MADOPAR HBS
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Madopar HBS capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine levodopa 100 mg şi benserazidă 25 mg (sub formă de clorhidrat de
benserazidă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare modificată
Capsule nr.1, cu corp de culoare albastru deschis (powder-blue) opac şi capac de culoare verde închis
opac, inscripţionate cu „ROCHE” cu cerneală roşie, care conţin o pulbere granulată, fină, aproape albă
sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Madopar HBS este indicat în tratamentul tuturor formelor de boală Parkinson. Pentru pacienţii cu
fluctuaţii ale răspunsului terapeutic în legătură cu valorile concentraţiei plasmatice de levodopa sau cu
intervalul dintre doze, de exemplu deteriorarea la epuizarea dozei sau „epuizarea efectului”,
probabilitatea de a beneficia în urma schimbării tratamentului cu Madopar HBS este mai mare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, inclusiv vârstnici
Dozajul şi modul de administrare sunt foarte variabile şi trebuie ajustate în funcţie de nevoile
individuale ale pacientului.
Capsulele de Madopar HBS trebuie înghiţite întregi, de preferat cu apă puţină. Pot fi luate cu sau fără
alimente, dar preparatele antiacide trebuie evitate.
La pacienţii cu imobilitate nocturnă, s-au raportat efecte pozitive după creşterea progresivă a ultimei
doze, administrată seara, până la 2 capsule cu eliberare prelungită Madopar HBS înainte de culcare.
Pacienţi fără tratament curent cu levodopa
La pacienţii cu boală uşoară până la moderată, doza iniţială recomandată este de o capsulă Madopar
HBS de trei ori pe zi, în timpul meselor. În general, vor fi necesare doze mai mari de Madopar HBS,
comparativ cu asocierea convenţională levodopa-inhibitor de decarboxilază ca urmare a
biodisponibilităţii. Doza iniţială nu trebuie să depăşească 600 mg levodopa pe zi.
2
Unii pacienţi pot avea nevoie de o doză suplimentară de Madopar convenţional, sau Madopar
comprimate dispersabile, asociată cu prima doză de Madopar HBS, administrată dimineaţa, pentru a
compensa instalarea progresivă a acţiunii formei farmaceutice HBS.
În cazul unui răspuns nesatisfăcător la Madopar HBS, la doze totale zilnice de Madopar HBS plus
orice fel de Madopar convenţional, corespunzătoare la 1200 mg levodopa, administrarea de Madopar
HBS trebuie întreruptă şi luată în considerare terapia alternativă.
Pacienţi trataţi curent cu levodopa
În cazul substituirii preparatelor standard levodopa-inhibitor de decarboxilază cu Madopar HBS,
trebuie considerată o capsulă Madopar HBS pentru 100 mg levodopa. De exemplu, pentru un pacient
căruia i s-au administrat anterior doze de 200 mg levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază,
terapia trebuie iniţiată cu două capsule Madopar HBS. Terapia trebuie continuată cu aceeaşi frecvenţă
a administrării dozelor ca anterior.
S-a observat că tratamentului cu Madopar HBS îi corespunde o creştere medie cu 50% a dozei de
levodopa zilnice comparativ cu tratamentul anterior. Doza trebuie ajustată la fiecare 2 până la 3 zile
utilizând schemele de creştere a dozei pentru Madopar HBS capsule şi trebuie acordată o perioadă de
până la 4 săptămâni pentru optimizarea dozajului.
Pacienţii cărora li se administrează deja levodopa trebuie informaţi că starea lor se poate deteriora la
început, până la găsirea unui regim de dozare optim. Este recomandată supravegherea medicală atentă
a pacientului de-a lungul perioadei iniţiale în care se ajustează doza.
Copii și adolescenți
Madopar HBS nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani; ca urmare, nu se fac recomandări de
doză pentru administrarea Madopar HBS la acest grup de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Madopar este contraindicat la pacienţii cu glaucom cu unghi închis (poate fi utilizat la pacienţii cu
glaucom cu unghi deschis la care presiunea intraoculară rămâne sub control); boli psihice cu
componentă psihotică, tulburări decompensate endocrine (de exemplu, feocromocitom, hipertiroidism,
sindrom Cushing), renale (exceptând pacienţii care efectuează dializă), hepatice sau cardiovasculare
(de exemplu, aritmii cardiace severe şi insuficienţă cardiacă).
Nu trebuie administrat în asociere cu, sau în interval de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu
inhibitori de monoaminooxidază (MAO), exceptând inhibitorii selectivi de MAO-B (de exemplu
selegilina) sau inhibitori selectivi de MAO-A (de exemplu moclobemida).
Nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani.
Nu trebuie administrat femeilor gravide sau femeilor cu potenţial fertil, în absenţa unei metode
contraceptive adecvate. Dacă apare o sarcină la o femeie care este în tratament cu Madopar HBS,
tratamentul trebuie întrerupt (conform recomandării medicului prescriptor).
Există suspiciunea că levodopa poate activa un melanom malign. Ca urmare, Madopar nu trebuie
utilizat la pacienţii cu melanom malign în antecedente sau leziuni cutanate suspectate de melanom
malign.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se administrează un alt medicament în asociere cu Madopar, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie atentă pentru reacţii adverse neobişnuite sau potenţarea efectului.
La pacienţii cu teren atopic pot să apară mai frecvent reacţii de hipersensibilitate.
3
La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis se recomandă măsurarea periodică a presiunii intraoculare
pentru că, teoretic, levodopa poate să crească presiunea intraoculară.
Este necesară precauţie atunci când Madopar HBS este administrat pacienţilor cu tulburări coronariene
arteriale, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă preexistente (vezi şi pct. 4.3). Funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie la aceşti pacienţi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi, în
mod regulat, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă factori de risc pentru hipotensiune arterială ortostatică
(de exemplu, pacienţi vârstnici, administrare concomitentă de medicamente antihipertensive sau alte
medicamente cu potenţial de a induce hipotensiune arterială ortostatică) sau cu antecedente de
hipotensiune arterială ortostatică, este recomandată în special la începutul tratamentului sau în
momentul creşterii dozei.
S-a raportat că Madopar HBS induce scăderea numărului de globule ale sângelui (de exemplu, anemie
hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie). Au fost raportate câteva cazuri de agranulocitoză şi
pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar HBS nu a putut fi stabilită, dar nici nu a putut fi
complet exclusă. Prin urmare, trebuie efectuată o evaluare periodică a numărului de globule ale
sângelui în timpul tratamentului.
Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacienţii cu boală Parkinson şi, de asemenea, poate
apărea la pacienţii trataţi cu Madopar HBS. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
modificări de natură psihologică şi depresie, însoţită sau nu de ideaţie suicidară.
Madopar HBS poate induce apariţia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determină
utilizarea excesivă a medicamentului. Un subgrup mic de pacienţi cu boală Parkinson prezintă
tulburări cognitive şi comportamentale care pot fi atribuite direct administrării unor doze crescute de
medicament în afara recomandării medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul
dizabilităţilor lor motorii.
