DILATREND 12,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dilatrend 6,25 mg compr imate
Dilatrend 12,5 mg comprimate
Dilatrend 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dilatrend 6,25 mg
Fiecare comprimat conţine
carvedilol 6,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
lactoză monohidrat 51,8 0 mg, zahăr 21,25 mg.
Dilatrend 12,5 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 59,10 mg, zahăr 12,50 mg.
Dilatrend 25 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 10 mg, zahăr 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Dilatrend 6,25 mg : comprimate rotunde, de culoare galbenă, marcate pe una din tre feţe cu BM şi cu F1
pe cealaltă faţă.
Dilatrend 12,5 mg : c omprimate rotunde, de culoare maro deschis, marcate pe una dintre feţe cu BM şi
cu H3 pe cealaltă faţă.
Dilatrend 25 mg: comprimate rotunde, de culoare albă până la gălbuie bej pal, marcate pe una din tre
feţe cu BM şi cu D5 pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii te rapeutice
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatică (ICC)
Dilatrend este indicat pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoară, moderată şi
severă în asociere cu terapia standard, de exemplu diuretice, digoxină şi inhibitori ai ECA la pacienţ i
cu euvolemie.
2
Hipertensiune arterială esenţială
Dilatrend este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Poate fi administrat în
monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi anti -hi pertensivi (de exemplu blocante ale canalelor de
calciu, diuretice).
Angină pectorală cronică stabilă
Dilatrend este indicat pentru tratamentul profilactic al anginei pectorale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid . La pacienţii cu ICC, carvedilol ul trebuie ad ministrat
împreună cu alimente.
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatică
Începerea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuată în spital sub supraveghere medicală, după
evaluarea atentă a stării de sănătate a pacientului.
Înainte de fiecare creşter e a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de către un medic cu experienţă în
tratamentul insuficienţei cardiace pentru a se asigura că starea clinică a rămas stabilă. Doza de
carvedilol nu trebuie crescută la niciun pacient la care insuficienţa cardiacă s-a agrav at de la ultima
examinare sau cu semne de insuficienţă cardiacă cronică instabilă sau decompensată .
Dozele trebuie individualizate.
La acei pacienţi trataţi cu diuretice şi/sau digoxină, şi/sau inhibitori ai ECA, dozele acestor
medicamente trebuie stabilite înainte de începerea tratamentului cu Dilatrend.
Adulţi
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, timp
de două săptămâni. Dacă această doză este tolerată, se poate creşte treptat, la interv ale de minimum 2
săptămâni, la 6,25 mg carvedilol de două ori pe zi, urmată de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi şi
apoi de 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea maximă tolerată de
pacient.
Doza maximă zilnică recomandat ă este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi, la toţi
pacienţii cu ICC severă şi la pacienţii cu ICC uşoară până la moderată cu greutate corporală mai mică de
85 kg. La pacienţii cu ICC uşoară sau moderată, cu greutatea corporală mai mare de 85 kg, doza maximă
recomandată este de 50 mg carvedilol , de două ori pe zi.
În timpul creşterii treptate a dozei la pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mm Hg, poate
apărea deteriorarea funcţiilor renale şi/sau cardiace. De aceea, înainte de fi ecare creştere a dozei , aceşti
pacienţi trebuie evaluaţi de către medic în ceea ce priveşte funcţia renală şi simptome ale agrav ării
insuficienţei cardiace sau vasodilataţie.
Agravarea temporar ă a insuficienţei cardiace, vasodilataţia sau retenţia de fluid e pot fi tratate prin
ajustarea dozei de diuretic sau de inhibitori ai ECA sau prin modificarea sau î ntreruperea temporară a
tratamentului cu carvedilol. În aceste situaţ ii, doza de carvedilol nu trebuie crescut ă pâ nă c ând
simptomele agrav ării insuficien ţe i cardiace sau a vasodilataţiei nu au fost stabilizate .
Dacă administrarea de carvedilol este întrerupt ă mai mult de două săptămâni, tratamentul trebuie
reiniţiat cu 3,125 mg, de două ori pe zi şi doza va fi crescută treptat în concordanţă cu recomandăril e
de mai sus.
Vârstnici
Sunt valabile aceleaşi recomandări ca la adulţi.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea utilizării carvedilolului la copii şi adolescenţi (cu vârst a sub 18 ani) nu au fost
stabilite.
Hipertensiune arterială esenţială
S e recomandă administrarea în doză zilnică unică.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în primele
două zile. Apoi, doza recomandat ă este de 25 mg carvedilol. Deşi este o doză adecvată la majoritat ea
pacienţilor, d acă este necesar, doza poate fi crescut ă treptat, p ână la doza maxim ă zilnic ă recomandat ă
de 50 mg carvedilol , administrat ă o dat ă sau în două prize pe zi.
Creşterea treptată a dozei trebuie realizată pe o perioadă de cel puţin două săptă mâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg o dat ă pe zi. Această doză asigură un control satisfăcător în
unele cazuri . Dacă răspunsul nu este adecvat se poate creşte doza pâ nă la doza maximă zilnică
recomandată de 50 mg carvedilol pe zi, o dată pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării carvedilolului la copii (cu vârst ă mai mică de 18 ani ) nu au fost stabilite.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi
Doza recomandată pentru începerea tratamentu lui este de 12,5 mg carvedilol, de două ori pe zi în
primele 2 zile. Apoi, doza recomandat ă este de 25 mg carvedilol de dou ă ori pe zi.
Vârstnici
Doza maximă zilnică recomandată este de 50 mg carvedilol, în doze divizate .
Copii şi adolescenţi
Siguran ţa şi eficacitatea utiliz ării carvedilolului la copii (cu vârst ă mai mică de 18 ani) nu au fost stabilite.
Pacienţi cu boli hepatice coexistente
Carvedilol ul este contraindicat la pacienţii cu disfuncţii hepatice (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2) .
Pacienţi cu disfuncţii renale coexistente
Nu este anticipată ajustarea dozei atât timp cât tensiunea arterială sistolică este peste 100 mm Hg (vezi şi pct.
4. 4 şi pct. 5.2) .
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii e numeraţi la pct. 6.1;
- disfuncţii hepatice cu manifestări clinice.
- Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Similar al tor medicamente beta-blocan te:
- Bronhospasm sau astm bronşic în antecedente,
- Hipotensiune arterial ă sever ă (tensiune arterial ă s istolic ă <85 mm Hg),
- Şoc cardiogen,
- Bradicardie sever ă (< 50 b ătă i pe minut î n repaus),
- Sindromul sinusului bolnav ( inclusiv bloc sino-atrial) ,
- Bloc atrioventricular de gradul doi sau trei (dacă nu este instalat un stimulator cardiac
permanent) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică congestivă
4
La pacienţii cu insuficien ţă cardiacă cronic ă congestivă, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate s ă
apar ă agravarea insuficien ţei cardiace sau reten ţia de fluide. Dacă apar astfel de simptome, trebuie
crescută doza de diuretic , iar doza de carvedilol nu trebuie crescută pân ă c ând se stabilizeaz ă condi ţia
clinic ă. Ocazional, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau , în cazuri rare, întreruperea
tem porară a tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de
carvedilol .
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu glicozide digitalice, deoarece ambele
medicamente pot încetini conducerea atrioventricular ă.
Diabet zaharat
Este necesară prudenţă în cazul administrării carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece utilizarea
carvedilolului poate fi asociată cu afectarea controlului glicemiei sau poate masca sau atenua semnele şi
simptomele precoce ale hipoglicemiei acute la pacienţii cu diabet zaharat. La pacienţii insulino -
dependenţi sunt preferate în general alternative la tratamentul cu beta -blocante. De aceea, este necesară
monitorizarea regulată a glicemiei şi ajustarea medicaţiei hipoglicemiante dacă este cazul, în timpul
tratamentului cu carvedilol la pacien ţii cu diabet zaharat sau pe parcursul titrării dozei (vezi pct. 4.5).
Funcţia renală în insuficienţa cardiacă congestivă
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tr atamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută (TA sistolică < 100 mm Hg), boli cardiace
ischemice şi boală vasculară difuză şi/sau insuficienţă renală preexistentă. La pacienţii cu ICC cu aceşti
fact ori de risc, funcţia renală trebuie monitorizată în timpul creşterii dozei de carvedilol şi trebuie redusă
doza sau întreruptă administrarea acestuia, dacă apare agravarea insuficienţei renale.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarctul miocardic acut
Înainte de inițierea tratamentului cu carvedilol , pacientul trebuie să fie stabil clinic şi să fi primit un
inhibitor i ai ECA în ultimele 48 de ore, cel puțin, iar doza de inhibitor i ai ECA trebuie să fi fost stabilă în
ultimele 24 de ore, cel puţin.
Len tile de contact
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţ i cu privire la posibilitatea sc ăderii secreţ iei
lacrimale.
Sindrom de întrerupere
Deşi nu a fost raportată apariţia anginei la oprirea tratamentului, întreruperea administrării trebuie
realizată treptat (1-2 săptămâni), în special la pacienţii cu boală coronariană ischemică, deoarece
carvedilolul are activitate beta- blocantă.
Boală vasculară periferică şi sindrom Raynaud
Carvediololul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u boală vasculară periferică (cum este
sindromul Raynaud), deoarece beta -blocan tele pot precipita sau agrava simptomele insuficien ţei
arteriale. Deoarece carvedilolul are şi proprietăţi alfa-blocante, acest efect este în mare măsură
contrabalansa t.
Tireot oxicoză
Dilatrend, ca şi alte medicamente beta-blocante, poate masca simptomele de tireotoxicoză.
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă frecvenţa pulsului pacientului scade până la mai puţin de
55 bătăi pe minut, doza de carvedilolul tre buie redusă.
Hipersensibilitate
A dministrarea carvedilolului trebuie efectuată cu multă atenţie la pacienţii cu reac ţii grave de
hipersensibilitate în antecedente şi la pacienţii care urmeaz ă un t ratament de desensibilizare, deoarece
beta -blocantele pot c reşte at ât sensibilitatea la alergeni câ t şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate .
5
Reacţii adverse cutanate severe (RACS)
În timpul tratamentului cu carvedidol au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii adverse cutanate
severe, cum sunt necro liza epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens -Johnson (SSJ) (vezi pct.
4.8). Administrarea carvedilolului trebuie întreruptă definitiv la pacienţii care prezintă reacţii adverse
cutanate severe posibil determinate de carvedilol.
Psoriazis
Pacien ţii cu antecedente de psoriazis cărora li se administrează concomitent un tratament cu beta-
blocante , trebuie să utilizeze carvedidol numai după o evaluare a raportului risc- beneficiu.
Feocromocitom
La pacien ţii cu feocromocitom , trebuie să se ini ţieze un trata ment cu alfa- blocante anterior terapiei cu
beta -blocante. Deşi carvedilolul are activitate farmacologică alfa- şi beta -blocant ă, n u exist ă experien ţă
privind utilizarea carvedilol ului î n acest caz. De aceea, carvedidolul trebuie utilizat cu precau ţie la
pa cien ţii cu suspiciune de feocromocitom.
Angină Prinzmetal
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
prin activitatea sa alfa- blocantă carvedidol ul poate preveni aceste simptome, nu exist ă experien ţă
clinic ă privind administrarea carvedilol ului la ace şti pacien ţi. De aceea, se recomandă pruden ţă în
administrarea carvedilolului la pacien ţii cu suspiciune de ang ină Prinzmetal.
Boală pulmonară obstructivă cronică
Carvedilolul trebuie administrat cu pr ecauţie la pacienţii care suferă de boală pulmonară obstructivă
cronică (BPOC) cu o componentă bronhospastică care nu au primit medicaţie pe cale orală sau
inhalatorie şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţ ă la reacţii bronhospastice, poate apărea insuficienţă respiratorie, ca rezultat al
unei posibile creşteri a rezistenţei căilor respiratorii. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi la iniţierea
tratamentului şi în perioada de creştere a dozei de carvedilol, iar aceasta va fi redusă dacă se observă
apariţia bronhospasmului în timpul tratamentului.
Interacţiuni cu alte medicamente
Există o serie de interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice importante cu alte medicamente (de
exemplu cu digoxină, ci closporină, rifampicină, anestezice, medicamente antiaritmice) (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele carvedilol asupra farmacocineticii altor medicamente
Carvedilol este atât un substrat, precum şi un inhibito r al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută datorită
administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de
inductori sau inhi bitori ai glicoproteinei P.
6
Digoxină: La voluntari sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă, expunerea la digoxină poate creşte
cu până la 20%, după cum o demonstrează unele studii. Acest efect a fost mult mai accentuat la
pacienţii de sex masculin decât la cei de sex feminin. De aceea, se recomandă monitorizarea
concentraţiei sanguine de digoxină la începerea, ajustarea sau întreruperea tratamentului cu carvedilol.
Carvedilol nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei administrate pe cale intravenoasă.
Ciclosporină: În cadrul a două studii clinice, la pacienţi cu transplant renal şi cardiac cărora li s- a
administrat oral ciclosporină, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice de ciclosporină
după iniţierea tratamentului cu carvedidol. Astfel, s-a constatat că administrarea carvedilolului creşte
expunerea la ciclosporina administrată oral cu aproximativ 10- 20%. Pentru a menţine concentraţiile de
ciclosporină în limitele intervalului terapeutic, a fost necesară o reducere cu aproximativ 10-20% a
dozei de ciclosporină. Nu se cunoaşte mecanismul care determină această interacţiune, însă un rol l -ar
putea avea inhibiţia glicoproteinei P intestinale de către carvedidol.
Datorită variabilităţii interindividuale mari, în etapa d e ajustare a dozei se recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei de
ciclosporină, dacă este necesar.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii carvedilol
Inhibit orii, precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic şi/sau
presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducând la creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice
de R şi S -carvedilol (vezi pct. 5.2). Câteva exemple observate la pacienţi sau la subiecţii sănătoşi sunt
enumerate mai jos, dar lista nu este completă.
Amiodaron ă: Un studiu in vitro cu microzomi hepatici umani a arătat că amiodarona şi
dezetilamiodarona inhibă oxidarea R şi S -carvedilol. Concentraţiile plasmatice min ime ale R şi S-
carvedilol au avut o creştere semnificativă de 2,2 ori la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi
concomitent cu carvedilol şi amiodaronă, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat carvedilol în
monoterapie. Efectul asupra S -carvedilol a fost atribuit acţiunii dezetilamiodaronei, un metabolit al
amiodaronei, care este un puternic inhibitor al CYP2C9. Se recomandă monitorizarea activităţii beta -
blocante la pacienţii trataţi cu carvedilol în asociere cu amiodaronă.
Rifampicin ă: Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, expunerea la carvedilol a scăzut cu
aproximativ 60% în cazul administrării concomitente de rifampicină şi s -a observat o diminuare a
efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice. Nu se cunoaşte mecanismul care a determinat
această interacţiune, însă cel mai probabil a fost cauzat de efectul inductor al rifampicinei asupra
glicoproteinei P intestinale. Se recomandă monitorizarea atentă a activităţii beta-blocante la pacienţii
trataţi concomitent cu ca rvedilol şi rifampicină.
Fluoxetină şi paroxetină: Într -un studiu randomizat, încrucişat, efectuat la 10 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă, administrarea concomitentă de fluoxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, a dus la
inhibiţia stereoselectivă a met abolismului carvedilolului, cu o creştere în medie de 77% a ASC a
enantiometrului R(+) şi o creştere fără relevanţă statistică de 35% a ASC a enatiometrului S( -) faţă de
grupul controlat cu placebo. Cu toate acestea, nu s -a observat nicio diferenţă între grupurile de
tratament privind evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă. Efectul unei
singure doze de paroxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, asupra farmacocineticii carvedilol a fost
investigat la 12 voluntari sănătoşi după adm inistrarea unei singure doze pe cale orală. Deşi
concentraţiile plasmatice de R şi S -carvedilol au crescut semnificativ, nu au fost observate efecte
clinice la aceşti subiecţi sănătoşi.
Interacţiuni farmacodinamice
7
Insulină sau hipoglicemiante orale: Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi
antidiabetice orale poate fi intensificat de agenţi cu proprietăţi beta -blocante. Beta -blocantele pot
creşte rezistenţa la insulină şi pot masca sau atenua simptomele hipoglicemiei (în special tahicard ia).
Cu toate acestea, numeroase studii au stabilit că beta -blocantele vasodilatatoare, cum este carvedilolul,
sunt asociate cu mai multe efecte favorabile asupra profilelor glicemic şi lipidic.
S -a demonstrat că substanţ a activă carvedilol are proprietăţi modeste de creştere a sensibilităţii la
insulină şi că poate ameliora unele manifestări clinice ale sindromului metabolic. De aceea, la pacienţii
trataţi cu insulină şi antidiabetice orale se recomandă monitorizarea cu regularitate a glicemiei (vezi
pct. 4.4).
Agenţi de depleţie a catecolaminelor: Pacienţii care sunt în tratament în asociere cu un medicament cu
proprietăţi beta -blocante şi un medica ment care poate produce depleţie de catecolamine (de exemplu
rezerpină şi inhibitori ai monoaminooxidazei ), trebuie monitorizaţi atent pentru a observa eventuale
semne de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Blocante ale canalelor de calciu de tipul non- dihidropiridinelor, amiodaronă sau alte antiaritmice: În
asociere cu Dilatrend pot creşte riscul tulburărilor de conducere atrioventriculară. S -au observat cazuri
izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) atunci când s -au administrat
concomitent Dilatrend şi diltiazem. De aceea, ca şi în cazul altor medicamente cu activitate be ta-
blocantă, este necesară monitorizarea atentă a EKG şi a tensiunii arteriale atunci când carvedilol se
administrează concomitent cu blocante ale canalelor de calciu (non- dihidropiridine) de tipul
verapamilului sau diltiazemului, cu amiodaronă sau cu alte medicamente antiaritmice. Aceste
medicamente nu trebuie administrate intravenos concomitent la pacienţii cărora li se administrează
Dilatrend.
Clonidină: Administrarea concomitentă a clonidinei cu medicamente beta -blocante poate potenţa
efectele de scăde re a tensiunii arteriale şi ritmului cardiac. Când se decide întreruperea administrării de
Dilatrend asociat cu clonidină, Dilatrend trebuie întrerupt primul, cu câteva zile înainte de reducerea
gradată a dozei de clonidină.
Digoxină: Utilizarea în asociere a beta-blocantelor cu digoxină poate duce la prelungirea suplimentară
a timpului de conducere AV (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive: Similar al tor medicamente beta -blocant e, Dilatrend poate potenţa efectul altor
medicamente administrate concomitent şi c are au efect antihipertensiv (de exemplu, antagonişti ai
receptorilor alfa
1) sau care au efectul hipotensiv inclus în profilul de reacţii adverse.
Anestezice : În timpul anesteziei generale, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale,
datorită efe ctelor sinergice inotrop negative şi hipotensoare în cazul asocierii de carvedilol şi
medicamente anestezice.
AINS : Administrarea concomitentă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi blocante
beta -adrenergice poate determina o creştere a t ensiunii arteriale şi o afectare a controlului tensiunii
arteriale.
Bronhodilatatoare beta- agoniste: Beta-blocantele non -cardioselective se opun efectelor
bronhodilatatoare ale bronhodilatatoarelor beta -agoniste . Se recomandă monitorizarea atentă a
pacien ţilor.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Dilatrend la gravide. Studiile la animale au demonstrat
apariţia toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
cunoscut.
8
Dilatrend nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu carvedilol (adică doar în situaţia în care beneficiul anticipat depăşeşte riscul
potenţial).
