DILTIAZEM EIPICO 60 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DILTIAZEM EIPICO 60 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 100 mg şi ulei de ricin hidrogenat 66 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, a se vedea pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate plate, rotunde, de culoare albă. cu diametrul de aproximativ 9 mm. grosime de
aproximativ 3 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană are numai rolul
de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea şi tratamentul de întreţinere al anginei pectorale cronice stabile, anginei vasospastice
(angina Printzmetal) şi al anginei instabile. Nu este indicat pentru episoadele acute de angină
pectorală.
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare şi moderate, în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Angină pectorală
Doza recomandată zilnică pentru tratamentul de întreţinere este de 1 comprimat (60 mg) de trei ori pe
zi. Totuşi, deoarece răspunsul pacientului poate să varieze, uneori este necesară ajustarea individuală a
dozei. Doza zilnică maximă este de 360 mg.
În situaţii excepţionale, la pacienţii cu angină instabilă, s-au obţinut beneficii la administrarea unei
doze de până la 480 mg/zi. Nu există dovezi de scădere a eficacităţii la doze atât de mari.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandatǎ este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administratǎ fracţionat în
prize egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se
observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod
corespunzător. Doza uzuală este cuprinsă între 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un
2
efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte
medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.
Administrarea la pacienţi vârstnici sau cu funcţie renală afectată
Doza iniţială recomandată este de 1 comprimat (60 mg) de două ori pe zi. Frecvenţa cardiacă trebuie
monitorizată în mod regulat şi dacă aceasta scade sub 50 bătăi/minut, doza nu trebuie crescută.
Administrarea la copii
Diltiazem Eipico nu este recomandat copiilor.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu puţină apă.
4.3 Contraindicaţii
Diltiazemul este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipienţi;
- la pacienţii cu boala nodului sinusal, cu excepţia situaţiei în care există un implant de pacemaker
ventricular funcţional;
- la gravide, femei care ar putea fi gravide;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- stenoză aortică severă;
- şoc cardiogenic;
- bradicardie severă (sub 40 bătăi/minut);
- bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu excepţia unui implant de pacemaker ventricular
funcţional;
- hipotensiune arterială severă (tensiunea sistolică sub 90 mmHg);
- insuficienţă ventriculară stângă cu congestie pulmonară secundară;
- perfuzie concomitentă cu datrolen (vezi şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu funcţie ventriculară redusă, bradicardie (risc de exacerbare), interval PR prelungit, sau
bloc atrio-ventricular grad I depistat pe electrocardiogramă (risc de instalare a blocului complet atrio-
ventricular) este esenţială monitorizarea clinică atentă.
Înaintea anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat că pacientul este în tratament cu
diltiazem. Depresia contractilităţii, conductibilităţii şi automatismului cardiac pot fi potenţate de
acţiunea blocanţilor canalelor de calciu ca şi vasodilataţia produsă de anestezice.
A fost observată creşterea concentraţiei plasmatice a diltiazemului în cazul pacienţilor vârstnici, a
celor cu disfuncţie hepatică sau renală. Monitorizarea clinică atentă trebuie făcută, mai ales cu privire
la ritmul cardiac, mai ales la începutul tratamentului.
Blocanţii canalelor de calciu, precum diltiazem, pot să dea modificări de stare psihică, precum
depresie.
Ca şi alţi blocanţi ai canalelor de calciu, diltiazem are efect inhibitor la nivelul motilităţii intestinale.
Prin urmare, Diltiazem Eipico trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii care au risc de obstrucţie
intestinală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire gradatǎ, atentă a dozei în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilitǎţii şi/sau conducerii
cardiace.
3
Asocieri contraindicate :
- perfuzie cu dantrolen : la animalele la care s-a administrat concomitent verapamil cu dantrolen
s-a observat o incidenţă mai mare a fibrilaţiei ventriculare fatale.
Prin urmare, administrarea concomitentă a blocanţilor canalelor de calciu cu dantrolen este potenţial
periculoasă (vezi şi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate:
- antiaritmice – datorită posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv;
asocierea impune supraveghere medicală şi monitorizarea electrocardiogramei;
Asocieri care necesită prudenţă:
- blocante alfa-adrenergice – asocierea poate induce sau poate agrava hipotensiunea. Aceasta
poate fi recomandată numai decât sub stricta monitorizare a tensiunii arteriale.