Dacă un pacient necesită un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar HBS trebuie continuat
cât mai aproape de momentul intervenţiei, cu excepţia cazului în care se administrează halotan.
În general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar HBS trebuie întrerupt cu 12-48 de ore
înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar HBS, pot
să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii. Terapia cu Madopar HBS trebuie reluată după
intervenţia chirurgicală; dozajul trebuie crescut treptat până la nivelul de dinainte de intervenţie.
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale, iar terapia cu Madopar HBS nu a
fost întreruptă, anestezia cu halotan trebuie evitată.
Tratamentul cu Madopar HBS nu trebuie întrerupt brusc. Întreruperea bruscă a administrării
medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie şi rigiditate
musculară, posibile tulburări psihice şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte
semne, în cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută) care
poate pune în pericol viaţa. Dacă apare o combinaţie a acestor simptome şi semne, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală şi, dacă este necesar, spitalizat cu administrarea rapidă a unui tratament
simptomatic adecvat. Aceasta poate include şi reluarea tratamentului cu Madopar HBS după o
evaluare corectă a stării pacientului.
Piridoxina (vitamina B6) poate fi administrată cu Madopar HBS, întrucât prezenţa inhibitorului de
decarboxilază protejează împotriva metabolizării periferice de levodopa, facilitată de piridoxină.
Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului. Instalarea bruscă a
somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără conştientizare sau semne de avertizare, a
fost raportată foarte rar. Pacienţii trebuie informaţi asupra a
cestui aspect şi sfătuiţi să fie precauţi în
timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cursul tratamentului cu levodopa. Pacienţii care au
4
prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite să conducă
vehicule sau să folosească utilaje. Mai mult, se poate lua în considerare o reducere a dozelor sau
încheierea terapiei (vezi pct. 4.7).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a observa instalarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că la
pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa,
inclusiv Madopar HBS, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul
impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea,
dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
Se recomandă atenţie, când se utilizează Madopar HBS, în următoarele condiţii: tulburări endocrine,
renale, pulmonare sau cardiovasculare, în special, când există antecedente de infarct miocardic sau
aritmie; tulburări psihice (de exemplu depresie); tulburări hepatice; ulcer peptic; osteomalacie; când
sunt necesare medicamente simpatomimetice (de exemplu astm bronşic), din cauza posibilei potenţări
a efectelor cardiovasculare ale levodopa; când sunt utilizate medicamente antihipertensive, din cauza
unei posibile creşteri a acţiunii hipotensive.
Pacienţii care au prezentat ameliorare în urma terapiei cu Madopar HBS, trebuie sfătuiţi să reia
activităţile normale progresiv, întrucât mobilizarea rapidă poate creşte riscul de accidentare.
Teste de laborator
Este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor hepatice, hematopoietice, renale şi cardiovasculare.
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente
antidiabetice trebuie ajustate în funcţie de valorile glicemiei.
Melanom malign
Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare de
dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decât populaţia generală. Nu este clar
dacă riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum ar fi utilizarea
levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să
monitorizeze în mod regulat o eventuală apariţie a melanoamelor atunci când utilizează Madopar
HBS, în orice indicaţie terapeutică. Dacă este posibil, trebuie efectuate periodic examinări ale pielii de
către persoane calificate în acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Sulfatul feros scade concentraţia plasmatică maximă şi ASC a levodopa cu 30-50%. Modificările
farmacocinetice observate în timpul administrării asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative
numai la o parte dintre pacienţi.
Opioidele şi medicamentele care interferă cu mecanismele centrale aminice, cum sunt alcaloizii din
rauwolfia (rezerpină), tetrabenazină (Nitoman), metoclopramidă, fenotiazine, tioxantene, butirofenone,
amfetamine şi papaverină, trebuie evitate pe cât posibil. Dacă,
totuşi, administrarea acestora este
considerată esenţială, se recomandă atenţie extremă şi o monitorizare atentă a oricăror semne de
potenţare, antagonism sau alte interacţiuni şi a reacţiilor adverse neobişnuite. S-a observat că
metoclopramida creşte rata de absorbţie a levodopa.
Administrarea asociată a unui antiacid cu Madopar HBS reduce gradul de absorbţie al levodopa la
32%.
Domperidona poate creşte biodisponibilitatea levodopei prin stimularea golirii stomacului.
5
Interacţiuni farmacodinamice
Neurolepticele, analgezicele opioide şi medicaţia antihipertensivă care conţine rezerpină inhibă
acţiunea Madopar HBS.
Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare
a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele
antiparkinsoniene ale Madopar HBS şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste
medicamente trebuie administrate cu precauţie.
Hipotensiunea ortostatică simptomatică a apărut la pacienţii care erau în tratament cu medicamente
antihipertensive şi cărora li s-a adăugat levodopa în asociere cu un inhibitor de decarboxilază.
Madopar HBS trebuie introdus cu precauţie în tratamentul pacienţilor care urmează tratament cu
medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată pentru a permite o potenţială
ajustare a dozelor oricărora dintre aceste medicamente, dacă este necesar.
Administrarea concomitentă de Madopar HBS cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul
epinefrină, norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic)
poate potenţa efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este
necesară administrarea concomitentă, este esenţială supravegherea atentă a sistemului cardiovascular
şi, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.
Dacă Madopar HBS trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi
ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea
tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar HBS. Altfel, este probabil să apară reacţii
adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt
selegilina şi rasagilina şi inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrişi
pacienţilor care urmează terapie cu Madopar HBS; este recomandată reajustarea dozei de levodopa în
funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, exprimate atât în termenii eficienţei cât şi
tolerabilităţii. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie MAO non-
selectivă şi ca urmare această asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar HBS (vezi
pct. 4.3).
Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene (anticolinergice, amantadina, selegilina,
bromocriptina şi agonişti dopaminergici) este permisă, deşi atât efectele dorite, cât şi cele nedorite ale
tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să apară necesitatea reducerii dozei de Madopar HBS
sau a celorlalte substanţe. Când este iniţiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT, poate fi
necesară reducerea dozei de Madopar HBS. Tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene
anticolinergice nu trebuie întrerupt brusc când se iniţiază terapia cu Madopar HBS, deoarece efectul
levodopei se instalează după un anumit timp.
Există rapoarte rare privind un posibil antagonism între levodopa şi diazepam. Cazuri izolate de crize
hipertensive au fost raportate la utilizarea asociată cu antidepresive triciclice. Madopar HBS nu trebuie
administrat în asociere cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3).
Utilizarea în asociere cu medicamente antihipertensive poate creşte răspunsul hipotensiv, în timp ce
simpatomimeticele pot creşte reacţiile adverse cardiovasculare ale levodopa.
Administrarea de levodopa poate influenţa rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine,
creatinină, acid uric şi glucoză.
