ROFERON-A 9 milioane UI/0,5 ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Roferon-A 9 milioane UI/0,5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută conţine interferon alfa-2a* 9 milioane UI per 0,5 mililitri
** (9 milioane UI/0,5
ml).
* produs prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli
**Conţine excesul de volum
Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 10 mg/1 ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţia este limpede şi incoloră până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Roferon-A este indicat pentru tratamentul:
- Leucemiei cu celule păroase.
- Pacienţilor cu SIDA având sarcom Kaposi asimptomatic, fără infecţii oportuniste (CD
4>250/mm3).
- Fazei cronice a leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent. Roferon-A nu este un
tratament alternativ pentru pacienţii cu LMC care au un complex antigenic HLA identic relativ şi
pentru care se intenţionează un transplant alogenic de măduvă osoasă în viitorul apropiat. Nu a fost
încă stabilit dacă tratamentul cu Roferon-A poate fi considerat potenţial curativ pentru această
indicaţie.
- Limfomului cutanat cu celule T. Interferon alfa-2a (Roferon-A) poate fi activ la pacienţii care au boala
progresivă şi care nu au răspuns la, sau nu li se potriveşte tratamentul convenţional.
2
- Pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip B, confirmată histologic, care au markeri de replicare virală
prezenţi, adică cei care sunt pozitivi la testele pentru ADN-HBV sau Ag HBe.
- Pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip C, confirmată histologic, care sunt pozitivi la testele pentru
anticorpi HCV sau ARN-HCV şi au concentraţii crescute de alanin aminotransferază (ALAT) serică,
fără decompensare hepatică.
Eficacitatea interferonului alfa-2a în tratamentul hepatitei C este amplificată atunci când este asociat cu
ribavirina. Roferon-A trebuie adminstrat în monoterapie, în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
- Limfomului non-Hodgkin folicular.
- Carcinomului renal avansat.
- Pacienţilor cu melanom malign metastatic, stadiul II AJCC (grosimea Breslow a tumorii > 1,5 mm,
fără nicio implicare a ganglionilor limfatici sau diseminare cutanată), care nu prezintă semne de boală
după intervenţia chirurgicală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Nu toate concentraţiile disponibile de Roferon-A pot fi utilizate pentru toate indicaţiile menţionate la pct. 4.1.
Concentraţia prescrisă trebuie să corespundă cu doza recomandată pentru fiecare indicaţie individuală.
- LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE
Doza iniţială:
3 milioane UI zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 de săptămâni. În cazul apariţiei intoleranţei, fie
se reduce doza zilnică la 1,5 milioane UI, fie se injectează 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, fie se reduc
atât doza cât şi frecvenţa administrării.
Tratament de întreţinere:
3 milioane UI, de trei ori pe săptămână injectate subcutanat. În caz de intoleranţă, se va reduce doza la
1,5 milioane UI de trei ori pe săptămână.
Durata tratamentului:
Tratamentul trebuie efectuat aproximativ şase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns
favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se
întrerupe. Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere. Durata optimă de tratament cu
Roferon-A, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.
Doza minimă eficace de Roferon-A pentru tratamentul leucemiei cu celule păroase nu a fost încă stabilită.
- SARCOM KAPOSI ASOCIAT CU SIDA
Roferon-A este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi asimptomatic, progresiv, asociat cu
SIDA, cu CD
4>250/mm3.
Este posibil ca pacienţii cu SIDA care au un nivel al limfocitelor CD
4<250/mm3 sau cei cu istoric de infecţii
oportuniste sau simptome constituţionale, să nu răspundă la tratamentul cu Roferon-A şi ca urmare, nu
trebuie trataţi.
Nu a fost încă bine stabilită doza optimă.
Roferon-A nu trebuie asociat cu inhibitorii de protează. Cu excepţia zidovudinei, nu există date privind
siguranţa administrării asociate a Roferon-A cu inhibitori ai reverstranscriptazei.
Doza iniţială:
3
La pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, Roferon-A trebuie administrat subcutanat, cu o creştere progresivă
a dozelor până la cel puţin 18 milioane UI zilnic şi, dacă este posibil, 36 milioane UI zilnic, timp de zece
până la douăsprezece săptămâni. Schema de creştere recomandată este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 9 milioane UI pe zi
zilele 7 - 9: 18 milioane UI pe zi şi, dacă este tolerată, trebuie crescută la:
zilele 10 - 84: 36 milioane UI pe zi.
Tratament de întreţinere:
Roferon-A trebuie administrat subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a
se depăşi 36 milioane UI.
Pacienţii cu sarcom Kaposi asociat SIDA trataţi cu 3 milioane UI Roferon-A zilnic au răspuns mai slab
decât cei trataţi cu dozele recomandate.
Durata tratamentului:
Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluţia leziunilor. Pacienţii trebuie trataţi
minimum 10 săptămâni şi preferabil cel puţin 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la
cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se
evidenţiază obişnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Pacienţii au fost trataţi timp de 20 de luni
consecutive. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puţin până când
tumora nu mai poate fi decelabilă. Durata optimă de tratament cu Roferon-A a sarcomului Kaposi asociat
SIDA nu a fost încă determinată.
Notă:
Leziunile sarcomului Kaposi reapar frecvent după întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
- LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ (LMC)
Roferon-A este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice în fază cronică la pacienţi cu cromozom
Philadelphia prezent. Roferon-A nu este un tratament alternativ pentru pacienţii cu LMC care au un complex
antigenic HLA identic relativ şi pentru care se intenţionează un transplant alogenic de măduvă osoasă în
viitorul apropiat.
Roferon-A produce remisiunea hematologică la 60% dintre pacienţii în faza cronică a LMC, indiferent de
tratamentul anterior. Două treimi din aceşti pacienţi au prezentat răspunsuri hematologice complete la 18 luni
de la începerea tratamentului.
Spre deosebire de chimioterapia citotoxică, interferonul alfa-2a poate produce răspunsuri citogenetice
susţinute şi durabile după o perioadă de tratament neîntrerupt timp de 40 de luni. Nu a fost încă stabilit dacă
tratamentul cu Roferon-A
poate fi considerat potenţial curativ pentru această indicaţie.
Schema de tratament:
Se recomandă administrarea subcutanată a Roferon-A
la pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, timp de opt
până la 12 săptămâni. Schema recomandată este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 6 milioane UI pe zi
zilele 7 - 84: 9 milioane UI pe zi
Durata tratamentului:
4
Pacienţii trebuie trataţi cel puţin opt săptămâni, preferabil cel puţin douăsprezece săptămâni, înainte ca
medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai
căror parametri hematologici nu s-au modificat. La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie
continuat până la obţinerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăşi 18 luni. Toţi pacienţii cu
răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9 milioane UI/zi (doza optimă) sau 9 milioane
UI, de trei ori pe săptămână (doza minimă eficace), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea
citogenetică. Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Roferon-A nu a fost încă
determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.
Eficacitatea, siguranţa şi dozele optime de Roferon-A la copii cu LMC nu a fost încă stabilită.
- LIMFOM CUTANAT CU CELULE T (LCCT)
Interferon alfa-2a (Roferon-A) poate fi activ la pacienţii cu limfom cutanat cu celule T progresiv, care nu au
răspuns la tratamentul convenţional sau pentru care acesta nu este adecvat.
Doza optimă nu a fost stabilită.
Doza iniţială:
La pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, Roferon-A
trebuie administrat subcutanat şi doza crescută treptat,
până la 18 milioane UI pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni. Schema recomandată de
creştere este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 9 milioane UI pe zi
zilele 7 - 84: 18 milioane UI pe zi
Tratament de întreţinere:
Roferon-A trebuie administrat de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăşi
18 milioane UI.
Durata tratamentului:
Pacienţii trebuie trataţi minimum opt săptămâni şi, preferabil cel puţin douăsprezece săptămâni, înainte ca
medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care nu au
răspuns. Durata minimă a terapiei, în cazul pacienţilor cu răspuns favorabil este de 12 luni pentru a mări
şansele obţinerii unui rezultat complet şi de a îmbunătăţi şansele obţinerii unui răspuns optim prelungit. Unii
pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere. Durata optimă a tratamentului cu Roferon-A în
cazul limfomului cutanat cu celule T nu a fost încă determinată.
Precauţie:
La aproximativ 40% dintre pacienţii cu LCCT nu s-a observat un răspuns obiectiv la nivel tumoral. Se
observă de obicei răspunsuri parţiale într-un interval de 3 luni şi răspunsuri complete, în interval de 6 luni,
deşi uneori poate dura mai mult de un an pentru a se ajunge la un răspuns optim.
- HEPATITĂ CRONICĂ TIP B
Roferon-A este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip B, confirmată histologic,
care prezintă markeri pentru replicarea virală, adică sunt pozitivi pentru HBV-ADN sau AgHBe.
Doza recomandată:
5
Schema optimă de tratament nu a fost încă stabilită. Doza uzuală recomandată este cuprinsă între
2,5 milioane UI până la 5 milioane UI/m2 suprafaţă corporală, injectate subcutanat, de trei ori pe săptămână, o
perioadă de 4 până la 6 luni.
Dozajul poate fi ajustat în funcţie de toleranţa pacienţilor la tratament. Dacă nu s-a observat nicio ameliorare
a stării după 3-4 luni, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.
Copii: În cazul copiilor cu hepatită cronică tip B, au fost administrate, în condiţii de siguranţă, doze de până
la 10 milioane UI/m2 suprafaţă corporală. Totuşi eficacitatea tratamentului nu a fost demonstrată.
- HEPATITĂ CRONICĂ TIP C
ROFERON-A ÎN ASOCIERE CU RIBAVIRINĂ
PACIENŢII CU RECĂDERI
Roferon-A se administrează în asociere cu ribavirina la pacienţii adulţi cu hepatită cronică C care au răspuns
anterior la tratamentul cu interferon alfa în monoterapie, dar care au prezentat recăderi după întreruperea
tratamentului.
Doze:
Roferon-A: 4,5 milioane UI, administrat subcutanat, de trei ori pe săptămână, pentru o perioadă de 6 luni.
Doza de ribavirină:
Doza de ribavirină: 1000 până la 1200 mg/zi, divizate în două prize zilnice (una dimineaţa cu micul dejun şi
una seara cu masa de seară). A se consulta şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru ribavirină
pentru mai multe detalii privind dozele şi modul de administrare al ribavirinei.
PACIENŢI NETRATAŢI ANTERIOR
Eficacitatea interferonului alfa-2a în tratamentul hepatitei C este potenţată de asocierea cu ribavirină.
Roferon-A trebuie administrat în monoterapie în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
Doze:
Roferon-A: 3 până la 4,5 milioane UI, administrat subcutanat, de 3 ori pe săptămână, pentru o perioadă de
cel puţin 6 luni. Tratamentul trebuie continuat pentru încă 6 luni la pacienţii cu încărcătură virală negativă
pentru HCV ARN în luna a 6-a, sunt infectaţi cu genotipul 1 şi au o încărcătură virală crescută înainte de
iniţierea tratamentului.
Doza de ribavirină: vezi mai sus
Alţi factori de prognostic negativ (vârsta > 40 de ani, bărbaţi, punţi fibrotice hepatice) trebuie luaţi în
considerare în cazul prelungirii tratamentului la 12 luni.
Pacienţii la care nu se obţine un răspuns virusologic adecvat după 6 luni de tratament (HCV-ARN sub limita
de detecţie) în general nu vor obţine un răspuns virusologic susţinut (HCV-ARN sub limita de detecţie 6 luni
după întreruperea tratamentului).
ROFERON-A ÎN MONOTERAPIE
Roferon-A se administrează în monoterapie în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
Doza iniţială:
6
Roferon-A trebuie administrat prin injectare subcutanată în doză de 3 până la 6 milioane UI, de trei ori pe
săptămână, timp de şase luni ca tratament de inducţie, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. La pacienţii la
care nu se obţine un răspuns favorabil după trei până la patru luni de tratament, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
Doza de întreţinere:
Pacienţii a căror ALAT serică s-a normalizat şi/sau cu un nivel HCV-ARN nedetectabil, necesită o terapie de
menţinere cu 3 milioane UI de Roferon-A, de trei ori pe săptămână, pentru încă 6 luni sau mai mult, pentru a
se obţine un răspuns complet. Durata optimă de tratamentului nu a fost stabilită, dar un tratament de cel puţin
12 luni este recomandat.
Notă:
La majoritatea pacienţilor care au avut recăderi după tratamentul cu Roferon-A în monoterapie, acestea au
apărut în următoarele patru luni după oprirea tratamentului.
- LIMFOM NON-HODGKIN FOLICULAR
Roferon-A prelungeşte supravieţuirea fără recidive şi fără ca boala să progreseze, atunci când este utilizat ca
tratament asociat schemelor chimioterapice de tip CHOP, la pacienţii cu limfom non-Hodgkin folicular în
stadiu avansat (cu încărcare tumorală crescută). Totuşi, eficacitatea tratamentului adjuvant cu interferon
alfa-2a în ceea ce priveşte supravieţuirea globală pe termen lung a acestor pacienţi nu a fost încă stabilită.
Recomandări de dozare:
Roferon-A trebuie administrat concomitent cu tratamentul convenţional chimioterapic (de exemplu
asocierea cu ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică,
câte 6 milioane UI/m
2 injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.
