FORTZAAR 100 mg/25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fortzaar 100 mg/25 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine losartan potasi c 10 0 mg şi hidroclorotiazidă (HCTZ) 25 mg.
Excipient
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 126,26 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, v ezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oval e, de culoare galben deschis , marcate cu „747” pe o f aţă şi netede pe cealaltă
faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fortzaar este indicat pentru tratamentul hiper tensiunii arteriale esenţiale la pacienţi a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele indivi duale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător.
D oza uzuală de întreţinere a este de un comprimat care conţine losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg o dată
pe zi. La pacienţii care nu răspund adecvat la un comprimat care conţine losartan
50 mg/HCTZ 12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat FORTZAAR 100 mg/25 mg
(losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) o dată pe zi. Doza maximă este un comprimat
FORTZAAR 100 mg/25 mg , o dată pe zi. În general, efectul antihipertensiv este obţinut în trei până la
patru săptămâni de la iniţierea tratametului.
2
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată (adică clearance- ul creatininei 30-50 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale. Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate
pentru pacienţii hemodializaţi. Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (adică clearance- ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Utilizare la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular
Depleţia volemic ă şi/sau sodică trebuie corectate înainte de administrarea comprimatelor de
losartan/HCTZ.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Administrarea losartan/HCTZ este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3).
Utiliza re la vârstnici
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Nu există experinţă la copii şi adolescenţi. De aceea, losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrat
la copii şi adolesc enţi.
Mod de administrare
Fortzaar poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Comprimatele Fortzaar trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Fortzaar poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersens ibilitate la losartan, alte substanţe cu structură de sulfonamidă (cum este
hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Hipokaliemie sau hipercalcemie rezistente la tratament
• Insuficienţă hepatică severă; colestază şi afecţiuni biliare obstructive
• Hiponatremie refractară
• Hiperuricemie/gută simptomatice
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Insuficienţă renală severă (de exemplu clearance al creatininei <30 ml/min)
• Anurie
• Medicamentele care con ţin losartan nu trebuie administrate în asociere cu aliskiren la pacienţi
cu diabet zaharat sau i nsuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1, 73 m
2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Losartan
Edem angioneurotic
Pacienţii c u edem angioneurotic în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie a volumului intravascular
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după adm inistrarea prim ei doz e, poate să apară la
pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie
de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea administrării comprimatelor
Fortza ar (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
3
frecvent şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi
cu un clearance al creatininei între 30 -50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de diuretice c are economisesc potasiu, suplimente de
potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
P e baza datelor de farmacocinetică care demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale los artanului la pacienţii cu ciroză hepatică , Fortzaar trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată . Nu există experienţă
terapeutică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea,
Fortzaar este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
f uncţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar alto r medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experin ţă la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general , pacienţii cu aldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină .Ca urmare, utilizarea
comprimatelor Fortzaar nu este recomandată.
Boală corona riană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există - similar altor
medicamente care acţionează asupra sistemu l renină-angiotensină - un risc de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacien ţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Diferenţe etnice
Cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin efic ienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcina
Tratamentul cu antagon işti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
În afară de cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele
care intenţionează să devină gravide acesta trebuie înlocuit cu trat amente antihipertensive alternative
4
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată,
tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Dubla blocare a sitemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
La persoanele susceptibile au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral,
hiperpotasemie şi modificări ale func ţiei renale (incluzând insuficie nţă renală acută), în special în
cazul administrării concomitente de medicamente care afectează acest sistem ( vezi pct. 4.5). Prin
urmare, dubla blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron prin asocierea unui blocant al
receptorilor de angiotensină II (BRA) cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
sau aliskiren nu este recomandată .
Asocierea cu aliskiren este contraindicată la pacineţi cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG
< 60 ml/min/1,73 m
2).
Hidroclorotiazidă
Hi potensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale
dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremică, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la
intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie
diluţională.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi neces ară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi i ntermitentă a
calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
La unii pacienţi, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă at enuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore a le
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Fortzaar este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Altele
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic,
pot apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
activări ale lupusului eritematos sistemic.
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S -a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ .
Consecinţele clinice ale acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironola ctonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, e xcreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiot ensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS
non- selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
an giotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală com promisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
ren ale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Dubla blocare (de exemplu prin adăugarea unui inhibitor al ECA sau a aliskiren ului la un antagonist al
receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri definite individual cu monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale, funcţiei renale şi a electroliţilor . Unele studii au arătat că la pacienţii cu diagnostic
stabilit de boală aterosclerotică, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectarea organelor ţintă,
dubla blocare a sistemului renină -angi otensină -aldosteron este asociată cu o frecvenţă mai mare a
hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei şi modificărilor funcţiei renale (incluzând insuficienţă
renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sist emului
renină -angiotensină -aldosteron. Nu administraţi aliskiren în asociere cu losartan la pacienţi cu diabet
zaharat sau la pacienţi cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3)
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum su nt antidepresive triciclice, antipsihotice,
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca
efect principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Hidroclorotiazidă
În cazul admini strării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice oral e şi insulină)
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie datorită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte medicamente antihipertensive
Efect aditiv.