- amiodaronă – datorită riscului crescut de bradicardie sau bloc atrio-ventricular, în special la
vârstnici. Se impune supraveghere medicală strictă şi monitorizarea electrocardiogramei.
- digoxină – datorită riscului de bradicardie şi bloc atrio-ventricular, mai ales la vârstnici.
Diltiazem poate creşte uşor nivelul plasmatic al digoxinei.
- blocante beta-adrenergice – datorită riscului de apariţie a tulburărilor de conducere
(bradicardie accentuată, blocarea activităţii nodulului sinusal), tulburări ale conducerii atrio-
ventriculare şi sino-atriale, insuficienţă cardiacă (efect sinergic). Un astfel de tratament trebuie
efectuat numai sub strictă supraveghere clinică, monitorizare electrocardiografică, mai ales la
vârstnici şi la începutul tratamentului.
- nivelele plasmatice ale beta-blocantelor cu biodisponibilitate mică, de exemplu propranolol,
pot fi uşor crescute la administrarea concomitentă.
- alţi agenţi antiaritmici: deoarece diltiazem are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată
prescrierea sa concomitent cu alte medicamente cu acest tip de proprietăţi (risc aditiv de
evenimente cardiace). Această combinaţie poate fi recomandată decât sub strictă monitorizare
clinică şi electrocardiografică.
- nitraţi – risc de hipotensiune şi leşin (efect vasodilatator aditiv). Prescrierea nitraţilor
concomitent trebuie să impună administrarea acestora cu precauţie şi dozele trebuie crescute
progresiv.
- litiu – risc crescut de neurotoxicitate.
- teofilină – creşterea nivelului seric al teofilinei.
- carbamazepină – creşterea nivelului circulant al carbamazepinei. Este necesară monitorizarea
nivelului seric al carbamazepinei şi ajustarea dozei în funcţie de aceste valori.
- rifampicină - risc de scădere a concentraţiei plasmatice a diltiazem după iniţierea
tratamentului cu rifampicină. Pacientul trebuie monitorizat pe durata tratamentului cu
rifampicină şi la întreruperea tratamentului.
- antagonişti H2 – risc de creştere a concentraţiei plasmatice a diltiazem. Pacientul trebuie
monitorizat la iniţierea şi oprirea tratamentului cu antagonişti H2. Uneori poate fi necesară o
ajustare a dozei de diltiazem.
- ciclosporină – risc de creştere a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Este recomandat ca
doza de ciclosporină să fie redusă, funcţia renală a pacientului să fie monitorizată, concentraţia
ciclosporinei să fie monitorizată, iar dozarea ei trebuie ajustată corespunzător.
Informaţii generale importante:
datorită potenţialului de efecte aditive, este necesară precauţia şi titrarea atentă, la pacienţii
care primesc tratament concomitent cu diltiazem şi alte medicamente cu funcţii cunoscute
asupra contractilităţii şi/sau conducerii cardiace.
diltiazem este metabolizat de CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de
CYP3A4 este documentat a produce o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice a
diltiazem (mai puţin de 2 ori). Diltiazem este de asemenea un inhibitor a unei izoforme a
CYP3A4. Co-administrarea cu alte substraturi ale CYP3A4 poate conduce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale oricăruia dintre medicamentele co-administrate. Co-
administrarea de diltiazem cu inductori de CYP3A4 poate avea ca rezultat o scădere a
nivelului plasmatic al diltiazem.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam): diltiazem creşte semnificativ concentraţiile
plasmatice de midazolam şi triazolam şi prelungeşte timpul lor de înjumătăţire. Este necesară
precauţie când se recomandă la pacienţii aflaţi în tratament cu diltiazem benzodiazepine cu
durată scurtă de acţiune.
Corticosteroizi (metilprednisolon): inhibarea metabolizării metilprednisolon (CYP3A4) şi
inhibarea glicoproteinei-P. Pacienţii trebuie monitorizaţi la iniţierea tratamentului cu
metilprednisolon şi uneori poate fi necesară ajustarea dozei de metilprednisolon.
