree, colită pseudomembranoasă;
- la pacienţii imunodeprimaţi (transplantaţi, pacienţi cu HIV, SIDA) a fost raportată
apariţia pancreatitei.
Tulburări hepatice
- hepatite colestatice, creşterea transaminazelor serice şi a bilirubinemiei.
Tulburări hematologice
- trombopenie, leuconeutropenie, agranulocitoză, aplazie medulară, anemie
hemolitică, probabil prin mecanism imuno-alergic;
5
- la pacienţii cu vârstă peste 65 ani sau la cei cu deficit de folaţi au fost raportate
accidente hematologice, în special anemie megaloblastică şi citopenie, probabil prin
mecanism toxic dependent de doză şi durata tratamentului.
Tulburări urinare
- alterarea funcţiei renale, nefropatie interstiţială, creşterea izolată a creatininemiei,
cristalurie.
Tulburări neurologice
- neuropatii (incluzând neuropatie periferică şi parestezii);
- au fost raportate meningite aseptice sau simptome pseudomeningeale, ataxie,
convulsii, vertij şi tremurături;
- foarte rar, uveită.
Tulburări musculoscheletale
- rar, artralgii şi mialgii;
- foarte rar, rabdomioliză.
Tulburări metabolice
- hiperkaliemie la doze uzuale în caz de tulburări ale metabolismului kaliului,
insuficienţă renală sau tratament cu diuretice care economisesc potasiul, sau la doze
mari, utilizate în tratamentul pneumopatiei cu Pneumocystis carinii. Creşterea
kaliemiei este progresivă şi reversibilă la întreruperea tratamentului;
- hiponatremie, acidoză metabolică;
- la pacienţii nediabetici s-a raportat hipoglicemie.
Manifestări la pacienţii infectaţi cu HIV/SIDA
- frecvent, în special reacţii adverse cutanate, hipertermie, leucopenie, creşterea
transaminazelor serice şi hiperkaliemie la doze mari;
- pancreatită şi rabdomioliză.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu Epitrim sunt similare celor descrise anterior. În caz de
supradozaj cronic, datorită carenţei de acid folic poate să apară deprimarea măduvei
osoase cu leucopenie, trombopenie sau altă discrazie sanguină.
În funcţie de severitatea simptomelor de supradozaj, se vor lua următoarele măsuri
terapeutice: lavaj gastric, accelerarea excreţiei renale cu forţarea diurezei prin
creşterea ingestiei de lichide, hemodializă şi administrare de acid folic. Se vor
monitoriza, de asemenea, hemograma şi electroliţii plasmatici.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase de uz sistemic; antibiotice; combinaţii de
sulfonamide cu trimetoprim, inclusiv derivaţi.
Cod ATC: J01E E01
Specii sensibile
Aerobi Gram pozitiv: corynebacterii, enterococi, Listeria monocytogenes,
Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativ, streptococi, Streptococcus
pneumoniae.
6
Aerobi Gram negativ: Citrobacter freundii, enterobacter, Escherichia coli,
Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella, Pasteurella, proteus, salmonella,
shigella.
Anaerobi: peptostreptococcus.
Altele: Mycobacterium (cu excepţia tuberculosis, avium intracellullare), borrelia,
Isospora belli, Pneumocystis carinii, spirochete, toxoplasma.
Specii rezistente
Aerobi Gram pozitiv: Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium
tuberculosis, pseudomonas.
Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol prezintă un puternic efect sinergic faţă de
multiple bacterii, incluzând deci suşe rezistente la unul din cele două substanţe
active. Aceasta explică activitatea asocierii pentru nocardia şi stenotrophomonas şi,
de asemenea, pentru Escherichia coli care prezintă rezistenţă crescută la sulfamide.
Această sinergie este maximă pentru concentraţiile minime inhibitorii (CMI) ale
celor două substanţe active, în raport de 1/20 trimetoprim – sulfametoxazol pentru
enterobacterii şi stafilococi. În schimb, faţă de bacteriile natural rezistente la
trimetoprim (nocardia, stenotrophomonas, neisseria), raportul optim este de 1/1 sau
2/1 trimetoprim – sulfametoxazol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Asocierea de substanţe active este rapid şi complet absorbită din tractul gastro-
intestinal superior după administrare orală. Legarea de proteinele plasmatice se face
în proporţie de 65% pentru sulfametoxazol şi de 40% pentru trimetoprim.