6
Colestiramină şi răşini de colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Doze unice, fie
de colestiramină, fie de r ăşini de colestipol leagă hidroclorotiazida şi scad absorbţia acesteia din tractul
gastro -intestinal cu până la 85 şi, respectiv, 43 procente.
Corticosteroizi, ACTH
Depleţie accentuată de electroliţi, în particular hipokaliemie.
Amine presoare (de exempl u, adrenalină)
Posibilă scădere a răspunsului la aminele presoare, dar nu suficientă pentru a împiedica utilizarea
acestora.
Miorelaxante ale musculaturii scheletice, antidepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelax ant.
Litiu
Medicamentele diuretice scad clearance- ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate a litiului; nu se
recomandă administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi ne cesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă a unei tiazide poate creşte incide nţa reacţiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperidină)
Creştere a biodisponibilităţii la diuretice de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro -intestinale şi a
vitezei de golire a stomacului .
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive
ale acestora.
Salicilaţi
În cazul dozelor crescute de salicilaţi, hidroclorotiazida poate accentua efectul toxic al salicilaţilor
asupra sistemului nervos central.
Metildopa
La administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi metildopa au fost raportate cazuri izolate de
anemie hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclo sporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi complicaţii de tip
gutos.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
Medicamente a căror acţiune este influenţ ată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, g licozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară) :
• Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
• Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
7
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină ,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
• Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Interacţiuni cu testele de laborator
D in cauza efectelor lor asupra metabolizării calciului, tiazidele pot modifica rezultatele testelor pentru
funcţia paratiroidiană (vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică .
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARAII ):
Nu este reco mandată utilizarea ARAII în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a
riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul
administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II ( antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II) , pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să
devină gravide se recomandă înlocuirea tratamentului hipertensiv cu medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este
diagnosticată, tratament ul cu Fortzaar trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început
tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu Fortzaar în timpul trimestrelor al doilea şi al
treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (func ţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi şi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi cu atenţie în ceea ce priveşte
apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
Hidroclorotiazidă:
Există experienţă limitată cu privire la administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
timpul primului trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului d e acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite
perfuzia fetoplacentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, dezechilibru
electrolitic şi trombocitop enie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în edemul gestaţional, hipertensiune arterială în timpul sarcinii
sau preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare, fără
un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide cu
excepţia situaţiilor în care nu se poate utiliza niciun alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARAII):
D eoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea fortzaar în timpul alăptării, utilizarea
F ortzaar nu este recomandată şi s unt de preferat tratamentele alternative cu profile de siguranţă mai
bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui copil născut prematur .
H idroclorotiazidă:
H idroclorotiazida este excretată în cantităţi mici în laptele uman. T iazidele în doze mari determinând
diureză intensă pot inhiba producţia de lapte. N u este recomandată utilizarea Fortzaar în timpul
alăpt ării. dacă se utilizează Fortzaar în timpul alăptării , dozele trebuie menţinute cât mai scăzute
posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicu le sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea
tratamentului sau la creşterea doz ei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse de mai jos sunt enumerate corespunzător clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi
în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente : ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: ≤ 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
În studiile clinice efectuate cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă nu s -au observat reacţii adverse
specific datorate acestei combinaţii. Reacţiile adverse s- au limitat la acelea care au fost raportate
anterior cu losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi pacienţi trataţi cu losartan potasic şi
hidroclorotiazidă.