Statine: ca inhibitor al CYP3A4 diltiazem poate induce o creştere a AUC a statinelor ceea ce
4
conduce la o creştere a riscului de miopatie şi rabdomioliză. În cazul în care nu poate fi
recomandată o statină nemetabolizată CYP3A4, este necesară monitorizarea atentă a
pacientului pentru depistarea semnelor şi simptomelor toxicităţii statinelor.
Diltiazem creşte nivelul plasmatic al imipraminei şi a altor antidepresive triciclice.
Medicamentele care cresc activitatea microzomală hepatică (de ex. fenobarbital şi fenitoină)
pot induce o scădere a nivelului plasmatic al diltiazemului.
Asocierea diltiazem – diuretice a fost sigură, dar aceşti pacienţi este recomandat să fie
monitorizaţi.
Tratamentul cu diltiazem a fost continuat fără incidente şi pe durata anesteziei dar este
recomandat ca anestezistul să fie informat înaintea operaţiei asupra faptului că pacientul ia
tratament cu blocanţi ai canalelor de calciu.
Uneori blocanţii canalelor de calciu pot influenţa toleranţa la glucoză.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Există date limitate cu privire la administrarea diltiazem la gravide. A fost demonstrat că diltiazem are
toxicitate asupra funcţiei reproductive la unele animale de laborator (şoareci, şobolani şi iepuri). Prin
urmare diltiazem nu este recomandat în timpul sarcinii, la femeile în perioada fertilă şi care nu
folosesc un tratament contraceptiv eficient.
Alăptare
Diltiazemul este excretat în laptele matern. Alăptarea trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
diltiazem. În cazul în care tratamentul cu diltiazem nu poate fi evitat, este obligatori găsirea unei
metode alternative de hrănire a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cursul tratamentului cu diltiazem pot să apară ameţeli şi stare de rău, capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată, dar nu există date suficiente cu privire la
acest aspect.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate după cum urmează:
Foarte frecvente (>1/10),
Frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000, <1/1000),
Foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări cardiace:
Frecvente: bloc atrio-ventricular de grad I, II sau III sau bloc de ramură, palpitaţii.
Mai puţin frcvente: bradicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: bloc sino-atrial, insuficienţă cardiacă congestivă.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie.
5
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: insomnie, nervozitate.
Cu frecvenţă necunoscută: modificări de dispoziţie (inclusiv depresie).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeală.
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom extrapiramidal.
Tulburări vasculare:
Frecvente: flushing.
Mai puţin frecvente: hipotensiune ortostatică.
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită (inclusiv vasculită leucicistoclastică).
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie, gastralgii, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, diaree.
Rare: gură uscată.
Cu frevenţă necunoscută: hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: creşterea nivelului enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfatază alcalină, LDH).
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: eritem.
Rare: urticarie.
Cu frecvenţă necunoscută: fotosensibilitate (inclusiv cheratoză lichenoidă pe pielea expusă la soare),
edem angioneurotic, rash, eritem multiform (inclusiv sd. Steven-Johnson şi necroliză epidermală
toxică), transpiraţii, dermatită exfoliativă, pustuloză exantematoasă generalizată acută, ocazional
eritem descuamativ cu sau fără febră.
Afecţiuni ale aparatului genital şi sânului:
Cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: edem periferic.
Frecvente: stare de rău.
Date curente de literatură sugerează că efectul vasodilataţiei, în particular edemul la nivelul gleznelor,
este dependent de doză şi este mai frecvent întâlnit la vârstnici.
4.9 Supradozaj
Efectele acute ale supradozării pot să fie hipotensiune severă până la colaps, bradicardie sinusală cu
sau fără disociere izoritmică şi tulburări ale conducerii atrio-ventriculare. Tratamentul trebuie să se
desfăşoare într-un spital şi constă în spălătură gastrică şi/sau diureză osmotică.
Tulburările de conducere pot fi tratate temporar prin asistarea conducerii cardiace (pacing cardiac).
Tratamente corective: atropină, agenţi inotropi, vasopresoare, glucagon şi perfuzie cu gluconat de
calciu..
