KLABAX 500 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
KLABAX 250 mg co mprimate filmate
KLABAX 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Klabax 250 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.
Klabax 500 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Klabax 250 mg
Se prezintă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis ,
ş tan ţate cu C1 pe una din feţe.
Klabax 500 mg
Se prez intă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis,
prevăzut e cu linie mediană de divizare pe o faţă, ştan ţate cu „C“ şi „2“ , de o parte şi de alta a liniei
mediane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeuti ce
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
Klabax comprimate filmate sunt indicate la adulţi şi copii de 12 ani şi peste.
Klabax comprimate filmate sunt indicate în tratamentul ur mătoarelor infecţii bacteriene cauzate de
germeni sensibili. Indicaţiile includ:
I nfecţii ale tractului respirator inf erior, cum sunt bronşită acută , cronică şi pneumonie.
I nfecţii ale tractului respirator sup erior, cum sunt sinuzite, faringite.
Clarit romicina este adecvat ă pentru terapia ini ţială în infec ţii le respiratorii dobândite în comunitate ş i a
fost dovedit ă activ ă in vitro împotriva agen ţilor patogeni respiratori obişnuiţi şi atipic i cum sunt
enumera ţi în sec ţiunea de microbiologie.
2
Claritromicina este de asemenea indicat ă î n infec ţii ale pielii ş i ţesuturilor moi de gravitate uşoară până la
moderată.
Claritromicina este de asemenea indicată pentru eradicarea H. pylori la pacien ţii cu ulcer duodenal în
prezen ţa inhibării secre ţiei acide efectuate de omeprazol sau lansoprazol. Vezi pct.4.2.
Claritromicina este activă de obicei împotriva următoarelor microorganisme, in vitro :
Bacterii Gram -pozitiv: Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină); Streptococcus pyogenes
(streptococi beta- hemolitici de grup A); streptococci alfa -hemolitici (grupul viridans); Streptococcus
(Diplococcus) pneumoniae ; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes .
Bacterii Gram -negativ: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella
( Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis,
Helicobacter pylori ; Campylobacter jejuni .
Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae ; Ureaplasma urealyticum .
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium ; Myco bacterium leprae .
Anaerobi: Bacteroides fragilis -s ensibile la macrolide ; Clostridium perfringens ; Peptococcus specii;
Peptostreptococcus specii; Propionibacterium acnes .
Claritromicina are activitate bactericidă împotriva împotriva mai multor tulpini bacteriene. Acestea
includ: H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori şi specii
Campylobacter.
Activitatea claritromicinei asupr a H. pylori este mai mare la pH neutru decât la pH acid.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi cu infecţii ale tractului respirator/ale pielii şi ţesuturilor moi
Adulţi
D oza uzuală este de 250 mg claritromicină de două ori pe zi şi aceasta poate cre şte la 500 mg de două ori
pe zi în infecţii grave. Durata obişnuită a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Copii cu vârst a peste 12 ani
Ca şi la adulţi .
Copii cu vârst a sub 12 ani
Nu este recomandată utilizarea Klabax comprimate filmate la copii mai mici de 12 ani. Studiile clinice
au fost efectuate utilizând suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârste cuprinse între 6 luni
şi 12 ani. Prin urmare, copiilor cu vârst a sub 12 ani trebuie să li se administreze claritromicină
suspensie pedia trică (granule pentru suspensie orală).
Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal (adulţi)
Durata obişnuită a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu
1000 mg de amoxicilină de două ori pe zi.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu
400 mg de metronidazol de două ori pe zi.
3
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe zi trebuie administrate cu 1000 mg de
amoxicilină de două ori pe zi sau cu 400 mg metronidazol de două ori pe zi.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi trebuie administrată cu 1000 mg de amoxicilină de două ori pe
zi şi cu 20 mg omeprazol pe zi.
Tratament dublu
Doza uzuală de claritromicină este de 500 mg de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie
administrată cu 40 mg omeprazol oral o dată pe zi. Studiul pivot a fost realizat cu omeprazol 40 mg o dată
pe zi, timp de 28 zile. Studiile de sus ţinere au fost efectuate cu omeprazol 40 mg o dată pe zi timp de 14
zile.
Pentru mai multe informa ţii cu privire la doza de omeprazol vezi i nformaţiile despre medicamentul
omeprazol.
Vârstnici
Ca şi la adulţi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei <30 ml/min, se recomandă reducerea dozei
la jumătate , de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de d ouă ori pe zi în infecţii mai severe.
Tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile la aceşti pacienţi.
Claritromicina poate fi administrată indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu afectează gradul
de biodisponibilitate.
4.3 Contrain dicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la claritromicină, la alte
macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Comprimatele cu eliberare modificată de claritromicină sunt contraindicate la pacienţii cu clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min deoarece doza nu poate fi redusă sub 500 mg pe zi, Toate celelalte
forme farmaceutice pot fi utilizate la acest grup de pacien ţi.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi ergo tamină sau dihidroergotamină este contraindicată,
deoarece acest lucru poate duce la toxicitate de tip ergot.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oric ărora dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisaprid ă, pimozidă şi terfenadină deoarece acest lucru poate duce la
prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu an tecedente de interval QT prelungit sau de aritmii
ventriculare cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau a ranolazin ei este contraindicată.
Claritromicina nu trebuie utilizată concomitent c u inhibitori de HMG-CoA reductază (statine) care sunt
metabolizaţi extensiv de CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină) din cauza riscului crescut de miopatie,
inclusiv de rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Similar celorlalţi inhibitori puternici ai CYP3A4, clari tromicina nu trebuie utilizată la pacienţii la care
se administrează colchicină.
4
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care suferă de insuficienţă hepatică severă în combinaţie cu
insuficienţă renală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără o atentă evaluare a beneficiilor în
comparaţie cu riscul, în special în primele trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excretă în principal prin ficat. Prin urmare, sunt necesare măsuri de precauţie în cazul
adminis trării acestui antibiotic la pacienţii cu insuficienţă hepatică .
Claritromicina t rebuie de asemenea administrată cu precau ţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea boli hepatice
pre -existente sau poate au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică,
cu m sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau distensie abdominală.
În timpul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv cu macrolide a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoas e care poate varia în ceea ce priveşte gravi tatea de la moderată până la forme care pun
în pericol viaţa. Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea a aproape a
tuturor agenţilor antibacterieni, inclusiv claritromicină şi poate varia în severitate de la diaree uşoară până
la colită fatală. Tratamentul cu agenţi antibacterieni alterează flora normală a colonului, care poate duce la
creşterea exagerată a C. difficile. DACD trebuie luată în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree
în urma utilizării de anti biotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece DACD a fost raportată la
mai mult de două luni după administrarea agenţilor antibacterieni. Prin urmare, întreruperea tratamentului
cu claritromicină trebuie luat în considerare, indiferent de indica ţie. T rebuie efectuate testări microbiene
şi iniţiat tratamentul adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhibă peristaltismul.
După punerea pe piaţă, au existat raportări de toxicitate la colchicin ă la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină, mai ales la persoanele în vârstă, iar unele dintre ele au apărut la pacienţii cu
insuficienţă renală. Au fost raportate cazuri fatale la astfel de pacienţi (vezi pct. 4.5).
A dministrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină este contraindicată (vezi pct.4.3).
Se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum
sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamen te ototoxice, în
special cu aminoglicozide. Monitorizarea funcţiei vestibulare şi auditive trebui e efectuată în timpul şi
după tratament.
Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu boa lă coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie (< 50 bpm), sau în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungire congenitală sau dobândită a intervalului QT
sau antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: Având în vedere rezistenţa Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să fie
efectuată testarea sensibilităţii atunci cân d se prescrie claritromicină pentru pneumonie dobândită în
comunitate. În pneumonia dobândită în spital, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice
suplimentare corespunzătoare.
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt cel mai
adesea cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la
macrolide. Prin urmare, este important să fie efectuată testarea sensibilităţii. În cazurile în care
5
antibioticele beta- lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu alergii), alte antibiotice, cum ar fi
clindamicina, pot fi folosite ca medicament de prima alegere. În prezent, numai macrolidele sunt
considerate că pot fi utilizate în unele infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de
Corynebacterium minutissimum , acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu penicilină
nu poate fi utilizat.
În caz de reacţii acute, grave de hipersensibilitate, cum sunt anafilaxie, sindrom St evens-Johnson şi
necroliza epidermică toxică, DRESS şi purpura Henoch-Schonlein tratamentul cu claritromicină trebuie
întrerupt imediat şi trebuie iniţiat de urgenţă un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este admi nistrată concomitent cu medicamente
inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG -CoA reductazei (statine): U tilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau
simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară prudenţă atunci când se prescrie
claritromicină cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportată la pacienţii trata ţi cu claritromicină şi statine .
Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele şi simptomele de miopatie.
În situa ţiile în care uti lizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea dozei celei mai mici înregistrate a statinei. U tilizarea unei statine care nu este dependent ă de
metabolizarea CYP3A (de exemplu fluvastatină) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).
Agenţii hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină şi medicamente
hipoglicemiante orale (cum sunt sulfonilureice) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă.
Este recomandată monitor izarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5) .
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave şi de creşteri semnificative ale International
Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată
concomitent cu warfarină (vezi pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea oricărei terapii antimicrobiene, cum este claritromicina, pentru tratarea inf ecţiei cu H. pylori
poa te selecta organisme rezistente la medicamente.
Utilizarea pe termen lung, ca ş i în cazul altor antibiotice, poate duce la colonizarea cu un număr crescut
de bacterii rezistente ş i fungi. Dacă apar suprainfec ţii, trebuie instituită terapie adecvată.
O aten ţie deosebită trebuie acordată de asemenea posibilităţii de rezistenţă încrucişată dintre
claritromicină şi alte macrolide, clindamicină şi lincomicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Utilizar ea următoarel or medicamente este strict contraindicată datorită potenţialului de efecte
grave de interacţiune medicamentoasă :
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
Au fost raportate niveluri crescute de cisaprid ă la pacienţii trataţi cu claritrom icină şi cisapridă
concomitent. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie
ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare au fost observate la pacienţii
trataţi cu claritromicină şi pimozidă concomitent (vezi pct. 4.3).