Alături de acestea, după introducerea pe piaţă a mediacamentului au fost raportate reacţii adverse
suplimentare, după cum urmează:
9
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperkaliemie, creştere a valorii serice a ALT rare
Reacţiile adverse care au fost observate cu una dintre componentele individuale şi care pot reprezenta
reacţii adverse potenţiale în cazul administrării combinaţiei losartan potasic/hidroclorotiazidă sunt
următoarele:
Losartan :
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice şi în experienţa după
punerea pe piaţă :
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie, purpură Henoch-Schönlein,
echimoze, hemoliză
mai puţin frecvente
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică, durere retrosternală, angină
pectorală, bloc atrio- ventricular de gradul II,
evenimente cerebro -vasculare, infarct
miocardic acut, palpitaţii, aritmii (fibrilaţie
atrială, bradicardie sinusal ă, tahicardie,
tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară)
mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere înceţoşată, senzaţie de
arsură/înţepătură oculară, conjunctivită,
scădere a acuităţii vizuale
mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale, greaţă, diaree, dispepsie frecvente
constipaţie, durere dentară, xerostomie,
flatulenţă, gastrită, vărsături, constipaţie
severă
mai puţin frecvente
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie, fatigabilitate, durere toracică frecvente
edem facial, edem, febră mai puţin frecvente
simptome asemănătoare gripei, stare de rău
general
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcţiei hepatice cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
hipersensibilitate: reacţii anafilactice,
angioedem incluzând edemul laringelui şi al
glotei determinând obstrucţia căilor
respiratorii şi /sau edemul feţei, buzelor,
faringelui şi/sau limbii; la unii dintre aceşti
pacienţi angioedemul a fost raportat anterior
în legătură cu administrarea altor
medicamente, incluzând inhibitori ECA;
rare
10
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, gută mai puţin frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
crampe musculare, dorsalgii, dureri ale
membrelor inferioare, mialgie
frecvente
dureri ale braţelor, tumefiere articulară, dureri
ale genunchiului, dureri musculo- scheletice,
dure ri ale umărului, rigiditate, artralgii, artrită,
coxalgie, fibromialgie, slăbiciune musculară
mai puţin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, ameţeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie periferică,
tremor, migrenă, sincopă
mai puţin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, boală anxioasă, atac de panică,
confuzie, depresie, vise neobişnuite, tulburări
ale somnului, somnolenţă, tulburări de
memorie
mai puţin frecvente
Tulburări renale şi urinare afectare renală, insuficienţă renală frecvente
nicturie, polakiurie, infecţii ale tractului urinar mai puţin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
scădere a libidoului, disfuncţie
erectilă/impotenţă
mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
tuse, infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare, congestie nazală, sinuzită, afectare
a sinusurilor
frecvente
disconfort faringian, faringită, laringită,
dispnee, bronşită, epistaxis, rin ită, congestie
respiratorie
mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
alopecie, dermatită, xerodermie, eritem,
hiperemie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate, prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie, transpiraţii
mai puţin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, reduceri uşoare ale valorilor
hematocritului şi hemoglobinei, hipoglicemie
frecvente
creşteri uşoare ale valorilor uremiei şi
creatininemiei
mai puţin frecvente
creşteri ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice şi bilirubinemiei
foarte rare
hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
11
Hidroclorotiazidă
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice
granulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică, leucopenie, purpură,
trombocitopenie
mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţie anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie,
hipokaliemie, hiponatremie
mai puţin frecvente
Tulburări psihice
insomnie
mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee frecvente
Tulburări oculare
vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată)
mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
detresă respiratorie, incluzând pneumonită şi
edem pulmonar
mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
sialoadenită, spasme, iritaţie gastrică, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie
mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
icter (colestază intrahepatică), pancreatită
mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
fotosensibilitate, urticarie, necroliză
epidermică toxică
mai puţin frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
crampe musculare
mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
glicozurie, nefrită interstiţială, disfuncţie
renală, insuficienţă renal ă
mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febră, ameţeli mai puţin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Fortzaar .
12
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale . Tratamentul cu Fortzaar trebuie
întrerupt, iar pacientul trebuie supravegheat cu atenţie. Măsurile sugerate includ inducerea vărsăturilor
dacă ingestia este recentă, precum şi corectarea deshidratării, dezechilibrului electrolitic, comei
hepatice şi hipotensiunii arteriale prin procedurile stabilite.
Losartan
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cele mai probabile manifestări ale
supradozajului ar fi hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia ar putea fi prezentă prin stimulare
parasimpatică (vagală). În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit
tratament de susţinere.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Se mnele şi simptomele cel mai frecvent observate sunt cele datorate depleţiei electrolitice
(hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratării rezultate prin diureză excesivă. Dacă s -au
administrat şi digitalice, hipokaliemia poate accentua aritmiil e cardiace.
Nu a fost stabilit gradul în care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: A ntagonişti ai angiotensinei II şi diuretice , codul ATC: C09DA01.
L osartan -Hidroclorotiazidă
Componentele Fort zaar s-au dovedit a avea un efect aditiv în ceea ce priveşte scăderea tensiunii
arteriale, reducând tensiunea arterială într -o măsură mai mare decât fiecare componentă utilizată în
monoterapie. Acest efect este co nsiderat a fi rezultatul acţiunii complementare a ambelor componente.
Mai mult, ca rezultat al efectului său diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile de angio tensină II. Administrarea
de losartan blochează toate acţiunile relevante fiziologic ale angiotensinei II, iar prin inhibarea
aldosteronului poate tinde să atenueze pierderea de potasiu asociată diureticului.
S -a demonstrat că losartanul are un efect uric ozuric uşor şi tranzitor. S-a observat că hidroclorotiazida
determină creşteri modeste ale acidului uric; asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă tinde să
atenueze hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al Fortzaar se menţine pentru o perioadă de 24 ore. În studii clinice cu
durata de cel puţin un an, efectul antihipertensiv s -a menţinut prin administrarea de tratament
continuu. În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea Fortzaar nu a avut
efect semnificati v clinic asupra frecvenţei cardiace. În studii clinice, după 12 săptămâni de tratament
cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg tensiunea arterială diastolică în poziţia şezândă înaintea
administrării dozei următoare a fost redusă în medie cu până la 13,2 mmHg.