Medicamentele beta- blocante reduc perfuzia placentară, putând determina moartea intrauterină a
fătului sau naşteri imature şi premature. În plus, reacţiile adverse (în special hipoglicemia şi
bradicardia) pot apărea la făt şi nou- născut. La nou-născut şi în perioada postnatală poat e exista un risc
crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare. Studiile la animale nu au evidenţiat vreun efect teratogen
al carvedilolului (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Studiile l a animale au arătat că, carvedilolul şi/ sau metaboliţii săi se excret ea ză în l aptele matern de
şoarece. Nu există date privind excreţia carvedilol în laptele matern la om. Cu toate acestea,
majoritatea beta- blocantelor, în compuşi lipofili specifici, se elimină în laptele matern, chiar dacă într -
o măsură variabilă. De aceea, alăptar ea nu este recomandată în timpul administrării Dilatrend.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Dilatrend asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Dato rită reacțiilor individuale variabile (de exemplu ameţeală, oboseală), capacitatea de a conduce
vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra fără a avea un suport ferm, poate fi afectată. Aceasta se
aplică în particular când se începe sau se modifică trata mentul şi în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelii, tulburărilor de vedere şi
a bradicardiei.
(b) Lista reacţiilor adverse în f ormat tabelar
Riscul pentru majoritatea reacţiilor adverse asociate Dilatrend este similar în cadrul tuturor indicaţiilor.
Excepţiile sunt descrise la subpunctul (c).
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă, conform clasificării MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi < 1/100
Rare ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 1 pr ezintă reacţiile adverse raportate după administrarea carvedilolului în studiile clinice
pivotale în următoarele indicaţii : insuficienţă cardiacă cronică, disfuncţie ventriculară stângă ulterioară
unui infarct miocardic acut, hipertensiune arterială şi ang ină pectorală.
9
Tabelul 1 Reacţii adverse apărute în studiile clinice
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie Frecvente
Trombocitopenie Rare
Leucopenie Foarte rare
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă Foarte frecvente
Bradicardie Frecvente
Hipervolemie Frecvente
Retenţie de lichide Frecvente
Bloc atrioventricular Mai puţin frecvente
Angină pectorală Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Reducerea secreţiei lacrimare (ochi uscaţi) Frecvente
Iritaţii oculare Frecvente
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă Frecvente
Diaree Frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Xerostomie Rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie (fatigabilitate) Foarte frecvente
Edem Frecvente
Durere Frecvente
Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale alanin aminotransferazei
(ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi
gama-glutamiltransferazei (GGT)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (reacţii alergice) Foarte rare
Infecţii şi infestări Pneumonie Frecvente
Bronşită Frecvente
Infecţia tractului respirator superior Frecvente
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Creştere ponderală Frecvente
Hipercolesterolemie Frecvente
Afectarea controlului glicemiei
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţi cu
diabet zaharat preexistent
Frecvente
Tulburări ale sistemului
musculo-scheletal şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli Foarte frecvente
Cefalee Foarte frecvente
Sincopă, presincopă Frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente
Tulburări psihice Depresie, stări depresive Frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă renală şi tulburări funcţionale
renale la pacienţi cu boli vasculare difuze
şi/sau insuficienţă renală preexistentă
Frecvente
Tulburări de micţiune Rare
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente
10
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
toracice şi mediastinale Edem pulmonar Frecvente
Astm la pacienţii cu predispoziţie Frecvente
Congestie nazală Rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate (de exemplu exantem
alergic, dermatită, urticarie, prurit, leziuni
cutanate psoriazice şi asemănătoare
lichenului plan)
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică Frecvente
Tulburări ale circulaţiei periferice
(extremităţi reci, boală vasculară periferică,
exacerbare a simptomelor la pacienţii cu
claudicaţie intermitentă şi fenomen Raynaud)
Frecvente
Hipertensiune arterială Frecvente
(c) Descrierea anumitor reacţii adverse
Frecven ţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia simptomelor de ameţeală,
tulburărilor de vedere şi a brad icardiei. Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare ca
severitate şi este mai probabil să apară la începutul tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, agravarea insuficienţei cardiace şi retenţia de lichide
pot s ă apară în timpul creşterii progresive a dozei de carvedilol.
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo
(14,5%) , cât şi la cei trataţi cu carvedilol (15,4%), la pacienţii cu disfuncţie ventricular ă stângă după
infarctul miocardic acut.
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută, boli cardiace ischemice şi boală
vasculară difuză şi/sau insuficienţă renală pre existentă.
Reacţii adverse apărute în perioada ulterioară punerii pe piaţă
După punerea pe piaţă a carvedilolului au fost identificate evenimentele adverse descrise în
continuare. Întrucât aceste ev enimente au fost raportate din rândul unei populaţii de dimensiune
numerică incertă, nu este întotdeauna posibil să se estim eze frecvenţa acestora şi/sau să se determine o
relaţie cauzală cu expunerea la medicament.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
D in cauza proprietăţi lor beta-blocante este de asemenea posibil ca un diabet zaharat latent să devină
manifest, diabetul manifest să se agraveze şi contra- reglarea glicemiei sa fie inhibată.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie.
Reacţii adverse cutanate sev ere (necroză epidermică toxică, sindromul Stevens -Johnson).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Carvedilolu l poate determina incontinenţă urinară la femei, care disp are după întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raporta rea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
11
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Supradozajul poate determina efecte cardiovasculare profunde cum sunt hipotensiune arterială,
bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. Pot fi de asemenea tulburări
respiratorii, bronhospasm, vărsături, reducerea stării d e conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru observarea semnelor şi simptomelor menţionate mai sus şi trataţi
conform deciziei medicului curant şi a practicii clinice standard pentru cazurile de supradozaj cu
med icamente beta- blocante (de exemplu, atropină, cardiostimulare, glucagon, inhibitori de
f osfodiesterază cum sunt amrinonă sau milrinonă, beta-simpatomimetice).
În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere descris tre buie
continuat o perioadă suficientă de timp, de exemplu până la stabilizarea stării pacientului, deoarece
sunt de aşteptat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului,
precum şi redistribuţia acestuia în teritoriile mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilolul este un beta -blocant vasodilatator neselectiv, cu proprietăţi antioxidante. Vasodi lataţia
este predominant mediată prin blocarea receptorilor alfa
1.
Carvedilolul reduce rezistenţa vasculară periferică prin vasodilataţie şi realizează supresia sistemului
renină -angiotensină -aldosteron prin beta -blocadă. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia
de lichide este rară.
Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă şi, similar propranololului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilolul este un compus racemic din doi stereoizomeri. Beta blocarea este atribuită enantiomerului
S( -) al carvedilolului; în contrast, ambii enantiomeri au aceeaşi acţiune α
1-blocantă.
Carvedilolul este un antioxidant potent, anihilează radicalii liberi de oxigen şi are efect
antiproliferativ. Proprietăţile antioxidante ale ca rvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate
in vitro şi in vivo prin studii la animale şi in vitro la un număr de tipuri de celule umane.
Studiile clinice au demonstrat că echilibrul dintre vasodilataţie şi beta -blocarea asigurată de carvedil ol
determină următoarele efecte :
− Unele dintre limitările beta -blocantelor tradiţionale nu par să caracterizeze şi anumite beta -
blocante vasodilatatoare, cum este carvedilolul. La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii
arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a rezistenţei vasculare periferice, aşa cum a
fost observată la agenţii beta -blocanţi puri (selectivi). Ritmul cardiac este uşor redus. Fluxul
sanguin renal şi funcţia renală sunt menţinute. Fluxul sanguin periferic este menţinut, de aceea,
extremităţile reci, observate adesea după administrarea medicamentelor cu acţiune beta- blocantă,
sunt raportate rar.
− La pacienţii cu angină stabilă, Dilatrend a demonstrat proprietăţi antiischemice şi antianginoase.
Studiile hemodinamice de scurtă durată au demonstrat că Dilatrend reduce pre - şi post -sarcina
ventriculară.
− La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă cronică, carvedilolul a avut
efecte favorabile asupra hemodinamicii şi ameliorări ale fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor
ventriculului stâng.
− Într -un studiu clinic larg, multicentric, dublu orb, controlat placebo, asupra mortalităţii
(COPERNICUS), un număr de 2289 de pacienţi cu ICC severă stabilă de origine ischemică sau
12
non-ischemică, aflaţi sub terapia st andard, au fost randomizaţi fie cu carvedilol (1156 pacienţi), fie
cu placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, cu o fracţie de
ejecţie medie de < 20%. Mortalitatea produsă de orice cauză a fost redusă cu 35%, de la 19,7% în
grupul placebo până la 12,8% în grupul carvedilol (analiza Cox de regresie proporţională a
riscului, p = 0,00013).
Obiectivele secundare combinate, respectiv mortalitatea sau spitalizarea pentru insuficienţa cardiacă,
mortalitatea sau spitalizar ea cardiovasculară şi mortalitatea sau toate cauzele care au dus la spitalizare,
toate au fost semnificativ mai scăzute în grupul carvedilol decât în cel placebo (reduceri de 31%, 27%
şi 24%, respectiv, toate valorile p < 0,00004).
Incidenţa evenimentelor adverse grave din timpul studiului a fost mai scăzută în grupul carvedilol
(39,0% faţă de 45,4%). În timpul iniţierii tratamentului, incidenţa agravării insuficienţei cardiace a fost
similară în ambele grupuri (placebo şi carvedilol). Incidenţa agravării s evere a insuficienţei cardiace în
timpul studiului a fost mai scăzută în grupul carvedilol (14,6% faţă de 21,6%).
Profilul lipidelor serice şi al electroliţilor nu este afectat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cal e orală a unei capsule de 25 mg la subiecţi sănătoşi, carvedilolul a fost
absorbit rapid, concentraţia plasmatică maximă C
max de 21 mg/l fiind atins ă după aproximativ 1 oră şi
jumătate (t
max). Valorile Cmax sunt în relaţie liniară cu doza administrată. După adminis trarea pe cale
orală, carvedilolul este metabolizat în proporţie mare după primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea
absolută la subiecţii sănătoşi de sex masculin fiind de aproximativ 25%. Carvedilol este un amestec
racemic, iar enantiomerul S (-) pare să fie metabolizat mai rapid decât enantiomerul R (+),
biodisponibilitatea absolută a acestuia la administrarea pe cale orală fiind de 15%, comparativ cu cea
a enantiomerului R (+), de 31%. Concentraţia plasmatică maximă a R -carvedilol este de aproximativ
2 ori mai mare decât a S -carvedilol.