S-a raportat că terapia cu levodopa inhibă răspunsul la protirelină în testele funcţiei tiroidiene. La
pacienţii cărora li se administrează Madopar HBS pot să apară rezultate fals-pozitive ale testului
Coombs.
6
Când Madopar HBS este administrat în asociere cu preparate antiacide, biodisponibilitatea levodopa
este redusă comparativ cu Madopar convenţional.
Anestezie generală cu halotan: tratamentul cu Madopar HBS trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte
de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii cărora li se administrează tratament cu Madopar
HBS, pot să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii.
Pentru anestezie generală cu alte anestezice vezi pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Madopar este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă în absenţa
măsurilor contraceptive adecvate.
Studiile la femele gestante de iepure au evidenţiat efecte dăunătoare şi componenta benserazidă este
asociată cu malformaţii osoase la şobolani. Dacă sarcina apare la o pacientă căreia i se administrează
Madopar, tratamentul trebuie întrerupt. Pacientele care urmează tratament cu Madopar nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care urmează tratament cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu
instalare bruscă, trebuie sfătuiţi ca, până la dispariţia acestor episoade şi a somnolenţei, să nu conducă
vehicule sau să nu se angajeze în activităţi (precum folosirea utilajelor) în care reducerea vigilenţei îi
poate expune, pe ei sau alte persoane, unor riscuri de vătămare gravă sau de deces (vezi şi pct. 4.4)
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse determinate frecvent de levodopa/ benserazidă sunt cele datorate activităţii
neurofarmacologice centrale a dopaminei. Aceste reacţii pot fi diminuate de obicei prin scăderea dozei
de levodopa.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate (frecvenţă necunoscută, care nu poate fi estimată din
datele disponibile) la administrarea de Madopar.
Categoriile de frecvenţă sunt:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 şi <1/10;
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100;
Rare ≥1/10000 şi <1/1000;
Foarte rare (1
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hemtolo
gice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică
Leucopenie
Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Apetit scăzut
Tulburări psihice
Frecvenţă necunoscută Sindrom de dereglare a dopaminei
Stare confuzională
Depresie
Stare de agitaţie*
Anxietate*
Insomnie*
Halucinaţii*
7
Delir*
Dezorientare*
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
Libido crescut
Hipersexualitate
Dependenţă compulsivă de cumpărături
Apetit alimentar excesiv
Tulburări de alimentaţie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvenţă necunoscută Ageuzie
Disgeuzie
Diskinezie (atetotică şi coreiformă)
Fluctuaţii ale răspunsului terapeutic
Akinezie
Reapariţia simptomelor la scăderea
concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic
Fenomen “on-off”
Somnolenţă
Debut brusc al somnului
Tulburări cardiace
Frecvenţă necunoscută Aritmie
Vascular Disorders
Frecvenţă necunoscută Hipotensiune ortostatică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvenţă necunoscută Greaţă
Vărsături
Diaree
Modificări de culoare a salivei
Modificări de culoare a limbii
Modificări de culoare a dinţilor
Modificări de culoare a mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor transaminazelor
Creştere a valorilor fosfatazei alcaline
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Sindromul picioarelor neliniştite
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Creştere a uricemiei
Cromaturie
*Aceste reacţii pot apărea în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care au în antecedente astfel de
afecţiuni.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă
de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot apărea la pacienţii trataţi
cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar
HBS.
8
Tulburări ale sistemului nervos: Mişcările involuntare (de exemplu coreiforme sau atetozice,
diskinezie orală, mersul stepat) sunt frecvente, în special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt
în general dependente de doză şi pot dispărea sau se pot ameliora după ajustarea dozelor.
În cazul tratamentului prelungit pot apărea fluctuaţii ale răspunsului terapeutic. Acestea includ
akinezie, reapariţia simptomelor la scăderea concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic şi
fenomene „on-off”. În mod obişnuit, acestea pot fi eliminate sau făcute tolerabile prin ajustarea dozelor
sau prin administrarea frecventă de doze unice, mai mici. O încercare de creştere a dozei, din nou,
poate fi făcută ulterior, pentru a intensifica efectul terapeutic.
Madopar HBS este asociat cu somnolenţă şi foarte rar cu somnolenţă excesivă în timpul zilei şi
episoade de somn cu instalare bruscă.
Tulburări vasculare
Tulburările ortostatice se ameliorează, de obicei, prin reducerea dozei de Madopar HBS.
Tulburări gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale care apar, în principal, în stadiile iniţiale ale tratamentului, pot fi
controlate, în general, prin administrarea de Madopar HBS cu alimente sau lichide sau prin creşterea
treptată a dozei.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Sindromul picioarelor neliniştite: Dezvoltarea fenomenului de augmentare (mutarea momentului de
manifestare a simptomelor care apar înainte de administrarea dozei ce acţionează pe timpul nopţii, de
la seară/noapte la după-amiaza devreme şi seara) este cea mai frecventă reacţie adversă a tratamentului
pe termen lung cu medicamente dopaminergice.
Investigaţii diagnostice
Pot apărea modificări de culoare pentru urina eliminată în timpul tratamentului; de obicei cu nuanţe
roşii, se închide la culoare în timp. Alte fluide biologice sau ţesuturi pot, de asemenea, prezenta
modificări de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dinţii sau mucoasa bucală. Aceste modificări
sunt determinate de metaboliţi şi nu constituie motive de îngrijorare.
Altele
În cursul tratamentului cu levodopa au fost raportate hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului şi
transpiraţii.
Toleranţa la Madopar variază în limite largi la pacienţii trataţi şi este, de obicei, asociată cu rata de
creştere a dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reacţiilor adverse, dar de magnitudine mai
mare. Supradozajul poate duce la: reacţii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace),
tulburări psihice (de exemplu confuzie şi insomnie), reacţii gastro-intestinale (de exemplu greaţă şi
vărsături) şi mişcări involuntare anormale (vezi pct. 4.8).
Tratamentul trebuie să includă lavaj gastric, măsuri suportive generale, administrare intravenoasă de
lichide şi menţinerea respiraţiei adecvate.
Este necesară monitorizarea semnelor vitale şi iniţierea măsurilor suportive în funcţie de starea clinică
a pacientului. În mod particular, pacienţii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele
9
cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
stimulante respiratorii, neuroleptice).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, agenţi dopaminergici, DOPA şi derivaţi, codul ATC:
N04BA02
Madopar este un medicament antiparkinsonian. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-
fenilalanina) este un intermediar în biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamină) este
utilizată pentru creşterea nivelului de dopamină, întrucât poate traversa bariera hematoencefalică, în
timp ce dopamina administrată singură nu poate traversa bariera hematoencefalică. Odată ce L-DOPA
a ajuns la nivelul sistemului nervos central (SNC) este metabolizată la dopamină de decarboxilaza L-
aminoacid aromatică. L-DOPA este un precursor metabolic al dopaminei. La pacienţii cu boală
Parkinson apare depleţia severă a dopaminei la nivelul corpului striat, pallidum şi în substanţa neagră
şi se consideră că administrarea de levodopa creşte nivelul de dopamină disponibilă în aceşti centri.