- CARCINOM RENAL AVANSAT
ASOCIEREA CU VINBLASTINĂ
Tratamentul cu Roferon-A în asociere cu vinblastină induce o rată a răspunsului de aproximativ 17-26%
determinând o întârziere a progresiei bolii şi o prelungire a supravieţuirii globale la pacienţii cu carcinom
renal avansat.
Recomandări de dozaj:
Roferon-A trebuie administrat prin injectare subcutanată în doze de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână,
timp de o săptămână, apoi 9 milioane UI de trei ori pe săptămână pentru următoarea săptămână, urmat de o
doză de întreţinere de 18 milioane UI de trei ori pe săptămână. Vinblastina se administrează intravenos,
conform instrucţiunilor producătorului, în doză de 0,1 mg/kg o dată la trei săptămâni.
În cazul în care dozajul de 18 milioane UI de trei ori pe săptămână nu este tolerat, doza poate fi redusă la
9 milioane de trei ori pe săptămână.
Tratamentul trebuie administrat pentru o durată de minimum trei luni, până la maximum 12 luni sau până la
apariţia bolii progresive. Pacienţii care obţin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la
stabilizarea remisiunii.
ASOCIEREA CU BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Recomandări de dozaj:
7
9 milioane UI prin injectare subcutanată de trei ori pe săptămână până la progresia bolii sau pentru o
perioadă de până la 12 luni.
Tratamentul cu Roferon-A poate fi început cu o doză mică (3 sau 6 milioane UI), doza recomandată de
9 milioane UI trebuie totuşi atinsă în timpul primelor 2 săptămâni de tratament.
Dacă doza de 9 milioane UI administrată de trei ori pe săptămână nu este tolerată, doza poate fi redusă la o
doză minimă de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână.
Roferon-A soluţie injectabilă este administrat după terminarea perfuzării de Avastin. Pentru informaţii
suplimentare privind administrarea în asociere cu Avastin, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Avastin.
- MELANOM MALIGN REZECAT CHIRURGICAL
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Roferon-A, după rezecţia chirurgicală a melanomului malign
(grosimea tumorii > 1,5 mm) prelungeşte perioada de remisie a bolii fără metastaze.
Recomandări de dozaj:
Roferon-A trebuie administrat subcutanat în doză de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni,
începând la cel mult 6 săptămâni după intervenţia chirurgicală. În cazul în care apare intoleranţă la tratament
doza trebuie scăzută la 1,5 milioane UI administrată de trei ori pe săptămână.
4.3 Contraindicaţii
Roferon-A este contraindicat la pacienţii cu:
- Antecedente de hipersensibilitate la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1,
- Pacienţi cu boli cardiace severe preexistente sau cu antecedente de orice boală cardiacă. Nu au fost
observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu
febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Roferon-A, să exacerbeze afecţiuni cardiace
preexistente;
- Disfuncţie severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice,
- Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (vezi pct. 4.4),
- Hepatită cronică cu afectare hepatică avansată, decompensată sau ciroză hepatică,
- Hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu medicamente imunosupresoare,
- La copii sub 3 ani, alcoolul benzilic, care este un excipient al soluţiei injectabile de Roferon-A a fost
asociat în cazuri rare cu toxicitate potenţial letală şi reacţii anafilactoide. Ca urmare, Roferon-A soluţie
injectabilă nu trebuie administrat la prematuri, nou-născuţi sau copii sub 3 ani. Roferon-A soluţie conţine
alcool benzilic 10 mg/ml.
Tratament asociat cu ribavirină: A se citi şi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru ribavirină în
cazul în care urmează să fie utilizat în asociere cu ribavirina la pacienţi cu hepatită cronică C.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului
administrat trebuie clar înregistrată (sau menţionată) în fişa pacientului.
Roferon-A trebuie administrat sub supravegherea unui medic de specialitate, cu experienţă în tratamentul
indicaţiei respective. Controlul adecvat al terapiei şi complicaţiilor acesteia se poate face doar atunci când
sunt disponibile condiţii adecvate de diagnostic şi tratament.
Pacienţii trebuie informaţi nu numai despre beneficiile terapiei cu Roferon-A, ci şi despre riscul posibilelor
reacţii adverse.
8
Hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate în timpul tratamentului cu Roferon-A în
monoterapie sau în asociere cu ribavirină, tratamentul trebuie întrerupt şi instituit imediat tratament medical
corespunzător. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.
La pacienţii cărora li s-a efectuat un transplant (de exemplu un transplant renal sau de măduvă osoasă),
imunosupresia terapeutică poate fi redusă datorită efectului imunostimulator al interferonului.
Febră/Infecţii: Întrucât febra poate fi asociată sindromului pseudo-gripal raportat frecvent în timpul terapiei
cu interferon, alte cauze de febră persistentă trebuie excluse, în particular infecţiile grave (bacteriene, virale,
fungice), în special la pacienţii cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, incluzând
Roferon-A, au fost raportate infecţii grave (bacteriene, virale, fungice). Terapia antiinfecţioasă
corespunzătoare trebuie iniţiată imediat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Psihice: Pacienţii care primesc tratament cu interferoni, incluzând Roferon-A pot manifesta reacţii adverse
psihice severe. La pacienţii cu sau fără antecedente psihiatrice pot apărea depresie, idei de suicid, tentativă
de suicid şi suicid. Medicii curanţi trebuie să monitorizeze toţi pacienţii trataţi cu Roferon-A pentru
apariţia semnelor de depresie. Medicii curanţi trebuie să informeze pacienţii asupra posibilelor tulburări
psihice înainte de iniţierea terapiei cu Roferon-A şi sfătuiţi să informeze imediat medicul asupra oricărui
semn sau simptom al depresiei. Tratamentul psihiatric şi/sau întreruperea tratamentului trebuie luate în
considerare în astfel de cazuri.
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă: Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare
legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea
tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon
alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice
asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o
abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o
abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în
dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau
dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.
Oftalmologice: Similar altor interferoni, în timpul tratamentului cu Roferon-A a fost raportată retinopatie,
incluzând hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, tromboza arterei sau venei retiniene şi
neuropatia optică care pot determina pierderea vederii. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea
vederii, trebuie supus imediat unui examen oftalmologic complet. Deoarece aceste evenimente oculare
trebuie să fie diferenţiate de cele observate în alte boli, la pacienţii cu diabet zaharat sau hipertensiune
arterială este recomandat un examen oftalmologic înainte de introducerea tratamentului cu Roferon-A.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Roferon-A în monoterapie sau în asociere cu
ribavirina la pacienţii la care apar afecţiuni oculare noi sau agravarea celor existente.
Endocrine: Hiperglicemia a fost raportată în cazuri rare la pacienţi trataţi cu Roferon-A. La toţi pacienţii care
dezvoltă simptome de hiperglicemie trebuie măsurate valorile glicemiei şi urmărite corespunzător. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice prescrise.
La pacienţii cu disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare până la medii, este necesară monitorizarea
atentă a funcţiilor acestor organe.
Funcţia hepatică: În cazuri rare interferonul alfa a fost asociat cu exacerbarea unei boli imune preexistente la
pacienţii cu hepatită. De aceea, la pacienţii cu hepatită, cunoscuţi în antecedente cu o boală autoimună,
administrarea se face cu precauţie. Dacă apare o deteriorare a funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare
determinarea anticorpilor autoimuni. Dacă este necesar, tratamentul se va întrerupe.
Depresie medulară: O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie
medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor
în special al granulocitelor, trombocitelor şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv
poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este importantă monitorizarea atentă a acestor evenimente şi
9
efectuarea de examene hematologice complete atât înainte de începerea tratamentului, cât şi la anumite
perioade în cursul terapiei cu Roferon-A.
Autoimunitate: În cursul tratamentului cu interferon alfa a fost raportată formarea de diferiţi autoanticorpi.
Manifestările clinice ale unei tulburări autoimune apărute în cursul tratamentului cu interferon-alfa, pot să
apară mai frecvent la subiecţii cu predispoziţie de a dezvolta astfel de afecţiuni.
La pacienţii cu istoric de boli autoimune este recomandată o monitorizare atentă a simptomelor sugestive
pentru aceste boli, precum şi determinarea autoanticorpilor şi a valorii TSH.
Similar altor alfa interferoni, la pacienţii care utilizează Roferon-A, a fost raportat rejetul de grefă.
Nu este recomandată utilizarea de Roferon-A la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost încă bine stabilite
eficienţa şi siguranţa în administrare.
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A la pacienţii cu hepatită B sau C cronică, care sunt hemodializaţi,
cu hemofilie sau cu co-infecţie HIV nu a fost demonstrată.
Tratament asociat cu ribavirină: A se citi şi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru ribavirină în
cazul în care urmează să fie utilizat în asociere cu ribavirina la pacienţi cu hepatită cronică C.
Pacienţii care prezintă co-infecţie cu HIV şi cărora li se administrează Terapie Anti-Retrovirală cu Activitate
Înaltă (HAART), pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. Adăugarea Roferon-A şi a
ribavirinei la terapia HAART trebuie să se facă cu precauţie (vezi RCP pentru ribavirină).
Pacienţii co-infectaţi, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART pot prezenta risc crescut de
decompensare hepatică şi deces. Tratamentul suplimentar cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere
cu ribavirină poate creşte riscul la aceşti pacienţi.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 0,5 ml, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece interferonii alfa perturbă metabolismul celular, există posibilitatea influenţării activităţii altor
medicamente. Într-un mic studiu, Roferon-A a demonstrat influenţa interferonului alfa asupra sistemelor
enzimatice microzomale specifice. Relevanţa clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
Interferonii alfa pot afecta procesele metabolice oxidative; acest aspect trebuie avut în vedere în timpul
tratamentului concomitent cu medicamente metabolizate pe această cale. Cu toate acestea, nu sunt disponibile
încă informaţii specifice.
S-a raportat un clearance redus al teofilinei în cazul administrării concomitente cu Roferon-A.
După administrarea concomitentă cu medicamente care acţionează la nivel central pot apărea interacţiuni
deoarece Roferon-A poate afecta funcţiile sistemului nervos central. Efectele neurotoxice, hematotoxice sau
cardiotoxice ale medicamentelor administrate anterior sau simultan pot fi crescute de interferoni.
Tratament asociat cu ribavirină: Pentru asocierea interferonului alfa-2a cu ribavirină la pacienţii cu hepatită
C, vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
Rezultatele dintr-un studiu clinic controlat la pacienţii cu cancer renal nu au demonstrat niciun efect
semnificativ al bevacizumabului (Avastin) asupra farmacocineticii interferonului alfa-2a (Roferon-A).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Atât femeile cât şi bărbaţii, aflaţi în tratament cu Roferon-A, trebuie să folosească metode eficace de
contracepţie. Nu există date adecvate privind utilizarea Roferon-A la femeile gravide. La maimuţele Rhesus
gestante, la administrarea de Roferon-A în doze mult mai mari decât doza clinică recomandată la începutul
până la mijlocul perioadei de gestaţie, a fost observat un efect abortiv (vezi pct. 5.3). Deşi studiile privind
10
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene ale Roferon-A, nu este
exclusă posibilitatea afectării fătului, în cazul administrării în cursul sarcinii.
Roferon-A se va administra pe parcursul sarcinii doar dacă beneficiul pentru femeie justifică potenţialul risc
pentru făt.
Nu se cunoaşte dacă interferon alfa-2a se excretează în laptele uman. Se va lua în considerare fie întreruperea
tratamentului, fie întreruperea alăptării, ţinând cont de importanţa tratamentului cu Roferon-A pentru mamă.
Tratamentul asociat cu ribavirină la pacienţii cu hepatită C:
La toate speciile de animale care au fost expuse la ribavirină au fost demonstrate efecte teratogene şi/sau
embriocide semnificative. Tratamentul cu ribavirină este contraindicat pe parcursul sarcinii. Este necesară
precauţie extremă la pacienţii de sex feminin şi la partenerii acestora pentru a evita sarcina la acestea atunci
când se administrează Roferon-A în asociere cu ribavirina. Pe parcursul tratamentului şi încă 4 luni după
terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc
contraceptiv eficace. Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor trebuie să utilizeze un contraceptiv eficace
pe durata tratamentului şi timp de 7 luni după terminarea tratamentului. Vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în
funcţie de doză, de schema de tratament şi de reactivitatea individuală, Roferon-A poate modifica viteza de
reacţie care ar putea afecta anumite operaţiuni, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul asociat cu ribavirină: Dacă interferonul alfa-2a se administrează în asociere cu ribavirina la
pacienţii cu hepatită cronică C, vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
Următoarele date prezentate privind reacţiile adverse se bazează pe informaţii obţinute după administrarea
tratamentului unor bolnavi cu o mare varietate de procese maligne, deseori refractare la terapiile anterioare şi
aflându-se în stadii avansate ale bolii, a bolnavilor cu hepatită cronică cu virus B şi a celor cu hepatită
cronică cu virus C.
Aproximativ două treimi din pacienţii cu cancer au prezentat anorexie şi o jumătate dintre aceştia greaţă.