Conform studiilor in vitro , carvedilolul este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina - P.
Rolul glicoproteinei P în distribuţia carvedilolului a fost confirmat şi prin studii clinice in vivo la
subiecţi s ănătoşi. Biodisponibilitatea absolută după administrarea de carvedilol la om este de
aproximativ 25%.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea sau concentraţia serică maxim ă, deşi se prelungeşte timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime.
Distribuţie
Carvedilol este un compus puternic lipofil, proporţia legării de proteinele plasmatice fiind de
aproximativ 95%. Volumul de distribuţie variază între 1,5 şi 2 l/kg.
Metabolizare
C irculaţia enterohepatică a substanţei de bază a fost demonst rată la animale.
Carvedilol suferă un efect intens de prim pasaj hepatic. Modelul metabolic evidenţiază metabolizarea
intensă prin glucuroconjugare ca fiind una dintre etapele importante. Demetilarea şi hidroxilarea la
nivelul inelului fenol produce 3 meta boliţi cu activitate beta-blocantă .
Studiile farmacocinetice la om au arătat că metabolismul oxidativ al carvedilolului este stereoselectiv.
Rezultatele unui studiu in vitro au suge rat că în procesele de oxidare şi hidroxilare ar putea fi
implicate alte izoenzime ale citocromului P450, printre care CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9,
precum şi CYP1A2.
Studiile la voluntari sănătoşi şi pacienţi au arătat că enantiomerul R este metabolizat predominant pe
calea CYP2D6. Enantiomerul S este metabolizat în principal prin CYP2D6 şi CYP2C9.
Polimorfismul genetic
Rezultatele studiilor clinice farmacocinetice la subiecţi umani au evidenţiat rolul major al CYP2D6 în
metabolizarea R şi S-carvedilol. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale R şi S -carvedilol sunt mai
13
mari la metabolizatorii lenţi pe calea CYP2D6. Importanţa genotipului CYP2D6 în farmacocinetica R
şi S -carvedilol a fost confirmată în cadrul studiilor farmacocinetice populaţionale, în timp ce alte studii
nu au confirmat această observaţie. Astfel, s -a co ncluzionat că polimorfismul genetic al CYP2D6 ar
putea avea o semnificaţie clinică limitată.
Eliminare
După administrarea orală a unei singure doze de 50 mg de carvedilol, acesta este excretat pe cale
biliară în proporţie de circa 60% şi eliminat prin fec ale sub formă de metaboliţi, în interval de 11 zile.
După administrarea orală a unei singure doze, doar aproximativ 16% este excretat în urină sub formă
de carvedilol sau metaboliţi ai acestuia. Proporţia de medicament nemodificat eliminat prin urină este
mai mică de 2%. După administrarea prin perfuzie intravenoasă a 12,5 mg la voluntari sănătoşi,
clearance- ul plasmatic atinge 600 ml/min şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este de
aproximativ 2,5 ore. La aceleaşi persoane, timpul mediu de înjumă tăţire prin eliminare a 50 de capsule
a fost de 6,5 ore, valoare ce corespunde într -adevăr cu timpul de înjumătăţire al absorbţiei unei capsule
de medicament. După administrarea orală, valoarea clearance -ului total a l S -carvedilolului este de
aproximativ d ouă ori mai mare decât cea a R -carvedilol.
Farmacocinetica la populaţii speciale
Pacien ţi cu insuficienţă renală
Autoreglarea fluxului sanguin renal şi filtrarea glomerulară nu sunt afectate în timpul tratamentului
cronic cu carvedilol. La pacienţii cu i nsuficienţă renală moderată până la severă nu sunt justificate
recomandări de m odificare a dozei de carvedilol. O serie de studii clinice deschise au demonstrat
eficacitatea carvedilolului la pacienţii cu hipertensiune renovasculară. Acelaşi lucru este val abil în
cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică sau a celor hemodializaţi sau aflaţi în perioada
ulterioară unui transplant renal. Carvedilol determină o reducere graduală a tensiunii arteriale atât în
zilele în care se efectuează dializă, cât şi în cele fără dializă, iar efectele de scădere a tensiunii arteriale
sunt comparabile cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală. Pe baza rezultatelor obţinute
în cadrul studiilor comparative la pacienţi hemodializaţi, s -a ajuns la concluzia c onform căreia
carvedilol este mai eficace şi mai bine tolerat decât blocantele canalelor de calciu. Carvedilolul reduce
morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii dializaţi care suferă de cardiomiopatie dilatativă. O meta -
analiză a studiilor clinice control ate cu placebo care au inclus un număr mare de pacienţi (>4000) cu
boală renală cronică de severitate uşoară până la moderată, susţine utilizarea tratamentului cu
carvedilol la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă asociată sau nu cu insuficienţă car diacă
simptomatică în scopul reducerii ratelor mortalităţii de orice cauză, precum şi a evenimentelor asociate
insuficienţei cardiace.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Carvedilol este contraindicat la pacienţii cu disfuncţie hepatică însoţită de simptome clinice. Un studiu
privind farmacocinetica la pacienţi cu ciroză a arătat o creştere a expunerii (ASC) la carvedilol de 6,8
ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă car diacă
Într -un studiu efectuat la 24 de pacienţi japonezi cu insuficienţă cardiacă, clearance- ul R- şi S -
carvedilului a fost semnificativ mai scăzut decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste
rezultate au sugerat că farmacocinetica R -şi S -car vedilol este modificată semnificativ în insuficienţa
cardiacă.
Copii şi adolescenţi
Investigaţiile efectuate la copii şi adolescenţi au indicat că valoarea clearance- ului ajustată în funcţie
de greutate este semnificativ mai mare la copii faţă de adulţi.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii hipertensivi, vârsta nu are niciun efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii
carvedilolului . Un studiu la pacienţi vârstnici hipertensivi a demonstrat că nu există nicio diferenţă faţă
de pacienţii tineri în ceea ce priveşte profilul de reacţii adverse. Un alt studiu, care a inclus pacienţi
vârstnici cu boală coronariană nu a evidenţiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte numărul
14
evenimentelor adverse raportate, comparativ cu cele raportate la pacienţi mai tineri. Prin urmare, nu
este necesară ajustarea dozei de început la acest grupe de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tudiile la animale nu au evidenţiat faptul că Dilatrend ar avea efecte teratogene. Embriotoxicitatea a
fost observată la iepuri, doar după doze mari . Relevanţa acestor descoperiri pentru om este nesigură.
Beta -blocantele scad perfuzia placentară, ceea ce poate provoca deces fetal şi naşteri premature şi
imature. În plus, studiile la animale au arătat că, carvedilolul traversează bariera placentară şi ca
urmare trebuie ţinut cont de posibilele consecinţe ale alfa şi beta -blocantelor asupra f ătului şi nou-
născutului. Ca şi alţi agenţi alfa şi beta -blocanţi, efectele carvedilolului au inclus tulburări perinatale şi
neonatale (bradicardie, hi potensiune arterială, depresie respiratorie, hipoglicemie, hipotermie). E xistă
un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou- născut în perioada postnatală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dilatrend 6,25 mg
Lactoză mo nohidrat
Zahă r
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
Dilatrend 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dilatrend 25 mg
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Dilatrend 6,25 mg
3 ani.
Dilatrend 12,5 mg
4 ani.
15
Dilatrend 25 mg
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprim ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
R oche România S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3- 5
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Eta jele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7687/2015/01
7688/2015/01
7689/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Dilatrend 6,25 mg compr imate
Dilatrend 12,5 mg comprimate
Dilatrend 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Dilatrend 6,25 mg
Fiecare comprimat conţine
carvedilol 6,25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
lactoză monohidrat 51,8 0 mg, zahăr 21,25 mg.
Dilatrend 12,5 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 59,10 mg, zahăr 12,50 mg.
Dilatrend 25 mg
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 10 mg, zahăr 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Dilatrend 6,25 mg : comprimate rotunde, de culoare galbenă, marcate pe una din tre feţe cu BM şi cu F1
pe cealaltă faţă.
Dilatrend 12,5 mg : c omprimate rotunde, de culoare maro deschis, marcate pe una dintre feţe cu BM şi
cu H3 pe cealaltă faţă.
Dilatrend 25 mg: comprimate rotunde, de culoare albă până la gălbuie bej pal, marcate pe una din tre
feţe cu BM şi cu D5 pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii te rapeutice
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatică (ICC)
Dilatrend este indicat pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice stabile uşoară, moderată şi
severă în asociere cu terapia standard, de exemplu diuretice, digoxină şi inhibitori ai ECA la pacienţ i
cu euvolemie.
2
Hipertensiune arterială esenţială
Dilatrend este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Poate fi administrat în
monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi anti -hi pertensivi (de exemplu blocante ale canalelor de
calciu, diuretice).
Angină pectorală cronică stabilă
Dilatrend este indicat pentru tratamentul profilactic al anginei pectorale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate cu lichid . La pacienţii cu ICC, carvedilol ul trebuie ad ministrat
împreună cu alimente.
Insuficienţă cardiacă cronică simptomatică
Începerea tratamentului cu carvedilol trebuie efectuată în spital sub supraveghere medicală, după
evaluarea atentă a stării de sănătate a pacientului.
Înainte de fiecare creşter e a dozei, pacientul trebuie evaluat clinic de către un medic cu experienţă în
tratamentul insuficienţei cardiace pentru a se asigura că starea clinică a rămas stabilă. Doza de
carvedilol nu trebuie crescută la niciun pacient la care insuficienţa cardiacă s-a agrav at de la ultima
examinare sau cu semne de insuficienţă cardiacă cronică instabilă sau decompensată .
Dozele trebuie individualizate.