A fost raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei rezultând concentraţii
plasmatice mari de terfenadină care se pot asocia ocazional cu aritmii cardiace cum ar fi prelungirea
intervalul ui QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într -un
studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a dus la o
creştere de 2-3 ori a nivelului seric al metaboli tului acid de terfenadină şi la prelungirea intervalului QT,
care nu a dus la nici un efect detectabil clinic. Efecte similare au fost observate la administrarea
concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
6
Ergotamină/dihidroergotamină
Rapoarte de după punerea pe piaţă au arătat că utilizarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină
sau dihidroergotamină a fost asociată cu intoxicaţia acută de tip ergot, caracterizată prin vaso spasm,
ischemia extremităţilor şi a altor organe, inclusiv la nivelul sis temului nervos central. Utilizarea
concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct.4.3).
Inhibitori de HMG -CoA reductază (statine)
Utilizarea concomitentă de claritromicină cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3), deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 ş i tratamentul concomitent cu
claritromicină creş te concentraţia lor plasmatică, care creşte riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză.
S -au primit rapoarte de rabdom ioliză de la pacienţii care au luat claritromicină concomitent cu aceste
statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină
trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Este necesară pruden ţă atunci când se prescrie claritromicină cu statine.
În situaţiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
să se prescrie doza cea mai mică înregistrată a statinei. Poate fi luată în considerare utilizarea unei st atine,
care nu este dependentă de metabolismul CYP3A (de exemplu fluvastatin). Pacienţii trebuie monitoriza ţi
pentru semne ş i simptome de miopatie.
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamente care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, ri fampicina, fenitoina, carbamazepina,
fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la niveluri sub-
terapeutice de claritromicin ă ducând la scăderea eficacităţii.
În plus, ar putea fi necesară monitorizarea nivelu rilor plasmatice ale inductorilor CYP3A, care ar putea fi
crescute din cauza inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi , de asemenea, informaţiile relevante
despre medicament privind administrarea inhibitorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rif abutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiei de rifabutină
şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, cu un risc crescut de uveit ă.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că afectează concentraţiile circulante de
claritromicină; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau luarea în considerare a
tratamentelor alternative.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductori i puternici ai sistemului de metabolizare a citocro mului P450, cum sunt efavirenz, nevirapină,
rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei reducând astfel
concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce cresc cele ale 14 -OH -claritromicină, un metabolit
care este, de asemenea, microbiologic activ. Având în vedere că activităţile microbiologice ale
claritromicinei şi ale 14 -OH- claritromicinei sunt diferite pentru diferite bacterii, efectul terapeutic urmărit
ar putea fi afectat în timpul administrării concomitente de inductori de enzime şi claritromicină.
Etravirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; cu toate acestea, concentraţ iile de metabolit activ
14- OH- claritromicină, au fost crescute. Deoarece 14 -OH -claritromicina a redus activitatea fa ţă de
complexul Mycobacterium avium (CMA), activitatea per ansamblu fa ţă de acest agent patogen poate fi
modificată, prin urmare trebuie luate în considerare tratamente alternative ale claritromicinei pentru
tratamentul CMA.
Fluconazol
Administrarea conco mitentă de 200 mg fluconazol pe zi şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la 21
de voluntari sănătoşi a dus la creşteri a concentraţiei minime la starea de echilibru a claritromicinei
(Cmin) şi a ari ei de sub curbă (ASC) de 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile la starea de echilibru a
metabolitului activ 14- OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă
de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstra t că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la fiecare 8
ore şi 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolismului
7
claritromicinei. Administrarea concomitentă a r itonavirului creşte pentru claritromicină Cmax
(conce ntraţia plasmatică maximă) cu 31% şi C
min (concentraţia plasmatică minimă) cu 182% şi ASC (aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) cu 77% . A fost remarcată o inhibare completă
esenţială a formării de 14 -OH -claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la
pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacienţii cu
insuficienţă renală, trebuie avute în vedere următoarele ajustări ale dozei:
- la pacienţii cu clearance -ul creatininei cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritromicină
trebuie redusă cu 50%;
- la pacienţii cu clearance- ul creatininei 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
este utilizat ritonavir ca potenţi ator farmacocinetic cu alţi inhibitori de protează HIV, inclusiv atazanavir
şi saquinavir (a se vedea secţiunea de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi -direc ţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiunile mediate de CYP3A
Administrarea concomitentă de claritromicină, care se ştie că inhibă CYP3A şi un medicament
metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor medicamentului
care ar putea creşte sau prelungi atât efectele terapeutice cât şi reacţiile adverse ale medicamentului
administrat concomitent.
Claritromicina trebu ie utilizată cu precauţie la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente
cunoscute a fi substraturi enzimatice pentru CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A are o marjă de
siguranţă îngustă (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este extensiv metabolizat de către această
enzimă.
Poate fi luată în considerare ajustarea dozelor, şi atunci când este posibil, monitorizarea îndeaproape la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metaboliz ate în principal de către CYP3A .
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de
către acelaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcal oizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu, warfarină , vezi pct. 4.4), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil,
simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină.
Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime în sistemul
citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproat.
Antiaritmice
Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de torsada vârfurilor apărută la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu
aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografică pentru riscul de prelungire a
intervalului QT. Nivelurile serice de chin idină şi disopiramidă trebuie monitorizate în timpul
tratamentului cu claritromicină.
Au fost rapoarte de hipoglicemie după punerea pe pia ţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Prin urmare, nivelurile de glucoză din sânge treb uie monitorizate în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente hipoglicemiante orale/insulină
Atunci când claritromicina este utilizată concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt
nateglinidă şi repagl inidă poate fi implicată inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină şi ar putea
determina hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) a fost administrată în asociere cu omeprazol (40 mg pe zi) la
subiecţi adulţi sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la echilibru pentru omeprazol au fost crescute (C
max,
ASC
0- 24, şi t 1/2 a crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%), prin administrarea concomitentă de
8
claritromicină. Valoarea medie pe 24 de ore a pH-ul gastric a fost de 5,2 atunci când omeprazol ul a fost
administrat în monoterapie şi de 5,7 când omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei es te metabolizat, cel puţin în parte, de către CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat de către claritromicina administrat ă concomitent. Administrarea concomitentă a
claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce probabil la creşterea expunerii la i nhibitori de
fosfodiesterază. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil trebui e luat ă în considerare atunci
când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicină.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice ind ică existenţa unei creşteri modeste, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05) a
nivelurilor circulante de teofilina sau de carbamazepină atunci când oricare dintre aceste medicamente au
fost administrate concomitent cu claritromicină. Poate fi necesară reduc erea dozei.
Tolterodina
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoenzimei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într -un subgrup al populaţiei de CYP2D6, calea de metabolizare este
prin CYP3A. În acest subg rup de populaţie, inhibarea CYP3A duce la concentraţii serice de tolterodin ă
semnificativ mai mari. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în prezenţa inhibitorilor de
CYP3A, cum ar fi claritromicina în populaţia s lab metabolizantă prin CYP2D6 .
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de m idazolam şi de 7 ori
după administrare orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.
Dacă midazolam intravenos este administrat concomitent cu claritromicină, pacientul trebuie să fie
monitorizat cu atenţie pentru a permite ajustarea dozei. Aceleaşi măsuri de precauţie trebuie să se aplice,
de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv pentru triazolam şi
alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru elimina rea lor
(temazepan, nitrazepam, lorazepam), este puţin probabilă o interacţiune importantă semnificativă clinic
cu claritromicina.
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Este sugerată monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Aminoglico zide
Se recomandă pruden ţă în ceea ce priveş te administrarea concomitentă de claritromicină cu alte
medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct. 4.4.
Colchicina
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A cât şi pentru transportorului de eflux, glicoproteina -P
(Pgp). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A şi Pgp. Când claritromicina
şi colchicina sunt administrate împreună, inhibarea Pgp şi/sau CYP3A de către claritromicină poate
conduce la creşterea exp unerii la colchicină. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor
clinice de toxicitate la colchicină (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina -P (Pgp). Claritromicina
este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina şi digoxina sunt administrate împreună, inhibarea
Pgp de către claritromicină poate conduce la creşterea expunerii la digoxină.
Valori crescute ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la pacienţii trat aţi cu claritromicină şi digoxină
concomitent, au fost raportate de asemenea în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Unii pacienţi
au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxină, inclusiv aritmii potenţial letale.
Concentraţiile s erice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţii sunt trataţi cu
digoxină şi claritromicină simultan.
9
Zidovudina
Administrarea orală concomitentă de claritromicină şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu
virusul HIV poate de termina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru.
Deoarece c laritromicin a pare să interfereze cu absorbţia de zidovudină atunci când sunt
administrate oral concomitent , această interacţiune poate fi evitată prin eşalonarea dozelor de
cl aritromicină şi zidovudină pentru a permite un interval de 4 ore între fiecare medicament.
Această interacţiune nu apare la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV la care se administrează
claritromicină suspensie cu zidovudină sau dideoxinozină. A ceastă interacţiune este puţin probabilă
atunci când claritromicin a este administrat ă prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoina şi valproatul
Au fost rapoarte spontane sau publicate ale unor interacţiuni cu inhibitori de CYP3A, inclusiv
claritromicina cu med icamente nemetabolizate de către CYP3A (de exemplu, fenitoina şi valproat). Sunt
recomandate determinări ale nivelurilor serice pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate
concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţ iei plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere de 70% a expunerii la 14 -OH -claritromicină, cu o creştere de 28% a ASC
pentru atazanavir. Din cauza f erestrei terapeutice largi a claritromicinei, nu este necesară reducerea dozei
la pacienţii cu funcţie renală normală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul
creatininei 30 -60 ml/min), doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Pentru pacienţii cu clearance- ul
creatininei < 30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică
corespunzătoare de claritromicină. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie
administrate concomitent cu inhibitori de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă pruden ţă în ceea ce priveş te administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale
canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) din
cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi ale
blocantelor canalelor de calciu pot cre şte datorită interacţ iunii. Hipotensiunea arterială, bradiaritmi a şi
acidoza lactică au fost observate la paci enţii trata ţi concomitent cu claritromicină şi verapamil.