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe,
derivaţi de benzotiazepine. Cod ATC: C08D B01.
6
Diltiazemul inhibă specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente,
voltaj-dependente, situate în musculatura netedă vasculară şi în miocard, scăzând concentraţia
calciului intracelular.
La nivel vascular acţiunea sa determină vasodilataţie arteriolară moderată şi îmbunătăţirea complianţei
arterelor mari. La hipertensivi se produce scăderea tensiunii arteriale legată de micşorarea rezistenţei
periferice, fără tahicardie reflexă. Diltiazemul menţine sau creşte debitele sanguine renal şi coronarian.
La nivel cardiac diltiazemul exercită efect vasodilatator coronarian. Nu modifică semnificativ debitul
cardiac. Pe miocardul sănătos nu s-a pus în evidenţă un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade
moderat frecvenţa sinusală şi poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin acţiunea sa
bradicardizantă moderată şi scăderea rezistenţei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac. Încetineşte
conducerea atrioventriculară cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul
sistemului His-Purkinje.
După administrare se observă un uşor efect natriuretic. Administrat timp îndelungat nu stimulează
sistemul renină – angiotensină – aldosteron şi nu provoacă retenţie hidrosalină. Diltiazemul nu are
efect asupra glicoreglării, metabolismului lipidic şi nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia intestinală este rapidă.
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate
(comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg
clorhidrat de diltiazem realizează concentraţii plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4 până la 8 ore.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70-80% din diltiazem se leagă de proteinele plasmatice. Studii de
legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de
digoxină, hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile
plasmatice terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil
diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%). O foarte mică parte se excretă
nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la
pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai mari
pentru aceleaşi doze.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5
ore.
Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O
creştere a dozei este însoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa
fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ
constante.
Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabili.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere Un studiu la
şobolan, cu durata de 24 luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au evidenţiat
efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
ulei de ricin hidrogenat,
polietilenglicol 6000,
stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
E.I.P.I.C.O. MED S.R.L.
B-dul Unirii nr. 6, Bl. 8C sc.1, ap 9
Sector 4, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
684/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2012
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
DILTIAZEM EIPICO 60 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine clorhidrat de diltiazem 60 mg.
Excipienţi: lactoză monohidrat 100 mg şi ulei de ricin hidrogenat 66 mg per comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, a se vedea pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Comprimate plate, rotunde, de culoare albă. cu diametrul de aproximativ 9 mm. grosime de
aproximativ 3 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una din feţe. Linia mediană are numai rolul
de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Prevenirea şi tratamentul de întreţinere al anginei pectorale cronice stabile, anginei vasospastice
(angina Printzmetal) şi al anginei instabile. Nu este indicat pentru episoadele acute de angină
pectorală.
Tratamentul hipertensiunii arteriale uşoare şi moderate, în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Angină pectorală
Doza recomandată zilnică pentru tratamentul de întreţinere este de 1 comprimat (60 mg) de trei ori pe
zi. Totuşi, deoarece răspunsul pacientului poate să varieze, uneori este necesară ajustarea individuală a
dozei. Doza zilnică maximă este de 360 mg.
În situaţii excepţionale, la pacienţii cu angină instabilă, s-au obţinut beneficii la administrarea unei
doze de până la 480 mg/zi. Nu există dovezi de scădere a eficacităţii la doze atât de mari.
Hipertensiune arterială
Doza trebuie ajustată în mod individual.
Doza iniţială recomandatǎ este de 120-240 mg clorhidrat de diltiazem pe zi, administratǎ fracţionat în
prize egale, de preferinţă înaintea meselor şi seara înainte de culcare. Efectul antihipertensiv maxim se
observă de obicei după 14 zile de tratament continuu; de aceea, doza trebuie ajustată în mod
corespunzător. Doza uzuală este cuprinsă între 240-360 mg clorhidrat de diltiazem pe zi.
Dacă diltiazemul se administrează concomitent cu alte medicamente antihipertensive, se obţine un
2
efect antihipertensiv aditiv. De aceea, în cazul administrării concomitente de diltiazem şi alte
medicamente antihipertensive, doza unuia dintre aceste medicamente trebuie ajustată.