Fortzaar este eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţi bărbaţi şi femei, negri şi din alte
rase, tineri (<65 ani) şi vârstnici (≥65 ani) şi este eficace pentru toate stadiile de hipertensiune
arterială.
Losartan
Losartanul este un an tagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1), obţinut prin sinteză.
Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renină -
angiotensină şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii ar teriale.
Angiotensina II se leagă de receptorul AT1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu, musculatura
netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită câteva acţiuni biologice importante,
13
inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează
proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT1. Losartanul şi metabolitul său activ
farmacologic, acidul carboxilic E -3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II
relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiov asculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihiperten sivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţial e.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai active
decât losartanul în funcţie de greutate.
Într -un studiu proiectat specific pentru a evalua incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan
comparativ cu pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incidenţa tusei raportată de către pacienţii cărora li
s -a administrat losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară şi a fost semnificativ mai mică decât la
pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA. În plus, într -o analiză globală a 16 studii clinice de tip dublu
orb efectuate la 4131 pacienţi, incidenţa tusei raportată în mod spontan la pacienţii trataţi cu losartan a
fost similară (3,1%) cu cea raportată la pacienţii trataţi cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă
(4,1%), în timp ce incidenţa pentru inhibitorii ECA a fost 8,8%.
La pacienţii hipertensivi nediabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic r educe în mod
semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartanul menţine rata filtrării
glomerulare şi reduce fracţia filtrată. În general, losartanul determină o scădere a valorilor acidului
uric seric (de obicei <0,4 mg/dl) care se menţine în timpul tratamentului cronic.
Losartanul nu are niciun efect asupra reflexelor autonome şi niciun efect susţinut asupra concentraţiei
plasmatice a norepinefrinei.
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de 25 mg şi 50 mg losa rtan au determinat
efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate printr -o creştere a indexului cardiac şi
scăderea rezistenţei în capilarele pulmonare, rezistenţei vasculare sistemice, tensiunii arteriale
sistemice medii şi frecvenţei cardi ace şi printr-o scădere a concentraţiilor circulante de aldosteron şi,
respectiv de noradrenalină. La aceşti pacienţi cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a
fost dependentă de doză.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arteria lă
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensi unii arteriale la 24 ore după administrarea dozei, comparativ cu
5- 6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore;
ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei di naintea
următoarei doze a fost 70- 80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnifi cative a tensiunii arteriale, administrarea de
losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu
vârsta sub 65 ani) şi cei vârst nici.
14
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, cu comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofi e ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. În cazul în care tensiunea
arterială propusă (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s -a adăugat la tratament h idroclorotiazidă
(12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s -a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe
zi. Dacă a fost necesar pentru atingerea tensiunii arterială ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive,
cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta -blocantelor.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat fiind printr -o reducere a incid enţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ la valori similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii la care criteriul principal fina l de
evaluare compus a fost atins, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în
principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul
de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere 95%
0,63- 0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au
prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazide. Mecanismul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină -aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptor ilor de
angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrarea orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maximal la aproximativ 4 ore şi
durează aproximativ 6 până la 12 ore, efectul a ntihipertensiv persistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
Losartan
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la nivelul primului pasaj
hepatic , formând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
sistemică a comprimatelor care conţin losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor
plasmatice maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv,
la 3 -4 ore. At unci când medicamentul a fost administrat cu o masă standard, nu s -a observat un efect
clinic semnificativ asupra profilului concentraţiilor plasmatice ale losartanului.
Distribuţi e
Losartan
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ se leagă ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Studii efectuate la şobolan au arătat că
losartanul traversează foarte puţin, chiar deloc, bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida tr aversează bariera fetoplacentară dar nu şi pe cea hematoencefalică şi este excretată
în lapte.
15
Biotransformare
Losartan
Aproximativ 14% dintr -o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administra rea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită losartanului şi metabolitului său activ. La
aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanul ui în metabolitul
său activ.
În afară de metabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi, incluzând doi metaboliţi principali
formaţi prin hidroxilarea lanţului lateral butilic şi un metabolit secundar, un glucuronoconjugat de N -2
tetrazol.
Eliminar e
Losartan
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance- ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 m l/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este
excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său
act iv evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aprox imativ 2 ore şi,
respectiv, 6 -9 ore. În timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară c ât şi cea urinară. După
administrarea la om a unei doze orale de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35% din
radioactivitate este regăsită în urină şi 58% în fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată dar este eliminată rapid prin rinichi. Atunci când concentraţiile
plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s -a observat că timpul de înjumătăţire
plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală se elimină nemodificată după
24 ore.
Gru pe speciale de pacienţi
Losartan- Hidroclorotiazidă
La pacienţii hipertensivi vârstnici, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său
activ şi absorbţia hidroclorotiazidei nu sunt diferite în mod semnificativ faţă de cele ale pacienţ ilor
hipertensivi tineri.
Losartan
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri.