După administrare orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2 - 4 ore.
Difuzează rapid în ţesuturi şi în secreţii: lichid cefalo-rahidian, urechea medie,
amigdale, salivă, plămâni şi secreţii bronşice, prostată şi lichid seminal, secreţii
vaginale şi ţesut osos.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 30 – 15
ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică al trimetoprimului şi timpul de înjumătăţire
plasmatică al sulfametoxazolului sunt crescuţi şi se recomandă scăderea dozei.
Ambele substanţe sunt metabolizate la nivel hepatic: sulfametoxazolul predominant
prin acetilare şi glucuronidare, iar trimetoprimul prin oxidare (de exemplu O-
demetilare, N-oxidare şi hidroxilare). Metabolizarea sulfametoxazolului se face în
proporţie de 80%. Numai 15-20% din doza de sulfametoxazol se excretă
nemodificată, sub formă activă. Cel mai important metabolit (N-4-acetil-
sulfametoxazol) se excretă în proporţie de 61%; 15% din sulfametoxazol este
metabolizat prin N-1-glucuronidare. Trimetoprim se metabolizează în proporţie de
aproximativ 20%. Atât proporţia metabolizată cât şi cea legată de proteinele
plasmatice sunt inactive.
Ambele substanţe se excretă predominant renal şi, în mică proporţie, hepatobiliar.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan, administrarea de doze mai mari decât dozele terapeutice recomandate la
om, au determinat malformaţii palatine şi alte malformaţii fetale tipice antagoniştilor
de folaţi. Aceste efecte induse de trimetoprim pot fi prevenite prin administrarea de
folaţi. La iepure, a fost observat avortul la doze de trimetoprim superioare dozelor
terapeutice la om.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr, sorbitol soluţie 70%, carboximetilceluloză sodică, dioxid de siliciu coloidal,
zaharină sodică, citrat de sodiu anhidru, acid citric anhidru, polisorbat 80, benzoat de
sodiu, metil p-hidroxibenzoat de sodiu, aromă “Tutti fruti”, apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
După prima deschidere a flaconului maxim 20 zile la temperaturi sub 25°C sau
maxim 30 zile la temperaturi între 2°-8°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună cu măsură dozatoare, a 100 ml suspensie orală.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării
şi manipularea sa
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
E.I.P.I.CO MED S.R.L.
B-dul Unirii Nr. 6, Bloc 8C, Scara 1, Etaj 3, Ap. 9
Sector 4, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4658/2004/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare, August 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2006
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
EPITRIM
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
100 ml suspensie orală conţin sulfametoxazol 4 g şi trimetoprim 0,8 g.
5 ml suspensie orală conţin sulfametoxazol 200 mg şi trimetoprim 40 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Suspensie orală.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Infecţii cu germeni sensibili cum sunt:
- infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare;
- profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pnemocystis carinii;
- infecţii ORL (otite şi sinuzite), numai după efectuarea antibiogramei;
- infecţii ale tractului uro-genital feminin şi masculin, în special prostatite şi cistite
acute necomplicate;
- infecţii digestive;
- febră tifoidă;
- bruceloză;
- nocardioză.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza uzuală este de 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 6 mg/kg şi zi trimetoprim,
administrată în 2 prize pe zi.
În caz de infecţii severe doza poate fi crescută cu jumătate din doza zilnică.
Tratamentul curativ al infecţiei cu Pnemocystis carinii: doza recomandată este de
100 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 20 mg/kg şi zi trimetoprim (2,5 ml/kg şi zi
suspensie orală Epitrim), administrată în 2 prize.