Itraconazol
Atât claritromicin a cât şi itraconazol ul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, duc ând la o interacţiune
medicament oasă bi-direcţional ă. Claritromicin a poate creşte concentraţiile pl asmatice de itraconazol, în
timp ce itraconazol ul po ate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii care iau
itraconazol concomitent cu claritromicină trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne sau simptome ale
efectului farmacologic c rescut sau prelungit.
Saquinavir
Atât claritromicin a cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
dus la valori ale ASC şi Cmax de saquinavir la starea de echilibru, care au fost de 177% şi de 187% mai
mari decât cele observate cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax pentru claritromicin ă au
fost de aproximativ 40% mai mar i decât cele observate cu claritromicină în monoterapie. Nu este
necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o
perioadă limitată de timp la doze/formulări studiate. Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă utilizând formula de capsule gelatinoase moi nu pot fi reprezentative pentru efectele
observate cu ajutorul saquinavir capsule gelatinoase tari . Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie nu pot fi reprezentativ e pentru efectele observate
cu saquinavir/ritonavir. Când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în
considerare efectele potenţiale ale ritonavir pe claritromicină (vezi pct. 4.5: ritonavir).
S -a demonstrat că claritromicina nu interac ţionează cu contraceptivele orale.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S iguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor obţinute din
studii variabile la şoareci, şobolani, iepuri şi maimuţe posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltării
embriofetale nu poate fi exclusă. Prin urmare, utilizarea claritromicinei în timpul sarcinii nu este
recomandată fără evaluarea cu aten ţie a beneficiilor împotriva riscurilor .
Alăptarea
Sig uranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită pentru copii. Claritromicina e ste
e liminată în laptele matern uman .
4.7 Efecte asupr a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date privind efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Trebuie luat în considerare potenţialul de apariţie a ameţelilor, vertijului, con fuziei şi
a dezorientării, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse legate de claritromicină atât pentru adulţi cât şi pentru copii şi
adolescenţi sunt durerile abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi tulburări ale gust ului. Aceste reacţii
adverse sunt de obicei uşoare în intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut pentru
antibiotice macrolide (vezi secţi unea b din pct. 4.8).
Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei acestor reacţii adverse gastrointestinale în timpul
studiilor clinice privind populaţia de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Tab el re zumativ al reacţii lor adverse
Următoarele reacţii adverse din tabel au fost raportate din studii clinice şi din experienţa post -marketing
cu claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru solu ţie
injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată .
Reacţiile considerate cel puţin posibil legate de claritromicină sunt enumerate pe clase de sisteme şi
organe şi pe frecvenţă folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 la <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 la < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din
experienţa post -marketing; nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentat e în ordinea descrescătoare a
gravităţii când gravitatea poate fi evaluată.
Clase de sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi < 1/100
Cu frecvenţă
necunoscută *
(nu poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Celulită1, candidoză
orală,
gastroenterită2,
infecţii3, infecţii
vaginale
Colită
pseudomembranoasă,
erizipel
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3,
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
11
Tulburări ale
sistemului imunitar 5
Reacţie
anafilactoidă1,
hipersensibilitate
Reacţie anafilactică,
angioedem
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie, scăderea
apetitului
Tulburări psihice Insomnie Anxietate,
nervozitate3, ţipăt3
Psihoze, confuzie,
depersonalizare ,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii , vise
anormale
Tulburări ale
sistemului
nervos
Disgeuzie,
cefalee,
tulburări ale
gustului
Pierderea
conştienţei1,
diskinezie1, ameţeli,
somnolenţă6, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie, anosmie,
paraestezii
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij, hipoacuzie,
tinitus
Surditate
Tulburări
cardiace
Stop cardiac1,
fibrilaţie atrială1,
modificări ale EKG
prelungirea
intervalului QT
7,
extrasistole1,
palpitaţii
Torsada vârfurilor 7,
tahicardie
ventriculară 7
Tulburări
vasculare
Vasodilaţie1 Hemoragie8
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm1, epistaxis2,
embolism
pulmonar1
Tulburări
gastrointestinale
Diaree9,
vărsături,
dispepsie,
greaţă, durere
abdominală
Esofagită1, boală de
reflux
gastroesofagian 2,
gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie
abdominală
4,
constipaţie,
xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută,
modificări de culoare
a limbii,
modificări de culoare
ale dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Modificarea
testelor
funcţionale
hepatice
Colestază4,
hepatită4,
creşterea alanin
aminotransferazei,
creşterea aspartat
aminotransferazei,
creşterea gamma -
glutamiltransferazei4
Insuficienţă
hepatică10, icter
hepatocelular
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă1,
prurit, urticarie,
erupţie cutanată
maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-
Johnson 5,
necroliză epidermică
toxică
5,
erupţie cutanată
12
medicamentoasă cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS),
acnee
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Spasme musculare 3,
rigiditate
musculoskeletală 1,
mialgie2
Rabdomioliză2,11**,
miopatie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Creştere a
creatininei serice 1,
creştere a ureei
serice 1
Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Flebită la
locul de
injecţie1
Durere la
locul de
injecţie1,
inflamaţie la
locul de
injecţie1
Stare generală de
rău 4, pirexie3,
astenie, dureri
toracice
4, frisoane4,
oboseală 4
Investigaţii
diagnostice
Modificări ale
raportului albumină
globulină1,
creşterea fosfatazei
alcaline sanguine
4,
creşterea lactat
dehidrogenazei
sanguine 4
Creşterea raportului
normalizat
internaţional (INR)8,
prelungirea timpului
de protrombină
8,
culoare anormală a
urinei
1 Reacţii adverse raportate numai pentru pulbere pentru soluţie injectabilă 2 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare modificată 3 Reacţii adverse raportate numai pentru granule pentru suspensie orală 4 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,10 Vezi pct . a) 6, 8,11 Vezi pct. c)
* Deoarece aceste reacţ ii sunt raportate în mod voluntar la o popula ţie de mărime incertă, nu este
întotdeauna posibil să se estimeze corect frecven ţa acestora sau să se stabilească o relaţ ie de cauzalitate cu
expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimată a fi mai mare de 1 m iliard de zile de
tratament pentru pacient pentru claritromicină.
** În unele rapoarte de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu alte medicamente
cunoscute asociate cu rabdomioliza (cum sunt statine, fibra ţi, colchicină sau alopu rinol).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebită la locul de injectare, durere la locul injectării, durere la locul de punc ţie a vasului şi inflama ţie la
locul de injectare sunt specifice pentru formularea intravenoasă de claritromicină.
În unele rapoarte de rabdomioliză, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine, fibra ţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări după punerea pe piaţă de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
ne rvos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Se suger ează monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC (vezi pct.
4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţ ă în scaun a comprimatelor cu eliberare modificată de
claritromicină, multe dintre ele apărând la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (inclusiv
ileostomie sau colostomie) sau funcţionale cu tranzit gastrointestinal scurtat. În câteva rapoarte,
r eziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii care au experimentat
13
reziduuri de comprimate în scaun şi nu au avut nici o îmbunătăţire a stării lor să fie trecuţi pe o altă
formulare diferită de claritromicină (de exemplu, suspensie) sau pe un alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii şi adolecenţi
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârst a între 6
l uni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebui e să folosească suspensie pediatrică de
claritromicină. Nu există date suficiente pentru a recomanda un regim de dozare pentru utilizarea
claritromicinei intravenoase la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aştea ptă să fie aceeaşi ca la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţii imunocompromişi
În SIDA şi pentru alţi pacienţi imunocompromişi trataţi cu doze mai mari de clarit romicină pe perioade
lungi de timp pentru infecţii micobacteriene, a fost adesea dificil să se distingă evenimente le adverse
posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele date de boala virusului imunodeficienţei
umane (HIV) sau de boli inter curente.
La pacienţii adulţi, cel e mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu doze zilnice totale de
claritromicină de 1000 mg şi de 2000 mg ale au fost: greaţă, vărsături, tulburări ale gust ului, dureri
abdominale, diaree, erupţii cutanate, flatulenţă, dureri de cap, constipaţie, tulburări de auz şi creşteri ale
aspartataminotransaminaz ei (ASAT) şi alaninaminotransaminaz ei (ALAT).
Evenimente suplimentare mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa a fost
c omparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar au fost, în general, de
aproximativ 3 -4 ori mai frecvente la pacienţii care au primit doze zilnice totale de 4000 mg de
claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evalu ările valorilor de laborator au fost făcute prin analiza acestor
valori în afara nivel urilor anormal e grave (de exemplu, limita superioară mare sau mică) pentru testul
specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% din pacienţii care au prim it 1000 mg sau
2000 mg de claritromicină zilnic, au avut niveluri grave crescute de ALAT şi ASAT şi niveluri anormal
de scăzute de celule albe şi de trombocite din sânge. Un procent mai mic de pacienţi din aceste două
grupuri de doz aj au avut, de asemenea, nivele crescute de azot şi de uree în sânge. I ncidenţe uşor crescute
de valori anormale pentru toţi parametrii cu excepţia leucocitelor s-au observat la pacienţii care au primit
zilnic 4000 mg claritromicină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectat e
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice re acţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
Studiile au indicat că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate produce simptome
gastrointestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolară a ingerat 8 g de claritromicină
şi a prezentat alterarea statusului mental, compor tament paranoic, hipokaliemie şi hipoxemie.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi prin măsuri de susţinere. Similar altor macrolide c oncentraţia plasmatică a claritromicinei nu
poate fi redusă prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
14
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide.
Cod ATC: J01F A09.
Mecanism de acţiune
Clarit romicina este un antibiotic din grupul de antibiotic e macrolid e. Aceasta î şi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50 s a bacteri ilor sensibile prevenind
translocarea aminoacizilor activ aţi. Inhibă sintez a proteic ă intracelulară a bacteriilor sensibile .
Metabolitul 14 -hidroxi al claritromicinei, un produs al metabolismului medicamentului, are de asemenea
activitate antimicrobiană. Metabolitul este mai pu ţin activ decât claritromicina pentru cele mai multe
organis me, inclusiv Mycobacterium spp. O excepţie este H. Influenzae , caz în care metabolitul 14 -hidroxi
este de de 2 ori mai activ decât claritromicina.