Totuşi, conversia levodopa la dopamină de către enzima dopa decarboxilază are loc, de asemenea, în
ţesuturile extracerebrale. Ca o consecinţă, efectul terapeutic complet nu poate fi obţinut şi apar reacţii
adverse.
Administrarea unui inhibitor de decarboxilază periferică, care blochează decarboxilarea extracerebrală
de levodopa, în asociere cu levodopa prezintă avantaje semnificative; acestea includ reducerea
reacţiilor adverse gastrointestinale, un răspuns mult mai rapid la iniţierea terapiei şi un regim de
administrare mai simplu. Madopar conţine levodopa şi un inhibitor al decarboxilazei periferice, în
proporţie de 4:1, care în studiile clinice s-a dovedit a fi cea mai eficace combinaţie.
Similar oricărei terapii de substituţie, va fi necesar tratamentul cronic cu Madopar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Madopar HBS este o formă farmaceutică cu eliberare modificată, care determină concentraţii
plasmatice de levodopa prelungite, dar mai scăzute, comparativ cu alte forme farmaceutice
convenţionale de levodopa.
Absorbţie
Substanţele active ale Madopar HBS sunt eliberate lent în stomac şi concentraţiile plasmatice maxime
de levodopa, sunt atinse după aproximativ 3 ore de la administrare. Curba concentraţie plasmatică-
timp pentru levodopa arată o “durată de înjumătăţire” mai mare (= intervalul de timp până când
concentraţiile plasmatice sunt mai mari sau egale cu jumătate din concentraţia maximă) comparativ cu
Madopar standard, ceea ce indică proprietăţi marcate de control al eliberării. Biodisponibilitatea
Madopar HBS este de aproximativ 60% din biodisponibilitatea Madopar standard şi nu este influenţată
de ingestia de alimente. Concentraţiile plasmatice nu sunt influenţate de ingestia de alimente, dar se
ating mai târziu (5 ore) de la administrarea postprandială. Administrarea asociată a unui antiacid cu
Madopar HBS reduce gradul de absorbţie al levodopa la 32%.
Distribuţia
Levodopa traversează bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se
leagă de proteinele plasmatice. Benserazida nu traversează bariera hematoencefalică la dozele
terapeutice. Se concentrează, în principal, în rinichi, plămâni, intestin şi ficat.
Metabolizarea
Cele 2 căi principale de metabolizare ale levodopa sunt decarboxilarea cu formarea dopaminei, care la
rândul ei este transformată într-o mică măsură în norepinefrină şi într-o proporţie mai mare în
10
metaboliţi inactivi, şi O-metilarea cu formarea de 3-O-metildopa, care are un timp de înjumătăţire
plasmatică de 15 ore şi se acumulează la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de Madopar HBS.
Scăderea decarboxilării periferice a levodopa când este administrată cu benserazidă se reflectă în
valori mai mari ale concentraţiei plasmatice de levodopa şi 3-O-metildopa.
Benserazida este hidroxilată la trihidroxibenzilhidrazină în mucoasa intestinală şi în ficat. Acest
metabolit este un inhibitor potent al dopa decarboxilazei.
Eliminare
În prezenţa inhibitorului decarboxilazei periferice, benserazida, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al levodopa este de aproximativ 1,5 ore. La pacienţii vârstnici, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este uşor mai mare (25%). Clearance-ul este de 430 ml/min.
Benserazida este aproape în totalitate, eliminată prin metabolizare. Metaboliţii sunt eliminaţi, în
principal, prin urină (64%) şi o proporţie mai mică prin fecale (24%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Ulei vegetal hidrogenat
Hidrogenofosfat de calciu anhidru (E 341)
Manitol (E 421)
Povidonă K 30
Talc (E 553b)
Stearat de magneziu (E 572)
Capsula
Corp
Indigo carmin (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cap
Indigo carmin (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de inscripționare, care conține: Shellac, soluţie concentrată de amoniac, oxid roşu de fer,
hidroxid de potasiu, propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
11
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon de sticlă a 30 capsule cu eliberare modificată
Cutie cu 1 flacon de sticlă a 100 capsule cu eliberare modificată
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7678/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Madopar HBS capsule cu eliberare modificată
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine levodopa 100 mg şi benserazidă 25 mg (sub formă de clorhidrat de
benserazidă).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare modificată
Capsule nr.1, cu corp de culoare albastru deschis (powder-blue) opac şi capac de culoare verde închis
opac, inscripţionate cu „ROCHE” cu cerneală roşie, care conţin o pulbere granulată, fină, aproape albă
sau slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Madopar HBS este indicat în tratamentul tuturor formelor de boală Parkinson. Pentru pacienţii cu
fluctuaţii ale răspunsului terapeutic în legătură cu valorile concentraţiei plasmatice de levodopa sau cu
intervalul dintre doze, de exemplu deteriorarea la epuizarea dozei sau „epuizarea efectului”,
probabilitatea de a beneficia în urma schimbării tratamentului cu Madopar HBS este mai mare.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi, inclusiv vârstnici
Dozajul şi modul de administrare sunt foarte variabile şi trebuie ajustate în funcţie de nevoile
individuale ale pacientului.
Capsulele de Madopar HBS trebuie înghiţite întregi, de preferat cu apă puţină. Pot fi luate cu sau fără
alimente, dar preparatele antiacide trebuie evitate.
La pacienţii cu imobilitate nocturnă, s-au raportat efecte pozitive după creşterea progresivă a ultimei
doze, administrată seara, până la 2 capsule cu eliberare prelungită Madopar HBS înainte de culcare.
Pacienţi fără tratament curent cu levodopa
La pacienţii cu boală uşoară până la moderată, doza iniţială recomandată este de o capsulă Madopar
HBS de trei ori pe zi, în timpul meselor. În general, vor fi necesare doze mai mari de Madopar HBS,
comparativ cu asocierea convenţională levodopa-inhibitor de decarboxilază ca urmare a
biodisponibilităţii. Doza iniţială nu trebuie să depăşească 600 mg levodopa pe zi.
2
Unii pacienţi pot avea nevoie de o doză suplimentară de Madopar convenţional, sau Madopar
comprimate dispersabile, asociată cu prima doză de Madopar HBS, administrată dimineaţa, pentru a
compensa instalarea progresivă a acţiunii formei farmaceutice HBS.
În cazul unui răspuns nesatisfăcător la Madopar HBS, la doze totale zilnice de Madopar HBS plus
orice fel de Madopar convenţional, corespunzătoare la 1200 mg levodopa, administrarea de Madopar
HBS trebuie întreruptă şi luată în considerare terapia alternativă.
Pacienţi trataţi curent cu levodopa
În cazul substituirii preparatelor standard levodopa-inhibitor de decarboxilază cu Madopar HBS,
trebuie considerată o capsulă Madopar HBS pentru 100 mg levodopa. De exemplu, pentru un pacient
căruia i s-au administrat anterior doze de 200 mg levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază,
terapia trebuie iniţiată cu două capsule Madopar HBS. Terapia trebuie continuată cu aceeaşi frecvenţă
a administrării dozelor ca anterior.