Profilaxia infecţiei cu Pnemocystis carinii la pacienţii seropozitivi, cu valori ale
limfocitelor CD4 dependente de vârstă sau cu valori ale limfocitelor sub 15% din
limfocitele totale: doza recomandată este de 20 – 30 mg/kg şi zi sulfametoxazol şi 4 -
6 mg/kg şi zi trimetoprim, de 3 ori pe săptămână.
Vârstă CD4 (celule/mm3)
< 1 an < 750
1- 5 ani < 500
> 6 ani < 200
Pacienţi cu insuficienţă renală:
- clearance al creatininei > 30 ml/min: se recomandă doza uzuală.
2
- clearance al creatininei între 30 – 15 ml/min: se recomandă înjumătăţirea dozei.
Doza va fi administrată în priză unică.
- clearance al creatininei < 15 ml/min: nu se recomandă utilizarea produsului
medicamentos decât în caz de hemodializă. Doza uzuală recomandată trebuie
înjumătăţită şi administrată după hemodializă. Se recomandă monitorizarea
concentraţiei plasmatice de antibiotic.
Epitrim se administrează oral, de preferinţă după masă. Flaconul se va agita bine
înainte de utilizare.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la oricare dintre componentele produsului (în special la
sulfonamide);
- prematuri şi nou-născuţi, datorită imaturităţii sistemului enzimatic;
- deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază eritrocitară (G6PD), inclusiv la copiii
alăptaţi la sân, datorită riscului de declanşare a hemolizei;
- afecţiuni hepatice severe;
- tratament concomitent cu metotrexat;
- în timpul alăptării, dacă nou-născutul are vârsta sub 1 lună.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Apariţia manifestărilor cutanate (eritem exsudativ multiform) sau hematologice
(trombocitopenie, granulocitopenie, anemie megaloblastică) impun întreruperea
imediată a tratamentului.
Accidentele hematologice sunt mai frecvente la vârstnici şi la pacienţii cu un deficit
preexistent de folaţi (vârstnici, sarcină, alcoolism, insuficienţă hepatică cronică,
denutriţie, malabsorbţie cronică). Aceste modificări hematologice sunt reversibile
după tratament cu acid folic. La aceşti pacienţi se recomandă să nu se depăşească 10
zile de tratament cu Epitrim.
Se recomandă control hematologic periodic în caz de tratament prelungit sau repetat,
la pacienţi cu deficit de folaţi sau pacienţi peste 65 ani.
Utilizarea asocierii trimetoprim - sulfametoxazol nu se recomandă în caz de anemie
macrocitară.
Au fost raportate cazuri de pancitopenie la pacienţii care au utilizat concomitent
Epitrim şi metotrexat.
Deoarece produsul conţine zahăr (3 g/5 ml suspensie orală), Epitrim este
contraindicat în caz de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză şi
galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază.
În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) se
recomandă scăderea dozelor.
Se recomandă o monitorizare biologică particulară în caz de insuficienţă hepatică
(transaminaze şi bilirubină), antecedente hematologice (hemogramă, număr de
trombocite, număr de reticulocite) şi insuficienţă renală (clearance al creatininei).
La pacienţii cu insuficienţă renală, pacienţii infectaţi cu HIV, la pacienţii care
utilizează doze mari de trimetoprim, vârstnici sau la pacienţii care utilizează alte
medicamente hiperkaliemiante se recomandă monitorizarea kaliemiei.
În timpul tratamentului trebuie asigurat un aport hidric suficient (2 litri pe zi) pentru a
preveni riscul de cristalurie.
La pacienţii diabetici trebuie avut în vedere conţinutul de zahăr al produsului (3 g/5
ml).
La pacienţii cu regim hiposodat strict trebuie avut în vedere conţinutul de sodiu al
produsului.
3
Examene de laborator
Trimetoprim poate interfera cu dozarea creatininemiei când se utilizează metoda
acidului picric (cu o eroare de până la 10%).
Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol, şi mai ales trimetoprimul, poate interfera cu
dozarea metotrexatului care utilizează metoda legării competitive de proteine, atunci
când difidrofolat-reductaza bacteriană este utilizată ca proteină de legare. Totuşi, nu
există interferenţă dacă metotrexatul este dozat printr-o metodă radio-imunologică.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Interacţiuni contraindicate
Metotrexat: creşterea efectului şi a toxicităţii hematologice a metotrexatului prin
legarea de proteinele plasmatice şi scăderea excreţiei renale, precum şi prin inhibarea
suplimentară a dihidrofolat-reductazei.
Interacţiuni nerecomandate
Fenitoină: creşterea concentraţiei plasmatice a fenitoinei la valori toxice (prin
inhibarea metabolizării acesteia). Se recomandă utilizarea altei clase de antibiotic,
monitorizarea clinică, monitorizarea concentraţiei plasmatice de fenitoină şi,
eventual, ajustarea dozei în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea
acestuia.
Hiperkaliemiante: anumite medicamente sau clase terapeutice sunt susceptibile să
favorizeze apariţia hiperkaliemiei: săruri de potasiu, diuretice care economisesc kaliu,
inhibitori ai enzimei de conversie, inhibitori ai angiotensinei II, antiinflamatoare
nesteroidiene, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină
şi tacrolimus, trimetoprim. Apariţia hiperkaliemiei poate depinde de existenţa
factorilor de risc asociaţi. Riscul este major în cazul asocierii cu medicamentele mai
sus menţionate. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea lor concomitentă.
Interacţiuni ce necesită prudenţă
Zidovudina: creşterea toxicităţii hematologice prin inhibarea suplimentară a
dihidrofolat-reductazei. Se recomandă control frecvent al hemogramei.
Clorpropamida, tolbutamida: hipoglicemie severă prin deplasarea de pe proteinele
plasmatice. Se recomandă autosupravegherea glicemiei, eventual ajustarea dozei de
sulfamide hipoglicemiante în timpul tratamentului cu Epitrim şi după întreruperea
acestuia.
Pirimetamină: anemie megaloblastică, în special la doze mari pentru ambele
medicamente (deficit de acid folic prin asocierea a 2-4 diaminopirimidine). Se
recomandă control frecvent al hemogramei şi asocierea unui tratament cu acid folic
(injecţii intramusculare).
Warfarina (şi, prin extrapolare, alte anticoagulante orale): creşterea efectului
anticoagulant şi a riscului hemoragic prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. Se
recomandă monitorizarea protrombinemiei şi a INR-ului (International Normalised
Ratio), ajustarea dozei de anticoagulant oral în timpul tratamentului cu Epitrim şi 8
zile după întreruperea acestuia.
Interacţiuni care trebuie avute în vedere
Ciclosporina: creşterea creatininemiei şi, posibil, scăderea concentraţiei plasmatice
de ciclosporină.
Particularităţi ale INR-ului (International Normalised Ratio)
La pacienţii care utilizează antibiotice au fost raportate creşteri ale activităţii
anticoagulantelor orale. Contextul infecţios sau inflamator marcat, vârsta şi starea
4
generală a pacientului par să fie factori de risc. În aceste circumstanţe, pare dificil să
se facă diferenţa între patologia infecţioasă şi tratamentul său în cazul apariţiei unui
dezechilibru al INR-ului. Totuşi, anumite clase de antibiotice sunt implicate mai
mult: fluorochinolone, macrolide, cicline, cotrimoxazol şi unele cefalosporine.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Studiile la animale au evidenţiat un efect teratogen la doze mari.
Utilizarea asocierii trimetoprim – sulfametoxazol la un număr redus de gravide nu a
relevat vreun efect malformativ particular, până în prezent. Totuşi, sunt necesare
studii suplimentare pentru a evalua consecinţele expunerii în timpul sarcinii. Până în
prezent nu a fost raportat nici un caz de icter neonatal.
În caz de deficit congenital de G6PD poate să apară hemoliză la nou-născut. Se
recomandă supraveghere hematologică neonatală, în special în caz de tratament
prelungit, în ultima perioadă de sarcină.
Astfel, Epitrim va fi utilizat în timpul sarcinii numai după evaluarea raportului
beneficiu terapeutic matern/risc potenţial fetal.
Epitrim se excretă în laptele matern.