De regulă, in vitro, claritromicina este activă împotriva următoarelor microorganisme:
Bacterii Gram -pozit iv: Staphylococcus aureus (tulpini meticilin sensibile); Streptococcus pyogenes
(streptococci beta- hemolitici de grup A); streptococci alfa -hemolitici (grupul viridans); Streptococcus
(Diplococcus) pneumoniae ; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes .
Bacterii Gram -negativ: Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae, Moraxella
(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis,
Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni .
M icoplasm e: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum .
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae;
Chlamydia pneumoniae .
Anaerob e: Bacteroides fragilis sensibil la macrolide; Clostridium perfringens; Peptococcus sp .;
Peptostrept ococcus sp .; Propionibacterium acnes .
Claritromicina are, de asemenea, activitate bactericidă împotriva mai multor tulpini bacteriene. Aceste
organisme includ H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Moraxella (Brahamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori şi
Campylobacter sp..
Valori critice
U rmătoarele valori critice au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilită ţii
Antimicrobiene (EUCAST).
Valori critice (CMI, mg/L)
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Staphylococcus spp. 1 mg/L 2 mg/L
Streptococcus A, B, C and
G
0,25 mg/L 0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia 0,25 mg/L 0.5 mg/L
Viridans group
streptococcus
IE IE
Haemophilus spp. 1 mg/L 32 mg/L
Moraxella catarrhalis 0,25 mg/L 0,5 mg/L 1
Helicobacter pylori 0,25 mg/L1 0,5 mg/L
1 Valorile critice se bazează pe valorile- limită epidemiologice (ECOFFs), care disting izolate de tip
sălbatic de cele cu sensibilitate redu să.
15
"IE" indică faptul că nu există suficiente dovezi că specia în cauză este o ţintă bună pentru tratamentul
cu medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
H. pylori este asociat cu boli peptice acide incluzând ulcerul duodenal şi ulcer gastric, caz în care
aproximativ 95% şi 80% dintre pacienţi sunt infectaţi. H. pylori este de asemenea implicat ca un factor de
contribu ţie majoră în dezvoltarea ulcerului gastric şi a ulcerului recurent la aceşti pacienţi.
Claritromicina a fost utilizată la un număr mic de pacien ţi în alt e regim uri de tratament. Interac ţiunile
cinetice posibile nu au fost pe deplin investigate. Aceste regimuri de tratament includ:
- claritromicină plus tinidazol şi omeprazol, claritromicina plus tetraciclin ă, subsalicilat de bismut
ş i ranitidin ă, clarit romicina plus ranitidină singur e.
Studiile clinice au aratat ca eradicarea H. pylori previne recurenta ulcerului utilizând diferite regimuri de
eradicare a H. pylori.
După administrare pe cale orală claritromicina este bine absorbită din tractul gastro- intestinal. Metabolitul
microbiologic activ, 14 -hidroxiclaritromicina se formează după primul pasaj hepatic. Claritromicina poate
fi administrată indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu -i afectează biodisponibilitatea.
Alimentele întârzie pu ţin debutul absorb ţiei claritromicinei ş i formarea metabolitului 14 hidroxi. Deşi
farmacocinetica claritromicinei este neliniară, starea de echilibru se atinge în decurs de 2 zile de
administrare. La administrarea a 250 mg de 2 ori pe zi 15- 20% din medicamentul nemodificat este
excretat în urină. La administrarea a 500 mg de 2 ori pe zi eliminarea urinară a medicamentului
nemodificat este mai mare (aproximativ 36%). 14- hidroxi-claritromicina este metabolitul urinar principal
şi reprezintă 10 -15% din doză. Ce a mai mare parte din doza rămasă se elimină prin materiile fecale, în
principal prin bilă. 5- 10% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale.
Când claritromicină 500 mg se administrează de trei ori pe zi, concentra ţiile plasmatice ale cl aritromicinei
sunt crescute în raport cu doza de 500 mg de două ori pe zi.
Claritromicina se găseşte în concentra ţii tisulare de câteva ori mai mari decât nivelul circulant al
medicamentului . Niveluri crescute au fost găsite în amigdale şi ţesutul pulmonar. Claritromicina este
legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice la niveluri terapeutice.
Claritromicina pătrunde de asemenea în mucusul gastric. Nivelurile de claritromicină în mucus ul şi
ţ esutul gastric sunt mai mari atunci când claritromi cina este administrată concomitent cu omeprazol decât
atunci când claritromicina este administrată în monoterapie .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la ş oareci şi şobolani, doza letală medie a fost mai mare decât cea mai mare doză posibilă
pentru administrare (5g/kg).
În studiile cu doze repetate, toxicitatea a fost legată de doză, durata tratamentului şi de specii. Câinii au
fost mult mai sensibili faţă de primate sau şobolani. Cele mai importante semne clinice la doze toxice au
inclus vă rsături, slăbiciune, consumul redus de produse alimentare şi creştere în greutate, salivaţ ie,
deshidratare şi hiperactivitate. La toate speciile ficatul a fost organul ţintă principal la doze toxice.
Hepatotoxicitate a a fost detectabil ă prin cre şteri imedi ate ale testelor func ţionale hepatice. Întreruperea
medicamentului a dus , în general, la o revenire la sau spre rezultate normale. Alte ţesuturi mai frecvent
afectate inclu d stomac, timus ş i alte ţesuturi limfoide ş i rinichii. La doze apropiate de cele ter apeutice, a
au apărut numai la câini congestie conjunctivală şi lăcrimare. La o doză masivă de 400mg/kg/ zi, unii câini
ş i maimu ţe au dezvoltat opacită ţi ş i/sau edem cornean.
Studiile privind fertilitatea şi reproducerea la şobolani nu au arătat nici o rea cţie adversă. Studiile de
teratogenitate la şobolani Wistar (pe cale orală) şi Sprague- Dawley (pe cale orală şi intravenoasă), la
iepuri albi New Zeeland şi maimuţe cynomolgous nu au demonstrat nici un efect teratogen al
claritromicinei. Totuşi, un alt stu diu similar efectuat la şobolani Sprague -Dawley a indicat o frecvenţă
mică (6%) a malformaţiilor cardiovasculare, care par să se fi datorat exprimării spontane a modificărilor
genetice. Două studii efectuate la şoarece au evidenţiat o incidenţă variabilă ( 3-30%) de apariţie a
16
palatoschizisului, iar la maimuţă s-a observat o pierdere a embrionilor, dar numai la doze sigur toxice la
femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Nucleu:
C eluloză microcristal ină
C roscarmeloză sodică
P ovidonă
S tearat de magneziu
T alc
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
A cid stearic
Film :
Opadry 20H 52875 (galben) conţine:
H ipromeloză
P ropilenglicol
V anilină
D ioxid de titan (E171)
H idroxipropilceluloză
T alc
G alben de chinolină lac (E104)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, Români a
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
17
Klabax 250 mg: 6463/2014/01
Klabax 500 mg: 6464/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENT ULUI
KLABAX 250 mg co mprimate filmate
KLABAX 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Klabax 250 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.
Klabax 500 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Klabax 250 mg
Se prezintă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis ,
ş tan ţate cu C1 pe una din feţe.
Klabax 500 mg
Se prez intă sub formă de comprimate filmate biconvexe, de formă ovală, culoare galben deschis,
prevăzut e cu linie mediană de divizare pe o faţă, ştan ţate cu „C“ şi „2“ , de o parte şi de alta a liniei
mediane.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeuti ce
Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene .
Klabax comprimate filmate sunt indicate la adulţi şi copii de 12 ani şi peste.
Klabax comprimate filmate sunt indicate în tratamentul ur mătoarelor infecţii bacteriene cauzate de
germeni sensibili. Indicaţiile includ:
I nfecţii ale tractului respirator inf erior, cum sunt bronşită acută , cronică şi pneumonie.
I nfecţii ale tractului respirator sup erior, cum sunt sinuzite, faringite.
Clarit romicina este adecvat ă pentru terapia ini ţială în infec ţii le respiratorii dobândite în comunitate ş i a
fost dovedit ă activ ă in vitro împotriva agen ţilor patogeni respiratori obişnuiţi şi atipic i cum sunt
enumera ţi în sec ţiunea de microbiologie.
2
Claritromicina este de asemenea indicat ă î n infec ţii ale pielii ş i ţesuturilor moi de gravitate uşoară până la
moderată.
Claritromicina este de asemenea indicată pentru eradicarea H. pylori la pacien ţii cu ulcer duodenal în
prezen ţa inhibării secre ţiei acide efectuate de omeprazol sau lansoprazol. Vezi pct.4.2.
Claritromicina este activă de obicei împotriva următoarelor microorganisme, in vitro :
Bacterii Gram -pozitiv: Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină); Streptococcus pyogenes
(streptococi beta- hemolitici de grup A); streptococci alfa -hemolitici (grupul viridans); Streptococcus
(Diplococcus) pneumoniae ; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes .
Bacterii Gram -negativ: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella
( Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis,
Helicobacter pylori ; Campylobacter jejuni .
Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae ; Ureaplasma urealyticum .
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium ; Myco bacterium leprae .
Anaerobi: Bacteroides fragilis -s ensibile la macrolide ; Clostridium perfringens ; Peptococcus specii;
Peptostreptococcus specii; Propionibacterium acnes .
Claritromicina are activitate bactericidă împotriva împotriva mai multor tulpini bacteriene. Acestea
includ: H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori şi specii
Campylobacter.
Activitatea claritromicinei asupr a H. pylori este mai mare la pH neutru decât la pH acid.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pacienţi cu infecţii ale tractului respirator/ale pielii şi ţesuturilor moi
Adulţi
D oza uzuală este de 250 mg claritromicină de două ori pe zi şi aceasta poate cre şte la 500 mg de două ori
pe zi în infecţii grave. Durata obişnuită a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Copii cu vârst a peste 12 ani
Ca şi la adulţi .