Administrarea la pacienţi vârstnici sau cu funcţie renală afectată
Doza iniţială recomandată este de 1 comprimat (60 mg) de două ori pe zi. Frecvenţa cardiacă trebuie
monitorizată în mod regulat şi dacă aceasta scade sub 50 bătăi/minut, doza nu trebuie crescută.
Administrarea la copii
Diltiazem Eipico nu este recomandat copiilor.
Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu puţină apă.
4.3 Contraindicaţii
Diltiazemul este contraindicat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate la diltiazem sau la oricare dintre excipienţi;
- la pacienţii cu boala nodului sinusal, cu excepţia situaţiei în care există un implant de pacemaker
ventricular funcţional;
- la gravide, femei care ar putea fi gravide;
- insuficienţă cardiacă congestivă;
- stenoză aortică severă;
- şoc cardiogenic;
- bradicardie severă (sub 40 bătăi/minut);
- bloc atrio-ventricular de gradul II sau III, cu excepţia unui implant de pacemaker ventricular
funcţional;
- hipotensiune arterială severă (tensiunea sistolică sub 90 mmHg);
- insuficienţă ventriculară stângă cu congestie pulmonară secundară;
- perfuzie concomitentă cu datrolen (vezi şi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La pacienţii cu funcţie ventriculară redusă, bradicardie (risc de exacerbare), interval PR prelungit, sau
bloc atrio-ventricular grad I depistat pe electrocardiogramă (risc de instalare a blocului complet atrio-
ventricular) este esenţială monitorizarea clinică atentă.
Înaintea anesteziei generale, medicul anestezist trebuie informat că pacientul este în tratament cu
diltiazem. Depresia contractilităţii, conductibilităţii şi automatismului cardiac pot fi potenţate de
acţiunea blocanţilor canalelor de calciu ca şi vasodilataţia produsă de anestezice.
A fost observată creşterea concentraţiei plasmatice a diltiazemului în cazul pacienţilor vârstnici, a
celor cu disfuncţie hepatică sau renală. Monitorizarea clinică atentă trebuie făcută, mai ales cu privire
la ritmul cardiac, mai ales la începutul tratamentului.
Blocanţii canalelor de calciu, precum diltiazem, pot să dea modificări de stare psihică, precum
depresie.
Ca şi alţi blocanţi ai canalelor de calciu, diltiazem are efect inhibitor la nivelul motilităţii intestinale.
Prin urmare, Diltiazem Eipico trebuie recomandat cu precauţie la pacienţii care au risc de obstrucţie
intestinală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datorită riscului de efecte aditive, se recomandă prudenţă şi stabilire gradatǎ, atentă a dozei în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente ce acţionează asupra contractilitǎţii şi/sau conducerii
cardiace.
3
Asocieri contraindicate :
- perfuzie cu dantrolen : la animalele la care s-a administrat concomitent verapamil cu dantrolen
s-a observat o incidenţă mai mare a fibrilaţiei ventriculare fatale.
Prin urmare, administrarea concomitentă a blocanţilor canalelor de calciu cu dantrolen este potenţial
periculoasă (vezi şi pct. 4.3).
Asocieri nerecomandate:
- antiaritmice – datorită posibilităţii apariţiei reacţiilor adverse cardiovasculare prin efect aditiv;
asocierea impune supraveghere medicală şi monitorizarea electrocardiogramei;
Asocieri care necesită prudenţă:
- blocante alfa-adrenergice – asocierea poate induce sau poate agrava hipotensiunea. Aceasta
poate fi recomandată numai decât sub stricta monitorizare a tensiunii arteriale.
- amiodaronă – datorită riscului crescut de bradicardie sau bloc atrio-ventricular, în special la
vârstnici. Se impune supraveghere medicală strictă şi monitorizarea electrocardiogramei.
- digoxină – datorită riscului de bradicardie şi bloc atrio-ventricular, mai ales la vârstnici.
Diltiazem poate creşte uşor nivelul plasmatic al digoxinei.