Studii de farmacocinetică au arătat că ASC a losartan ului la subiecţi sănătoşi bărbaţi japonezi şi
non- japonezi nu este diferită . Cu toate acestea, ASC a metabolitului acid carboxilic (E-3174) pare să
fie diferită între cele două grupuri , cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecţii japonezi
decât la subiecţii non-japonezi . Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestor rezultate.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Toxicitatea potenţială a combinaţiei
losartan/hidro clorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu
durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările observate în cadrul studiilor
efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o
corelaţ ie histologică) şi modificări gastro -intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii,
eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea
losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tr atate înainte de şi în tot cursul perioadei de
gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr -o creştere uşoară a incidenţei
coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s -a observat în studii efectuate cu losartan în
monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut
atunci când femelele gestante de şobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza
tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Ceară C arnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină şi umiditate.
Flacon
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PE -PVdC -Al conţinând 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 comprimate
filmate.
Cutie cu blistere unidoză din PVC -PE -PVdC -Al conţinând 28, 56, 98
comprimate filmate pentru uz spitalicesc
Cutie cu un flacon din PEÎD a 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme România S .R.L.
Şos. Bucureşti -Ploieşti nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3 Sector 1, Bucureşti
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6031/20 13/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fortzaar 100 mg/25 mg , comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine losartan potasi c 10 0 mg şi hidroclorotiazidă (HCTZ) 25 mg.
Excipient
Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 126,26 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, v ezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate oval e, de culoare galben deschis , marcate cu „747” pe o f aţă şi netede pe cealaltă
faţă .
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fortzaar este indicat pentru tratamentul hiper tensiunii arteriale esenţiale la pacienţi a căror tensiune
arterială nu este controlată corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt destinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele indivi duale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător.
D oza uzuală de întreţinere a este de un comprimat care conţine losartan 50 mg/HCTZ 12,5 mg o dată
pe zi. La pacienţii care nu răspund adecvat la un comprimat care conţine losartan
50 mg/HCTZ 12,5 mg, doza poate fi crescută la un comprimat FORTZAAR 100 mg/25 mg
(losartan 100 mg/HCTZ 25 mg) o dată pe zi. Doza maximă este un comprimat
FORTZAAR 100 mg/25 mg , o dată pe zi. În general, efectul antihipertensiv este obţinut în trei până la
patru săptămâni de la iniţierea tratametului.
2
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă renală şi pacienţi hemodializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată (adică clearance- ul creatininei 30-50 ml/min) nu este
necesară ajustarea dozei iniţiale. Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt recomandate
pentru pacienţii hemodializaţi. Comprimatele losartan/HCTZ nu trebuie administrate la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (adică clearance- ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Utilizare la pacienţi cu depleţie a volumului intravascular
Depleţia volemic ă şi/sau sodică trebuie corectate înainte de administrarea comprimatelor de
losartan/HCTZ.
Utilizare la pacienţi cu insuficienţă hepatică
Administrarea losartan/HCTZ este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.3).
Utiliza re la vârstnici
În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.
Utilizarea la copii şi adolescenţi (< 18 ani)
Nu există experinţă la copii şi adolescenţi. De aceea, losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrat
la copii şi adolesc enţi.
Mod de administrare
Fortzaar poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive.
Comprimatele Fortzaar trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Fortzaar poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersens ibilitate la losartan, alte substanţe cu structură de sulfonamidă (cum este
hidroclorotiazida) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Hipokaliemie sau hipercalcemie rezistente la tratament
• Insuficienţă hepatică severă; colestază şi afecţiuni biliare obstructive
• Hiponatremie refractară
• Hiperuricemie/gută simptomatice
• Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
• Insuficienţă renală severă (de exemplu clearance al creatininei <30 ml/min)
• Anurie
• Medicamentele care con ţin losartan nu trebuie administrate în asociere cu aliskiren la pacienţi
cu diabet zaharat sau i nsuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1, 73 m
2).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Losartan
Edem angioneurotic
Pacienţii c u edem angioneurotic în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie a volumului intravascular
Hipotensiunea arterială simptomatică, în special după adm inistrarea prim ei doz e, poate să apară la
pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice, dietă cu restricţie
de sare, diaree sau vărsături. Astfel de stări trebuie corectate înaintea administrării comprimatelor
Fortza ar (vezi pct. 4.2 şi 4.3).
Dezechilibru electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
3
frecvent şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentraţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi
cu un clearance al creatininei între 30 -50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă de diuretice c are economisesc potasiu, suplimente de
potasiu şi substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
P e baza datelor de farmacocinetică care demonstrează creşteri semnificative ale concentraţiilor
plasmatice ale los artanului la pacienţii cu ciroză hepatică , Fortzaar trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu antecedente de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată . Nu există experienţă
terapeutică privind administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De aceea,
Fortzaar este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
f uncţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă cardiacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar alto r medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
asemenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experin ţă la pacienţii la care s-a efectuat recent un transplant renal.
Hiperaldosteronism primar
În general , pacienţii cu aldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină .Ca urmare, utilizarea
comprimatelor Fortzaar nu este recomandată.