Copii cu vârst a sub 12 ani
Nu este recomandată utilizarea Klabax comprimate filmate la copii mai mici de 12 ani. Studiile clinice
au fost efectuate utilizând suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârste cuprinse între 6 luni
şi 12 ani. Prin urmare, copiilor cu vârst a sub 12 ani trebuie să li se administreze claritromicină
suspensie pedia trică (granule pentru suspensie orală).
Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal (adulţi)
Durata obişnuită a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu
1000 mg de amoxicilină de două ori pe zi.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 30 mg lansoprazol de două ori pe zi trebuie administrate cu
400 mg de metronidazol de două ori pe zi.
3
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi şi 40 mg omeprazol pe zi trebuie administrate cu 1000 mg de
amoxicilină de două ori pe zi sau cu 400 mg metronidazol de două ori pe zi.
Tratament triplu
Claritromicină (500 mg) de două ori pe zi trebuie administrată cu 1000 mg de amoxicilină de două ori pe
zi şi cu 20 mg omeprazol pe zi.
Tratament dublu
Doza uzuală de claritromicină este de 500 mg de trei ori pe zi timp de 14 zile. Claritromicina trebuie
administrată cu 40 mg omeprazol oral o dată pe zi. Studiul pivot a fost realizat cu omeprazol 40 mg o dată
pe zi, timp de 28 zile. Studiile de sus ţinere au fost efectuate cu omeprazol 40 mg o dată pe zi timp de 14
zile.
Pentru mai multe informa ţii cu privire la doza de omeprazol vezi i nformaţiile despre medicamentul
omeprazol.
Vârstnici
Ca şi la adulţi.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei <30 ml/min, se recomandă reducerea dozei
la jumătate , de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de d ouă ori pe zi în infecţii mai severe.
Tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile la aceşti pacienţi.
Claritromicina poate fi administrată indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu afectează gradul
de biodisponibilitate.
4.3 Contrain dicaţii
Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la claritromicină, la alte
macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Comprimatele cu eliberare modificată de claritromicină sunt contraindicate la pacienţii cu clearance al
creatininei mai mic de 30 ml/min deoarece doza nu poate fi redusă sub 500 mg pe zi, Toate celelalte
forme farmaceutice pot fi utilizate la acest grup de pacien ţi.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi ergo tamină sau dihidroergotamină este contraindicată,
deoarece acest lucru poate duce la toxicitate de tip ergot.
Administrarea concomitentă de claritromicină şi a oric ărora dintre următoarele medicamente este
contraindicată: astemizol, cisaprid ă, pimozidă şi terfenadină deoarece acest lucru poate duce la
prelungirea intervalului QT şi la aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi
torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu an tecedente de interval QT prelungit sau de aritmii
ventriculare cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Administrarea concomitentă cu ticagrelor sau a ranolazin ei este contraindicată.
Claritromicina nu trebuie utilizată concomitent c u inhibitori de HMG-CoA reductază (statine) care sunt
metabolizaţi extensiv de CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină) din cauza riscului crescut de miopatie,
inclusiv de rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Similar celorlalţi inhibitori puternici ai CYP3A4, clari tromicina nu trebuie utilizată la pacienţii la care
se administrează colchicină.
4
Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care suferă de insuficienţă hepatică severă în combinaţie cu
insuficienţă renală.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără o atentă evaluare a beneficiilor în
comparaţie cu riscul, în special în primele trei luni de sarcină (vezi pct. 4.6).
Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina se excretă în principal prin ficat. Prin urmare, sunt necesare măsuri de precauţie în cazul
adminis trării acestui antibiotic la pacienţii cu insuficienţă hepatică .
Claritromicina t rebuie de asemenea administrată cu precau ţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată
până la severă.
Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi pot avea boli hepatice
pre -existente sau poate au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să
întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului lor dacă apar semne şi simptome de afectare hepatică,
cu m sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau distensie abdominală.
În timpul tratamentului cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv cu macrolide a fost raportată apariţia colitei
pseudomembranoas e care poate varia în ceea ce priveşte gravi tatea de la moderată până la forme care pun
în pericol viaţa. Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea a aproape a
tuturor agenţilor antibacterieni, inclusiv claritromicină şi poate varia în severitate de la diaree uşoară până
la colită fatală. Tratamentul cu agenţi antibacterieni alterează flora normală a colonului, care poate duce la
creşterea exagerată a C. difficile. DACD trebuie luată în considerare la toţi pacienţii care prezintă diaree
în urma utilizării de anti biotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece DACD a fost raportată la
mai mult de două luni după administrarea agenţilor antibacterieni. Prin urmare, întreruperea tratamentului
cu claritromicină trebuie luat în considerare, indiferent de indica ţie. T rebuie efectuate testări microbiene
şi iniţiat tratamentul adecvat. Trebuie evitate medicamentele care inhibă peristaltismul.
După punerea pe piaţă, au existat raportări de toxicitate la colchicin ă la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi colchicină, mai ales la persoanele în vârstă, iar unele dintre ele au apărut la pacienţii cu
insuficienţă renală. Au fost raportate cazuri fatale la astfel de pacienţi (vezi pct. 4.5).
A dministrarea concomitentă de colchicină şi claritromicină este contraindicată (vezi pct.4.3).
Se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum
sunt triazolam şi midazolam (vezi pct. 4.5).
Se recomandă prudenţă în administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamen te ototoxice, în
special cu aminoglicozide. Monitorizarea funcţiei vestibulare şi auditive trebui e efectuată în timpul şi
după tratament.
Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii
cu boa lă coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie (< 50 bpm), sau în cazul
administrării concomitente cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungire congenitală sau dobândită a intervalului QT
sau antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie: Având în vedere rezistenţa Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să fie
efectuată testarea sensibilităţii atunci cân d se prescrie claritromicină pentru pneumonie dobândită în
comunitate. În pneumonia dobândită în spital, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice
suplimentare corespunzătoare.
Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi, de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt cel mai
adesea cauzate de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la
macrolide. Prin urmare, este important să fie efectuată testarea sensibilităţii. În cazurile în care
5
antibioticele beta- lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu alergii), alte antibiotice, cum ar fi
clindamicina, pot fi folosite ca medicament de prima alegere. În prezent, numai macrolidele sunt
considerate că pot fi utilizate în unele infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele cauzate de
Corynebacterium minutissimum , acnee vulgară şi erizipel şi în situaţiile în care tratamentul cu penicilină
nu poate fi utilizat.
În caz de reacţii acute, grave de hipersensibilitate, cum sunt anafilaxie, sindrom St evens-Johnson şi
necroliza epidermică toxică, DRESS şi purpura Henoch-Schonlein tratamentul cu claritromicină trebuie
întrerupt imediat şi trebuie iniţiat de urgenţă un tratament adecvat.
Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este admi nistrată concomitent cu medicamente
inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG -CoA reductazei (statine): U tilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau
simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este necesară prudenţă atunci când se prescrie
claritromicină cu alte statine. Rabdomioliza a fost raportată la pacienţii trata ţi cu claritromicină şi statine .
Pacienţii trebuie monitorizaţi privind semnele şi simptomele de miopatie.
În situa ţiile în care uti lizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
prescrierea dozei celei mai mici înregistrate a statinei. U tilizarea unei statine care nu este dependent ă de
metabolizarea CYP3A (de exemplu fluvastatină) poate fi luată în considerare (vezi pct. 4.5).
Agenţii hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină şi medicamente
hipoglicemiante orale (cum sunt sulfonilureice) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă.
Este recomandată monitor izarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5) .
Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave şi de creşteri semnificative ale International
Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată
concomitent cu warfarină (vezi pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.
Utilizarea oricărei terapii antimicrobiene, cum este claritromicina, pentru tratarea inf ecţiei cu H. pylori
poa te selecta organisme rezistente la medicamente.
Utilizarea pe termen lung, ca ş i în cazul altor antibiotice, poate duce la colonizarea cu un număr crescut
de bacterii rezistente ş i fungi. Dacă apar suprainfec ţii, trebuie instituită terapie adecvată.
O aten ţie deosebită trebuie acordată de asemenea posibilităţii de rezistenţă încrucişată dintre
claritromicină şi alte macrolide, clindamicină şi lincomicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiun e
Utilizar ea următoarel or medicamente este strict contraindicată datorită potenţialului de efecte
grave de interacţiune medicamentoasă :
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
Au fost raportate niveluri crescute de cisaprid ă la pacienţii trataţi cu claritrom icină şi cisapridă
concomitent. Acest lucru poate duce la prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie
ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare au fost observate la pacienţii
trataţi cu claritromicină şi pimozidă concomitent (vezi pct. 4.3).
A fost raportat faptul că macrolidele modifică metabolizarea terfenadinei rezultând concentraţii
plasmatice mari de terfenadină care se pot asocia ocazional cu aritmii cardiace cum ar fi prelungirea
intervalul ui QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într -un
studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a dus la o
creştere de 2-3 ori a nivelului seric al metaboli tului acid de terfenadină şi la prelungirea intervalului QT,
care nu a dus la nici un efect detectabil clinic. Efecte similare au fost observate la administrarea
concomitentă de astemizol şi alte macrolide.
6
Ergotamină/dihidroergotamină
Rapoarte de după punerea pe piaţă au arătat că utilizarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină
sau dihidroergotamină a fost asociată cu intoxicaţia acută de tip ergot, caracterizată prin vaso spasm,
ischemia extremităţilor şi a altor organe, inclusiv la nivelul sis temului nervos central. Utilizarea
concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct.4.3).
Inhibitori de HMG -CoA reductază (statine)
Utilizarea concomitentă de claritromicină cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.
4.3), deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 ş i tratamentul concomitent cu
claritromicină creş te concentraţia lor plasmatică, care creşte riscul de miopatie, inclusiv de rabdomioliză.
S -au primit rapoarte de rabdom ioliză de la pacienţii care au luat claritromicină concomitent cu aceste
statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină
trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Este necesară pruden ţă atunci când se prescrie claritromicină cu statine.
În situaţiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine nu poate fi evitată, se recomandă
să se prescrie doza cea mai mică înregistrată a statinei. Poate fi luată în considerare utilizarea unei st atine,
care nu este dependentă de metabolismul CYP3A (de exemplu fluvastatin). Pacienţii trebuie monitoriza ţi
pentru semne ş i simptome de miopatie.