Tulburările cardiovasculare şi pulmonare au fost raportate la aproximativ o cincime din pacienţi şi au constat
în hipotensiune arterială tranzitorie, hipertensiune arterială, edem, cianoză, aritmii, palpitaţii şi dureri
retrosternale. Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu cancer au primit doze semnificativ mai mari decât cele
recomandate în prezent, ceea ce explică probabil frecvenţa ridicată şi severitatea reacţiilor adverse la acest
grup, în comparaţie cu pacienţii cu hepatită B, la care reacţiile adverse sunt de obicei tranzitorii, cu revenirea
la starea iniţială în 1 - 2 săptămâni de la încetarea tratamentului. Tulburările cardiovasculare au fost
observate foarte rar la pacienţii cu hepatită B. La aceşti paci
enţi modificările transaminazelor sunt criteriul
principal de ameliorare a stării generale.
Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului,
mialgie, cefalee, artralgii şi diaforeză. Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin
administrarea simultană de paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei,
deşi continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, astenie şi stare de oboseală.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări - Pneumonie
- Herpes
simplex
1
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
2 - Leucopenie -
Trombocitopenie,
- Anemie - Agranulocitoză
- Anemie
hemolitică - Purpură
trombocitopenică
idiopatică Neutropenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar - Boli autoimune
- Reacţii de
hipersensibilitate
acută
3 - Sarcoidoză Rejet de grefă†
Tulburări
endocrine - Hipotiroidism
- Hipertiroidism
- Disfuncţie
tiroidiană
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Greaţă
-
Hipocalcemie
inconstantă - Deshidratare
- Tulburări
electrolitice
- Diabet zaharat
- Hiperglicemie
-
Hipertrigliceride
mie
-Hiperlipidemie
Tulburări
psihice
- Depresie
- Anxietate
- Modificări ale
statusului
mental
- Stare de
confuzie
- Comportament
anormal
- Nervozitate
- Tulburări de
memorie
-Tulburări ale
somnului - Suicid
- Tentativă de
suicid
- Ideaţie de
suicid
- Manie
Tulburări ale
sistemului
nervos - Cefalee - Disgeuzie - Neuropatie
- Ameţeli
- Hipoestezie
- Parestezie
- Tremor
-Somnolenţă- Comă
- Accident
vascular cerebral
- Convulsii
- Disfuncţie
erectilă
tranzitorie-Encefalopatie
Tulburări
oculare - Tulburări de
vedere
- Conjunctivită
- Retinopatie
ischemică - Tromboza
arterei retiniene
- Neuropatie
optică
- Hemoragie
retiniană
- Tromboza venei
retiniene
- Exudate
retiniene
- Retinopatie
- Edem papilar
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Vertij
Tulburări
cardiace - Aritmii4
- Palpitaţii
- Cianoză
- Stop
cardiorespirator
- Infarct
miocardic
- Insuficienţă
cardiacă
congestivă
- Edem pulmonar
Tulburări
vasculare - Hipertensiune
arterială
- Hipotensiune - Vasculită
12
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse - Hipertensiune
arterială
pulmonară
*
Tulburări
gastro-
intestinale - Diaree - Vărsături
- Durere
abdominală
- Greaţă
- Xerostomie
- Pancreatită
- Hipermotilitate
intestinală
- Constipaţie
- Dispepsie
- Flatulenţă - Reactivarea
ulcerului peptic
- Sângerare
gastro-intestinală
(care nu pune
viaţa în pericol) Colită
ischemică
Colită ulcerativă
Tulburări
hepatobiliare - Insuficienţă
hepatică
- Hepatită
- Disfuncţie
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Alopecie5
- Transpiraţie
abundentă - Psoriazis6
- Prurit - Erupţie
cutanată
tranzitorie
- Xerodermie
- Epistaxis
- Uscarea
mucoasei nazale
- Rinoree
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv - Mialgie
- Artralgie - Lupus
eritematos
sistemic
- Artrită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
- Proteinurie
- Creşterea
numărului de
celule în urină - Insuficienţă
renală acută7
- Afectare renală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare - Simptome
pseudo-
gripale
- Scăderea
apetitului
- Febră
- Rigiditate
- Oboseală - Durere toracică
- Edeme
- Necroză la locul
injecţiei
- Reacţie la
nivelul locului de
injectare
Investigaţii
diagnostice - Scădere în
greutate - Creşteri ale
ALT
- Creşteri ale
transaminazelor
- Creşteri ale
fosfatazei
alcaline serice
- Creşteri ale
creatininei serice
- Creşteri ale
ureei serice
- Creşteri ale
bilirubinei serice
- Creşteri ale
acidului uric
- Creşteri ale
LDH-ului seric
1(incluzând exacerbările herpesului labial)
2La pacienţii cu mielosupresie, trombocitopenia şi anemia apar mult mai frecvent. Revenirea la valorile iniţiale ale
parametrilor hematologici sever afectaţi, s-a realizat în general după şapte până la zece zile de la oprirea tratamentului
cu Roferon-A.
3(de exemplu urticarie, angioedem, bronhospasm şi anafilaxie)
4inclusiv bloc atrio-ventricular
13
5(reversibilă la întreruperea tratamentului; creşterea căderii părului poate continua câteva săptămâni după terminarea
tratamentului)
6exacerbarea sau determinarea apariţiei psoriazisului
7(în special la pacienţii cu neoplasme şi boală renală)
†Identificat în experienţa ulterioară punerii pe piaţă
* Efect de clasă pentru medicamentele care conţin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.
La administrarea interferonilor alfa, incluzând Roferon-A, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost
raportată rar, pancitopenie şi foarte rar, anemie aplastică.
La anumiţi pacienţi se pot forma anticorpi împotriva interferonilor naturali sau recombinanţi. Anticorpi
antiinterferon leucocitar uman pot să apară spontan în anumite afecţiuni (cancer, lupus eritematos sistemic,
herpes zoster) la pacienţi care nu au primit niciodată interferon exogen.
Semnificaţia clinică a apariţiei acestor anticorpi nu a fost pe deplin clarificată.
Anticorpi neutralizanţi ai Roferon-A au fost depistaţi la aproximativ o cincime din pacienţi, în studiile clinice
în care s-a utilizat Roferon-A pulbere care a fost păstrată la temperatura de 25°C. La bolnavii cu hepatită C
care dezvoltă anticorpi neutralizanţi s-a constatat o tendinţă de scădere a răspunsului la tratament, mai repede
decât la cei care nu dezvoltă astfel de anticorpi. Nu au fost semnalate alte consecinţe clinice ale prezenţei
anticorpilor anti-Roferon-A. Semnificaţia clinică a apariţiei acestor anticorpi nu a fost pe deplin clarificată.
Nu există încă date referitoare la anticorpii neutralizanţi în studiile clinice efectuate cu Roferon-A pulbere
sau cu Roferon-A soluţie pentru injectare, care a fost păstrat la o temperatură de 4°C. În cadrul unor cercetări
efectuate la şoarece, relativa imunogenitate a Roferon-A pulbere creşte în timp, atunci când produsul este
păstrat la 25°C - nu s-a observat o astfel de creştere atunci când Roferon-A pulbere este păstrat la
temperatura de 4°C, condiţiile recomandate de păstrare.
Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă:
Similar altor alfa interferoni, la pacienţii care utilizează Roferon-A, a fost raportat rejetul de grefă.
Hipertensiune arterială pulmonară
Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de
medicamente care conţin interferon alfa, în special la pacienţii cu factori de risc pentru HAP (cum sunt
hipertensiune portală, infecţie cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de
obicei după câteva luni de la iniţierea tratamentului cu interferon alfa.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj, dar dozele mari, repetate, de interferon pot fi asociate cu letargie
profundă, oboseală, stare generală alterată şi comă. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru
observaţie şi tratament de susţinere potrivit.
Pacienţii care au prezentat reacţii adverse severe la Roferon-A, se restabilesc în câteva zile după
întreruperea tratamentului, în condiţiile unei îngrijiri adecvate. Coma a fost semnalată la 0,4% dintre
pacienţii neoplazici, în cursul studiilor clinice efectuate.
14
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB04
S-a demonstrat că Roferon-A posedă multe din proprietăţile preparatelor din grupul denumit interferon alfa
uman natural. Efectul antiviral al Roferon-A rezultă din inducerea unei rezistenţe la nivel celular faţă de
infecţiile virale şi din modularea activităţii sistemului imun care neutralizează virusurile sau elimină celulele
infectate de virusuri.
Mecanismul esenţial, responsabil de activitatea antitumorală, nu este încă cunoscut. Cu toate acestea, s-au
constatat o serie de modificări ale celulelor tumorale tratate cu Roferon-A: celulele HT 29 au prezentat o
reducere importantă a sintezei ADN, ARN şi a proteinelor. S-a demonstrat că Roferon-A are o acţiune
antiproliferativă asupra diferitelor tumori umane in vitro şi de inhibare a creşterii anumitor tumori umane
transplantate la şoarecele de laborator fără păr. Au fost testate un număr limitat de serii de celule tumorale
crescute in vivo transplantate la şoarecele de laborator fără păr, imunosupresaţi, pentru a se verifica reacţia la
Roferon-A. In vivo, activitatea antiproliferativă a produsului Roferon-A a fost studiată pe tumori incluzând
carcinomul mucoid de sân şi adenocarcinomul de cec, colon şi prostată. Gradul activităţii antiproliferative
este variabil.
Spre deosebire de alte proteine umane, multe din efectele interferonului alfa-2a, nu se manifestă sau se
manifestă parţial în condiţiile testării la alte specii de animale. O activitate semnificativă antivirus vaccinal a
fost indusă la maimuţele Rhesus, tratate în prealabil cu interferon alfa-2a.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Leucemia cu celule păroase
Eficacitatea clinică a Roferon-A în tratamentul leucemiei cu celule păroase a fost demonstrată printr-un
studiu clinic ce a inclus 218 pacienţi, dintre care 174 de pacienţi au fost evaluaţi după 16-24 de săptămâni de
tratament. S-a constatat un răspuns la tratament la 88% din pacienţi (33% au obţinut un răspuns complet, iar
55% un răspuns parţial).
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
Eficacitatea clinică a Roferon-A în tratamentul sarcomului Kaposi a fost evaluată la 364 de pacienţi ce au
primit între 3-54 milioane UI/zi. Rata de răspuns a fost dependentă de doză, variind între 14% şi 50%, la o
doză zilnică de 36 milioane UI/zi având cel mai mare beneficiu terapeutic (la 13,3% s-a obţinut răspuns
complet şi la 12,2% răspuns parţial). Valoarea crescută a limfocitelor CD
4 a fost considerată factorul de
pronostic favorabil al răspunsului, 46% din pacienţii care au CD
4 >400 mm3 au răspuns la tratament.
Răspunsul la tratamentul cu Roferon-A a fost considerat cel mai important factor de pronostic pentru
supravieţuirea acestor pacienţi.
Leucemia mieloidă cronică (LMC)
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A a fost evaluată la 226 de pacienţi cu LMC aflaţi în faza cronică,
comparativ cu 109 de pacienţi care au primit chimioterapie standard (hidroxiuree sau busulfan). Ambele
grupuri au prezentat la includere factori de pronostic favorabil (mai puţin de 10% blaşti în sânge) iar
tratamentul cu interferon a fost iniţiat în mai puţin de 6 luni de la diagnostic.
Răspunsul hematologic a fost obţinut în ambele grupuri de tratament la aceeaşi proporţie de pacienţi
(85-90%). Suplimentar la pacienţii trataţi cu Roferon-A, 8% au obţinut un răspuns citogenic complet şi 38%
un răspuns citogenic parţial comparativ cu 9% răspuns citogenic parţial după chimioterapia standard. Timpul
de progresie de la faza cronică a leucemiei la faza acută, blastică a fost mai mare la grupul tratat cu
Roferon-A (69 de luni) decât la grupul tratat cu chimioterapia standard (46 de luni), existând o diferenţă
semnificativă statistic între cele două grupuri (p<0,001), precum şi în ceea ce priveşte durata medie de
supravieţuire (72,8 luni comparativ cu 54,5 luni, p=0,002).
Limfom cutanat cu celule T (LCCT)
15
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A a fost evaluată la 169 de pacienţi cu LCCT, dintre care majoritatea
(78%) au fost rezistenţi sau au prezentat recăderi după terapia standard. Din 85 de pacienţi evaluabili au
răspuns la tratament 58% (20% au răspuns complet, 38% au obţinut un răspuns parţial). Pacienţii aflaţi în
toate stadiile bolii au răspuns la tratament. Durata medie a răspunsului complet de la iniţierea tratamentului a
fost de 22 de luni, 94% din cei care au obţinut răspuns complet rămânând în remisie după 9 luni.