Boală corona riană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate duce la infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, există - similar altor
medicamente care acţionează asupra sistemu l renină-angiotensină - un risc de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacien ţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
Diferenţe etnice
Cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin efic ienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale reninei în rândul populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Sarcina
Tratamentul cu antagon işti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.
În afară de cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele
care intenţionează să devină gravide acesta trebuie înlocuit cu trat amente antihipertensive alternative
4
care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este diagnosticată,
tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început tratamentul
alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Dubla blocare a sitemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA)
La persoanele susceptibile au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral,
hiperpotasemie şi modificări ale func ţiei renale (incluzând insuficie nţă renală acută), în special în
cazul administrării concomitente de medicamente care afectează acest sistem ( vezi pct. 4.5). Prin
urmare, dubla blocare a sistemului renină -angiotensină -aldosteron prin asocierea unui blocant al
receptorilor de angiotensină II (BRA) cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)
sau aliskiren nu este recomandată .
Asocierea cu aliskiren este contraindicată la pacineţi cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG
< 60 ml/min/1,73 m
2).
Hidroclorotiazidă
Hi potensiune arterială şi dezechilibru hidroelectrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale
dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremică, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la
intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie
diluţională.
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi neces ară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest.
Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşterea uşoară şi i ntermitentă a
calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui hiperparatiroidism latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
La unii pacienţi, tratamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă at enuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore a le
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică.
Fortzaar este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).
Altele
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic,
pot apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
activări ale lupusului eritematos sistemic.
Excipient
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau
malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament .
5
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S -a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ .
Consecinţele clinice ale acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironola ctonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu poate duce la
creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, e xcreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului seric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiot ensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS
non- selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
an giotensinei II sau diuretice şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale,
inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după
începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală com promisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
ren ale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Dubla blocare (de exemplu prin adăugarea unui inhibitor al ECA sau a aliskiren ului la un antagonist al
receptorilor de angiotensină II) trebuie limitată la cazuri definite individual cu monitorizarea atentă a
tensiunii arteriale, funcţiei renale şi a electroliţilor . Unele studii au arătat că la pacienţii cu diagnostic
stabilit de boală aterosclerotică, insuficienţă cardiacă sau diabet zaharat cu afectarea organelor ţintă,
dubla blocare a sistemului renină -angi otensină -aldosteron este asociată cu o frecvenţă mai mare a
hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei şi modificărilor funcţiei renale (incluzând insuficienţă
renală acută) comparativ cu utilizarea unui singur medicament care acţionează asupra sist emului
renină -angiotensină -aldosteron. Nu administraţi aliskiren în asociere cu losartan la pacienţi cu diabet
zaharat sau la pacienţi cu insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min/1,73 m
2) (vezi pct. 4.3)
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum su nt antidepresive triciclice, antipsihotice,
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca
efect principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Hidroclorotiazidă
În cazul admini strării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcool etilic, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate să apară potenţarea hipotensiunii arteriale ortostatice.
Medicamente antidiabetice (antidiabetice oral e şi insulină)
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie datorită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte medicamente antihipertensive
Efect aditiv.
6
Colestiramină şi răşini de colestipol:
Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată în prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni. Doze unice, fie
de colestiramină, fie de r ăşini de colestipol leagă hidroclorotiazida şi scad absorbţia acesteia din tractul
gastro -intestinal cu până la 85 şi, respectiv, 43 procente.
Corticosteroizi, ACTH
Depleţie accentuată de electroliţi, în particular hipokaliemie.
Amine presoare (de exempl u, adrenalină)
Posibilă scădere a răspunsului la aminele presoare, dar nu suficientă pentru a împiedica utilizarea
acestora.
Miorelaxante ale musculaturii scheletice, antidepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelax ant.
Litiu
Medicamentele diuretice scad clearance- ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate a litiului; nu se
recomandă administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi ne cesară ajustarea dozei medicamentelor uricozurice deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă a unei tiazide poate creşte incide nţa reacţiilor de hipersensibilitate la
alopurinol.
Medicamente anticolinergice (de exemplu, atropină, biperidină)
Creştere a biodisponibilităţii la diuretice de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastro -intestinale şi a
vitezei de golire a stomacului .
Medicamente citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive
ale acestora.
Salicilaţi
În cazul dozelor crescute de salicilaţi, hidroclorotiazida poate accentua efectul toxic al salicilaţilor
asupra sistemului nervos central.
Metildopa
La administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi metildopa au fost raportate cazuri izolate de
anemie hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclo sporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi complicaţii de tip
gutos.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
Medicamente a căror acţiune este influenţ ată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, g licozide digitalice şi antiaritmice) şi concomitent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară) :
• Antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).
• Antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
7
• Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină ,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
• Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Interacţiuni cu testele de laborator
D in cauza efectelor lor asupra metabolizării calciului, tiazidele pot modifica rezultatele testelor pentru
funcţia paratiroidiană (vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică .
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH sau laxative
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARAII ):
Nu este reco mandată utilizarea ARAII în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA în
timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea o uşoară creştere a
riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate cu privire la riscul
administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II ( antagonişti ai receptorilor de angiotensină
II) , pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care
continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, la pacientele care intenţionează să
devină gravide se recomandă înlocuirea tratamentului hipertensiv cu medicamente antihipertensive
alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina este
diagnosticată, tratament ul cu Fortzaar trebuie întrerupt imediat şi, dacă este adecvat, trebuie început
tratamentul alternativ.
Se cunoaşte faptul că expunerea la tratamentul cu Fortzaar în timpul trimestrelor al doilea şi al
treilea de sarcină induce fetotoxicitate la om (func ţie renală scăzută, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie)
(vezi şi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”).
Dacă expunerea la ARAII a avut loc din trimestrul al doilea de sarcină, se recomandă verificarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi cu atenţie în ceea ce priveşte
apariţia hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
Hidroclorotiazidă:
Există experienţă limitată cu privire la administrarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, în special în
timpul primului trimestru. Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului d e acţiune farmacologică al
hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite
perfuzia fetoplacentară şi poate produce efecte fetale şi neonatale cum sunt icter, dezechilibru
electrolitic şi trombocitop enie.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în edemul gestaţional, hipertensiune arterială în timpul sarcinii
sau preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei placentare, fără
un efect benefic asupra evoluţiei bolii.
Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide cu
excepţia situaţiilor în care nu se poate utiliza niciun alt tratament.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II ( ARAII):
D eoarece nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea fortzaar în timpul alăptării, utilizarea
F ortzaar nu este recomandată şi s unt de preferat tratamentele alternative cu profile de siguranţă mai
bine stabilite, în special în cazul alăptării unui nou- născut sau a unui copil născut prematur .
H idroclorotiazidă:
H idroclorotiazida este excretată în cantităţi mici în laptele uman. T iazidele în doze mari determinând
diureză intensă pot inhiba producţia de lapte. N u este recomandată utilizarea Fortzaar în timpul
alăpt ării. dacă se utilizează Fortzaar în timpul alăptării , dozele trebuie menţinute cât mai scăzute
posibil.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicu le sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea
tratamentului sau la creşterea doz ei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse de mai jos sunt enumerate corespunzător clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi
în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente : ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: ≤ 1/10000
Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile
În studiile clinice efectuate cu losartan potasic şi hidroclorotiazidă nu s -au observat reacţii adverse
specific datorate acestei combinaţii. Reacţiile adverse s- au limitat la acelea care au fost raportate
anterior cu losartan potasic şi/sau hidroclorotiazidă.
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi pacienţi trataţi cu losartan potasic şi
hidroclorotiazidă.
Alături de acestea, după introducerea pe piaţă a mediacamentului au fost raportate reacţii adverse
suplimentare, după cum urmează:
9
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperkaliemie, creştere a valorii serice a ALT rare
Reacţiile adverse care au fost observate cu una dintre componentele individuale şi care pot reprezenta
reacţii adverse potenţiale în cazul administrării combinaţiei losartan potasic/hidroclorotiazidă sunt
următoarele:
Losartan :
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice şi în experienţa după
punerea pe piaţă :
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie, purpură Henoch-Schönlein,
echimoze, hemoliză
mai puţin frecvente
trombocitopenie cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică, durere retrosternală, angină
pectorală, bloc atrio- ventricular de gradul II,
evenimente cerebro -vasculare, infarct
miocardic acut, palpitaţii, aritmii (fibrilaţie
atrială, bradicardie sinusal ă, tahicardie,
tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară)
mai puţin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus mai puţin frecvente
Tulburări oculare vedere înceţoşată, senzaţie de
arsură/înţepătură oculară, conjunctivită,
scădere a acuităţii vizuale
mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale dureri abdominale, greaţă, diaree, dispepsie frecvente
constipaţie, durere dentară, xerostomie,
flatulenţă, gastrită, vărsături, constipaţie
severă
mai puţin frecvente
pancreatită cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie, fatigabilitate, durere toracică frecvente
edem facial, edem, febră mai puţin frecvente
simptome asemănătoare gripei, stare de rău
general
cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcţiei hepatice cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
hipersensibilitate: reacţii anafilactice,
angioedem incluzând edemul laringelui şi al
glotei determinând obstrucţia căilor
respiratorii şi /sau edemul feţei, buzelor,
faringelui şi/sau limbii; la unii dintre aceşti
pacienţi angioedemul a fost raportat anterior
în legătură cu administrarea altor
medicamente, incluzând inhibitori ECA;
rare
10