S-a observat că tratamentului cu Madopar HBS îi corespunde o creştere medie cu 50% a dozei de
levodopa zilnice comparativ cu tratamentul anterior. Doza trebuie ajustată la fiecare 2 până la 3 zile
utilizând schemele de creştere a dozei pentru Madopar HBS capsule şi trebuie acordată o perioadă de
până la 4 săptămâni pentru optimizarea dozajului.
Pacienţii cărora li se administrează deja levodopa trebuie informaţi că starea lor se poate deteriora la
început, până la găsirea unui regim de dozare optim. Este recomandată supravegherea medicală atentă
a pacientului de-a lungul perioadei iniţiale în care se ajustează doza.
Copii și adolescenți
Madopar HBS nu trebuie utilizat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani; ca urmare, nu se fac recomandări de
doză pentru administrarea Madopar HBS la acest grup de vârstă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Madopar este contraindicat la pacienţii cu glaucom cu unghi închis (poate fi utilizat la pacienţii cu
glaucom cu unghi deschis la care presiunea intraoculară rămâne sub control); boli psihice cu
componentă psihotică, tulburări decompensate endocrine (de exemplu, feocromocitom, hipertiroidism,
sindrom Cushing), renale (exceptând pacienţii care efectuează dializă), hepatice sau cardiovasculare
(de exemplu, aritmii cardiace severe şi insuficienţă cardiacă).
Nu trebuie administrat în asociere cu, sau în interval de 2 săptămâni de la întreruperea tratamentului cu
inhibitori de monoaminooxidază (MAO), exceptând inhibitorii selectivi de MAO-B (de exemplu
selegilina) sau inhibitori selectivi de MAO-A (de exemplu moclobemida).
Nu trebuie administrat la pacienţii cu vârsta sub 25 ani.
Nu trebuie administrat femeilor gravide sau femeilor cu potenţial fertil, în absenţa unei metode
contraceptive adecvate. Dacă apare o sarcină la o femeie care este în tratament cu Madopar HBS,
tratamentul trebuie întrerupt (conform recomandării medicului prescriptor).
Există suspiciunea că levodopa poate activa un melanom malign. Ca urmare, Madopar nu trebuie
utilizat la pacienţii cu melanom malign în antecedente sau leziuni cutanate suspectate de melanom
malign.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Când se administrează un alt medicament în asociere cu Madopar, pacientul trebuie ţinut sub
observaţie atentă pentru reacţii adverse neobişnuite sau potenţarea efectului.
La pacienţii cu teren atopic pot să apară mai frecvent reacţii de hipersensibilitate.
3
La pacienţii cu glaucom cu unghi deschis se recomandă măsurarea periodică a presiunii intraoculare
pentru că, teoretic, levodopa poate să crească presiunea intraoculară.
Este necesară precauţie atunci când Madopar HBS este administrat pacienţilor cu tulburări coronariene
arteriale, aritmii cardiace sau insuficienţă cardiacă preexistente (vezi şi pct. 4.3). Funcţia cardiacă
trebuie monitorizată cu atenţie la aceşti pacienţi în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului şi, în
mod regulat, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă factori de risc pentru hipotensiune arterială ortostatică
(de exemplu, pacienţi vârstnici, administrare concomitentă de medicamente antihipertensive sau alte
medicamente cu potenţial de a induce hipotensiune arterială ortostatică) sau cu antecedente de
hipotensiune arterială ortostatică, este recomandată în special la începutul tratamentului sau în
momentul creşterii dozei.
S-a raportat că Madopar HBS induce scăderea numărului de globule ale sângelui (de exemplu, anemie
hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie). Au fost raportate câteva cazuri de agranulocitoză şi
pancitopenie pentru care asocierea cu Madopar HBS nu a putut fi stabilită, dar nici nu a putut fi
complet exclusă. Prin urmare, trebuie efectuată o evaluare periodică a numărului de globule ale
sângelui în timpul tratamentului.
Depresia poate fi parte a tabloului clinic pentru pacienţii cu boală Parkinson şi, de asemenea, poate
apărea la pacienţii trataţi cu Madopar HBS. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru
modificări de natură psihologică şi depresie, însoţită sau nu de ideaţie suicidară.
Madopar HBS poate induce apariţia sindromului de dereglare a dopaminei, ceea ce determină
utilizarea excesivă a medicamentului. Un subgrup mic de pacienţi cu boală Parkinson prezintă
tulburări cognitive şi comportamentale care pot fi atribuite direct administrării unor doze crescute de
medicament în afara recomandării medicale, cu mult peste dozele necesare pentru tratamentul
dizabilităţilor lor motorii.
Dacă un pacient necesită un anestezic general, tratamentul normal cu Madopar HBS trebuie continuat
cât mai aproape de momentul intervenţiei, cu excepţia cazului în care se administrează halotan.
În general, pentru anestezia cu halotan, tratamentul cu Madopar HBS trebuie întrerupt cu 12-48 de ore
înainte de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii care primesc tratament cu Madopar HBS, pot
să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii. Terapia cu Madopar HBS trebuie reluată după
intervenţia chirurgicală; dozajul trebuie crescut treptat până la nivelul de dinainte de intervenţie.
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale, iar terapia cu Madopar HBS nu a
fost întreruptă, anestezia cu halotan trebuie evitată.
Tratamentul cu Madopar HBS nu trebuie întrerupt brusc. Întreruperea bruscă a administrării
medicamentului poate duce la manifestarea sindromului neuroleptic malign (hiperpirexie şi rigiditate
musculară, posibile tulburări psihice şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinfosfokinazei, iar alte
semne, în cazuri severe, pot include mioglobinurie, rabdomioliză şi insuficienţă renală acută) care
poate pune în pericol viaţa. Dacă apare o combinaţie a acestor simptome şi semne, pacientul trebuie
ţinut sub observaţie medicală şi, dacă este necesar, spitalizat cu administrarea rapidă a unui tratament
simptomatic adecvat. Aceasta poate include şi reluarea tratamentului cu Madopar HBS după o
evaluare corectă a stării pacientului.
Piridoxina (vitamina B6) poate fi administrată cu Madopar HBS, întrucât prezenţa inhibitorului de
decarboxilază protejează împotriva metabolizării periferice de levodopa, facilitată de piridoxină.
Levodopa a fost asociată cu somnolenţă şi episoade de instalare bruscă a somnului. Instalarea bruscă a
somnului în timpul activităţilor zilnice, în unele cazuri fără conştientizare sau semne de avertizare, a
fost raportată foarte rar. Pacienţii trebuie informaţi asupra a
cestui aspect şi sfătuiţi să fie precauţi în
timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cursul tratamentului cu levodopa. Pacienţii care au
4
prezentat somnolenţă şi/sau un episod de instalare bruscă a somnului, trebuie să evite să conducă
vehicule sau să folosească utilaje. Mai mult, se poate lua în considerare o reducere a dozelor sau
încheierea terapiei (vezi pct. 4.7).