Hepatita cronică de tip B
Eficacitatea Roferon-A în tratamentul hepatitei B cronice a fost evaluată prin efectuarea de studii clinice ce
au inclus peste 900 de pacienţi. Într-un studiu controlat de bază, 238 de pacienţi au fost randomizaţi în 4
grupuri: pacienţi care au primit 2,5 milioane UI/m
2, 5,0 milioane UI/m2, 10 milioane UI/m2 Roferon-A de
trei ori pe săptămână sau placebo. Durata tratamentului a fost de 12-24 de săptămâni, în funcţie de răspunsul
virusologic, evaluat prin clearance-ul antigenului HBe şi nivelul seric al ADN-HVB. Pacienţii au fost
monitorizaţi până la 12 luni după întreruperea tratamentului. Rezultatele obţinute au indicat existenţa unei
diferenţe semnificative statistic a răspunsului virusologic susţinut [clearance-ul antigenului hepatitei B
(HBeAg) şi ADN viral hepatită B (ADN HBV)] între grupurile ce au primit tratament şi grupul ce a primit
placebo (37% comparativ cu 13%). Diferenţele de răspuns între grupurile ce au primit diferite doze de
interferon nu au fost semnificative statistic (33%, 34% şi 43% pentru grupurile ce au primit 2,5, 5,0 şi
10,0 milioane UI/m
2 Roferon-A). Răspunsul serologic şi virusologic a fost asociat cu o ameliorare marcată a
histologiei hepatice după 12 luni de la întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
Hepatita cronică de tip C
Eficacitatea Roferon-A în tratamentul hepatitei C cronice a fost evaluată la 1701 de pacienţi cu 130 de
pacienţi trataţi placebo. La dozele recomandate Roferon-A a indus un răspuns biochimic complet la 85% din
pacienţi, cu o rată de răspuns ce s-a menţinut pentru cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului, între 11
până la 44%, în funcţie de stadiul bolii anterior tratamentului, doza de interferon şi durata tratamentului.
Răspunsul biochimic la Roferon-A a fost asociat cu o ameliorare semnificativă a histologiei hepatice, după
cum a arătat evaluarea prin pre- şi post- biopsie hepatică. Pentru acei pacienţi pentru care s-a obţinut un
răspuns virusologic susţinut timp de 3 până la 6 luni după întreruperea tratamentului, răspunsul s-a menţinut
până la 4 ani.
Eficacitatea terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost evaluată
comparativ printr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, ce a inclus pacienţi cu hepatită cronică C,
confirmaţi virusologic, biochimic şi histologic, naivi (netrataţi anterior) şi pacienţi cu recăderi multiple.
Parametrii de evaluare a eficacităţii tratamentului au fost obţinerea unui răspuns virusologic şi biochimic
susţinut, precum şi o ameliorare histologică la 6 luni după întreruperea tratamentului.
Rezultatele obţinute au indicat o creştere semnificativă statistic, de aproximativ 10 ori în obţinerea unui
răspuns virusologic şi biochimic susţinut la pacienţii cu recăderi (de la 4% pentru monoterapie până la 43%
pentru terapia asociată cu ribavirină, p<0,01). Profilul favorabil al terapiei asociate a fost reflectat şi de rata
de răspuns relativ la genotipul HCV sau încărcătura virală iniţială. Deşi rata de răspuns susţinut la pacienţii
cu genotipul 1-HCV a fost mai scăzută decât la populaţia generală (aproximativ 30% comparativ cu 0% în
braţul cu monoterapie) beneficiul relativ al terapiei asociate cu ribavirină este semnificativ la acest grup de
pacienţi. În plus, ameliorarea histologică este mai semnificativă în cazul terapiei asociate.
Rezultate similare în favoarea terapiei asociate au fost obţinute şi dintr-un studiu ce a inclus un număr mic de
pacienţi naivi care au primit interferon alfa-2a (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) în asociere cu
ribavirina.
Pentru mai multe informaţii în ceea ce priveşte farmacodinamia asocierii interferonului alfa-2a cu ribavirină,
vezi RCP-ul pentru ribavirină.
Limfom non-Hodgkin folicular
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A în asociere cu chimioterapia citotoxică (schema CHOP-
ciclofosfamidă, vincristină, prednison şi doxorubicină) a fost evaluată la 122 de pacienţi cu limfom
non-Hodgkin cu agresivitate clinică joasă sau intermediară comparativ cu 127 de pacienţi în grupul de
control ce au primit aceeaşi schemă chimioterapică. Rezultatele obţinute au fost similare la cele două
grupuri, dar schema ce a inclus Roferon-A a avut un efect mai semnificativ în prelungirea perioadei de timp
până la eşuarea tratamentului (p<0,001) şi a duratei răspunsului complet (p<0,003).
16
Carcinom renal avansat
Asocierea cu vinblastină
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A în asociere cu vinblastina a fost evaluată comparativ cu vinblastina
în monoterapie. Asocierea Roferon-A cu vinblastina este superioară vinblastinei în monoterapie în
tratamentul carcinomului renal avansat sau metastatic. Durata medie de supravieţuire a fost de
67,8 săptămâni pentru 79 de pacienţi ce au primit Roferon-A asociat cu vinblastină şi de 37,8 săptămâni
pentru 81 de pacienţi trataţi numai cu vinblastină (p=0,0049). Rata de răspuns complet a fost de 16,5%
pentru pacienţii trataţi cu Roferon-A asociat cu vinblastină şi de 2,5% pentru pacienţii ce au primit numai
vinblastină (p=0,0025).
Asocierea cu bevacizumab (Avastin)
Studiul clinic pilot de fază III a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de interferon alfa-2a (N=327) în
asociere cu bevacizumab, comparativ cu placebo plus interferon alfa-2a (N=322) ca tratament de primă linie,
la pacienţii nefrectomizaţi cu cancer renal avansat şi/sau metastatic.
Tabelul 1: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul BO17705
Parametru
(valoare mediană) Placebo +
Interferon
N = 322 Bevacizumab
+ Interferon
N = 327 Risc relativ
α Valoarea p
Supravieţuirea globală 21,3 luni 23,3 luni 0,91
(0,76 – 1,10) p = 0,3360 β
Supravieţuirea fără
progresie a bolii 5,4 luni 10,2 luni 0,63
(0,52 – 0,75) p < 0,0001 β
Rata globală de răspuns 1 $
S
α – determinată cu IÎ 95 %.
β – Valoarea p a fost obţinută utilizându-se testul Log-Rank stratificat
- populaţiile pentru referinţă sunt cele care cuprind pacienţi cu boală cuantificabilă la momentul iniţial [ITT
(populaţia tip intenţie de tratament) N = 289/306]
- Valoarea p a fost obţinută utilizându-se testul 2
Melanom malign rezecat chirurgical
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A la pacienţii cu melanom cutanat primar, cu o grosime mai mare de
1,5 mm şi fără noduli metastatici decelabili clinic a fost evaluată printr-un studiu clinic ce a inclus 253 de
pacienţi ce au primit Roferon-A în doză de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni,
comparativ cu un lot martor de 246 pacienţi ce nu au primit tratament. După o perioadă medie de urmărire de
4,4 ani de la întreruperea tratamentului s-a constatat existenţa unei diferenţe semnificative statistic în
prelungirea intervalului liber de boală (p=0,035), dar fără o diferenţă semnificativă statistic a duratei de
supravieţuire totale (p=0,059) între cele două loturi comparate. Efectul global al tratamentului a indicat o
scădere cu 25% a riscului de recădere.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Concentraţiile plasmatice ale interferonului alfa-2a reflectă o largă variabilitate interindividuală atât la
voluntarii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu cancer diseminat. Farmacocinetica medicamentului Roferon-A la
animale (maimuţă, câine şi şoarece) este similară cu cea constatată la om. Farmacocinetica Roferon-A la om
este lineară în domeniul dozelor cuprinse între 3 milioane UI - 198 milioane UI. La subiecţii sănătoşi, după
perfuzia intravenoasă a 36 milioane UI, timpul de înjumătăţire prin epurare a interferonului alfa-2a a fost de
3,7 - 8,5 ore (media: 5,1 ore), volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost cuprins între 0,223 -
0,748 l/kg (valoare medie: 0,40 l/kg), iar clearance-ul sistemic total, de 2,14 - 3,62 ml/min şi kg (media:
2,79 ml/min şi kg). La 3,8 ore după administrarea unei doze intramusculare de 36 milioane UI, concentraţiile
serice maxime sunt cuprinse între 1500 şi 2580 picograme/ml (media: 2020 pg/ml) şi la 7,3 ore după
administrarea subcutanată a 36 milioane UI, sunt cuprinse între 1250 şi 2320 picograme/ml
(media:1730 picograme/ml).
17
Doza absorbită după administrarea intramusculară sau subcutanată reprezintă mai mult de 80% din doza
administrată.
La pacienţii având cancer diseminat şi hepatită cronică activă de tip B, farmacocinetica interferonului alfa-2a
este similară cu cea a voluntarilor sănătoşi. După administrarea unor doze unice de până la 198 milioane UI
au fost observate creşteri liniare ale concentraţiilor serice în funcţie de doză. Nu s-au constatat modificări în
ceea ce priveşte distribuţia sau eliminarea interferonului alfa-2a în cazul dozelor administrate de două ori pe
zi (0,5 - 36 milioane UI), o dată pe zi (1 - 54 milioane UI) sau de trei ori pe săptămână (1 - 136 milioane UI),
o perioadă de până la 28 de zile. Catabolizarea la nivel renal reprezintă modalitatea principală de eliminare a
Roferon-A. Excreţia biliară şi metabolizarea hepatică nu au decât un rol secundar în eliminarea Roferon-A.
În cazul unor pacienţi având cancer diseminat, injectarea intramusculară a uneia sau mai multor doze de
Roferon-A timp de până la 28 de zile a determinat o creştere a concentraţiei principiului activ în sânge de
două până la patru ori mai mare decât cea rezultată după administrarea unei doze unice.
Cu toate acestea, nu au fost observate modificări în ceea ce priveşte parametrii de distribuţie sau eliminare
în condiţiile administrării dozelor multiple conform diferitelor scheme de tratament.
Pentru alte informaţii privind proprietăţile farmacocinetice, vezi RCP-ul pentru ribavirină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza specificităţii de specie a interferonului uman, au fost efectuate doar un număr limitat de studii
toxicologice la animale cu Roferon-A. Toxicitatea acută parenterală a Roferon-A a fost studiată la
şoareci, şobolani, iepuri şi dihori la doze de până la 30 milioane UI/kg intravenos şi 500 milioane UI/kg
intramuscular. Indiferent de calea de administrare, niciunul din tratamentele anterioare nu a determinat
deces la niciuna din speciile studiate. La doze ce depăşesc cu mult dozele clinice recomandate nu a fost
observată nicio reacţie adversă semnificativă, cu excepţia efectului abortiv atunci când este administrat în
timpul sarcinii la maimuţele Rhesus şi cicluri menstruale neregulate, tranzitorii la femelele şoareci,
negestante. Relevanţa acestor rezultate la om nu a fost stabilită.
Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potenţialul mutagen.
Pentru alte informaţii privind datele preclinice de siguranţă, vezi RCP-ul pentru ribavirină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de amoniu
Clorură de sodiu
Alcool benzilic (10 mg/1 ml)
Polisorbat 80
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
18
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC), în ambalajul original.
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
0,5 ml soluţie în seringă preumplută (sticlă tip I) cu piston şi dop (cauciuc butilic), tija pistonului (plastic), ac
(oţel inoxidabil).
Cutie cu o seringă preumplută a 0,5 ml soluţie injectabilă şi un ac steril.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Roferon-A este destinat unei singure administrări. Soluţia neutilizată se aruncă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual, inclusiv acele şi seringile, trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5,
Clădirea City Gate – Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6286/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Roferon-A 9 milioane UI/0,5 ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută conţine interferon alfa-2a* 9 milioane UI per 0,5 mililitri
** (9 milioane UI/0,5
ml).
* produs prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli
**Conţine excesul de volum
Excipient cu efect cunoscut: alcool benzilic 10 mg/1 ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă în seringă preumplută.
Soluţia este limpede şi incoloră până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Roferon-A este indicat pentru tratamentul:
- Leucemiei cu celule păroase.
- Pacienţilor cu SIDA având sarcom Kaposi asimptomatic, fără infecţii oportuniste (CD
4>250/mm3).
- Fazei cronice a leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent. Roferon-A nu este un
tratament alternativ pentru pacienţii cu LMC care au un complex antigenic HLA identic relativ şi
pentru care se intenţionează un transplant alogenic de măduvă osoasă în viitorul apropiat. Nu a fost
încă stabilit dacă tratamentul cu Roferon-A poate fi considerat potenţial curativ pentru această
indicaţie.
- Limfomului cutanat cu celule T. Interferon alfa-2a (Roferon-A) poate fi activ la pacienţii care au boala
progresivă şi care nu au răspuns la, sau nu li se potriveşte tratamentul convenţional.
2
- Pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip B, confirmată histologic, care au markeri de replicare virală
prezenţi, adică cei care sunt pozitivi la testele pentru ADN-HBV sau Ag HBe.
- Pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip C, confirmată histologic, care sunt pozitivi la testele pentru
anticorpi HCV sau ARN-HCV şi au concentraţii crescute de alanin aminotransferază (ALAT) serică,
fără decompensare hepatică.
Eficacitatea interferonului alfa-2a în tratamentul hepatitei C este amplificată atunci când este asociat cu
ribavirina. Roferon-A trebuie adminstrat în monoterapie, în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
- Limfomului non-Hodgkin folicular.
- Carcinomului renal avansat.