Pentru a preveni apariţia hemolizei, se contraindică alăptarea în cazul în care mama
sau copilul prezintă deficit de G6PD. Deoarece sulfamidele au un timp de
înjumătăţire plasmatică prelungit, au fost raportate cazuri de icter nuclear la nou-
născuţi. Prin urmare, alăptarea este contraindicată la nou-născuţii cu vârstă sub 1
lună.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
La pacienţii trataţi cu Epitrim pot să apară ataxie, convulsii, vertij sau tremurături,
care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tulburări generale
- reacţii de hipersensibilitate: hipertermie, edem Quincke, şoc anafilactic şi reacţii
anafilactoide;
- foarte rar, pneumonie interstiţială.
Tulburări cutanate
- erupţii cutanate pruriginoase, urticarie. Manifestările sunt în general moderate şi
rapid reversibile la întreruperea tratamentului;
- eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, epidermoliză toxică acută (sindrom
Lyell) şi fotodermatoză.
Tulburări digestive
- greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree, colită pseudomembranoasă;
- la pacienţii imunodeprimaţi (transplantaţi, pacienţi cu HIV, SIDA) a fost raportată
apariţia pancreatitei.
Tulburări hepatice
- hepatite colestatice, creşterea transaminazelor serice şi a bilirubinemiei.
Tulburări hematologice
- trombopenie, leuconeutropenie, agranulocitoză, aplazie medulară, anemie
hemolitică, probabil prin mecanism imuno-alergic;
5
- la pacienţii cu vârstă peste 65 ani sau la cei cu deficit de folaţi au fost raportate
accidente hematologice, în special anemie megaloblastică şi citopenie, probabil prin
mecanism toxic dependent de doză şi durata tratamentului.
Tulburări urinare
- alterarea funcţiei renale, nefropatie interstiţială, creşterea izolată a creatininemiei,
cristalurie.
Tulburări neurologice
- neuropatii (incluzând neuropatie periferică şi parestezii);
- au fost raportate meningite aseptice sau simptome pseudomeningeale, ataxie,
convulsii, vertij şi tremurături;
- foarte rar, uveită.
Tulburări musculoscheletale
- rar, artralgii şi mialgii;
- foarte rar, rabdomioliză.
Tulburări metabolice
- hiperkaliemie la doze uzuale în caz de tulburări ale metabolismului kaliului,
insuficienţă renală sau tratament cu diuretice care economisesc potasiul, sau la doze
mari, utilizate în tratamentul pneumopatiei cu Pneumocystis carinii. Creşterea
kaliemiei este progresivă şi reversibilă la întreruperea tratamentului;
- hiponatremie, acidoză metabolică;
- la pacienţii nediabetici s-a raportat hipoglicemie.
Manifestări la pacienţii infectaţi cu HIV/SIDA
- frecvent, în special reacţii adverse cutanate, hipertermie, leucopenie, creşterea
transaminazelor serice şi hiperkaliemie la doze mari;
- pancreatită şi rabdomioliză.
4.9 Supradozaj
Simptomele supradozajului cu Epitrim sunt similare celor descrise anterior. În caz de
supradozaj cronic, datorită carenţei de acid folic poate să apară deprimarea măduvei
osoase cu leucopenie, trombopenie sau altă discrazie sanguină.
În funcţie de severitatea simptomelor de supradozaj, se vor lua următoarele măsuri
terapeutice: lavaj gastric, accelerarea excreţiei renale cu forţarea diurezei prin
creşterea ingestiei de lichide, hemodializă şi administrare de acid folic. Se vor
monitoriza, de asemenea, hemograma şi electroliţii plasmatici.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfecţioase de uz sistemic; antibiotice; combinaţii de
sulfonamide cu trimetoprim, inclusiv derivaţi.
Cod ATC: J01E E01
Specii sensibile
Aerobi Gram pozitiv: corynebacterii, enterococi, Listeria monocytogenes,
Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativ, streptococi, Streptococcus
pneumoniae.