La acei pacienţi trataţi cu diuretice şi/sau digoxină, şi/sau inhibitori ai ECA, dozele acestor
medicamente trebuie stabilite înainte de începerea tratamentului cu Dilatrend.
Adulţi
Doza recomandată pentru începerea tratamentului este de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, timp
de două săptămâni. Dacă această doză este tolerată, se poate creşte treptat, la interv ale de minimum 2
săptămâni, la 6,25 mg carvedilol de două ori pe zi, urmată de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi şi
apoi de 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea maximă tolerată de
pacient.
Doza maximă zilnică recomandat ă este de 25 mg carvedilol, administrată de două ori pe zi, la toţi
pacienţii cu ICC severă şi la pacienţii cu ICC uşoară până la moderată cu greutate corporală mai mică de
85 kg. La pacienţii cu ICC uşoară sau moderată, cu greutatea corporală mai mare de 85 kg, doza maximă
recomandată este de 50 mg carvedilol , de două ori pe zi.
În timpul creşterii treptate a dozei la pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 100 mm Hg, poate
apărea deteriorarea funcţiilor renale şi/sau cardiace. De aceea, înainte de fi ecare creştere a dozei , aceşti
pacienţi trebuie evaluaţi de către medic în ceea ce priveşte funcţia renală şi simptome ale agrav ării
insuficienţei cardiace sau vasodilataţie.
Agravarea temporar ă a insuficienţei cardiace, vasodilataţia sau retenţia de fluid e pot fi tratate prin
ajustarea dozei de diuretic sau de inhibitori ai ECA sau prin modificarea sau î ntreruperea temporară a
tratamentului cu carvedilol. În aceste situaţ ii, doza de carvedilol nu trebuie crescut ă pâ nă c ând
simptomele agrav ării insuficien ţe i cardiace sau a vasodilataţiei nu au fost stabilizate .
Dacă administrarea de carvedilol este întrerupt ă mai mult de două săptămâni, tratamentul trebuie
reiniţiat cu 3,125 mg, de două ori pe zi şi doza va fi crescută treptat în concordanţă cu recomandăril e
de mai sus.
Vârstnici
Sunt valabile aceleaşi recomandări ca la adulţi.
Copii şi adolescenţi
3
Siguranţa şi eficacitatea utilizării carvedilolului la copii şi adolescenţi (cu vârst a sub 18 ani) nu au fost
stabilite.
Hipertensiune arterială esenţială
S e recomandă administrarea în doză zilnică unică.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în primele
două zile. Apoi, doza recomandat ă este de 25 mg carvedilol. Deşi este o doză adecvată la majoritat ea
pacienţilor, d acă este necesar, doza poate fi crescut ă treptat, p ână la doza maxim ă zilnic ă recomandat ă
de 50 mg carvedilol , administrat ă o dat ă sau în două prize pe zi.
Creşterea treptată a dozei trebuie realizată pe o perioadă de cel puţin două săptă mâni.
Vârstnici
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg o dat ă pe zi. Această doză asigură un control satisfăcător în
unele cazuri . Dacă răspunsul nu este adecvat se poate creşte doza pâ nă la doza maximă zilnică
recomandată de 50 mg carvedilol pe zi, o dată pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării carvedilolului la copii (cu vârst ă mai mică de 18 ani ) nu au fost stabilite.
Angină pectorală cronică stabilă
Adulţi
Doza recomandată pentru începerea tratamentu lui este de 12,5 mg carvedilol, de două ori pe zi în
primele 2 zile. Apoi, doza recomandat ă este de 25 mg carvedilol de dou ă ori pe zi.
Vârstnici
Doza maximă zilnică recomandată este de 50 mg carvedilol, în doze divizate .
Copii şi adolescenţi
Siguran ţa şi eficacitatea utiliz ării carvedilolului la copii (cu vârst ă mai mică de 18 ani) nu au fost stabilite.
Pacienţi cu boli hepatice coexistente
Carvedilol ul este contraindicat la pacienţii cu disfuncţii hepatice (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.2) .
Pacienţi cu disfuncţii renale coexistente
Nu este anticipată ajustarea dozei atât timp cât tensiunea arterială sistolică este peste 100 mm Hg (vezi şi pct.
4. 4 şi pct. 5.2) .
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii e numeraţi la pct. 6.1;
- disfuncţii hepatice cu manifestări clinice.
- Insuficienţă cardiacă decompensată/instabilă.
Similar al tor medicamente beta-blocan te:
- Bronhospasm sau astm bronşic în antecedente,
- Hipotensiune arterial ă sever ă (tensiune arterial ă s istolic ă <85 mm Hg),
- Şoc cardiogen,
- Bradicardie sever ă (< 50 b ătă i pe minut î n repaus),
- Sindromul sinusului bolnav ( inclusiv bloc sino-atrial) ,
- Bloc atrioventricular de gradul doi sau trei (dacă nu este instalat un stimulator cardiac
permanent) .
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică congestivă
4
La pacienţii cu insuficien ţă cardiacă cronic ă congestivă, în timpul creşterii dozei de carvedilol poate s ă
apar ă agravarea insuficien ţei cardiace sau reten ţia de fluide. Dacă apar astfel de simptome, trebuie
crescută doza de diuretic , iar doza de carvedilol nu trebuie crescută pân ă c ând se stabilizeaz ă condi ţia
clinic ă. Ocazional, poate fi necesară scăderea dozei de carvedilol sau , în cazuri rare, întreruperea
tem porară a tratamentului. Astfel de episoade nu exclud creşterea ulterioară cu succes a dozei de
carvedilol .
Carvedilolul trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu glicozide digitalice, deoarece ambele
medicamente pot încetini conducerea atrioventricular ă.
Diabet zaharat
Este necesară prudenţă în cazul administrării carvedilol la pacienţii cu diabet zaharat, deoarece utilizarea
carvedilolului poate fi asociată cu afectarea controlului glicemiei sau poate masca sau atenua semnele şi
simptomele precoce ale hipoglicemiei acute la pacienţii cu diabet zaharat. La pacienţii insulino -
dependenţi sunt preferate în general alternative la tratamentul cu beta -blocante. De aceea, este necesară
monitorizarea regulată a glicemiei şi ajustarea medicaţiei hipoglicemiante dacă este cazul, în timpul
tratamentului cu carvedilol la pacien ţii cu diabet zaharat sau pe parcursul titrării dozei (vezi pct. 4.5).
Funcţia renală în insuficienţa cardiacă congestivă
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tr atamentului cu carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută (TA sistolică < 100 mm Hg), boli cardiace
ischemice şi boală vasculară difuză şi/sau insuficienţă renală preexistentă. La pacienţii cu ICC cu aceşti
fact ori de risc, funcţia renală trebuie monitorizată în timpul creşterii dozei de carvedilol şi trebuie redusă
doza sau întreruptă administrarea acestuia, dacă apare agravarea insuficienţei renale.
Disfuncţie ventriculară stângă după infarctul miocardic acut
Înainte de inițierea tratamentului cu carvedilol , pacientul trebuie să fie stabil clinic şi să fi primit un
inhibitor i ai ECA în ultimele 48 de ore, cel puțin, iar doza de inhibitor i ai ECA trebuie să fi fost stabilă în
ultimele 24 de ore, cel puţin.
Len tile de contact
Pacienţii care poartă lentile de contact trebuie avertizaţ i cu privire la posibilitatea sc ăderii secreţ iei
lacrimale.
Sindrom de întrerupere
Deşi nu a fost raportată apariţia anginei la oprirea tratamentului, întreruperea administrării trebuie
realizată treptat (1-2 săptămâni), în special la pacienţii cu boală coronariană ischemică, deoarece
carvedilolul are activitate beta- blocantă.
Boală vasculară periferică şi sindrom Raynaud
Carvediololul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii c u boală vasculară periferică (cum este
sindromul Raynaud), deoarece beta -blocan tele pot precipita sau agrava simptomele insuficien ţei
arteriale. Deoarece carvedilolul are şi proprietăţi alfa-blocante, acest efect este în mare măsură
contrabalansa t.
Tireot oxicoză
Dilatrend, ca şi alte medicamente beta-blocante, poate masca simptomele de tireotoxicoză.
Bradicardie
Carvedilolul poate induce bradicardie. Dacă frecvenţa pulsului pacientului scade până la mai puţin de
55 bătăi pe minut, doza de carvedilolul tre buie redusă.
Hipersensibilitate
A dministrarea carvedilolului trebuie efectuată cu multă atenţie la pacienţii cu reac ţii grave de
hipersensibilitate în antecedente şi la pacienţii care urmeaz ă un t ratament de desensibilizare, deoarece
beta -blocantele pot c reşte at ât sensibilitatea la alergeni câ t şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate .
5
Reacţii adverse cutanate severe (RACS)
În timpul tratamentului cu carvedidol au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii adverse cutanate
severe, cum sunt necro liza epidermică toxică (NET) şi sindromul Stevens -Johnson (SSJ) (vezi pct.
4.8). Administrarea carvedilolului trebuie întreruptă definitiv la pacienţii care prezintă reacţii adverse
cutanate severe posibil determinate de carvedilol.
Psoriazis
Pacien ţii cu antecedente de psoriazis cărora li se administrează concomitent un tratament cu beta-
blocante , trebuie să utilizeze carvedidol numai după o evaluare a raportului risc- beneficiu.
Feocromocitom
La pacien ţii cu feocromocitom , trebuie să se ini ţieze un trata ment cu alfa- blocante anterior terapiei cu
beta -blocante. Deşi carvedilolul are activitate farmacologică alfa- şi beta -blocant ă, n u exist ă experien ţă
privind utilizarea carvedilol ului î n acest caz. De aceea, carvedidolul trebuie utilizat cu precau ţie la
pa cien ţii cu suspiciune de feocromocitom.
Angină Prinzmetal
Beta -blocantele non- selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal. Deşi
prin activitatea sa alfa- blocantă carvedidol ul poate preveni aceste simptome, nu exist ă experien ţă
clinic ă privind administrarea carvedilol ului la ace şti pacien ţi. De aceea, se recomandă pruden ţă în
administrarea carvedilolului la pacien ţii cu suspiciune de ang ină Prinzmetal.