- Pacienţilor cu melanom malign metastatic, stadiul II AJCC (grosimea Breslow a tumorii > 1,5 mm,
fără nicio implicare a ganglionilor limfatici sau diseminare cutanată), care nu prezintă semne de boală
după intervenţia chirurgicală.
4.2 Doze şi mod de administrare
Nu toate concentraţiile disponibile de Roferon-A pot fi utilizate pentru toate indicaţiile menţionate la pct. 4.1.
Concentraţia prescrisă trebuie să corespundă cu doza recomandată pentru fiecare indicaţie individuală.
- LEUCEMIA CU CELULE PĂROASE
Doza iniţială:
3 milioane UI zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 de săptămâni. În cazul apariţiei intoleranţei, fie
se reduce doza zilnică la 1,5 milioane UI, fie se injectează 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, fie se reduc
atât doza cât şi frecvenţa administrării.
Tratament de întreţinere:
3 milioane UI, de trei ori pe săptămână injectate subcutanat. În caz de intoleranţă, se va reduce doza la
1,5 milioane UI de trei ori pe săptămână.
Durata tratamentului:
Tratamentul trebuie efectuat aproximativ şase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns
favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situaţie în care tratamentul se
întrerupe. Unii pacienţi au fost trataţi până la 20 de luni, fără întrerupere. Durata optimă de tratament cu
Roferon-A, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.
Doza minimă eficace de Roferon-A pentru tratamentul leucemiei cu celule păroase nu a fost încă stabilită.
- SARCOM KAPOSI ASOCIAT CU SIDA
Roferon-A este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu sarcom Kaposi asimptomatic, progresiv, asociat cu
SIDA, cu CD
4>250/mm3.
Este posibil ca pacienţii cu SIDA care au un nivel al limfocitelor CD
4<250/mm3 sau cei cu istoric de infecţii
oportuniste sau simptome constituţionale, să nu răspundă la tratamentul cu Roferon-A şi ca urmare, nu
trebuie trataţi.
Nu a fost încă bine stabilită doza optimă.
Roferon-A nu trebuie asociat cu inhibitorii de protează. Cu excepţia zidovudinei, nu există date privind
siguranţa administrării asociate a Roferon-A cu inhibitori ai reverstranscriptazei.
Doza iniţială:
3
La pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, Roferon-A trebuie administrat subcutanat, cu o creştere progresivă
a dozelor până la cel puţin 18 milioane UI zilnic şi, dacă este posibil, 36 milioane UI zilnic, timp de zece
până la douăsprezece săptămâni. Schema de creştere recomandată este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 9 milioane UI pe zi
zilele 7 - 9: 18 milioane UI pe zi şi, dacă este tolerată, trebuie crescută la:
zilele 10 - 84: 36 milioane UI pe zi.
Tratament de întreţinere:
Roferon-A trebuie administrat subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a
se depăşi 36 milioane UI.
Pacienţii cu sarcom Kaposi asociat SIDA trataţi cu 3 milioane UI Roferon-A zilnic au răspuns mai slab
decât cei trataţi cu dozele recomandate.
Durata tratamentului:
Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluţia leziunilor. Pacienţii trebuie trataţi
minimum 10 săptămâni şi preferabil cel puţin 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la
cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se
evidenţiază obişnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Pacienţii au fost trataţi timp de 20 de luni
consecutive. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puţin până când
tumora nu mai poate fi decelabilă. Durata optimă de tratament cu Roferon-A a sarcomului Kaposi asociat
SIDA nu a fost încă determinată.
Notă:
Leziunile sarcomului Kaposi reapar frecvent după întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
- LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ (LMC)
Roferon-A este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice în fază cronică la pacienţi cu cromozom
Philadelphia prezent. Roferon-A nu este un tratament alternativ pentru pacienţii cu LMC care au un complex
antigenic HLA identic relativ şi pentru care se intenţionează un transplant alogenic de măduvă osoasă în
viitorul apropiat.
Roferon-A produce remisiunea hematologică la 60% dintre pacienţii în faza cronică a LMC, indiferent de
tratamentul anterior. Două treimi din aceşti pacienţi au prezentat răspunsuri hematologice complete la 18 luni
de la începerea tratamentului.
Spre deosebire de chimioterapia citotoxică, interferonul alfa-2a poate produce răspunsuri citogenetice
susţinute şi durabile după o perioadă de tratament neîntrerupt timp de 40 de luni. Nu a fost încă stabilit dacă
tratamentul cu Roferon-A
poate fi considerat potenţial curativ pentru această indicaţie.
Schema de tratament:
Se recomandă administrarea subcutanată a Roferon-A
la pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, timp de opt
până la 12 săptămâni. Schema recomandată este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 6 milioane UI pe zi
zilele 7 - 84: 9 milioane UI pe zi
Durata tratamentului:
4
Pacienţii trebuie trataţi cel puţin opt săptămâni, preferabil cel puţin douăsprezece săptămâni, înainte ca
medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienţilor ai
căror parametri hematologici nu s-au modificat. La pacienţii cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie
continuat până la obţinerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăşi 18 luni. Toţi pacienţii cu
răspuns hematologic complet trebuie trataţi în continuare cu 9 milioane UI/zi (doza optimă) sau 9 milioane
UI, de trei ori pe săptămână (doza minimă eficace), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea
citogenetică. Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Roferon-A nu a fost încă
determinată, deşi s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.
Eficacitatea, siguranţa şi dozele optime de Roferon-A la copii cu LMC nu a fost încă stabilită.
- LIMFOM CUTANAT CU CELULE T (LCCT)
Interferon alfa-2a (Roferon-A) poate fi activ la pacienţii cu limfom cutanat cu celule T progresiv, care nu au
răspuns la tratamentul convenţional sau pentru care acesta nu este adecvat.
Doza optimă nu a fost stabilită.
Doza iniţială:
La pacienţii cu vârsta de 18 ani sau peste, Roferon-A
trebuie administrat subcutanat şi doza crescută treptat,
până la 18 milioane UI pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni. Schema recomandată de
creştere este următoarea:
zilele 1 - 3: 3 milioane UI pe zi
zilele 4 - 6: 9 milioane UI pe zi
zilele 7 - 84: 18 milioane UI pe zi
Tratament de întreţinere:
Roferon-A trebuie administrat de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăşi
18 milioane UI.
Durata tratamentului:
Pacienţii trebuie trataţi minimum opt săptămâni şi, preferabil cel puţin douăsprezece săptămâni, înainte ca
medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care nu au
răspuns. Durata minimă a terapiei, în cazul pacienţilor cu răspuns favorabil este de 12 luni pentru a mări
şansele obţinerii unui rezultat complet şi de a îmbunătăţi şansele obţinerii unui răspuns optim prelungit. Unii
pacienţi au fost trataţi timp de 40 de luni fără întrerupere. Durata optimă a tratamentului cu Roferon-A în
cazul limfomului cutanat cu celule T nu a fost încă determinată.
Precauţie:
La aproximativ 40% dintre pacienţii cu LCCT nu s-a observat un răspuns obiectiv la nivel tumoral. Se
observă de obicei răspunsuri parţiale într-un interval de 3 luni şi răspunsuri complete, în interval de 6 luni,
deşi uneori poate dura mai mult de un an pentru a se ajunge la un răspuns optim.
- HEPATITĂ CRONICĂ TIP B
Roferon-A este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hepatită cronică tip B, confirmată histologic,
care prezintă markeri pentru replicarea virală, adică sunt pozitivi pentru HBV-ADN sau AgHBe.
Doza recomandată:
5
Schema optimă de tratament nu a fost încă stabilită. Doza uzuală recomandată este cuprinsă între
2,5 milioane UI până la 5 milioane UI/m2 suprafaţă corporală, injectate subcutanat, de trei ori pe săptămână, o
perioadă de 4 până la 6 luni.
Dozajul poate fi ajustat în funcţie de toleranţa pacienţilor la tratament. Dacă nu s-a observat nicio ameliorare
a stării după 3-4 luni, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.
Copii: În cazul copiilor cu hepatită cronică tip B, au fost administrate, în condiţii de siguranţă, doze de până
la 10 milioane UI/m2 suprafaţă corporală. Totuşi eficacitatea tratamentului nu a fost demonstrată.
- HEPATITĂ CRONICĂ TIP C
ROFERON-A ÎN ASOCIERE CU RIBAVIRINĂ
PACIENŢII CU RECĂDERI
Roferon-A se administrează în asociere cu ribavirina la pacienţii adulţi cu hepatită cronică C care au răspuns
anterior la tratamentul cu interferon alfa în monoterapie, dar care au prezentat recăderi după întreruperea
tratamentului.
Doze:
Roferon-A: 4,5 milioane UI, administrat subcutanat, de trei ori pe săptămână, pentru o perioadă de 6 luni.
Doza de ribavirină:
Doza de ribavirină: 1000 până la 1200 mg/zi, divizate în două prize zilnice (una dimineaţa cu micul dejun şi
una seara cu masa de seară). A se consulta şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru ribavirină
pentru mai multe detalii privind dozele şi modul de administrare al ribavirinei.
PACIENŢI NETRATAŢI ANTERIOR
Eficacitatea interferonului alfa-2a în tratamentul hepatitei C este potenţată de asocierea cu ribavirină.
Roferon-A trebuie administrat în monoterapie în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
Doze:
Roferon-A: 3 până la 4,5 milioane UI, administrat subcutanat, de 3 ori pe săptămână, pentru o perioadă de
cel puţin 6 luni. Tratamentul trebuie continuat pentru încă 6 luni la pacienţii cu încărcătură virală negativă
pentru HCV ARN în luna a 6-a, sunt infectaţi cu genotipul 1 şi au o încărcătură virală crescută înainte de
iniţierea tratamentului.
Doza de ribavirină: vezi mai sus
Alţi factori de prognostic negativ (vârsta > 40 de ani, bărbaţi, punţi fibrotice hepatice) trebuie luaţi în
considerare în cazul prelungirii tratamentului la 12 luni.
Pacienţii la care nu se obţine un răspuns virusologic adecvat după 6 luni de tratament (HCV-ARN sub limita
de detecţie) în general nu vor obţine un răspuns virusologic susţinut (HCV-ARN sub limita de detecţie 6 luni
după întreruperea tratamentului).
ROFERON-A ÎN MONOTERAPIE
Roferon-A se administrează în monoterapie în cazul intoleranţei sau contraindicaţiei la ribavirină.
Doza iniţială:
6
Roferon-A trebuie administrat prin injectare subcutanată în doză de 3 până la 6 milioane UI, de trei ori pe
săptămână, timp de şase luni ca tratament de inducţie, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. La pacienţii la
care nu se obţine un răspuns favorabil după trei până la patru luni de tratament, trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
Doza de întreţinere:
Pacienţii a căror ALAT serică s-a normalizat şi/sau cu un nivel HCV-ARN nedetectabil, necesită o terapie de
menţinere cu 3 milioane UI de Roferon-A, de trei ori pe săptămână, pentru încă 6 luni sau mai mult, pentru a
se obţine un răspuns complet. Durata optimă de tratamentului nu a fost stabilită, dar un tratament de cel puţin
12 luni este recomandat.
Notă:
La majoritatea pacienţilor care au avut recăderi după tratamentul cu Roferon-A în monoterapie, acestea au
apărut în următoarele patru luni după oprirea tratamentului.
- LIMFOM NON-HODGKIN FOLICULAR
Roferon-A prelungeşte supravieţuirea fără recidive şi fără ca boala să progreseze, atunci când este utilizat ca
tratament asociat schemelor chimioterapice de tip CHOP, la pacienţii cu limfom non-Hodgkin folicular în
stadiu avansat (cu încărcare tumorală crescută). Totuşi, eficacitatea tratamentului adjuvant cu interferon
alfa-2a în ceea ce priveşte supravieţuirea globală pe termen lung a acestor pacienţi nu a fost încă stabilită.
Recomandări de dozare:
Roferon-A trebuie administrat concomitent cu tratamentul convenţional chimioterapic (de exemplu
asocierea cu ciclofosfamidă, prednison, vincristină şi doxorubicină), în funcţie de schema chimioterapică,
câte 6 milioane UI/m
2 injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.
- CARCINOM RENAL AVANSAT
ASOCIEREA CU VINBLASTINĂ
Tratamentul cu Roferon-A în asociere cu vinblastină induce o rată a răspunsului de aproximativ 17-26%
determinând o întârziere a progresiei bolii şi o prelungire a supravieţuirii globale la pacienţii cu carcinom
renal avansat.
Recomandări de dozaj:
Roferon-A trebuie administrat prin injectare subcutanată în doze de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână,
timp de o săptămână, apoi 9 milioane UI de trei ori pe săptămână pentru următoarea săptămână, urmat de o
doză de întreţinere de 18 milioane UI de trei ori pe săptămână. Vinblastina se administrează intravenos,
conform instrucţiunilor producătorului, în doză de 0,1 mg/kg o dată la trei săptămâni.
În cazul în care dozajul de 18 milioane UI de trei ori pe săptămână nu este tolerat, doza poate fi redusă la
9 milioane de trei ori pe săptămână.
Tratamentul trebuie administrat pentru o durată de minimum trei luni, până la maximum 12 luni sau până la
apariţia bolii progresive. Pacienţii care obţin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la
stabilizarea remisiunii.