- blocante beta-adrenergice – datorită riscului de apariţie a tulburărilor de conducere
(bradicardie accentuată, blocarea activităţii nodulului sinusal), tulburări ale conducerii atrio-
ventriculare şi sino-atriale, insuficienţă cardiacă (efect sinergic). Un astfel de tratament trebuie
efectuat numai sub strictă supraveghere clinică, monitorizare electrocardiografică, mai ales la
vârstnici şi la începutul tratamentului.
- nivelele plasmatice ale beta-blocantelor cu biodisponibilitate mică, de exemplu propranolol,
pot fi uşor crescute la administrarea concomitentă.
- alţi agenţi antiaritmici: deoarece diltiazem are proprietăţi antiaritmice, nu este recomandată
prescrierea sa concomitent cu alte medicamente cu acest tip de proprietăţi (risc aditiv de
evenimente cardiace). Această combinaţie poate fi recomandată decât sub strictă monitorizare
clinică şi electrocardiografică.
- nitraţi – risc de hipotensiune şi leşin (efect vasodilatator aditiv). Prescrierea nitraţilor
concomitent trebuie să impună administrarea acestora cu precauţie şi dozele trebuie crescute
progresiv.
- litiu – risc crescut de neurotoxicitate.
- teofilină – creşterea nivelului seric al teofilinei.
- carbamazepină – creşterea nivelului circulant al carbamazepinei. Este necesară monitorizarea
nivelului seric al carbamazepinei şi ajustarea dozei în funcţie de aceste valori.
- rifampicină - risc de scădere a concentraţiei plasmatice a diltiazem după iniţierea
tratamentului cu rifampicină. Pacientul trebuie monitorizat pe durata tratamentului cu
rifampicină şi la întreruperea tratamentului.
- antagonişti H2 – risc de creştere a concentraţiei plasmatice a diltiazem. Pacientul trebuie
monitorizat la iniţierea şi oprirea tratamentului cu antagonişti H2. Uneori poate fi necesară o
ajustare a dozei de diltiazem.
- ciclosporină – risc de creştere a concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. Este recomandat ca
doza de ciclosporină să fie redusă, funcţia renală a pacientului să fie monitorizată, concentraţia
ciclosporinei să fie monitorizată, iar dozarea ei trebuie ajustată corespunzător.
Informaţii generale importante:
datorită potenţialului de efecte aditive, este necesară precauţia şi titrarea atentă, la pacienţii
care primesc tratament concomitent cu diltiazem şi alte medicamente cu funcţii cunoscute
asupra contractilităţii şi/sau conducerii cardiace.
diltiazem este metabolizat de CYP3A4. Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici de
CYP3A4 este documentat a produce o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice a
diltiazem (mai puţin de 2 ori). Diltiazem este de asemenea un inhibitor a unei izoforme a
CYP3A4. Co-administrarea cu alte substraturi ale CYP3A4 poate conduce la creşterea
concentraţiilor plasmatice ale oricăruia dintre medicamentele co-administrate. Co-
administrarea de diltiazem cu inductori de CYP3A4 poate avea ca rezultat o scădere a
nivelului plasmatic al diltiazem.
Benzodiazepine (midazolam, triazolam): diltiazem creşte semnificativ concentraţiile
plasmatice de midazolam şi triazolam şi prelungeşte timpul lor de înjumătăţire. Este necesară
precauţie când se recomandă la pacienţii aflaţi în tratament cu diltiazem benzodiazepine cu
durată scurtă de acţiune.
Corticosteroizi (metilprednisolon): inhibarea metabolizării metilprednisolon (CYP3A4) şi
inhibarea glicoproteinei-P. Pacienţii trebuie monitorizaţi la iniţierea tratamentului cu
metilprednisolon şi uneori poate fi necesară ajustarea dozei de metilprednisolon.
Statine: ca inhibitor al CYP3A4 diltiazem poate induce o creştere a AUC a statinelor ceea ce
4
conduce la o creştere a riscului de miopatie şi rabdomioliză. În cazul în care nu poate fi
recomandată o statină nemetabolizată CYP3A4, este necesară monitorizarea atentă a
pacientului pentru depistarea semnelor şi simptomelor toxicităţii statinelor.
Diltiazem creşte nivelul plasmatic al imipraminei şi a altor antidepresive triciclice.