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamente care sunt inductori ai CYP3A (de exemplu, ri fampicina, fenitoina, carbamazepina,
fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate duce la niveluri sub-
terapeutice de claritromicin ă ducând la scăderea eficacităţii.
În plus, ar putea fi necesară monitorizarea nivelu rilor plasmatice ale inductorilor CYP3A, care ar putea fi
crescute din cauza inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi , de asemenea, informaţiile relevante
despre medicament privind administrarea inhibitorilor CYP3A4).
Administrarea concomitentă de rif abutină şi claritromicină a dus la o creştere a concentraţiei de rifabutină
şi la scăderea concentraţiilor plasmatice de claritromicină, cu un risc crescut de uveit ă.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că afectează concentraţiile circulante de
claritromicină; poate fi necesară ajustarea dozelor de claritromicină sau luarea în considerare a
tratamentelor alternative.
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Inductori i puternici ai sistemului de metabolizare a citocro mului P450, cum sunt efavirenz, nevirapină,
rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei reducând astfel
concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce cresc cele ale 14 -OH -claritromicină, un metabolit
care este, de asemenea, microbiologic activ. Având în vedere că activităţile microbiologice ale
claritromicinei şi ale 14 -OH- claritromicinei sunt diferite pentru diferite bacterii, efectul terapeutic urmărit
ar putea fi afectat în timpul administrării concomitente de inductori de enzime şi claritromicină.
Etravirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etravirină; cu toate acestea, concentraţ iile de metabolit activ
14- OH- claritromicină, au fost crescute. Deoarece 14 -OH -claritromicina a redus activitatea fa ţă de
complexul Mycobacterium avium (CMA), activitatea per ansamblu fa ţă de acest agent patogen poate fi
modificată, prin urmare trebuie luate în considerare tratamente alternative ale claritromicinei pentru
tratamentul CMA.
Fluconazol
Administrarea conco mitentă de 200 mg fluconazol pe zi şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi la 21
de voluntari sănătoşi a dus la creşteri a concentraţiei minime la starea de echilibru a claritromicinei
(Cmin) şi a ari ei de sub curbă (ASC) de 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile la starea de echilibru a
metabolitului activ 14- OH-claritromicina nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă
de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu de farmacocinetică a demonstra t că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la fiecare 8
ore şi 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolismului
7
claritromicinei. Administrarea concomitentă a r itonavirului creşte pentru claritromicină Cmax
(conce ntraţia plasmatică maximă) cu 31% şi C
min (concentraţia plasmatică minimă) cu 182% şi ASC (aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) cu 77% . A fost remarcată o inhibare completă
esenţială a formării de 14 -OH -claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la
pacienţii cu funcţie renală normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, la pacienţii cu
insuficienţă renală, trebuie avute în vedere următoarele ajustări ale dozei:
- la pacienţii cu clearance -ul creatininei cuprins între 30 şi 60 ml/min, doza de claritromicină
trebuie redusă cu 50%;
- la pacienţii cu clearance- ul creatininei 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.
Ajustări similare ale dozei trebuie luate în considerare la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când
este utilizat ritonavir ca potenţi ator farmacocinetic cu alţi inhibitori de protează HIV, inclusiv atazanavir
şi saquinavir (a se vedea secţiunea de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi -direc ţionale).
Efectul claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiunile mediate de CYP3A
Administrarea concomitentă de claritromicină, care se ştie că inhibă CYP3A şi un medicament
metabolizat în principal de către CYP3A, poate fi asociată cu creşteri ale concentraţiilor medicamentului
care ar putea creşte sau prelungi atât efectele terapeutice cât şi reacţiile adverse ale medicamentului
administrat concomitent.
Claritromicina trebu ie utilizată cu precauţie la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente
cunoscute a fi substraturi enzimatice pentru CYP3A, mai ales dacă substratul CYP3A are o marjă de
siguranţă îngustă (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este extensiv metabolizat de către această
enzimă.
Poate fi luată în considerare ajustarea dozelor, şi atunci când este posibil, monitorizarea îndeaproape la
pacienţii care primesc concomitent claritromicină a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
metaboliz ate în principal de către CYP3A .
Următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt cunoscute sau suspectate a fi metabolizate de
către acelaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă,
ciclosporină, disopiramidă, alcal oizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol,
anticoagulante orale (de exemplu, warfarină , vezi pct. 4.4), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil,
simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină.
Medicamentele care interacţionează prin mecanisme similare dar prin alte izoenzime în sistemul
citocromului P450 includ fenitoina, teofilina şi valproat.
Antiaritmice
Au existat raportări ulterioare punerii pe piaţă de torsada vârfurilor apărută la utilizarea concomitentă de
claritromicină şi chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu
aceste medicamente, se impune monitorizare electrocardiografică pentru riscul de prelungire a
intervalului QT. Nivelurile serice de chin idină şi disopiramidă trebuie monitorizate în timpul
tratamentului cu claritromicină.
Au fost rapoarte de hipoglicemie după punerea pe pia ţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi
disopiramidă. Prin urmare, nivelurile de glucoză din sânge treb uie monitorizate în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente hipoglicemiante orale/insulină
Atunci când claritromicina este utilizată concomitent cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt
nateglinidă şi repagl inidă poate fi implicată inhibarea enzimei CYP3A de către claritromicină şi ar putea
determina hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei.
Omeprazol
Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) a fost administrată în asociere cu omeprazol (40 mg pe zi) la
subiecţi adulţi sănătoşi. Concentraţiile plasmatice la echilibru pentru omeprazol au fost crescute (C
max,
ASC
0- 24, şi t 1/2 a crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%), prin administrarea concomitentă de
8
claritromicină. Valoarea medie pe 24 de ore a pH-ul gastric a fost de 5,2 atunci când omeprazol ul a fost
administrat în monoterapie şi de 5,7 când omeprazol a fost administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei es te metabolizat, cel puţin în parte, de către CYP3A şi
CYP3A poate fi inhibat de către claritromicina administrat ă concomitent. Administrarea concomitentă a
claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil ar duce probabil la creşterea expunerii la i nhibitori de
fosfodiesterază. Reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil trebui e luat ă în considerare atunci
când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu claritromicină.
Teofilina, carbamazepina
Rezultatele studiilor clinice ind ică existenţa unei creşteri modeste, dar semnificativă statistic (p ≤ 0,05) a
nivelurilor circulante de teofilina sau de carbamazepină atunci când oricare dintre aceste medicamente au
fost administrate concomitent cu claritromicină. Poate fi necesară reduc erea dozei.
Tolterodina
Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul izoenzimei 2D6 a citocromului
P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într -un subgrup al populaţiei de CYP2D6, calea de metabolizare este
prin CYP3A. În acest subg rup de populaţie, inhibarea CYP3A duce la concentraţii serice de tolterodin ă
semnificativ mai mari. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în prezenţa inhibitorilor de
CYP3A, cum ar fi claritromicina în populaţia s lab metabolizantă prin CYP2D6 .
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe
zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de m idazolam şi de 7 ori
după administrare orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.
Dacă midazolam intravenos este administrat concomitent cu claritromicină, pacientul trebuie să fie
monitorizat cu atenţie pentru a permite ajustarea dozei. Aceleaşi măsuri de precauţie trebuie să se aplice,
de asemenea, altor benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv pentru triazolam şi
alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A pentru elimina rea lor
(temazepan, nitrazepam, lorazepam), este puţin probabilă o interacţiune importantă semnificativă clinic
cu claritromicina.
Au existat după punerea pe piaţă raportări de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
nervos central (SNC) (de exemplu, somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Este sugerată monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
Aminoglico zide
Se recomandă pruden ţă în ceea ce priveş te administrarea concomitentă de claritromicină cu alte
medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct. 4.4.
Colchicina
Colchicina este un substrat atât pentru CYP3A cât şi pentru transportorului de eflux, glicoproteina -P
(Pgp). Claritromicina şi alte macrolide sunt cunoscute ca inhibitori ai CYP3A şi Pgp. Când claritromicina
şi colchicina sunt administrate împreună, inhibarea Pgp şi/sau CYP3A de către claritromicină poate
conduce la creşterea exp unerii la colchicină. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor
clinice de toxicitate la colchicină (vezi pct. 4.4).
Digoxină
Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina -P (Pgp). Claritromicina
este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina şi digoxina sunt administrate împreună, inhibarea
Pgp de către claritromicină poate conduce la creşterea expunerii la digoxină.
Valori crescute ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la pacienţii trat aţi cu claritromicină şi digoxină
concomitent, au fost raportate de asemenea în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Unii pacienţi
au prezentat semne clinice compatibile cu toxicitatea la digoxină, inclusiv aritmii potenţial letale.
Concentraţiile s erice de digoxină trebuie monitorizate cu atenţie în timp ce pacienţii sunt trataţi cu
digoxină şi claritromicină simultan.
9
Zidovudina
Administrarea orală concomitentă de claritromicină şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu
virusul HIV poate de termina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru.
Deoarece c laritromicin a pare să interfereze cu absorbţia de zidovudină atunci când sunt
administrate oral concomitent , această interacţiune poate fi evitată prin eşalonarea dozelor de
cl aritromicină şi zidovudină pentru a permite un interval de 4 ore între fiecare medicament.
Această interacţiune nu apare la pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV la care se administrează
claritromicină suspensie cu zidovudină sau dideoxinozină. A ceastă interacţiune este puţin probabilă
atunci când claritromicin a este administrat ă prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoina şi valproatul
Au fost rapoarte spontane sau publicate ale unor interacţiuni cu inhibitori de CYP3A, inclusiv
claritromicina cu med icamente nemetabolizate de către CYP3A (de exemplu, fenitoina şi valproat). Sunt
recomandate determinări ale nivelurilor serice pentru aceste medicamente atunci când sunt administrate
concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţ iei plasmatice.
Interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale
Atazanavir
Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii la
claritromicină şi o scădere de 70% a expunerii la 14 -OH -claritromicină, cu o creştere de 28% a ASC
pentru atazanavir. Din cauza f erestrei terapeutice largi a claritromicinei, nu este necesară reducerea dozei
la pacienţii cu funcţie renală normală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance- ul
creatininei 30 -60 ml/min), doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. Pentru pacienţii cu clearance- ul
creatininei < 30 ml/min, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică
corespunzătoare de claritromicină. Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie
administrate concomitent cu inhibitori de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă pruden ţă în ceea ce priveş te administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale
canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) din
cauza riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi ale
blocantelor canalelor de calciu pot cre şte datorită interacţ iunii. Hipotensiunea arterială, bradiaritmi a şi
acidoza lactică au fost observate la paci enţii trata ţi concomitent cu claritromicină şi verapamil.
Itraconazol
Atât claritromicin a cât şi itraconazol ul sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, duc ând la o interacţiune
medicament oasă bi-direcţional ă. Claritromicin a poate creşte concentraţiile pl asmatice de itraconazol, în
timp ce itraconazol ul po ate creşte concentraţiile plasmatice de claritromicină. Pacienţii care iau
itraconazol concomitent cu claritromicină trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne sau simptome ale
efectului farmacologic c rescut sau prelungit.
Saquinavir
Atât claritromicin a cât şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori de CYP3A, şi există dovezi ale unei
interacţiuni medicamentoase bi -direcţionale. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de
două ori pe zi) şi saquinavir (capsule gelatinoase moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a
dus la valori ale ASC şi Cmax de saquinavir la starea de echilibru, care au fost de 177% şi de 187% mai
mari decât cele observate cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax pentru claritromicin ă au
fost de aproximativ 40% mai mar i decât cele observate cu claritromicină în monoterapie. Nu este
necesară ajustarea dozei atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent pentru o
perioadă limitată de timp la doze/formulări studiate. Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă utilizând formula de capsule gelatinoase moi nu pot fi reprezentative pentru efectele
observate cu ajutorul saquinavir capsule gelatinoase tari . Observaţiile din studiile de interacţiune
medicamentoasă efectuate cu saquinavir în monoterapie nu pot fi reprezentativ e pentru efectele observate
cu saquinavir/ritonavir. Când saquinavir este administrat concomitent cu ritonavir, trebuie luate în
considerare efectele potenţiale ale ritonavir pe claritromicină (vezi pct. 4.5: ritonavir).
S -a demonstrat că claritromicina nu interac ţionează cu contraceptivele orale.
10
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
S iguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Pe baza rezultatelor obţinute din
studii variabile la şoareci, şobolani, iepuri şi maimuţe posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltării
embriofetale nu poate fi exclusă. Prin urmare, utilizarea claritromicinei în timpul sarcinii nu este
recomandată fără evaluarea cu aten ţie a beneficiilor împotriva riscurilor .
Alăptarea
Sig uranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită pentru copii. Claritromicina e ste
e liminată în laptele matern uman .
4.7 Efecte asupr a capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există date privind efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. Trebuie luat în considerare potenţialul de apariţie a ameţelilor, vertijului, con fuziei şi
a dezorientării, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a.Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse legate de claritromicină atât pentru adulţi cât şi pentru copii şi
adolescenţi sunt durerile abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi tulburări ale gust ului. Aceste reacţii
adverse sunt de obicei uşoare în intensitate şi sunt în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut pentru
antibiotice macrolide (vezi secţi unea b din pct. 4.8).
Nu a fost nici o diferenţă semnificativă a incidenţei acestor reacţii adverse gastrointestinale în timpul
studiilor clinice privind populaţia de pacienţi cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Tab el re zumativ al reacţii lor adverse
Următoarele reacţii adverse din tabel au fost raportate din studii clinice şi din experienţa post -marketing
cu claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru solu ţie
injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată .
Reacţiile considerate cel puţin posibil legate de claritromicină sunt enumerate pe clase de sisteme şi
organe şi pe frecvenţă folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 la <
1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 la < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din
experienţa post -marketing; nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentat e în ordinea descrescătoare a
gravităţii când gravitatea poate fi evaluată.
Clase de sisteme
şi organe
Foarte
frecvente
≥1/10
Frecvente
≥ 1/100 şi <
1/10
Mai puţin frecvente
≥1/1000 şi < 1/100
Cu frecvenţă
necunoscută *
(nu poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi infestări
Celulită1, candidoză
orală,
gastroenterită2,
infecţii3, infecţii
vaginale
Colită
pseudomembranoasă,
erizipel
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucopenie,
neutropenie4,
trombocitemie3,
eozinofilie4
Agranulocitoză,
trombocitopenie
11
Tulburări ale
sistemului imunitar 5
Reacţie
anafilactoidă1,
hipersensibilitate
Reacţie anafilactică,
angioedem
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Anorexie, scăderea
apetitului
Tulburări psihice Insomnie Anxietate,
nervozitate3, ţipăt3
Psihoze, confuzie,
depersonalizare ,
depresie,
dezorientare,
halucinaţii , vise
anormale
Tulburări ale
sistemului
nervos
Disgeuzie,
cefalee,
tulburări ale
gustului
Pierderea
conştienţei1,
diskinezie1, ameţeli,
somnolenţă6, tremor
Convulsii, ageuzie,
parosmie, anosmie,
paraestezii
Tulburări acustice şi
vestibulare
Vertij, hipoacuzie,
tinitus
Surditate
Tulburări
cardiace
Stop cardiac1,
fibrilaţie atrială1,
modificări ale EKG
prelungirea
intervalului QT
7,
extrasistole1,
palpitaţii
Torsada vârfurilor 7,
tahicardie
ventriculară 7
Tulburări
vasculare
Vasodilaţie1 Hemoragie8
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Astm1, epistaxis2,
embolism
pulmonar1
Tulburări
gastrointestinale
Diaree9,
vărsături,
dispepsie,
greaţă, durere
abdominală
Esofagită1, boală de
reflux
gastroesofagian 2,
gastrită, proctalgie2,
stomatită, glosită,
distensie
abdominală
4,
constipaţie,
xerostomie,
eructaţii, flatulenţă
Pancreatită acută,
modificări de culoare
a limbii,
modificări de culoare
ale dinţilor
Tulburări
hepatobiliare
Modificarea
testelor
funcţionale
hepatice
Colestază4,
hepatită4,
creşterea alanin
aminotransferazei,
creşterea aspartat
aminotransferazei,
creşterea gamma -
glutamiltransferazei4
Insuficienţă
hepatică10, icter
hepatocelular
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Erupţie
cutanată
tranzitorie,
hiperhidroză
Dermatită buloasă1,
prurit, urticarie,
erupţie cutanată
maculo-papulară
3
Sindrom Stevens-
Johnson 5,
necroliză epidermică
toxică
5,
erupţie cutanată
12
medicamentoasă cu
eozinofilie şi
simptome sistemice
(DRESS),
acnee
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
Spasme musculare 3,
rigiditate
musculoskeletală 1,
mialgie2
Rabdomioliză2,11**,
miopatie
Tulburări renale şi
ale căilor urinare
Creştere a
creatininei serice 1,
creştere a ureei
serice 1
Insuficienţă renală,
nefrită interstiţială
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare
Flebită la
locul de
injecţie1
Durere la
locul de
injecţie1,
inflamaţie la
locul de
injecţie1
Stare generală de
rău 4, pirexie3,
astenie, dureri
toracice
4, frisoane4,
oboseală 4
Investigaţii
diagnostice
Modificări ale
raportului albumină
globulină1,
creşterea fosfatazei
alcaline sanguine
4,
creşterea lactat
dehidrogenazei
sanguine 4
Creşterea raportului
normalizat
internaţional (INR)8,
prelungirea timpului
de protrombină
8,
culoare anormală a
urinei
1 Reacţii adverse raportate numai pentru pulbere pentru soluţie injectabilă 2 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare modificată 3 Reacţii adverse raportate numai pentru granule pentru suspensie orală 4 Reacţii adverse raportate numai pentru comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,10 Vezi pct . a) 6, 8,11 Vezi pct. c)
* Deoarece aceste reacţ ii sunt raportate în mod voluntar la o popula ţie de mărime incertă, nu este
întotdeauna posibil să se estimeze corect frecven ţa acestora sau să se stabilească o relaţ ie de cauzalitate cu
expunerea la medicament. Expunerea pacientului este estimată a fi mai mare de 1 m iliard de zile de
tratament pentru pacient pentru claritromicină.
** În unele rapoarte de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu alte medicamente
cunoscute asociate cu rabdomioliza (cum sunt statine, fibra ţi, colchicină sau alopu rinol).
c. Descrierea reacţiilor adverse selectate
Flebită la locul de injectare, durere la locul injectării, durere la locul de punc ţie a vasului şi inflama ţie la
locul de injectare sunt specifice pentru formularea intravenoasă de claritromicină.
În unele rapoarte de rabdomioliză, claritromicina a fost administrat concomitent cu statine, fibra ţi,
colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Au existat raportări după punerea pe piaţă de interacţiuni medicamentoase şi de efecte asupra sistemului
ne rvos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi
triazolam. Se suger ează monitorizarea pacientului pentru efectele farmacologice asupra SNC (vezi pct.
4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţ ă în scaun a comprimatelor cu eliberare modificată de
claritromicină, multe dintre ele apărând la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (inclusiv
ileostomie sau colostomie) sau funcţionale cu tranzit gastrointestinal scurtat. În câteva rapoarte,
r eziduurile de comprimate au apărut în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii care au experimentat
13
reziduuri de comprimate în scaun şi nu au avut nici o îmbunătăţire a stării lor să fie trecuţi pe o altă
formulare diferită de claritromicină (de exemplu, suspensie) sau pe un alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)
d. Copii şi adolecenţi
Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensie pediatrică de claritromicină la copii cu vârst a între 6
l uni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebui e să folosească suspensie pediatrică de
claritromicină. Nu există date suficiente pentru a recomanda un regim de dozare pentru utilizarea
claritromicinei intravenoase la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii se aştea ptă să fie aceeaşi ca la adulţi.
e. Alte grupe speciale de pacienţi
Pacienţii imunocompromişi
În SIDA şi pentru alţi pacienţi imunocompromişi trataţi cu doze mai mari de clarit romicină pe perioade
lungi de timp pentru infecţii micobacteriene, a fost adesea dificil să se distingă evenimente le adverse
posibil asociate cu administrarea claritromicinei de semnele date de boala virusului imunodeficienţei
umane (HIV) sau de boli inter curente.