ASOCIEREA CU BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Recomandări de dozaj:
7
9 milioane UI prin injectare subcutanată de trei ori pe săptămână până la progresia bolii sau pentru o
perioadă de până la 12 luni.
Tratamentul cu Roferon-A poate fi început cu o doză mică (3 sau 6 milioane UI), doza recomandată de
9 milioane UI trebuie totuşi atinsă în timpul primelor 2 săptămâni de tratament.
Dacă doza de 9 milioane UI administrată de trei ori pe săptămână nu este tolerată, doza poate fi redusă la o
doză minimă de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână.
Roferon-A soluţie injectabilă este administrat după terminarea perfuzării de Avastin. Pentru informaţii
suplimentare privind administrarea în asociere cu Avastin, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
Avastin.
- MELANOM MALIGN REZECAT CHIRURGICAL
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Roferon-A, după rezecţia chirurgicală a melanomului malign
(grosimea tumorii > 1,5 mm) prelungeşte perioada de remisie a bolii fără metastaze.
Recomandări de dozaj:
Roferon-A trebuie administrat subcutanat în doză de 3 milioane UI, de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni,
începând la cel mult 6 săptămâni după intervenţia chirurgicală. În cazul în care apare intoleranţă la tratament
doza trebuie scăzută la 1,5 milioane UI administrată de trei ori pe săptămână.
4.3 Contraindicaţii
Roferon-A este contraindicat la pacienţii cu:
- Antecedente de hipersensibilitate la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1,
- Pacienţi cu boli cardiace severe preexistente sau cu antecedente de orice boală cardiacă. Nu au fost
observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu
febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Roferon-A, să exacerbeze afecţiuni cardiace
preexistente;
- Disfuncţie severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice,
- Epilepsie şi/sau funcţie compromisă a sistemului nervos central (vezi pct. 4.4),
- Hepatită cronică cu afectare hepatică avansată, decompensată sau ciroză hepatică,
- Hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu medicamente imunosupresoare,
- La copii sub 3 ani, alcoolul benzilic, care este un excipient al soluţiei injectabile de Roferon-A a fost
asociat în cazuri rare cu toxicitate potenţial letală şi reacţii anafilactoide. Ca urmare, Roferon-A soluţie
injectabilă nu trebuie administrat la prematuri, nou-născuţi sau copii sub 3 ani. Roferon-A soluţie conţine
alcool benzilic 10 mg/ml.
Tratament asociat cu ribavirină: A se citi şi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru ribavirină în
cazul în care urmează să fie utilizat în asociere cu ribavirina la pacienţi cu hepatită cronică C.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului
administrat trebuie clar înregistrată (sau menţionată) în fişa pacientului.
Roferon-A trebuie administrat sub supravegherea unui medic de specialitate, cu experienţă în tratamentul
indicaţiei respective. Controlul adecvat al terapiei şi complicaţiilor acesteia se poate face doar atunci când
sunt disponibile condiţii adecvate de diagnostic şi tratament.
Pacienţii trebuie informaţi nu numai despre beneficiile terapiei cu Roferon-A, ci şi despre riscul posibilelor
reacţii adverse.
8
Hipersensibilitate: Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate în timpul tratamentului cu Roferon-A în
monoterapie sau în asociere cu ribavirină, tratamentul trebuie întrerupt şi instituit imediat tratament medical
corespunzător. Erupţiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.
La pacienţii cărora li s-a efectuat un transplant (de exemplu un transplant renal sau de măduvă osoasă),
imunosupresia terapeutică poate fi redusă datorită efectului imunostimulator al interferonului.
Febră/Infecţii: Întrucât febra poate fi asociată sindromului pseudo-gripal raportat frecvent în timpul terapiei
cu interferon, alte cauze de febră persistentă trebuie excluse, în particular infecţiile grave (bacteriene, virale,
fungice), în special la pacienţii cu neutropenie. În timpul tratamentului cu interferoni alfa, incluzând
Roferon-A, au fost raportate infecţii grave (bacteriene, virale, fungice). Terapia antiinfecţioasă
corespunzătoare trebuie iniţiată imediat şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Psihice: Pacienţii care primesc tratament cu interferoni, incluzând Roferon-A pot manifesta reacţii adverse
psihice severe. La pacienţii cu sau fără antecedente psihiatrice pot apărea depresie, idei de suicid, tentativă
de suicid şi suicid. Medicii curanţi trebuie să monitorizeze toţi pacienţii trataţi cu Roferon-A pentru
apariţia semnelor de depresie. Medicii curanţi trebuie să informeze pacienţii asupra posibilelor tulburări
psihice înainte de iniţierea terapiei cu Roferon-A şi sfătuiţi să informeze imediat medicul asupra oricărui
semn sau simptom al depresiei. Tratamentul psihiatric şi/sau întreruperea tratamentului trebuie luate în
considerare în astfel de cazuri.
Pacienţi care utilizează/consumă abuziv o substanţă: Pacienţii infectaţi cu VHC care au concomitent o tulburare
legată de consumul unei substanţe (alcool etilic, canabis, etc.) prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea
tulburărilor psihice sau pentru exacerbarea tulburărilor psihice preexistente atunci când sunt trataţi cu interferon
alfa. Dacă tratamentul cu interferon alfa este considerat necesar la aceşti pacienţi, prezenţa tulburărilor psihice
asociate şi potenţialul de consum al altor substanţe trebuie evaluate cu atenţie şi trebuie avută în vedere o
abordare terapeutică adecvată înaintea iniţierii tratamentului. Dacă este necesar, trebuie luată în considerare o
abordare interdisciplinară, incluzând un profesionist din domeniul sănătăţii mintale sau un specialist în
dependenţa de substanţe pentru a evalua, trata şi urmări pacientul. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în
timpul tratamentului şi chiar după terminarea acestuia. Se recomandă intervenţia precoce în cazul reapariţiei sau
dezvoltării tulburărilor psihice sau a tulburărilor legate de consumul unei substanţe.
Oftalmologice: Similar altor interferoni, în timpul tratamentului cu Roferon-A a fost raportată retinopatie,
incluzând hemoragii retiniene, pete cu aspect de vată, edem papilar, tromboza arterei sau venei retiniene şi
neuropatia optică care pot determina pierderea vederii. Orice pacient care acuză scăderea sau pierderea
vederii, trebuie supus imediat unui examen oftalmologic complet. Deoarece aceste evenimente oculare
trebuie să fie diferenţiate de cele observate în alte boli, la pacienţii cu diabet zaharat sau hipertensiune
arterială este recomandat un examen oftalmologic înainte de introducerea tratamentului cu Roferon-A.
Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Roferon-A în monoterapie sau în asociere cu
ribavirina la pacienţii la care apar afecţiuni oculare noi sau agravarea celor existente.
Endocrine: Hiperglicemia a fost raportată în cazuri rare la pacienţi trataţi cu Roferon-A. La toţi pacienţii care
dezvoltă simptome de hiperglicemie trebuie măsurate valorile glicemiei şi urmărite corespunzător. La
pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice prescrise.
La pacienţii cu disfuncţii renale, hepatice sau medulare uşoare până la medii, este necesară monitorizarea
atentă a funcţiilor acestor organe.
Funcţia hepatică: În cazuri rare interferonul alfa a fost asociat cu exacerbarea unei boli imune preexistente la
pacienţii cu hepatită. De aceea, la pacienţii cu hepatită, cunoscuţi în antecedente cu o boală autoimună,
administrarea se face cu precauţie. Dacă apare o deteriorare a funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare
determinarea anticorpilor autoimuni. Dacă este necesar, tratamentul se va întrerupe.
Depresie medulară: O atenţie deosebită trebuie acordată administrării de Roferon-A la pacienţii cu depresie
medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor
în special al granulocitelor, trombocitelor şi, mai puţin frecvent, a concentraţiei hemoglobinei. Consecutiv
poate creşte riscul infecţiilor sau hemoragiilor. Este importantă monitorizarea atentă a acestor evenimente şi
9
efectuarea de examene hematologice complete atât înainte de începerea tratamentului, cât şi la anumite
perioade în cursul terapiei cu Roferon-A.
Autoimunitate: În cursul tratamentului cu interferon alfa a fost raportată formarea de diferiţi autoanticorpi.
Manifestările clinice ale unei tulburări autoimune apărute în cursul tratamentului cu interferon-alfa, pot să
apară mai frecvent la subiecţii cu predispoziţie de a dezvolta astfel de afecţiuni.
La pacienţii cu istoric de boli autoimune este recomandată o monitorizare atentă a simptomelor sugestive
pentru aceste boli, precum şi determinarea autoanticorpilor şi a valorii TSH.
Similar altor alfa interferoni, la pacienţii care utilizează Roferon-A, a fost raportat rejetul de grefă.
Nu este recomandată utilizarea de Roferon-A la copii şi adolescenţi, deoarece nu au fost încă bine stabilite
eficienţa şi siguranţa în administrare.
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A la pacienţii cu hepatită B sau C cronică, care sunt hemodializaţi,
cu hemofilie sau cu co-infecţie HIV nu a fost demonstrată.
Tratament asociat cu ribavirină: A se citi şi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru ribavirină în
cazul în care urmează să fie utilizat în asociere cu ribavirina la pacienţi cu hepatită cronică C.
Pacienţii care prezintă co-infecţie cu HIV şi cărora li se administrează Terapie Anti-Retrovirală cu Activitate
Înaltă (HAART), pot prezenta risc crescut de apariţie a acidozei lactice. Adăugarea Roferon-A şi a
ribavirinei la terapia HAART trebuie să se facă cu precauţie (vezi RCP pentru ribavirină).
Pacienţii co-infectaţi, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART pot prezenta risc crescut de
decompensare hepatică şi deces. Tratamentul suplimentar cu interferoni alfa în monoterapie sau în asociere
cu ribavirină poate creşte riscul la aceşti pacienţi.
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per 0,5 ml, adică practic „nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deoarece interferonii alfa perturbă metabolismul celular, există posibilitatea influenţării activităţii altor
medicamente. Într-un mic studiu, Roferon-A a demonstrat influenţa interferonului alfa asupra sistemelor
enzimatice microzomale specifice. Relevanţa clinică a acestor modificări nu este cunoscută.
Interferonii alfa pot afecta procesele metabolice oxidative; acest aspect trebuie avut în vedere în timpul
tratamentului concomitent cu medicamente metabolizate pe această cale. Cu toate acestea, nu sunt disponibile
încă informaţii specifice.
S-a raportat un clearance redus al teofilinei în cazul administrării concomitente cu Roferon-A.
După administrarea concomitentă cu medicamente care acţionează la nivel central pot apărea interacţiuni
deoarece Roferon-A poate afecta funcţiile sistemului nervos central. Efectele neurotoxice, hematotoxice sau
cardiotoxice ale medicamentelor administrate anterior sau simultan pot fi crescute de interferoni.
Tratament asociat cu ribavirină: Pentru asocierea interferonului alfa-2a cu ribavirină la pacienţii cu hepatită
C, vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
Rezultatele dintr-un studiu clinic controlat la pacienţii cu cancer renal nu au demonstrat niciun efect
semnificativ al bevacizumabului (Avastin) asupra farmacocineticii interferonului alfa-2a (Roferon-A).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Atât femeile cât şi bărbaţii, aflaţi în tratament cu Roferon-A, trebuie să folosească metode eficace de
contracepţie. Nu există date adecvate privind utilizarea Roferon-A la femeile gravide. La maimuţele Rhesus
gestante, la administrarea de Roferon-A în doze mult mai mari decât doza clinică recomandată la începutul
până la mijlocul perioadei de gestaţie, a fost observat un efect abortiv (vezi pct. 5.3). Deşi studiile privind
10
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte teratogene ale Roferon-A, nu este
exclusă posibilitatea afectării fătului, în cazul administrării în cursul sarcinii.
Roferon-A se va administra pe parcursul sarcinii doar dacă beneficiul pentru femeie justifică potenţialul risc
pentru făt.
Nu se cunoaşte dacă interferon alfa-2a se excretează în laptele uman. Se va lua în considerare fie întreruperea
tratamentului, fie întreruperea alăptării, ţinând cont de importanţa tratamentului cu Roferon-A pentru mamă.
Tratamentul asociat cu ribavirină la pacienţii cu hepatită C:
La toate speciile de animale care au fost expuse la ribavirină au fost demonstrate efecte teratogene şi/sau
embriocide semnificative. Tratamentul cu ribavirină este contraindicat pe parcursul sarcinii. Este necesară
precauţie extremă la pacienţii de sex feminin şi la partenerii acestora pentru a evita sarcina la acestea atunci
când se administrează Roferon-A în asociere cu ribavirina. Pe parcursul tratamentului şi încă 4 luni după
terminarea acestuia, atât femeile cu potenţial fertil cât şi partenerii lor trebuie să utilizeze un mijloc
contraceptiv eficace. Pacienţii de sex masculin şi partenerele lor trebuie să utilizeze un contraceptiv eficace
pe durata tratamentului şi timp de 7 luni după terminarea tratamentului. Vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în
funcţie de doză, de schema de tratament şi de reactivitatea individuală, Roferon-A poate modifica viteza de
reacţie care ar putea afecta anumite operaţiuni, de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Tratamentul asociat cu ribavirină: Dacă interferonul alfa-2a se administrează în asociere cu ribavirina la
pacienţii cu hepatită cronică C, vezi şi RCP-ul pentru ribavirină.