6
Aerobi Gram negativ: Citrobacter freundii, enterobacter, Escherichia coli,
Haemophilus influenzae, Klebsiella, Morganella, Pasteurella, proteus, salmonella,
shigella.
Anaerobi: peptostreptococcus.
Altele: Mycobacterium (cu excepţia tuberculosis, avium intracellullare), borrelia,
Isospora belli, Pneumocystis carinii, spirochete, toxoplasma.
Specii rezistente
Aerobi Gram pozitiv: Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium
tuberculosis, pseudomonas.
Asocierea trimetoprim – sulfametoxazol prezintă un puternic efect sinergic faţă de
multiple bacterii, incluzând deci suşe rezistente la unul din cele două substanţe
active. Aceasta explică activitatea asocierii pentru nocardia şi stenotrophomonas şi,
de asemenea, pentru Escherichia coli care prezintă rezistenţă crescută la sulfamide.
Această sinergie este maximă pentru concentraţiile minime inhibitorii (CMI) ale
celor două substanţe active, în raport de 1/20 trimetoprim – sulfametoxazol pentru
enterobacterii şi stafilococi. În schimb, faţă de bacteriile natural rezistente la
trimetoprim (nocardia, stenotrophomonas, neisseria), raportul optim este de 1/1 sau
2/1 trimetoprim – sulfametoxazol.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Asocierea de substanţe active este rapid şi complet absorbită din tractul gastro-
intestinal superior după administrare orală. Legarea de proteinele plasmatice se face
în proporţie de 65% pentru sulfametoxazol şi de 40% pentru trimetoprim.
După administrare orală, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 2 - 4 ore.
Difuzează rapid în ţesuturi şi în secreţii: lichid cefalo-rahidian, urechea medie,
amigdale, salivă, plămâni şi secreţii bronşice, prostată şi lichid seminal, secreţii
vaginale şi ţesut osos.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 30 – 15
ml/min) timpul de înjumătăţire plasmatică al trimetoprimului şi timpul de înjumătăţire
plasmatică al sulfametoxazolului sunt crescuţi şi se recomandă scăderea dozei.
Ambele substanţe sunt metabolizate la nivel hepatic: sulfametoxazolul predominant
prin acetilare şi glucuronidare, iar trimetoprimul prin oxidare (de exemplu O-
demetilare, N-oxidare şi hidroxilare). Metabolizarea sulfametoxazolului se face în
proporţie de 80%. Numai 15-20% din doza de sulfametoxazol se excretă
nemodificată, sub formă activă. Cel mai important metabolit (N-4-acetil-
sulfametoxazol) se excretă în proporţie de 61%; 15% din sulfametoxazol este
metabolizat prin N-1-glucuronidare. Trimetoprim se metabolizează în proporţie de
aproximativ 20%. Atât proporţia metabolizată cât şi cea legată de proteinele
plasmatice sunt inactive.
Ambele substanţe se excretă predominant renal şi, în mică proporţie, hepatobiliar.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolan, administrarea de doze mai mari decât dozele terapeutice recomandate la
om, au determinat malformaţii palatine şi alte malformaţii fetale tipice antagoniştilor
de folaţi. Aceste efecte induse de trimetoprim pot fi prevenite prin administrarea de
folaţi. La iepure, a fost observat avortul la doze de trimetoprim superioare dozelor
terapeutice la om.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr, sorbitol soluţie 70%, carboximetilceluloză sodică, dioxid de siliciu coloidal,
zaharină sodică, citrat de sodiu anhidru, acid citric anhidru, polisorbat 80, benzoat de
sodiu, metil p-hidroxibenzoat de sodiu, aromă “Tutti fruti”, apă purificată.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original.
După prima deschidere a flaconului maxim 20 zile la temperaturi sub 25°C sau
maxim 30 zile la temperaturi între 2°-8°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună cu măsură dozatoare, a 100 ml suspensie orală.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării
şi manipularea sa
Nu este cazul.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
E.I.P.I.CO MED S.R.L.
B-dul Unirii Nr. 6, Bloc 8C, Scara 1, Etaj 3, Ap. 9
Sector 4, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
4658/2004/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
Reautorizare, August 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2006