Boală pulmonară obstructivă cronică
Carvedilolul trebuie administrat cu pr ecauţie la pacienţii care suferă de boală pulmonară obstructivă
cronică (BPOC) cu o componentă bronhospastică care nu au primit medicaţie pe cale orală sau
inhalatorie şi numai dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
La pacienţii cu tendinţ ă la reacţii bronhospastice, poate apărea insuficienţă respiratorie, ca rezultat al
unei posibile creşteri a rezistenţei căilor respiratorii. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi la iniţierea
tratamentului şi în perioada de creştere a dozei de carvedilol, iar aceasta va fi redusă dacă se observă
apariţia bronhospasmului în timpul tratamentului.
Interacţiuni cu alte medicamente
Există o serie de interacţiuni farmacocinetice şi farmacodinamice importante cu alte medicamente (de
exemplu cu digoxină, ci closporină, rifampicină, anestezice, medicamente antiaritmice) (vezi pct. 4.5).
Lactoză
Acest medicament conţine lactoză, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Zahăr
Acest medicament conţine zahăr, de aceea pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză,
sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Efectele carvedilol asupra farmacocineticii altor medicamente
Carvedilol este atât un substrat, precum şi un inhibito r al glicoproteinei P. Prin urmare,
biodisponibilitatea medicamentelor transportate de glicoproteina P poate fi crescută datorită
administrării în asociere cu carvedilol. În plus, biodisponibilitatea carvedilolului poate fi modificată de
inductori sau inhi bitori ai glicoproteinei P.
6
Digoxină: La voluntari sănătoşi şi pacienţi cu insuficienţă cardiacă, expunerea la digoxină poate creşte
cu până la 20%, după cum o demonstrează unele studii. Acest efect a fost mult mai accentuat la
pacienţii de sex masculin decât la cei de sex feminin. De aceea, se recomandă monitorizarea
concentraţiei sanguine de digoxină la începerea, ajustarea sau întreruperea tratamentului cu carvedilol.
Carvedilol nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei administrate pe cale intravenoasă.
Ciclosporină: În cadrul a două studii clinice, la pacienţi cu transplant renal şi cardiac cărora li s- a
administrat oral ciclosporină, au fost observate creşteri ale concentraţiilor plasmatice de ciclosporină
după iniţierea tratamentului cu carvedidol. Astfel, s-a constatat că administrarea carvedilolului creşte
expunerea la ciclosporina administrată oral cu aproximativ 10- 20%. Pentru a menţine concentraţiile de
ciclosporină în limitele intervalului terapeutic, a fost necesară o reducere cu aproximativ 10-20% a
dozei de ciclosporină. Nu se cunoaşte mecanismul care determină această interacţiune, însă un rol l -ar
putea avea inhibiţia glicoproteinei P intestinale de către carvedidol.
Datorită variabilităţii interindividuale mari, în etapa d e ajustare a dozei se recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol şi ajustarea dozei de
ciclosporină, dacă este necesar.
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii carvedilol
Inhibit orii, precum şi inductorii CYP2D6 şi CYP2C9 pot modifica metabolismul sistemic şi/sau
presistemic al carvedilol stereoselectiv, conducând la creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice
de R şi S -carvedilol (vezi pct. 5.2). Câteva exemple observate la pacienţi sau la subiecţii sănătoşi sunt
enumerate mai jos, dar lista nu este completă.
Amiodaron ă: Un studiu in vitro cu microzomi hepatici umani a arătat că amiodarona şi
dezetilamiodarona inhibă oxidarea R şi S -carvedilol. Concentraţiile plasmatice min ime ale R şi S-
carvedilol au avut o creştere semnificativă de 2,2 ori la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi
concomitent cu carvedilol şi amiodaronă, comparativ cu pacienţii cărora li s -a administrat carvedilol în
monoterapie. Efectul asupra S -carvedilol a fost atribuit acţiunii dezetilamiodaronei, un metabolit al
amiodaronei, care este un puternic inhibitor al CYP2C9. Se recomandă monitorizarea activităţii beta -
blocante la pacienţii trataţi cu carvedilol în asociere cu amiodaronă.
Rifampicin ă: Într-un studiu efectuat la 12 subiecţi sănătoşi, expunerea la carvedilol a scăzut cu
aproximativ 60% în cazul administrării concomitente de rifampicină şi s -a observat o diminuare a
efectului carvedilol asupra tensiunii arteriale sistolice. Nu se cunoaşte mecanismul care a determinat
această interacţiune, însă cel mai probabil a fost cauzat de efectul inductor al rifampicinei asupra
glicoproteinei P intestinale. Se recomandă monitorizarea atentă a activităţii beta-blocante la pacienţii
trataţi concomitent cu ca rvedilol şi rifampicină.
Fluoxetină şi paroxetină: Într -un studiu randomizat, încrucişat, efectuat la 10 pacienţi cu insuficienţă
cardiacă, administrarea concomitentă de fluoxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, a dus la
inhibiţia stereoselectivă a met abolismului carvedilolului, cu o creştere în medie de 77% a ASC a
enantiometrului R(+) şi o creştere fără relevanţă statistică de 35% a ASC a enatiometrului S( -) faţă de
grupul controlat cu placebo. Cu toate acestea, nu s -a observat nicio diferenţă între grupurile de
tratament privind evenimentele adverse, tensiunea arterială sau frecvenţa cardiacă. Efectul unei
singure doze de paroxetină, un inhibitor puternic al CYP2D6, asupra farmacocineticii carvedilol a fost
investigat la 12 voluntari sănătoşi după adm inistrarea unei singure doze pe cale orală. Deşi
concentraţiile plasmatice de R şi S -carvedilol au crescut semnificativ, nu au fost observate efecte
clinice la aceşti subiecţi sănătoşi.
Interacţiuni farmacodinamice
7
Insulină sau hipoglicemiante orale: Efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulină şi
antidiabetice orale poate fi intensificat de agenţi cu proprietăţi beta -blocante. Beta -blocantele pot
creşte rezistenţa la insulină şi pot masca sau atenua simptomele hipoglicemiei (în special tahicard ia).
Cu toate acestea, numeroase studii au stabilit că beta -blocantele vasodilatatoare, cum este carvedilolul,
sunt asociate cu mai multe efecte favorabile asupra profilelor glicemic şi lipidic.
S -a demonstrat că substanţ a activă carvedilol are proprietăţi modeste de creştere a sensibilităţii la
insulină şi că poate ameliora unele manifestări clinice ale sindromului metabolic. De aceea, la pacienţii
trataţi cu insulină şi antidiabetice orale se recomandă monitorizarea cu regularitate a glicemiei (vezi
pct. 4.4).
Agenţi de depleţie a catecolaminelor: Pacienţii care sunt în tratament în asociere cu un medicament cu
proprietăţi beta -blocante şi un medica ment care poate produce depleţie de catecolamine (de exemplu
rezerpină şi inhibitori ai monoaminooxidazei ), trebuie monitorizaţi atent pentru a observa eventuale
semne de hipotensiune arterială şi/sau bradicardie severă.
Blocante ale canalelor de calciu de tipul non- dihidropiridinelor, amiodaronă sau alte antiaritmice: În
asociere cu Dilatrend pot creşte riscul tulburărilor de conducere atrioventriculară. S -au observat cazuri
izolate de tulburări de conducere (rar cu afectare hemodinamică) atunci când s -au administrat
concomitent Dilatrend şi diltiazem. De aceea, ca şi în cazul altor medicamente cu activitate be ta-
blocantă, este necesară monitorizarea atentă a EKG şi a tensiunii arteriale atunci când carvedilol se
administrează concomitent cu blocante ale canalelor de calciu (non- dihidropiridine) de tipul
verapamilului sau diltiazemului, cu amiodaronă sau cu alte medicamente antiaritmice. Aceste
medicamente nu trebuie administrate intravenos concomitent la pacienţii cărora li se administrează
Dilatrend.
Clonidină: Administrarea concomitentă a clonidinei cu medicamente beta -blocante poate potenţa
efectele de scăde re a tensiunii arteriale şi ritmului cardiac. Când se decide întreruperea administrării de
Dilatrend asociat cu clonidină, Dilatrend trebuie întrerupt primul, cu câteva zile înainte de reducerea
gradată a dozei de clonidină.
Digoxină: Utilizarea în asociere a beta-blocantelor cu digoxină poate duce la prelungirea suplimentară
a timpului de conducere AV (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive: Similar al tor medicamente beta -blocant e, Dilatrend poate potenţa efectul altor
medicamente administrate concomitent şi c are au efect antihipertensiv (de exemplu, antagonişti ai
receptorilor alfa
1) sau care au efectul hipotensiv inclus în profilul de reacţii adverse.
Anestezice : În timpul anesteziei generale, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor vitale,
datorită efe ctelor sinergice inotrop negative şi hipotensoare în cazul asocierii de carvedilol şi
medicamente anestezice.
AINS : Administrarea concomitentă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi blocante
beta -adrenergice poate determina o creştere a t ensiunii arteriale şi o afectare a controlului tensiunii
arteriale.
Bronhodilatatoare beta- agoniste: Beta-blocantele non -cardioselective se opun efectelor
bronhodilatatoare ale bronhodilatatoarelor beta -agoniste . Se recomandă monitorizarea atentă a
pacien ţilor.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea Dilatrend la gravide. Studiile la animale au demonstrat
apariţia toxicităţii asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este
cunoscut.
8
Dilatrend nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratament cu carvedilol (adică doar în situaţia în care beneficiul anticipat depăşeşte riscul
potenţial).
Medicamentele beta- blocante reduc perfuzia placentară, putând determina moartea intrauterină a
fătului sau naşteri imature şi premature. În plus, reacţiile adverse (în special hipoglicemia şi
bradicardia) pot apărea la făt şi nou- născut. La nou-născut şi în perioada postnatală poat e exista un risc
crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare. Studiile la animale nu au evidenţiat vreun efect teratogen
al carvedilolului (vezi pct. 5.3).