Următoarele date prezentate privind reacţiile adverse se bazează pe informaţii obţinute după administrarea
tratamentului unor bolnavi cu o mare varietate de procese maligne, deseori refractare la terapiile anterioare şi
aflându-se în stadii avansate ale bolii, a bolnavilor cu hepatită cronică cu virus B şi a celor cu hepatită
cronică cu virus C.
Aproximativ două treimi din pacienţii cu cancer au prezentat anorexie şi o jumătate dintre aceştia greaţă.
Tulburările cardiovasculare şi pulmonare au fost raportate la aproximativ o cincime din pacienţi şi au constat
în hipotensiune arterială tranzitorie, hipertensiune arterială, edem, cianoză, aritmii, palpitaţii şi dureri
retrosternale. Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu cancer au primit doze semnificativ mai mari decât cele
recomandate în prezent, ceea ce explică probabil frecvenţa ridicată şi severitatea reacţiilor adverse la acest
grup, în comparaţie cu pacienţii cu hepatită B, la care reacţiile adverse sunt de obicei tranzitorii, cu revenirea
la starea iniţială în 1 - 2 săptămâni de la încetarea tratamentului. Tulburările cardiovasculare au fost
observate foarte rar la pacienţii cu hepatită B. La aceşti paci
enţi modificările transaminazelor sunt criteriul
principal de ameliorare a stării generale.
Majoritatea pacienţilor au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului,
mialgie, cefalee, artralgii şi diaforeză. Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin
administrarea simultană de paracetamol şi tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei,
deşi continuarea tratamentului poate fi însoţită de slăbiciune, astenie şi stare de oboseală.
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări - Pneumonie
- Herpes
simplex
1
11
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
Tulburări
hematologice şi
limfatice
2 - Leucopenie -
Trombocitopenie,
- Anemie - Agranulocitoză
- Anemie
hemolitică - Purpură
trombocitopenică
idiopatică Neutropenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar - Boli autoimune
- Reacţii de
hipersensibilitate
acută
3 - Sarcoidoză Rejet de grefă†
Tulburări
endocrine - Hipotiroidism
- Hipertiroidism
- Disfuncţie
tiroidiană
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie - Anorexie
- Greaţă
-
Hipocalcemie
inconstantă - Deshidratare
- Tulburări
electrolitice
- Diabet zaharat
- Hiperglicemie
-
Hipertrigliceride
mie
-Hiperlipidemie
Tulburări
psihice
- Depresie
- Anxietate
- Modificări ale
statusului
mental
- Stare de
confuzie
- Comportament
anormal
- Nervozitate
- Tulburări de
memorie
-Tulburări ale
somnului - Suicid
- Tentativă de
suicid
- Ideaţie de
suicid
- Manie
Tulburări ale
sistemului
nervos - Cefalee - Disgeuzie - Neuropatie
- Ameţeli
- Hipoestezie
- Parestezie
- Tremor
-Somnolenţă- Comă
- Accident
vascular cerebral
- Convulsii
- Disfuncţie
erectilă
tranzitorie-Encefalopatie
Tulburări
oculare - Tulburări de
vedere
- Conjunctivită
- Retinopatie
ischemică - Tromboza
arterei retiniene
- Neuropatie
optică
- Hemoragie
retiniană
- Tromboza venei
retiniene
- Exudate
retiniene
- Retinopatie
- Edem papilar
Tulburări
acustice şi
vestibulare - Vertij
Tulburări
cardiace - Aritmii4
- Palpitaţii
- Cianoză
- Stop
cardiorespirator
- Infarct
miocardic
- Insuficienţă
cardiacă
congestivă
- Edem pulmonar
Tulburări
vasculare - Hipertensiune
arterială
- Hipotensiune - Vasculită
12
Aparate,
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
(≥1/10) Frecvente
(≥1/100 şi < 1/10) Mai puţin
frecvente
(≥1/1000 şi <
1/100) Rare
(≥1/10000 şi
< 1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută (nu
poate fi estimată
din datele
disponibile)
arterială
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale - Dispnee
- Tuse - Hipertensiune
arterială
pulmonară
*
Tulburări
gastro-
intestinale - Diaree - Vărsături
- Durere
abdominală
- Greaţă
- Xerostomie
- Pancreatită
- Hipermotilitate
intestinală
- Constipaţie
- Dispepsie
- Flatulenţă - Reactivarea
ulcerului peptic
- Sângerare
gastro-intestinală
(care nu pune
viaţa în pericol) Colită
ischemică
Colită ulcerativă
Tulburări
hepatobiliare - Insuficienţă
hepatică
- Hepatită
- Disfuncţie
hepatică
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat - Alopecie5
- Transpiraţie
abundentă - Psoriazis6
- Prurit - Erupţie
cutanată
tranzitorie
- Xerodermie
- Epistaxis
- Uscarea
mucoasei nazale
- Rinoree
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv - Mialgie
- Artralgie - Lupus
eritematos
sistemic
- Artrită
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare
- Proteinurie
- Creşterea
numărului de
celule în urină - Insuficienţă
renală acută7
- Afectare renală
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de administrare - Simptome
pseudo-
gripale
- Scăderea
apetitului
- Febră
- Rigiditate
- Oboseală - Durere toracică
- Edeme
- Necroză la locul
injecţiei
- Reacţie la
nivelul locului de
injectare
Investigaţii
diagnostice - Scădere în
greutate - Creşteri ale
ALT
- Creşteri ale
transaminazelor
- Creşteri ale
fosfatazei
alcaline serice
- Creşteri ale
creatininei serice
- Creşteri ale
ureei serice
- Creşteri ale
bilirubinei serice
- Creşteri ale
acidului uric
- Creşteri ale
LDH-ului seric
1(incluzând exacerbările herpesului labial)
2La pacienţii cu mielosupresie, trombocitopenia şi anemia apar mult mai frecvent. Revenirea la valorile iniţiale ale
parametrilor hematologici sever afectaţi, s-a realizat în general după şapte până la zece zile de la oprirea tratamentului
cu Roferon-A.
3(de exemplu urticarie, angioedem, bronhospasm şi anafilaxie)
4inclusiv bloc atrio-ventricular
13
5(reversibilă la întreruperea tratamentului; creşterea căderii părului poate continua câteva săptămâni după terminarea
tratamentului)
6exacerbarea sau determinarea apariţiei psoriazisului
7(în special la pacienţii cu neoplasme şi boală renală)
†Identificat în experienţa ulterioară punerii pe piaţă
* Efect de clasă pentru medicamentele care conţin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.
La administrarea interferonilor alfa, incluzând Roferon-A, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină a fost
raportată rar, pancitopenie şi foarte rar, anemie aplastică.
La anumiţi pacienţi se pot forma anticorpi împotriva interferonilor naturali sau recombinanţi. Anticorpi
antiinterferon leucocitar uman pot să apară spontan în anumite afecţiuni (cancer, lupus eritematos sistemic,
herpes zoster) la pacienţi care nu au primit niciodată interferon exogen.
Semnificaţia clinică a apariţiei acestor anticorpi nu a fost pe deplin clarificată.
Anticorpi neutralizanţi ai Roferon-A au fost depistaţi la aproximativ o cincime din pacienţi, în studiile clinice
în care s-a utilizat Roferon-A pulbere care a fost păstrată la temperatura de 25°C. La bolnavii cu hepatită C
care dezvoltă anticorpi neutralizanţi s-a constatat o tendinţă de scădere a răspunsului la tratament, mai repede
decât la cei care nu dezvoltă astfel de anticorpi. Nu au fost semnalate alte consecinţe clinice ale prezenţei
anticorpilor anti-Roferon-A. Semnificaţia clinică a apariţiei acestor anticorpi nu a fost pe deplin clarificată.
Nu există încă date referitoare la anticorpii neutralizanţi în studiile clinice efectuate cu Roferon-A pulbere
sau cu Roferon-A soluţie pentru injectare, care a fost păstrat la o temperatură de 4°C. În cadrul unor cercetări
efectuate la şoarece, relativa imunogenitate a Roferon-A pulbere creşte în timp, atunci când produsul este
păstrat la 25°C - nu s-a observat o astfel de creştere atunci când Roferon-A pulbere este păstrat la
temperatura de 4°C, condiţiile recomandate de păstrare.
Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă:
Similar altor alfa interferoni, la pacienţii care utilizează Roferon-A, a fost raportat rejetul de grefă.
Hipertensiune arterială pulmonară
Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de
medicamente care conţin interferon alfa, în special la pacienţii cu factori de risc pentru HAP (cum sunt
hipertensiune portală, infecţie cu HIV, ciroză). Evenimentele au fost raportate la intervale de timp diferite, de
obicei după câteva luni de la iniţierea tratamentului cu interferon alfa.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu a fost raportat niciun caz de supradozaj, dar dozele mari, repetate, de interferon pot fi asociate cu letargie
profundă, oboseală, stare generală alterată şi comă. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie spitalizaţi pentru
observaţie şi tratament de susţinere potrivit.
Pacienţii care au prezentat reacţii adverse severe la Roferon-A, se restabilesc în câteva zile după
întreruperea tratamentului, în condiţiile unei îngrijiri adecvate. Coma a fost semnalată la 0,4% dintre
pacienţii neoplazici, în cursul studiilor clinice efectuate.
14
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB04
S-a demonstrat că Roferon-A posedă multe din proprietăţile preparatelor din grupul denumit interferon alfa
uman natural. Efectul antiviral al Roferon-A rezultă din inducerea unei rezistenţe la nivel celular faţă de
infecţiile virale şi din modularea activităţii sistemului imun care neutralizează virusurile sau elimină celulele
infectate de virusuri.
Mecanismul esenţial, responsabil de activitatea antitumorală, nu este încă cunoscut. Cu toate acestea, s-au
constatat o serie de modificări ale celulelor tumorale tratate cu Roferon-A: celulele HT 29 au prezentat o
reducere importantă a sintezei ADN, ARN şi a proteinelor. S-a demonstrat că Roferon-A are o acţiune
antiproliferativă asupra diferitelor tumori umane in vitro şi de inhibare a creşterii anumitor tumori umane
transplantate la şoarecele de laborator fără păr. Au fost testate un număr limitat de serii de celule tumorale
crescute in vivo transplantate la şoarecele de laborator fără păr, imunosupresaţi, pentru a se verifica reacţia la
Roferon-A. In vivo, activitatea antiproliferativă a produsului Roferon-A a fost studiată pe tumori incluzând
carcinomul mucoid de sân şi adenocarcinomul de cec, colon şi prostată. Gradul activităţii antiproliferative
este variabil.
Spre deosebire de alte proteine umane, multe din efectele interferonului alfa-2a, nu se manifestă sau se
manifestă parţial în condiţiile testării la alte specii de animale. O activitate semnificativă antivirus vaccinal a
fost indusă la maimuţele Rhesus, tratate în prealabil cu interferon alfa-2a.
Eficacitate şi siguranţă clinică
Leucemia cu celule păroase
Eficacitatea clinică a Roferon-A în tratamentul leucemiei cu celule păroase a fost demonstrată printr-un
studiu clinic ce a inclus 218 pacienţi, dintre care 174 de pacienţi au fost evaluaţi după 16-24 de săptămâni de
tratament. S-a constatat un răspuns la tratament la 88% din pacienţi (33% au obţinut un răspuns complet, iar
55% un răspuns parţial).
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
Eficacitatea clinică a Roferon-A în tratamentul sarcomului Kaposi a fost evaluată la 364 de pacienţi ce au
primit între 3-54 milioane UI/zi. Rata de răspuns a fost dependentă de doză, variind între 14% şi 50%, la o
doză zilnică de 36 milioane UI/zi având cel mai mare beneficiu terapeutic (la 13,3% s-a obţinut răspuns
complet şi la 12,2% răspuns parţial). Valoarea crescută a limfocitelor CD
4 a fost considerată factorul de
pronostic favorabil al răspunsului, 46% din pacienţii care au CD
4 >400 mm3 au răspuns la tratament.
Răspunsul la tratamentul cu Roferon-A a fost considerat cel mai important factor de pronostic pentru
supravieţuirea acestor pacienţi.
Leucemia mieloidă cronică (LMC)
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A a fost evaluată la 226 de pacienţi cu LMC aflaţi în faza cronică,
comparativ cu 109 de pacienţi care au primit chimioterapie standard (hidroxiuree sau busulfan). Ambele
grupuri au prezentat la includere factori de pronostic favorabil (mai puţin de 10% blaşti în sânge) iar
tratamentul cu interferon a fost iniţiat în mai puţin de 6 luni de la diagnostic.
Răspunsul hematologic a fost obţinut în ambele grupuri de tratament la aceeaşi proporţie de pacienţi
(85-90%). Suplimentar la pacienţii trataţi cu Roferon-A, 8% au obţinut un răspuns citogenic complet şi 38%
un răspuns citogenic parţial comparativ cu 9% răspuns citogenic parţial după chimioterapia standard. Timpul
de progresie de la faza cronică a leucemiei la faza acută, blastică a fost mai mare la grupul tratat cu
Roferon-A (69 de luni) decât la grupul tratat cu chimioterapia standard (46 de luni), existând o diferenţă
semnificativă statistic între cele două grupuri (p<0,001), precum şi în ceea ce priveşte durata medie de
supravieţuire (72,8 luni comparativ cu 54,5 luni, p=0,002).