Medicamentele care cresc activitatea microzomală hepatică (de ex. fenobarbital şi fenitoină)
pot induce o scădere a nivelului plasmatic al diltiazemului.
Asocierea diltiazem – diuretice a fost sigură, dar aceşti pacienţi este recomandat să fie
monitorizaţi.
Tratamentul cu diltiazem a fost continuat fără incidente şi pe durata anesteziei dar este
recomandat ca anestezistul să fie informat înaintea operaţiei asupra faptului că pacientul ia
tratament cu blocanţi ai canalelor de calciu.
Uneori blocanţii canalelor de calciu pot influenţa toleranţa la glucoză.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Există date limitate cu privire la administrarea diltiazem la gravide. A fost demonstrat că diltiazem are
toxicitate asupra funcţiei reproductive la unele animale de laborator (şoareci, şobolani şi iepuri). Prin
urmare diltiazem nu este recomandat în timpul sarcinii, la femeile în perioada fertilă şi care nu
folosesc un tratament contraceptiv eficient.
Alăptare
Diltiazemul este excretat în laptele matern. Alăptarea trebuie evitată pe parcursul tratamentului cu
diltiazem. În cazul în care tratamentul cu diltiazem nu poate fi evitat, este obligatori găsirea unei
metode alternative de hrănire a sugarului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece în cursul tratamentului cu diltiazem pot să apară ameţeli şi stare de rău, capacitatea de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi influenţată, dar nu există date suficiente cu privire la
acest aspect.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate după cum urmează:
Foarte frecvente (>1/10),
Frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000, <1/1000),
Foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Tulburări cardiace:
Frecvente: bloc atrio-ventricular de grad I, II sau III sau bloc de ramură, palpitaţii.
Mai puţin frcvente: bradicardie.
Cu frecvenţă necunoscută: bloc sino-atrial, insuficienţă cardiacă congestivă.
Tulburări hematologice şi limfatice:
Cu frecvenţă necunoscută: trombocitopenie.
5
Tulburări psihice:
Mai puţin frecvente: insomnie, nervozitate.
Cu frecvenţă necunoscută: modificări de dispoziţie (inclusiv depresie).
Tulburări ale sistemului nervos:
Frecvente: cefalee, ameţeală.
Cu frecvenţă necunoscută: sindrom extrapiramidal.
Tulburări vasculare:
Frecvente: flushing.
Mai puţin frecvente: hipotensiune ortostatică.
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită (inclusiv vasculită leucicistoclastică).
Tulburări gastro-intestinale:
Frecvente: constipaţie, dispepsie, gastralgii, greaţă.
Mai puţin frecvente: vărsături, diaree.
Rare: gură uscată.
Cu frevenţă necunoscută: hiperplazie gingivală.
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: creşterea nivelului enzimelor hepatice (ALT, AST, fosfatază alcalină, LDH).
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Frecvente: eritem.
Rare: urticarie.
Cu frecvenţă necunoscută: fotosensibilitate (inclusiv cheratoză lichenoidă pe pielea expusă la soare),
edem angioneurotic, rash, eritem multiform (inclusiv sd. Steven-Johnson şi necroliză epidermală
toxică), transpiraţii, dermatită exfoliativă, pustuloză exantematoasă generalizată acută, ocazional
eritem descuamativ cu sau fără febră.
Afecţiuni ale aparatului genital şi sânului:
Cu frecvenţă necunoscută: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: edem periferic.
Frecvente: stare de rău.
Date curente de literatură sugerează că efectul vasodilataţiei, în particular edemul la nivelul gleznelor,
este dependent de doză şi este mai frecvent întâlnit la vârstnici.
4.9 Supradozaj
Efectele acute ale supradozării pot să fie hipotensiune severă până la colaps, bradicardie sinusală cu
sau fără disociere izoritmică şi tulburări ale conducerii atrio-ventriculare. Tratamentul trebuie să se
desfăşoare într-un spital şi constă în spălătură gastrică şi/sau diureză osmotică.
Tulburările de conducere pot fi tratate temporar prin asistarea conducerii cardiace (pacing cardiac).
Tratamente corective: atropină, agenţi inotropi, vasopresoare, glucagon şi perfuzie cu gluconat de
calciu..