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Pacienţii trebuie monitorizaţi în mod regulat pentru a observa instalarea tulburărilor legate de controlul
impulsurilor. Pacienţii şi persoanele care îi au în îngrijire trebuie să fie conştienţi de faptul că la
pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa,
inclusiv Madopar HBS, pot apărea simptome comportamentale ale tulburărilor legate de controlul
impulsurilor, inclusiv dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea,
dependenţa compulsivă de a cheltui sau de a cumpăra, apetit alimentar excesiv sau compulsiv. Se
recomandă revizuirea tratamentului dacă apar astfel de simptome.
Se recomandă atenţie, când se utilizează Madopar HBS, în următoarele condiţii: tulburări endocrine,
renale, pulmonare sau cardiovasculare, în special, când există antecedente de infarct miocardic sau
aritmie; tulburări psihice (de exemplu depresie); tulburări hepatice; ulcer peptic; osteomalacie; când
sunt necesare medicamente simpatomimetice (de exemplu astm bronşic), din cauza posibilei potenţări
a efectelor cardiovasculare ale levodopa; când sunt utilizate medicamente antihipertensive, din cauza
unei posibile creşteri a acţiunii hipotensive.
Pacienţii care au prezentat ameliorare în urma terapiei cu Madopar HBS, trebuie sfătuiţi să reia
activităţile normale progresiv, întrucât mobilizarea rapidă poate creşte riscul de accidentare.
Teste de laborator
Este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor hepatice, hematopoietice, renale şi cardiovasculare.
La pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se determine frecvent glicemia, iar dozele de medicamente
antidiabetice trebuie ajustate în funcţie de valorile glicemiei.
Melanom malign
Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii cu boala Parkinson prezintă un risc mai mare de
dezvoltare a melanomului (de aproximativ 2-6 ori mai mare) decât populaţia generală. Nu este clar
dacă riscul crescut observat a fost determinat de boala Parkinson sau de alţi factori, cum ar fi utilizarea
levodopei pentru tratamentul bolii Parkinson. Prin urmare, pacienţii şi medicii sunt sfătuiţi să
monitorizeze în mod regulat o eventuală apariţie a melanoamelor atunci când utilizează Madopar
HBS, în orice indicaţie terapeutică. Dacă este posibil, trebuie efectuate periodic examinări ale pielii de
către persoane calificate în acest domeniu (de exemplu, medici dermatologi).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni farmacocinetice
Sulfatul feros scade concentraţia plasmatică maximă şi ASC a levodopa cu 30-50%. Modificările
farmacocinetice observate în timpul administrării asociate cu sulfat feros sunt clinic semnificative
numai la o parte dintre pacienţi.
Opioidele şi medicamentele care interferă cu mecanismele centrale aminice, cum sunt alcaloizii din
rauwolfia (rezerpină), tetrabenazină (Nitoman), metoclopramidă, fenotiazine, tioxantene, butirofenone,
amfetamine şi papaverină, trebuie evitate pe cât posibil. Dacă,
totuşi, administrarea acestora este
considerată esenţială, se recomandă atenţie extremă şi o monitorizare atentă a oricăror semne de
potenţare, antagonism sau alte interacţiuni şi a reacţiilor adverse neobişnuite. S-a observat că
metoclopramida creşte rata de absorbţie a levodopa.
Administrarea asociată a unui antiacid cu Madopar HBS reduce gradul de absorbţie al levodopa la
32%.
Domperidona poate creşte biodisponibilitatea levodopei prin stimularea golirii stomacului.
5
Interacţiuni farmacodinamice
Neurolepticele, analgezicele opioide şi medicaţia antihipertensivă care conţine rezerpină inhibă
acţiunea Madopar HBS.
Administrarea concomitentă a medicamentelor antipsihotice cu medicamente cu proprietăţi de blocare
a receptorilor dopaminergici, în special antagonişti ai receptorilor D2, poate antagoniza efectele
antiparkinsoniene ale Madopar HBS şi de aceea, trebuie efectuată cu precauţie, cu monitorizarea
atentă a pacientului pentru detectarea scăderii efectului antiparkinsonian sau a agravării simptomelor
parkinsoniene. Levodopa poate reduce efectele antipsihotice ale acestor medicamente. Aceste
medicamente trebuie administrate cu precauţie.
Hipotensiunea ortostatică simptomatică a apărut la pacienţii care erau în tratament cu medicamente
antihipertensive şi cărora li s-a adăugat levodopa în asociere cu un inhibitor de decarboxilază.
Madopar HBS trebuie introdus cu precauţie în tratamentul pacienţilor care urmează tratament cu
medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată pentru a permite o potenţială
ajustare a dozelor oricărora dintre aceste medicamente, dacă este necesar.
Administrarea concomitentă de Madopar HBS cu medicamente simpatomimetice (agenţi de tipul
epinefrină, norepinefrină, isoproterenol sau amfetamină care stimulează sistemul nervos simpatic)
poate potenţa efectele acestora şi de aceea, utilizarea acestor asocieri nu este recomandată. Dacă este
necesară administrarea concomitentă, este esenţială supravegherea atentă a sistemului cardiovascular
şi, la nevoie, se vor reduce dozele de medicamente simpatomimetice.
Dacă Madopar HBS trebuie administrat la pacienţii cărora li se administrează inhibitori neselectivi
ireversibili de MAO, trebuie să existe un interval de cel puţin 2 săptămâni între întreruperea
tratamentului cu IMAO şi debutul terapiei cu Madopar HBS. Altfel, este probabil să apară reacţii
adverse de tipul crizelor hipertensive (vezi pct. 4.3). Inhibitorii selectivi de MAO-B, cum sunt
selegilina şi rasagilina şi inhibitorii selectivi de MAO-A, cum este moclobemida, pot fi prescrişi
pacienţilor care urmează terapie cu Madopar HBS; este recomandată reajustarea dozei de levodopa în
funcţie de necesităţile individuale ale pacientului, exprimate atât în termenii eficienţei cât şi
tolerabilităţii. Asocierea de inhibitori MAO-A şi MAO-B este echivalentă cu o inhibiţie MAO non-
selectivă şi ca urmare această asociere nu trebuie administrată concomitent cu Madopar HBS (vezi
pct. 4.3).
Asocierea cu alte medicamente antiparkinsoniene (anticolinergice, amantadina, selegilina,
bromocriptina şi agonişti dopaminergici) este permisă, deşi atât efectele dorite, cât şi cele nedorite ale
tratamentului pot fi intensificate. Este posibil să apară necesitatea reducerii dozei de Madopar HBS
sau a celorlalte substanţe. Când este iniţiat un tratament adjuvant cu un inhibitor COMT, poate fi
necesară reducerea dozei de Madopar HBS. Tratamentul cu medicamente antiparkinsoniene
anticolinergice nu trebuie întrerupt brusc când se iniţiază terapia cu Madopar HBS, deoarece efectul
levodopei se instalează după un anumit timp.