Alăptarea
Studiile l a animale au arătat că, carvedilolul şi/ sau metaboliţii săi se excret ea ză în l aptele matern de
şoarece. Nu există date privind excreţia carvedilol în laptele matern la om. Cu toate acestea,
majoritatea beta- blocantelor, în compuşi lipofili specifici, se elimină în laptele matern, chiar dacă într -
o măsură variabilă. De aceea, alăptar ea nu este recomandată în timpul administrării Dilatrend.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele Dilatrend asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Dato rită reacțiilor individuale variabile (de exemplu ameţeală, oboseală), capacitatea de a conduce
vehicule, de a folosi utilaje sau de a lucra fără a avea un suport ferm, poate fi afectată. Aceasta se
aplică în particular când se începe sau se modifică trata mentul şi în asociere cu alcoolul etilic.
4.8 Reacţii adverse
(a) Sumarul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia ameţelii, tulburărilor de vedere şi
a bradicardiei.
(b) Lista reacţiilor adverse în f ormat tabelar
Riscul pentru majoritatea reacţiilor adverse asociate Dilatrend este similar în cadrul tuturor indicaţiilor.
Excepţiile sunt descrise la subpunctul (c).
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţă, conform clasificării MedDRA pe aparate,
sisteme şi organe:
Foarte frecvente ≥1/10
Frecvente ≥1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi < 1/100
Rare ≥1/10000 şi <1/1000
Foarte rare <1/10000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tabelul 1 pr ezintă reacţiile adverse raportate după administrarea carvedilolului în studiile clinice
pivotale în următoarele indicaţii : insuficienţă cardiacă cronică, disfuncţie ventriculară stângă ulterioară
unui infarct miocardic acut, hipertensiune arterială şi ang ină pectorală.
9
Tabelul 1 Reacţii adverse apărute în studiile clinice
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
Tulburări hematologice şi
limfatice
Anemie Frecvente
Trombocitopenie Rare
Leucopenie Foarte rare
Tulburări cardiace Insuficienţă cardiacă Foarte frecvente
Bradicardie Frecvente
Hipervolemie Frecvente
Retenţie de lichide Frecvente
Bloc atrioventricular Mai puţin frecvente
Angină pectorală Mai puţin frecvente
Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente
Reducerea secreţiei lacrimare (ochi uscaţi) Frecvente
Iritaţii oculare Frecvente
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă Frecvente
Diaree Frecvente
Vărsături Frecvente
Dispepsie Frecvente
Dureri abdominale Frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Xerostomie Rare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie (fatigabilitate) Foarte frecvente
Edem Frecvente
Durere Frecvente
Tulburări hepatobiliare Valori crescute ale alanin aminotransferazei
(ALT), aspartat aminotransferazei (AST) şi
gama-glutamiltransferazei (GGT)
Foarte rare
Tulburări ale sistemului
imunitar
Hipersensibilitate (reacţii alergice) Foarte rare
Infecţii şi infestări Pneumonie Frecvente
Bronşită Frecvente
Infecţia tractului respirator superior Frecvente
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări metabolice şi
de nutriţie
Creştere ponderală Frecvente
Hipercolesterolemie Frecvente
Afectarea controlului glicemiei
(hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţi cu
diabet zaharat preexistent
Frecvente
Tulburări ale sistemului
musculo-scheletal şi ale
ţesutului conjunctiv
Dureri la nivelul extremităţilor Frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
Ameţeli Foarte frecvente
Cefalee Foarte frecvente
Sincopă, presincopă Frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente
Tulburări psihice Depresie, stări depresive Frecvente
Tulburări ale somnului Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Insuficienţă renală şi tulburări funcţionale
renale la pacienţi cu boli vasculare difuze
şi/sau insuficienţă renală preexistentă
Frecvente
Tulburări de micţiune Rare
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Disfuncţie erectilă Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, Dispnee Frecvente
10
Aparate, sisteme şi
organe
Reacţie adversă Frecvenţă
toracice şi mediastinale Edem pulmonar Frecvente
Astm la pacienţii cu predispoziţie Frecvente
Congestie nazală Rare
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Reacţii cutanate (de exemplu exantem
alergic, dermatită, urticarie, prurit, leziuni
cutanate psoriazice şi asemănătoare
lichenului plan)
Mai puţin frecvente
Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Foarte frecvente
Hipotensiune arterială ortostatică Frecvente
Tulburări ale circulaţiei periferice
(extremităţi reci, boală vasculară periferică,
exacerbare a simptomelor la pacienţii cu
claudicaţie intermitentă şi fenomen Raynaud)
Frecvente
Hipertensiune arterială Frecvente
(c) Descrierea anumitor reacţii adverse
Frecven ţa reacţiilor adverse nu este dependentă de doză, cu excepţia simptomelor de ameţeală,
tulburărilor de vedere şi a brad icardiei. Ameţelile, sincopa, cefaleea şi astenia sunt de obicei uşoare ca
severitate şi este mai probabil să apară la începutul tratamentului.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, agravarea insuficienţei cardiace şi retenţia de lichide
pot s ă apară în timpul creşterii progresive a dozei de carvedilol.
Insuficienţa cardiacă este o reacţie adversă raportată frecvent atât la pacienţii trataţi cu placebo
(14,5%) , cât şi la cei trataţi cu carvedilol (15,4%), la pacienţii cu disfuncţie ventricular ă stângă după
infarctul miocardic acut.
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul tratamentului cu carvedilol la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă cronică, cu tensiune arterială scăzută, boli cardiace ischemice şi boală
vasculară difuză şi/sau insuficienţă renală pre existentă.
Reacţii adverse apărute în perioada ulterioară punerii pe piaţă
După punerea pe piaţă a carvedilolului au fost identificate evenimentele adverse descrise în
continuare. Întrucât aceste ev enimente au fost raportate din rândul unei populaţii de dimensiune
numerică incertă, nu este întotdeauna posibil să se estim eze frecvenţa acestora şi/sau să se determine o
relaţie cauzală cu expunerea la medicament.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
D in cauza proprietăţi lor beta-blocante este de asemenea posibil ca un diabet zaharat latent să devină
manifest, diabetul manifest să se agraveze şi contra- reglarea glicemiei sa fie inhibată.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie.
Reacţii adverse cutanate sev ere (necroză epidermică toxică, sindromul Stevens -Johnson).
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Carvedilolu l poate determina incontinenţă urinară la femei, care disp are după întreruperea
tratamentului.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raporta rea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
11
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne
Supradozajul poate determina efecte cardiovasculare profunde cum sunt hipotensiune arterială,
bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogen şi stop cardiac. Pot fi de asemenea tulburări
respiratorii, bronhospasm, vărsături, reducerea stării d e conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament
Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru observarea semnelor şi simptomelor menţionate mai sus şi trataţi
conform deciziei medicului curant şi a practicii clinice standard pentru cazurile de supradozaj cu
med icamente beta- blocante (de exemplu, atropină, cardiostimulare, glucagon, inhibitori de
f osfodiesterază cum sunt amrinonă sau milrinonă, beta-simpatomimetice).
În cazurile severe de supradozaj când pacientul este în şoc, tratamentul de susţinere descris tre buie
continuat o perioadă suficientă de timp, de exemplu până la stabilizarea stării pacientului, deoarece
sunt de aşteptat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al carvedilolului,
precum şi redistribuţia acestuia în teritoriile mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilolul este un beta -blocant vasodilatator neselectiv, cu proprietăţi antioxidante. Vasodi lataţia
este predominant mediată prin blocarea receptorilor alfa
1.
Carvedilolul reduce rezistenţa vasculară periferică prin vasodilataţie şi realizează supresia sistemului
renină -angiotensină -aldosteron prin beta -blocadă. Activitatea reninei plasmatice este redusă şi retenţia
de lichide este rară.
Carvedilolul nu are activitate simpatomimetică intrinsecă şi, similar propranololului, are proprietăţi de
stabilizare a membranei.
Carvedilolul este un compus racemic din doi stereoizomeri. Beta blocarea este atribuită enantiomerului
S( -) al carvedilolului; în contrast, ambii enantiomeri au aceeaşi acţiune α
1-blocantă.
Carvedilolul este un antioxidant potent, anihilează radicalii liberi de oxigen şi are efect
antiproliferativ. Proprietăţile antioxidante ale ca rvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate
in vitro şi in vivo prin studii la animale şi in vitro la un număr de tipuri de celule umane.
Studiile clinice au demonstrat că echilibrul dintre vasodilataţie şi beta -blocarea asigurată de carvedil ol
determină următoarele efecte :
− Unele dintre limitările beta -blocantelor tradiţionale nu par să caracterizeze şi anumite beta -
blocante vasodilatatoare, cum este carvedilolul. La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii
arteriale nu este asociată cu o creştere concomitentă a rezistenţei vasculare periferice, aşa cum a
fost observată la agenţii beta -blocanţi puri (selectivi). Ritmul cardiac este uşor redus. Fluxul
sanguin renal şi funcţia renală sunt menţinute. Fluxul sanguin periferic este menţinut, de aceea,
extremităţile reci, observate adesea după administrarea medicamentelor cu acţiune beta- blocantă,
sunt raportate rar.
− La pacienţii cu angină stabilă, Dilatrend a demonstrat proprietăţi antiischemice şi antianginoase.
Studiile hemodinamice de scurtă durată au demonstrat că Dilatrend reduce pre - şi post -sarcina
ventriculară.
− La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă cronică, carvedilolul a avut
efecte favorabile asupra hemodinamicii şi ameliorări ale fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor
ventriculului stâng.
− Într -un studiu clinic larg, multicentric, dublu orb, controlat placebo, asupra mortalităţii
(COPERNICUS), un număr de 2289 de pacienţi cu ICC severă stabilă de origine ischemică sau
12
non-ischemică, aflaţi sub terapia st andard, au fost randomizaţi fie cu carvedilol (1156 pacienţi), fie
cu placebo (1133 pacienţi). Pacienţii aveau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, cu o fracţie de
ejecţie medie de < 20%. Mortalitatea produsă de orice cauză a fost redusă cu 35%, de la 19,7% în
grupul placebo până la 12,8% în grupul carvedilol (analiza Cox de regresie proporţională a
riscului, p = 0,00013).