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticǎ: blocante selective ale canalelor de calciu cu efecte cardiace directe,
derivaţi de benzotiazepine. Cod ATC: C08D B01.
6
Diltiazemul inhibă specific influxul intracelular al calciului la nivelul canalelor membranare lente,
voltaj-dependente, situate în musculatura netedă vasculară şi în miocard, scăzând concentraţia
calciului intracelular.
La nivel vascular acţiunea sa determină vasodilataţie arteriolară moderată şi îmbunătăţirea complianţei
arterelor mari. La hipertensivi se produce scăderea tensiunii arteriale legată de micşorarea rezistenţei
periferice, fără tahicardie reflexă. Diltiazemul menţine sau creşte debitele sanguine renal şi coronarian.
La nivel cardiac diltiazemul exercită efect vasodilatator coronarian. Nu modifică semnificativ debitul
cardiac. Pe miocardul sănătos nu s-a pus în evidenţă un efect inotrop negativ. Diltiazemul scade
moderat frecvenţa sinusală şi poate exercita efect inhibitor la nivelul nodului sinusal. Prin acţiunea sa
bradicardizantă moderată şi scăderea rezistenţei arteriale sistemice reduce travaliul cardiac. Încetineşte
conducerea atrioventriculară cu risc de bloc atrioventricular. Nu are efect asupra conducerii la nivelul
sistemului His-Purkinje.
După administrare se observă un uşor efect natriuretic. Administrat timp îndelungat nu stimulează
sistemul renină – angiotensină – aldosteron şi nu provoacă retenţie hidrosalină. Diltiazemul nu are
efect asupra glicoreglării, metabolismului lipidic şi nici asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia intestinală este rapidă.
Diltiazemul suferă o metabolizare intensă la primul pasaj hepatic, având o biodisponibilitate
(comparativ cu administrarea intravenoasă) de aproximativ 40%. Dozele orale unice de 30-120 mg
clorhidrat de diltiazem realizează concentraţii plasmatice detectabile în 30-60 minute, iar
concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore de la administrare.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 4 până la 8 ore.
Distribuţie
Studiile in vitro demonstrează că 70-80% din diltiazem se leagă de proteinele plasmatice. Studii de
legare competitivă de situsuri au mai arătat că legarea nu este afectată de concentraţiile terapeutice de
digoxină, hidroclorotiazidă, fenilbutazonă, propranolol, acid salicilic sau warfarină. Concentraţiile
plasmatice terapeutice de diltiazem se situează în intervalul de 50-200 ng/ml.
Metabolizare
Diltiazemul este metabolizat în ficat, prin dezacetilare. Principalul său metabolit activ este dezacetil
diltiazemul. Excreţia se face prin bilă (65%) şi prin urină (35%). O foarte mică parte se excretă
nemodificată prin urină. Profilul farmacocinetic nu este afectat de insuficienţa renală. Totuşi, la
pacientul în vârstă, cu insuficienţă hepatică şi renală valorile concentraţiilor plasmatice sunt mai mari
pentru aceleaşi doze.
Excreţie
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după doze unice sau repetate este de aproximativ 3,5
ore.
Există o relaţie semnificativă între cantităţile administrate oral şi valoarea concentraţiei plasmatice. O
creştere a dozei este însoţită de o creştere proporţională a concentraţiei plasmatice, sugerând absenţa
fenomenelor de saturaţie. O administrare constantă are drept consecinţă concentraţii plasmatice relativ
constante.
Diltiazemul şi metaboliţii săi sunt foarte puţin dializabili.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studii de carcinogenitate, de mutagenitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere Un studiu la
şobolan, cu durata de 24 luni şi un studiu efectuat la şoarece, cu durata de 21 luni, nu au evidenţiat
efecte carcinogene. De asemenea, testele bacteriene in vitro nu au demonstrat efecte mutagene. La
şobolan, nu au fost observate efecte intrinseci asupra fertilităţii.
7
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat,
ulei de ricin hidrogenat,
polietilenglicol 6000,
stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
E.I.P.I.C.O. MED S.R.L.
B-dul Unirii nr. 6, Bl. 8C sc.1, ap 9
Sector 4, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
684/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare – Octombrie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2012