Există rapoarte rare privind un posibil antagonism între levodopa şi diazepam. Cazuri izolate de crize
hipertensive au fost raportate la utilizarea asociată cu antidepresive triciclice. Madopar HBS nu trebuie
administrat în asociere cu inhibitori MAO (vezi pct. 4.3).
Utilizarea în asociere cu medicamente antihipertensive poate creşte răspunsul hipotensiv, în timp ce
simpatomimeticele pot creşte reacţiile adverse cardiovasculare ale levodopa.
Administrarea de levodopa poate influenţa rezultatele testelor de laborator pentru catecolamine,
creatinină, acid uric şi glucoză.
S-a raportat că terapia cu levodopa inhibă răspunsul la protirelină în testele funcţiei tiroidiene. La
pacienţii cărora li se administrează Madopar HBS pot să apară rezultate fals-pozitive ale testului
Coombs.
6
Când Madopar HBS este administrat în asociere cu preparate antiacide, biodisponibilitatea levodopa
este redusă comparativ cu Madopar convenţional.
Anestezie generală cu halotan: tratamentul cu Madopar HBS trebuie întrerupt cu 12-48 de ore înainte
de intervenţia chirurgicală, pentru că la pacienţii cărora li se administrează tratament cu Madopar
HBS, pot să apară oscilaţii ale tensiunii arteriale şi/sau aritmii.
Pentru anestezie generală cu alte anestezice vezi pct. 4.4.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Madopar este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă în absenţa
măsurilor contraceptive adecvate.
Studiile la femele gestante de iepure au evidenţiat efecte dăunătoare şi componenta benserazidă este
asociată cu malformaţii osoase la şobolani. Dacă sarcina apare la o pacientă căreia i se administrează
Madopar, tratamentul trebuie întrerupt. Pacientele care urmează tratament cu Madopar nu trebuie să
alăpteze.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii care urmează tratament cu levodopa şi care prezintă somnolenţă şi/sau episoade de somn cu
instalare bruscă, trebuie sfătuiţi ca, până la dispariţia acestor episoade şi a somnolenţei, să nu conducă
vehicule sau să nu se angajeze în activităţi (precum folosirea utilajelor) în care reducerea vigilenţei îi
poate expune, pe ei sau alte persoane, unor riscuri de vătămare gravă sau de deces (vezi şi pct. 4.4)
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse determinate frecvent de levodopa/ benserazidă sunt cele datorate activităţii
neurofarmacologice centrale a dopaminei. Aceste reacţii pot fi diminuate de obicei prin scăderea dozei
de levodopa.
Următoarele reacţii adverse au fost raportate (frecvenţă necunoscută, care nu poate fi estimată din
datele disponibile) la administrarea de Madopar.
Categoriile de frecvenţă sunt:
Foarte frecvente ≥1/10;
Frecvente ≥1/100 şi <1/10;
Mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100;
Rare ≥1/10000 şi <1/1000;
Foarte rare (1
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări hemtolo
gice şi limfatice
Frecvenţă necunoscută Anemie hemolitică
Leucopenie
Trombocitopenie
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvenţă necunoscută Apetit scăzut
Tulburări psihice
Frecvenţă necunoscută Sindrom de dereglare a dopaminei
Stare confuzională
Depresie
Stare de agitaţie*
Anxietate*
Insomnie*
Halucinaţii*
7
Delir*
Dezorientare*
Dependenţă patologică de jocuri de noroc
Libido crescut
Hipersexualitate
Dependenţă compulsivă de cumpărături
Apetit alimentar excesiv
Tulburări de alimentaţie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvenţă necunoscută Ageuzie
Disgeuzie
Diskinezie (atetotică şi coreiformă)
Fluctuaţii ale răspunsului terapeutic
Akinezie
Reapariţia simptomelor la scăderea
concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic
Fenomen “on-off”
Somnolenţă
Debut brusc al somnului
Tulburări cardiace
Frecvenţă necunoscută Aritmie
Vascular Disorders
Frecvenţă necunoscută Hipotensiune ortostatică
Tulburări gastro-intestinale
Frecvenţă necunoscută Greaţă
Vărsături
Diaree
Modificări de culoare a salivei
Modificări de culoare a limbii
Modificări de culoare a dinţilor
Modificări de culoare a mucoasei bucale
Tulburări hepatobiliare
Frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor transaminazelor
Creştere a valorilor fosfatazei alcaline
Creştere a valorilor gama-glutamiltransferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvenţă necunoscută Prurit
Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută Sindromul picioarelor neliniştite
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvenţă necunoscută Creştere a uricemiei
Cromaturie
*Aceste reacţii pot apărea în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii care au în antecedente astfel de
afecţiuni.
Tulburări legate de controlul impulsurilor
Dependenţa patologică de jocuri de noroc, libido-ul crescut, hipersexualitatea, dependenţa compulsivă
de a cheltui sau de a cumpăra, apetitul alimentar excesiv sau compulsiv, pot apărea la pacienţii trataţi
cu agonişti ai dopaminei şi/sau alte tratamente dopaminergice care conţin levodopa, inclusiv Madopar
HBS.
8
Tulburări ale sistemului nervos: Mişcările involuntare (de exemplu coreiforme sau atetozice,
diskinezie orală, mersul stepat) sunt frecvente, în special la administrarea pe termen lung. Acestea sunt
în general dependente de doză şi pot dispărea sau se pot ameliora după ajustarea dozelor.
În cazul tratamentului prelungit pot apărea fluctuaţii ale răspunsului terapeutic. Acestea includ
akinezie, reapariţia simptomelor la scăderea concentraţiei plasmatice sub nivelul terapeutic şi
fenomene „on-off”. În mod obişnuit, acestea pot fi eliminate sau făcute tolerabile prin ajustarea dozelor
sau prin administrarea frecventă de doze unice, mai mici. O încercare de creştere a dozei, din nou,
poate fi făcută ulterior, pentru a intensifica efectul terapeutic.
Madopar HBS este asociat cu somnolenţă şi foarte rar cu somnolenţă excesivă în timpul zilei şi
episoade de somn cu instalare bruscă.
Tulburări vasculare
Tulburările ortostatice se ameliorează, de obicei, prin reducerea dozei de Madopar HBS.
Tulburări gastro-intestinale
Reacţiile adverse gastro-intestinale care apar, în principal, în stadiile iniţiale ale tratamentului, pot fi
controlate, în general, prin administrarea de Madopar HBS cu alimente sau lichide sau prin creşterea
treptată a dozei.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Sindromul picioarelor neliniştite: Dezvoltarea fenomenului de augmentare (mutarea momentului de
manifestare a simptomelor care apar înainte de administrarea dozei ce acţionează pe timpul nopţii, de
la seară/noapte la după-amiaza devreme şi seara) este cea mai frecventă reacţie adversă a tratamentului
pe termen lung cu medicamente dopaminergice.