Obiectivele secundare combinate, respectiv mortalitatea sau spitalizarea pentru insuficienţa cardiacă,
mortalitatea sau spitalizar ea cardiovasculară şi mortalitatea sau toate cauzele care au dus la spitalizare,
toate au fost semnificativ mai scăzute în grupul carvedilol decât în cel placebo (reduceri de 31%, 27%
şi 24%, respectiv, toate valorile p < 0,00004).
Incidenţa evenimentelor adverse grave din timpul studiului a fost mai scăzută în grupul carvedilol
(39,0% faţă de 45,4%). În timpul iniţierii tratamentului, incidenţa agravării insuficienţei cardiace a fost
similară în ambele grupuri (placebo şi carvedilol). Incidenţa agravării s evere a insuficienţei cardiace în
timpul studiului a fost mai scăzută în grupul carvedilol (14,6% faţă de 21,6%).
Profilul lipidelor serice şi al electroliţilor nu este afectat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea pe cal e orală a unei capsule de 25 mg la subiecţi sănătoşi, carvedilolul a fost
absorbit rapid, concentraţia plasmatică maximă C
max de 21 mg/l fiind atins ă după aproximativ 1 oră şi
jumătate (t
max). Valorile Cmax sunt în relaţie liniară cu doza administrată. După adminis trarea pe cale
orală, carvedilolul este metabolizat în proporţie mare după primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea
absolută la subiecţii sănătoşi de sex masculin fiind de aproximativ 25%. Carvedilol este un amestec
racemic, iar enantiomerul S (-) pare să fie metabolizat mai rapid decât enantiomerul R (+),
biodisponibilitatea absolută a acestuia la administrarea pe cale orală fiind de 15%, comparativ cu cea
a enantiomerului R (+), de 31%. Concentraţia plasmatică maximă a R -carvedilol este de aproximativ
2 ori mai mare decât a S -carvedilol.
Conform studiilor in vitro , carvedilolul este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina - P.
Rolul glicoproteinei P în distribuţia carvedilolului a fost confirmat şi prin studii clinice in vivo la
subiecţi s ănătoşi. Biodisponibilitatea absolută după administrarea de carvedilol la om este de
aproximativ 25%.
Alimentele nu afectează biodisponibilitatea sau concentraţia serică maxim ă, deşi se prelungeşte timpul
până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime.
Distribuţie
Carvedilol este un compus puternic lipofil, proporţia legării de proteinele plasmatice fiind de
aproximativ 95%. Volumul de distribuţie variază între 1,5 şi 2 l/kg.
Metabolizare
C irculaţia enterohepatică a substanţei de bază a fost demonst rată la animale.
Carvedilol suferă un efect intens de prim pasaj hepatic. Modelul metabolic evidenţiază metabolizarea
intensă prin glucuroconjugare ca fiind una dintre etapele importante. Demetilarea şi hidroxilarea la
nivelul inelului fenol produce 3 meta boliţi cu activitate beta-blocantă .
Studiile farmacocinetice la om au arătat că metabolismul oxidativ al carvedilolului este stereoselectiv.
Rezultatele unui studiu in vitro au suge rat că în procesele de oxidare şi hidroxilare ar putea fi
implicate alte izoenzime ale citocromului P450, printre care CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9,
precum şi CYP1A2.
Studiile la voluntari sănătoşi şi pacienţi au arătat că enantiomerul R este metabolizat predominant pe
calea CYP2D6. Enantiomerul S este metabolizat în principal prin CYP2D6 şi CYP2C9.
Polimorfismul genetic
Rezultatele studiilor clinice farmacocinetice la subiecţi umani au evidenţiat rolul major al CYP2D6 în
metabolizarea R şi S-carvedilol. În consecinţă, concentraţiile plasmatice ale R şi S -carvedilol sunt mai
13
mari la metabolizatorii lenţi pe calea CYP2D6. Importanţa genotipului CYP2D6 în farmacocinetica R
şi S -carvedilol a fost confirmată în cadrul studiilor farmacocinetice populaţionale, în timp ce alte studii
nu au confirmat această observaţie. Astfel, s -a co ncluzionat că polimorfismul genetic al CYP2D6 ar
putea avea o semnificaţie clinică limitată.
Eliminare
După administrarea orală a unei singure doze de 50 mg de carvedilol, acesta este excretat pe cale
biliară în proporţie de circa 60% şi eliminat prin fec ale sub formă de metaboliţi, în interval de 11 zile.
După administrarea orală a unei singure doze, doar aproximativ 16% este excretat în urină sub formă
de carvedilol sau metaboliţi ai acestuia. Proporţia de medicament nemodificat eliminat prin urină este
mai mică de 2%. După administrarea prin perfuzie intravenoasă a 12,5 mg la voluntari sănătoşi,
clearance- ul plasmatic atinge 600 ml/min şi timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este de
aproximativ 2,5 ore. La aceleaşi persoane, timpul mediu de înjumă tăţire prin eliminare a 50 de capsule
a fost de 6,5 ore, valoare ce corespunde într -adevăr cu timpul de înjumătăţire al absorbţiei unei capsule
de medicament. După administrarea orală, valoarea clearance -ului total a l S -carvedilolului este de
aproximativ d ouă ori mai mare decât cea a R -carvedilol.
Farmacocinetica la populaţii speciale
Pacien ţi cu insuficienţă renală
Autoreglarea fluxului sanguin renal şi filtrarea glomerulară nu sunt afectate în timpul tratamentului
cronic cu carvedilol. La pacienţii cu i nsuficienţă renală moderată până la severă nu sunt justificate
recomandări de m odificare a dozei de carvedilol. O serie de studii clinice deschise au demonstrat
eficacitatea carvedilolului la pacienţii cu hipertensiune renovasculară. Acelaşi lucru este val abil în
cazul pacienţilor cu insuficienţă renală cronică sau a celor hemodializaţi sau aflaţi în perioada
ulterioară unui transplant renal. Carvedilol determină o reducere graduală a tensiunii arteriale atât în
zilele în care se efectuează dializă, cât şi în cele fără dializă, iar efectele de scădere a tensiunii arteriale
sunt comparabile cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală. Pe baza rezultatelor obţinute
în cadrul studiilor comparative la pacienţi hemodializaţi, s -a ajuns la concluzia c onform căreia
carvedilol este mai eficace şi mai bine tolerat decât blocantele canalelor de calciu. Carvedilolul reduce
morbiditatea şi mortalitatea la pacienţii dializaţi care suferă de cardiomiopatie dilatativă. O meta -
analiză a studiilor clinice control ate cu placebo care au inclus un număr mare de pacienţi (>4000) cu
boală renală cronică de severitate uşoară până la moderată, susţine utilizarea tratamentului cu
carvedilol la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă asociată sau nu cu insuficienţă car diacă
simptomatică în scopul reducerii ratelor mortalităţii de orice cauză, precum şi a evenimentelor asociate
insuficienţei cardiace.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Carvedilol este contraindicat la pacienţii cu disfuncţie hepatică însoţită de simptome clinice. Un studiu
privind farmacocinetica la pacienţi cu ciroză a arătat o creştere a expunerii (ASC) la carvedilol de 6,8
ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă car diacă
Într -un studiu efectuat la 24 de pacienţi japonezi cu insuficienţă cardiacă, clearance- ul R- şi S -
carvedilului a fost semnificativ mai scăzut decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste
rezultate au sugerat că farmacocinetica R -şi S -car vedilol este modificată semnificativ în insuficienţa
cardiacă.
Copii şi adolescenţi
Investigaţiile efectuate la copii şi adolescenţi au indicat că valoarea clearance- ului ajustată în funcţie
de greutate este semnificativ mai mare la copii faţă de adulţi.
Pacienţi vârstnici
La pacienţii hipertensivi, vârsta nu are niciun efect semnificativ statistic asupra farmacocineticii
carvedilolului . Un studiu la pacienţi vârstnici hipertensivi a demonstrat că nu există nicio diferenţă faţă
de pacienţii tineri în ceea ce priveşte profilul de reacţii adverse. Un alt studiu, care a inclus pacienţi
vârstnici cu boală coronariană nu a evidenţiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte numărul
14
evenimentelor adverse raportate, comparativ cu cele raportate la pacienţi mai tineri. Prin urmare, nu
este necesară ajustarea dozei de început la acest grupe de pacienţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
S tudiile la animale nu au evidenţiat faptul că Dilatrend ar avea efecte teratogene. Embriotoxicitatea a
fost observată la iepuri, doar după doze mari . Relevanţa acestor descoperiri pentru om este nesigură.
Beta -blocantele scad perfuzia placentară, ceea ce poate provoca deces fetal şi naşteri premature şi
imature. În plus, studiile la animale au arătat că, carvedilolul traversează bariera placentară şi ca
urmare trebuie ţinut cont de posibilele consecinţe ale alfa şi beta -blocantelor asupra f ătului şi nou-
născutului. Ca şi alţi agenţi alfa şi beta -blocanţi, efectele carvedilolului au inclus tulburări perinatale şi
neonatale (bradicardie, hi potensiune arterială, depresie respiratorie, hipoglicemie, hipotermie). E xistă
un risc crescut de complicaţii cardiace şi pulmonare la nou- născut în perioada postnatală.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dilatrend 6,25 mg
Lactoză mo nohidrat
Zahă r
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
Dilatrend 12,5 mg
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E172)
Dilatrend 25 mg
Lactoză monohidrat
Zahăr
Povidonă
Crospovidonă
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Dilatrend 6,25 mg
3 ani.
Dilatrend 12,5 mg
4 ani.
15
Dilatrend 25 mg
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere OPA -Al -PVC/Al a câte 14 comprim ate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
R oche România S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3- 5
Clădirea City Gate -Turnul de Sud, Eta jele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7687/2015/01
7688/2015/01
7689/2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