Limfom cutanat cu celule T (LCCT)
15
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A a fost evaluată la 169 de pacienţi cu LCCT, dintre care majoritatea
(78%) au fost rezistenţi sau au prezentat recăderi după terapia standard. Din 85 de pacienţi evaluabili au
răspuns la tratament 58% (20% au răspuns complet, 38% au obţinut un răspuns parţial). Pacienţii aflaţi în
toate stadiile bolii au răspuns la tratament. Durata medie a răspunsului complet de la iniţierea tratamentului a
fost de 22 de luni, 94% din cei care au obţinut răspuns complet rămânând în remisie după 9 luni.
Hepatita cronică de tip B
Eficacitatea Roferon-A în tratamentul hepatitei B cronice a fost evaluată prin efectuarea de studii clinice ce
au inclus peste 900 de pacienţi. Într-un studiu controlat de bază, 238 de pacienţi au fost randomizaţi în 4
grupuri: pacienţi care au primit 2,5 milioane UI/m
2, 5,0 milioane UI/m2, 10 milioane UI/m2 Roferon-A de
trei ori pe săptămână sau placebo. Durata tratamentului a fost de 12-24 de săptămâni, în funcţie de răspunsul
virusologic, evaluat prin clearance-ul antigenului HBe şi nivelul seric al ADN-HVB. Pacienţii au fost
monitorizaţi până la 12 luni după întreruperea tratamentului. Rezultatele obţinute au indicat existenţa unei
diferenţe semnificative statistic a răspunsului virusologic susţinut [clearance-ul antigenului hepatitei B
(HBeAg) şi ADN viral hepatită B (ADN HBV)] între grupurile ce au primit tratament şi grupul ce a primit
placebo (37% comparativ cu 13%). Diferenţele de răspuns între grupurile ce au primit diferite doze de
interferon nu au fost semnificative statistic (33%, 34% şi 43% pentru grupurile ce au primit 2,5, 5,0 şi
10,0 milioane UI/m
2 Roferon-A). Răspunsul serologic şi virusologic a fost asociat cu o ameliorare marcată a
histologiei hepatice după 12 luni de la întreruperea tratamentului cu Roferon-A.
Hepatita cronică de tip C
Eficacitatea Roferon-A în tratamentul hepatitei C cronice a fost evaluată la 1701 de pacienţi cu 130 de
pacienţi trataţi placebo. La dozele recomandate Roferon-A a indus un răspuns biochimic complet la 85% din
pacienţi, cu o rată de răspuns ce s-a menţinut pentru cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului, între 11
până la 44%, în funcţie de stadiul bolii anterior tratamentului, doza de interferon şi durata tratamentului.
Răspunsul biochimic la Roferon-A a fost asociat cu o ameliorare semnificativă a histologiei hepatice, după
cum a arătat evaluarea prin pre- şi post- biopsie hepatică. Pentru acei pacienţi pentru care s-a obţinut un
răspuns virusologic susţinut timp de 3 până la 6 luni după întreruperea tratamentului, răspunsul s-a menţinut
până la 4 ani.
Eficacitatea terapeutică a interferonului alfa-2a în monoterapie sau în asociere cu ribavirina a fost evaluată
comparativ printr-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, ce a inclus pacienţi cu hepatită cronică C,
confirmaţi virusologic, biochimic şi histologic, naivi (netrataţi anterior) şi pacienţi cu recăderi multiple.
Parametrii de evaluare a eficacităţii tratamentului au fost obţinerea unui răspuns virusologic şi biochimic
susţinut, precum şi o ameliorare histologică la 6 luni după întreruperea tratamentului.
Rezultatele obţinute au indicat o creştere semnificativă statistic, de aproximativ 10 ori în obţinerea unui
răspuns virusologic şi biochimic susţinut la pacienţii cu recăderi (de la 4% pentru monoterapie până la 43%
pentru terapia asociată cu ribavirină, p<0,01). Profilul favorabil al terapiei asociate a fost reflectat şi de rata
de răspuns relativ la genotipul HCV sau încărcătura virală iniţială. Deşi rata de răspuns susţinut la pacienţii
cu genotipul 1-HCV a fost mai scăzută decât la populaţia generală (aproximativ 30% comparativ cu 0% în
braţul cu monoterapie) beneficiul relativ al terapiei asociate cu ribavirină este semnificativ la acest grup de
pacienţi. În plus, ameliorarea histologică este mai semnificativă în cazul terapiei asociate.
Rezultate similare în favoarea terapiei asociate au fost obţinute şi dintr-un studiu ce a inclus un număr mic de
pacienţi naivi care au primit interferon alfa-2a (3 milioane UI de trei ori pe săptămână) în asociere cu
ribavirina.
Pentru mai multe informaţii în ceea ce priveşte farmacodinamia asocierii interferonului alfa-2a cu ribavirină,
vezi RCP-ul pentru ribavirină.
Limfom non-Hodgkin folicular
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A în asociere cu chimioterapia citotoxică (schema CHOP-
ciclofosfamidă, vincristină, prednison şi doxorubicină) a fost evaluată la 122 de pacienţi cu limfom
non-Hodgkin cu agresivitate clinică joasă sau intermediară comparativ cu 127 de pacienţi în grupul de
control ce au primit aceeaşi schemă chimioterapică. Rezultatele obţinute au fost similare la cele două
grupuri, dar schema ce a inclus Roferon-A a avut un efect mai semnificativ în prelungirea perioadei de timp
până la eşuarea tratamentului (p<0,001) şi a duratei răspunsului complet (p<0,003).
16
Carcinom renal avansat
Asocierea cu vinblastină
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A în asociere cu vinblastina a fost evaluată comparativ cu vinblastina
în monoterapie. Asocierea Roferon-A cu vinblastina este superioară vinblastinei în monoterapie în
tratamentul carcinomului renal avansat sau metastatic. Durata medie de supravieţuire a fost de
67,8 săptămâni pentru 79 de pacienţi ce au primit Roferon-A asociat cu vinblastină şi de 37,8 săptămâni
pentru 81 de pacienţi trataţi numai cu vinblastină (p=0,0049). Rata de răspuns complet a fost de 16,5%
pentru pacienţii trataţi cu Roferon-A asociat cu vinblastină şi de 2,5% pentru pacienţii ce au primit numai
vinblastină (p=0,0025).
Asocierea cu bevacizumab (Avastin)
Studiul clinic pilot de fază III a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de interferon alfa-2a (N=327) în
asociere cu bevacizumab, comparativ cu placebo plus interferon alfa-2a (N=322) ca tratament de primă linie,
la pacienţii nefrectomizaţi cu cancer renal avansat şi/sau metastatic.
Tabelul 1: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul BO17705
Parametru
(valoare mediană) Placebo +
Interferon
N = 322 Bevacizumab
+ Interferon
N = 327 Risc relativ
α Valoarea p
Supravieţuirea globală 21,3 luni 23,3 luni 0,91
(0,76 – 1,10) p = 0,3360 β
Supravieţuirea fără
progresie a bolii 5,4 luni 10,2 luni 0,63
(0,52 – 0,75) p < 0,0001 β
Rata globală de răspuns 1 $
S
α – determinată cu IÎ 95 %.
β – Valoarea p a fost obţinută utilizându-se testul Log-Rank stratificat
- populaţiile pentru referinţă sunt cele care cuprind pacienţi cu boală cuantificabilă la momentul iniţial [ITT
(populaţia tip intenţie de tratament) N = 289/306]
- Valoarea p a fost obţinută utilizându-se testul 2
Melanom malign rezecat chirurgical
Eficacitatea tratamentului cu Roferon-A la pacienţii cu melanom cutanat primar, cu o grosime mai mare de
1,5 mm şi fără noduli metastatici decelabili clinic a fost evaluată printr-un studiu clinic ce a inclus 253 de
pacienţi ce au primit Roferon-A în doză de 3 milioane UI de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni,
comparativ cu un lot martor de 246 pacienţi ce nu au primit tratament. După o perioadă medie de urmărire de
4,4 ani de la întreruperea tratamentului s-a constatat existenţa unei diferenţe semnificative statistic în
prelungirea intervalului liber de boală (p=0,035), dar fără o diferenţă semnificativă statistic a duratei de
supravieţuire totale (p=0,059) între cele două loturi comparate. Efectul global al tratamentului a indicat o
scădere cu 25% a riscului de recădere.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Concentraţiile plasmatice ale interferonului alfa-2a reflectă o largă variabilitate interindividuală atât la
voluntarii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu cancer diseminat. Farmacocinetica medicamentului Roferon-A la
animale (maimuţă, câine şi şoarece) este similară cu cea constatată la om. Farmacocinetica Roferon-A la om
este lineară în domeniul dozelor cuprinse între 3 milioane UI - 198 milioane UI. La subiecţii sănătoşi, după
perfuzia intravenoasă a 36 milioane UI, timpul de înjumătăţire prin epurare a interferonului alfa-2a a fost de
3,7 - 8,5 ore (media: 5,1 ore), volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost cuprins între 0,223 -
0,748 l/kg (valoare medie: 0,40 l/kg), iar clearance-ul sistemic total, de 2,14 - 3,62 ml/min şi kg (media:
2,79 ml/min şi kg). La 3,8 ore după administrarea unei doze intramusculare de 36 milioane UI, concentraţiile
serice maxime sunt cuprinse între 1500 şi 2580 picograme/ml (media: 2020 pg/ml) şi la 7,3 ore după
administrarea subcutanată a 36 milioane UI, sunt cuprinse între 1250 şi 2320 picograme/ml
(media:1730 picograme/ml).
17
Doza absorbită după administrarea intramusculară sau subcutanată reprezintă mai mult de 80% din doza
administrată.
La pacienţii având cancer diseminat şi hepatită cronică activă de tip B, farmacocinetica interferonului alfa-2a
este similară cu cea a voluntarilor sănătoşi. După administrarea unor doze unice de până la 198 milioane UI
au fost observate creşteri liniare ale concentraţiilor serice în funcţie de doză. Nu s-au constatat modificări în
ceea ce priveşte distribuţia sau eliminarea interferonului alfa-2a în cazul dozelor administrate de două ori pe
zi (0,5 - 36 milioane UI), o dată pe zi (1 - 54 milioane UI) sau de trei ori pe săptămână (1 - 136 milioane UI),
o perioadă de până la 28 de zile. Catabolizarea la nivel renal reprezintă modalitatea principală de eliminare a
Roferon-A. Excreţia biliară şi metabolizarea hepatică nu au decât un rol secundar în eliminarea Roferon-A.
În cazul unor pacienţi având cancer diseminat, injectarea intramusculară a uneia sau mai multor doze de
Roferon-A timp de până la 28 de zile a determinat o creştere a concentraţiei principiului activ în sânge de
două până la patru ori mai mare decât cea rezultată după administrarea unei doze unice.
Cu toate acestea, nu au fost observate modificări în ceea ce priveşte parametrii de distribuţie sau eliminare
în condiţiile administrării dozelor multiple conform diferitelor scheme de tratament.
Pentru alte informaţii privind proprietăţile farmacocinetice, vezi RCP-ul pentru ribavirină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Din cauza specificităţii de specie a interferonului uman, au fost efectuate doar un număr limitat de studii
toxicologice la animale cu Roferon-A. Toxicitatea acută parenterală a Roferon-A a fost studiată la
şoareci, şobolani, iepuri şi dihori la doze de până la 30 milioane UI/kg intravenos şi 500 milioane UI/kg
intramuscular. Indiferent de calea de administrare, niciunul din tratamentele anterioare nu a determinat
deces la niciuna din speciile studiate. La doze ce depăşesc cu mult dozele clinice recomandate nu a fost
observată nicio reacţie adversă semnificativă, cu excepţia efectului abortiv atunci când este administrat în
timpul sarcinii la maimuţele Rhesus şi cicluri menstruale neregulate, tranzitorii la femelele şoareci,
negestante. Relevanţa acestor rezultate la om nu a fost stabilită.
Nu au fost efectuate studii pentru a evalua potenţialul mutagen.
Pentru alte informaţii privind datele preclinice de siguranţă, vezi RCP-ul pentru ribavirină.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acetat de amoniu
Clorură de sodiu
Alcool benzilic (10 mg/1 ml)
Polisorbat 80
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
18
A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC), în ambalajul original.
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
0,5 ml soluţie în seringă preumplută (sticlă tip I) cu piston şi dop (cauciuc butilic), tija pistonului (plastic), ac
(oţel inoxidabil).
Cutie cu o seringă preumplută a 0,5 ml soluţie injectabilă şi un ac steril.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Roferon-A este destinat unei singure administrări. Soluţia neutilizată se aruncă.
Orice produs neutilizat sau material rezidual, inclusiv acele şi seringile, trebuie eliminat în conformitate cu
reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ROCHE ROMÂNIA S.R.L.
Piaţa Presei Libere, Nr. 3-5,
Clădirea City Gate – Turnul de Sud, Etajele 4A, 5 şi 6,
Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6286/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