Investigaţii diagnostice
Pot apărea modificări de culoare pentru urina eliminată în timpul tratamentului; de obicei cu nuanţe
roşii, se închide la culoare în timp. Alte fluide biologice sau ţesuturi pot, de asemenea, prezenta
modificări de culoare sau pete, inclusiv saliva, limba, dinţii sau mucoasa bucală. Aceste modificări
sunt determinate de metaboliţi şi nu constituie motive de îngrijorare.
Altele
În cursul tratamentului cu levodopa au fost raportate hiperemie tranzitorie la nivelul feţei şi gâtului şi
transpiraţii.
Toleranţa la Madopar variază în limite largi la pacienţii trataţi şi este, de obicei, asociată cu rata de
creştere a dozei.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptomele de supradozaj sunt calitativ similare cu ale reacţiilor adverse, dar de magnitudine mai
mare. Supradozajul poate duce la: reacţii adverse cardiovasculare (de exemplu aritmii cardiace),
tulburări psihice (de exemplu confuzie şi insomnie), reacţii gastro-intestinale (de exemplu greaţă şi
vărsături) şi mişcări involuntare anormale (vezi pct. 4.8).
Tratamentul trebuie să includă lavaj gastric, măsuri suportive generale, administrare intravenoasă de
lichide şi menţinerea respiraţiei adecvate.
Este necesară monitorizarea semnelor vitale şi iniţierea măsurilor suportive în funcţie de starea clinică
a pacientului. În mod particular, pacienţii pot avea nevoie de tratament simptomatic pentru efectele
9
cardiovasculare (de exemplu antiaritmice) sau efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu
stimulante respiratorii, neuroleptice).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiparkinsoniene, agenţi dopaminergici, DOPA şi derivaţi, codul ATC:
N04BA02
Madopar este un medicament antiparkinsonian. Levodopa (DCI) sau L-DOPA (3,4-dihidroxi L-
fenilalanina) este un intermediar în biosinteza dopaminei. L-DOPA (precursor de dopamină) este
utilizată pentru creşterea nivelului de dopamină, întrucât poate traversa bariera hematoencefalică, în
timp ce dopamina administrată singură nu poate traversa bariera hematoencefalică. Odată ce L-DOPA
a ajuns la nivelul sistemului nervos central (SNC) este metabolizată la dopamină de decarboxilaza L-
aminoacid aromatică. L-DOPA este un precursor metabolic al dopaminei. La pacienţii cu boală
Parkinson apare depleţia severă a dopaminei la nivelul corpului striat, pallidum şi în substanţa neagră
şi se consideră că administrarea de levodopa creşte nivelul de dopamină disponibilă în aceşti centri.
Totuşi, conversia levodopa la dopamină de către enzima dopa decarboxilază are loc, de asemenea, în
ţesuturile extracerebrale. Ca o consecinţă, efectul terapeutic complet nu poate fi obţinut şi apar reacţii
adverse.
Administrarea unui inhibitor de decarboxilază periferică, care blochează decarboxilarea extracerebrală
de levodopa, în asociere cu levodopa prezintă avantaje semnificative; acestea includ reducerea
reacţiilor adverse gastrointestinale, un răspuns mult mai rapid la iniţierea terapiei şi un regim de
administrare mai simplu. Madopar conţine levodopa şi un inhibitor al decarboxilazei periferice, în
proporţie de 4:1, care în studiile clinice s-a dovedit a fi cea mai eficace combinaţie.
Similar oricărei terapii de substituţie, va fi necesar tratamentul cronic cu Madopar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Madopar HBS este o formă farmaceutică cu eliberare modificată, care determină concentraţii
plasmatice de levodopa prelungite, dar mai scăzute, comparativ cu alte forme farmaceutice
convenţionale de levodopa.
Absorbţie
Substanţele active ale Madopar HBS sunt eliberate lent în stomac şi concentraţiile plasmatice maxime
de levodopa, sunt atinse după aproximativ 3 ore de la administrare. Curba concentraţie plasmatică-
timp pentru levodopa arată o “durată de înjumătăţire” mai mare (= intervalul de timp până când
concentraţiile plasmatice sunt mai mari sau egale cu jumătate din concentraţia maximă) comparativ cu
Madopar standard, ceea ce indică proprietăţi marcate de control al eliberării. Biodisponibilitatea
Madopar HBS este de aproximativ 60% din biodisponibilitatea Madopar standard şi nu este influenţată
de ingestia de alimente. Concentraţiile plasmatice nu sunt influenţate de ingestia de alimente, dar se
ating mai târziu (5 ore) de la administrarea postprandială. Administrarea asociată a unui antiacid cu
Madopar HBS reduce gradul de absorbţie al levodopa la 32%.
Distribuţia
Levodopa traversează bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem de transport saturabil. Nu se
leagă de proteinele plasmatice. Benserazida nu traversează bariera hematoencefalică la dozele
terapeutice. Se concentrează, în principal, în rinichi, plămâni, intestin şi ficat.
Metabolizarea
Cele 2 căi principale de metabolizare ale levodopa sunt decarboxilarea cu formarea dopaminei, care la
rândul ei este transformată într-o mică măsură în norepinefrină şi într-o proporţie mai mare în
10
metaboliţi inactivi, şi O-metilarea cu formarea de 3-O-metildopa, care are un timp de înjumătăţire
plasmatică de 15 ore şi se acumulează la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de Madopar HBS.
Scăderea decarboxilării periferice a levodopa când este administrată cu benserazidă se reflectă în
valori mai mari ale concentraţiei plasmatice de levodopa şi 3-O-metildopa.
Benserazida este hidroxilată la trihidroxibenzilhidrazină în mucoasa intestinală şi în ficat. Acest
metabolit este un inhibitor potent al dopa decarboxilazei.
Eliminare
În prezenţa inhibitorului decarboxilazei periferice, benserazida, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al levodopa este de aproximativ 1,5 ore. La pacienţii vârstnici, timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este uşor mai mare (25%). Clearance-ul este de 430 ml/min.
Benserazida este aproape în totalitate, eliminată prin metabolizare. Metaboliţii sunt eliminaţi, în
principal, prin urină (64%) şi o proporţie mai mică prin fecale (24%).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei:
Hipromeloză
Ulei vegetal hidrogenat
Hidrogenofosfat de calciu anhidru (E 341)
Manitol (E 421)
Povidonă K 30
Talc (E 553b)
Stearat de magneziu (E 572)
Capsula
Corp
Indigo carmin (E 132)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cap
Indigo carmin (E 132)
Oxid galben de fer (E 172)
Dioxid de titan (E 171)
Gelatină
Cerneală de inscripționare, care conține: Shellac, soluţie concentrată de amoniac, oxid roşu de fer,
hidroxid de potasiu, propilenglicol
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
11
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 1 flacon de sticlă a 30 capsule cu eliberare modificată
Cutie cu 1 flacon de sticlă a 100 capsule cu eliberare modificată
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5
Clădirea City Gate-Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7678/2006/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Decembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2015