La pacienţii adulţi, cel e mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu doze zilnice totale de
claritromicină de 1000 mg şi de 2000 mg ale au fost: greaţă, vărsături, tulburări ale gust ului, dureri
abdominale, diaree, erupţii cutanate, flatulenţă, dureri de cap, constipaţie, tulburări de auz şi creşteri ale
aspartataminotransaminaz ei (ASAT) şi alaninaminotransaminaz ei (ALAT).
Evenimente suplimentare mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa a fost
c omparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar au fost, în general, de
aproximativ 3 -4 ori mai frecvente la pacienţii care au primit doze zilnice totale de 4000 mg de
claritromicină.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evalu ările valorilor de laborator au fost făcute prin analiza acestor
valori în afara nivel urilor anormal e grave (de exemplu, limita superioară mare sau mică) pentru testul
specific. Pe baza acestor criterii, aproximativ 2% până la 3% din pacienţii care au prim it 1000 mg sau
2000 mg de claritromicină zilnic, au avut niveluri grave crescute de ALAT şi ASAT şi niveluri anormal
de scăzute de celule albe şi de trombocite din sânge. Un procent mai mic de pacienţi din aceste două
grupuri de doz aj au avut, de asemenea, nivele crescute de azot şi de uree în sânge. I ncidenţe uşor crescute
de valori anormale pentru toţi parametrii cu excepţia leucocitelor s-au observat la pacienţii care au primit
zilnic 4000 mg claritromicină.
Raportarea reacţiilor adverse suspectat e
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice re acţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Suprado zaj
Studiile au indicat că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate produce simptome
gastrointestinale. Un pacient care a avut antecedente de tulburare bipolară a ingerat 8 g de claritromicină
şi a prezentat alterarea statusului mental, compor tament paranoic, hipokaliemie şi hipoxemie.
Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului
neabsorbit şi prin măsuri de susţinere. Similar altor macrolide c oncentraţia plasmatică a claritromicinei nu
poate fi redusă prin hemodializă sau dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOL OGICE
14
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: macrolide, lincosamide şi streptogramine, macrolide.
Cod ATC: J01F A09.
Mecanism de acţiune
Clarit romicina este un antibiotic din grupul de antibiotic e macrolid e. Aceasta î şi exercită acţiunea
antibacteriană prin legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50 s a bacteri ilor sensibile prevenind
translocarea aminoacizilor activ aţi. Inhibă sintez a proteic ă intracelulară a bacteriilor sensibile .
Metabolitul 14 -hidroxi al claritromicinei, un produs al metabolismului medicamentului, are de asemenea
activitate antimicrobiană. Metabolitul este mai pu ţin activ decât claritromicina pentru cele mai multe
organis me, inclusiv Mycobacterium spp. O excepţie este H. Influenzae , caz în care metabolitul 14 -hidroxi
este de de 2 ori mai activ decât claritromicina.
De regulă, in vitro, claritromicina este activă împotriva următoarelor microorganisme:
Bacterii Gram -pozit iv: Staphylococcus aureus (tulpini meticilin sensibile); Streptococcus pyogenes
(streptococci beta- hemolitici de grup A); streptococci alfa -hemolitici (grupul viridans); Streptococcus
(Diplococcus) pneumoniae ; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes .
Bacterii Gram -negativ: Haemophilus influenzae , Haemophilus parainfluenzae, Moraxella
(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis,
Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni .
M icoplasm e: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum .
Alte microorganisme: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae;
Chlamydia pneumoniae .
Anaerob e: Bacteroides fragilis sensibil la macrolide; Clostridium perfringens; Peptococcus sp .;
Peptostrept ococcus sp .; Propionibacterium acnes .
Claritromicina are, de asemenea, activitate bactericidă împotriva mai multor tulpini bacteriene. Aceste
organisme includ H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Moraxella (Brahamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori şi
Campylobacter sp..
Valori critice
U rmătoarele valori critice au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilită ţii
Antimicrobiene (EUCAST).
Valori critice (CMI, mg/L)
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Staphylococcus spp. 1 mg/L 2 mg/L
Streptococcus A, B, C and
G
0,25 mg/L 0,5 mg/L
Streptococcus pneumonia 0,25 mg/L 0.5 mg/L
Viridans group
streptococcus
IE IE
Haemophilus spp. 1 mg/L 32 mg/L
Moraxella catarrhalis 0,25 mg/L 0,5 mg/L 1
Helicobacter pylori 0,25 mg/L1 0,5 mg/L
1 Valorile critice se bazează pe valorile- limită epidemiologice (ECOFFs), care disting izolate de tip
sălbatic de cele cu sensibilitate redu să.
15
"IE" indică faptul că nu există suficiente dovezi că specia în cauză este o ţintă bună pentru tratamentul
cu medicament.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
H. pylori este asociat cu boli peptice acide incluzând ulcerul duodenal şi ulcer gastric, caz în care
aproximativ 95% şi 80% dintre pacienţi sunt infectaţi. H. pylori este de asemenea implicat ca un factor de
contribu ţie majoră în dezvoltarea ulcerului gastric şi a ulcerului recurent la aceşti pacienţi.
Claritromicina a fost utilizată la un număr mic de pacien ţi în alt e regim uri de tratament. Interac ţiunile
cinetice posibile nu au fost pe deplin investigate. Aceste regimuri de tratament includ:
- claritromicină plus tinidazol şi omeprazol, claritromicina plus tetraciclin ă, subsalicilat de bismut
ş i ranitidin ă, clarit romicina plus ranitidină singur e.
Studiile clinice au aratat ca eradicarea H. pylori previne recurenta ulcerului utilizând diferite regimuri de
eradicare a H. pylori.
După administrare pe cale orală claritromicina este bine absorbită din tractul gastro- intestinal. Metabolitul
microbiologic activ, 14 -hidroxiclaritromicina se formează după primul pasaj hepatic. Claritromicina poate
fi administrată indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu -i afectează biodisponibilitatea.
Alimentele întârzie pu ţin debutul absorb ţiei claritromicinei ş i formarea metabolitului 14 hidroxi. Deşi
farmacocinetica claritromicinei este neliniară, starea de echilibru se atinge în decurs de 2 zile de
administrare. La administrarea a 250 mg de 2 ori pe zi 15- 20% din medicamentul nemodificat este
excretat în urină. La administrarea a 500 mg de 2 ori pe zi eliminarea urinară a medicamentului
nemodificat este mai mare (aproximativ 36%). 14- hidroxi-claritromicina este metabolitul urinar principal
şi reprezintă 10 -15% din doză. Ce a mai mare parte din doza rămasă se elimină prin materiile fecale, în
principal prin bilă. 5- 10% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale.
Când claritromicină 500 mg se administrează de trei ori pe zi, concentra ţiile plasmatice ale cl aritromicinei
sunt crescute în raport cu doza de 500 mg de două ori pe zi.
Claritromicina se găseşte în concentra ţii tisulare de câteva ori mai mari decât nivelul circulant al
medicamentului . Niveluri crescute au fost găsite în amigdale şi ţesutul pulmonar. Claritromicina este
legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice la niveluri terapeutice.
Claritromicina pătrunde de asemenea în mucusul gastric. Nivelurile de claritromicină în mucus ul şi
ţ esutul gastric sunt mai mari atunci când claritromi cina este administrată concomitent cu omeprazol decât
atunci când claritromicina este administrată în monoterapie .
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la ş oareci şi şobolani, doza letală medie a fost mai mare decât cea mai mare doză posibilă
pentru administrare (5g/kg).
În studiile cu doze repetate, toxicitatea a fost legată de doză, durata tratamentului şi de specii. Câinii au
fost mult mai sensibili faţă de primate sau şobolani. Cele mai importante semne clinice la doze toxice au
inclus vă rsături, slăbiciune, consumul redus de produse alimentare şi creştere în greutate, salivaţ ie,
deshidratare şi hiperactivitate. La toate speciile ficatul a fost organul ţintă principal la doze toxice.
Hepatotoxicitate a a fost detectabil ă prin cre şteri imedi ate ale testelor func ţionale hepatice. Întreruperea
medicamentului a dus , în general, la o revenire la sau spre rezultate normale. Alte ţesuturi mai frecvent
afectate inclu d stomac, timus ş i alte ţesuturi limfoide ş i rinichii. La doze apropiate de cele ter apeutice, a
au apărut numai la câini congestie conjunctivală şi lăcrimare. La o doză masivă de 400mg/kg/ zi, unii câini
ş i maimu ţe au dezvoltat opacită ţi ş i/sau edem cornean.
Studiile privind fertilitatea şi reproducerea la şobolani nu au arătat nici o rea cţie adversă. Studiile de
teratogenitate la şobolani Wistar (pe cale orală) şi Sprague- Dawley (pe cale orală şi intravenoasă), la
iepuri albi New Zeeland şi maimuţe cynomolgous nu au demonstrat nici un efect teratogen al
claritromicinei. Totuşi, un alt stu diu similar efectuat la şobolani Sprague -Dawley a indicat o frecvenţă
mică (6%) a malformaţiilor cardiovasculare, care par să se fi datorat exprimării spontane a modificărilor
genetice. Două studii efectuate la şoarece au evidenţiat o incidenţă variabilă ( 3-30%) de apariţie a
16
palatoschizisului, iar la maimuţă s-a observat o pierdere a embrionilor, dar numai la doze sigur toxice la
femele.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Nucleu:
C eluloză microcristal ină
C roscarmeloză sodică
P ovidonă
S tearat de magneziu
T alc
D ioxid de siliciu coloidal anhidru
A cid stearic
Film :
Opadry 20H 52875 (galben) conţine:
H ipromeloză
P ropilenglicol
V anilină
D ioxid de titan (E171)
H idroxipropilceluloză
T alc
G alben de chinolină lac (E104)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Klabax 250 mg
Klabax 500 mg
Cutie cu un blister din PVC-PVdC/Al a 14 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, Români a
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
17
Klabax 250 mg: 6463/2014/01
Klabax 500 mg: 6464/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2015