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, gută mai puţin frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
crampe musculare, dorsalgii, dureri ale
membrelor inferioare, mialgie
frecvente
dureri ale braţelor, tumefiere articulară, dureri
ale genunchiului, dureri musculo- scheletice,
dure ri ale umărului, rigiditate, artralgii, artrită,
coxalgie, fibromialgie, slăbiciune musculară
mai puţin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, ameţeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie periferică,
tremor, migrenă, sincopă
mai puţin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, boală anxioasă, atac de panică,
confuzie, depresie, vise neobişnuite, tulburări
ale somnului, somnolenţă, tulburări de
memorie
mai puţin frecvente
Tulburări renale şi urinare afectare renală, insuficienţă renală frecvente
nicturie, polakiurie, infecţii ale tractului urinar mai puţin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
scădere a libidoului, disfuncţie
erectilă/impotenţă
mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
tuse, infecţie la nivelul căilor respiratorii
superioare, congestie nazală, sinuzită, afectare
a sinusurilor
frecvente
disconfort faringian, faringită, laringită,
dispnee, bronşită, epistaxis, rin ită, congestie
respiratorie
mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
alopecie, dermatită, xerodermie, eritem,
hiperemie cutanată tranzitorie,
fotosensibilitate, prurit, erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie, transpiraţii
mai puţin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puţin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, reduceri uşoare ale valorilor
hematocritului şi hemoglobinei, hipoglicemie
frecvente
creşteri uşoare ale valorilor uremiei şi
creatininemiei
mai puţin frecvente
creşteri ale valorilor serice ale enzimelor
hepatice şi bilirubinemiei
foarte rare
hiponatremie cu frecvenţă
necunoscută
11
Hidroclorotiazidă
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţia adversă Frecvenţa
Tulburări hematologice şi
limfatice
granulocitoză, anemie aplastică, anemie
hemolitică, leucopenie, purpură,
trombocitopenie
mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacţie anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, hiperglicemie, hiperuricemie,
hipokaliemie, hiponatremie
mai puţin frecvente
Tulburări psihice
insomnie
mai puţin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee frecvente
Tulburări oculare
vedere înceţoşată tranzitorie, xantopsie mai puţin frecvente
Tulburări vasculare
angeită necrozantă (vasculită, vasculită
cutanată)
mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
detresă respiratorie, incluzând pneumonită şi
edem pulmonar
mai puţin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
sialoadenită, spasme, iritaţie gastrică, greaţă,
vărsături, diaree, constipaţie
mai puţin frecvente
Tulburări hepatobiliare
icter (colestază intrahepatică), pancreatită
mai puţin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
fotosensibilitate, urticarie, necroliză
epidermică toxică
mai puţin frecvente
Tulburări
musculo-scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv
crampe musculare
mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
glicozurie, nefrită interstiţială, disfuncţie
renală, insuficienţă renal ă
mai puţin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febră, ameţeli mai puţin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web -site -ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Fortzaar .
12
Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale . Tratamentul cu Fortzaar trebuie
întrerupt, iar pacientul trebuie supravegheat cu atenţie. Măsurile sugerate includ inducerea vărsăturilor
dacă ingestia este recentă, precum şi corectarea deshidratării, dezechilibrului electrolitic, comei
hepatice şi hipotensiunii arteriale prin procedurile stabilite.
Losartan
Sunt disponibile date limitate privind supradozajul la om. Cele mai probabile manifestări ale
supradozajului ar fi hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia ar putea fi prezentă prin stimulare
parasimpatică (vagală). În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit
tratament de susţinere.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Se mnele şi simptomele cel mai frecvent observate sunt cele datorate depleţiei electrolitice
(hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratării rezultate prin diureză excesivă. Dacă s -au
administrat şi digitalice, hipokaliemia poate accentua aritmiil e cardiace.
Nu a fost stabilit gradul în care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: A ntagonişti ai angiotensinei II şi diuretice , codul ATC: C09DA01.
L osartan -Hidroclorotiazidă
Componentele Fort zaar s-au dovedit a avea un efect aditiv în ceea ce priveşte scăderea tensiunii
arteriale, reducând tensiunea arterială într -o măsură mai mare decât fiecare componentă utilizată în
monoterapie. Acest efect este co nsiderat a fi rezultatul acţiunii complementare a ambelor componente.
Mai mult, ca rezultat al efectului său diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice,
creşte secreţia de aldosteron, scade potasemia şi creşte concentraţiile de angio tensină II. Administrarea
de losartan blochează toate acţiunile relevante fiziologic ale angiotensinei II, iar prin inhibarea
aldosteronului poate tinde să atenueze pierderea de potasiu asociată diureticului.
S -a demonstrat că losartanul are un efect uric ozuric uşor şi tranzitor. S-a observat că hidroclorotiazida
determină creşteri modeste ale acidului uric; asocierea de losartan şi hidroclorotiazidă tinde să
atenueze hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al Fortzaar se menţine pentru o perioadă de 24 ore. În studii clinice cu
durata de cel puţin un an, efectul antihipertensiv s -a menţinut prin administrarea de tratament
continuu. În profida scăderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea Fortzaar nu a avut
efect semnificati v clinic asupra frecvenţei cardiace. În studii clinice, după 12 săptămâni de tratament
cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg tensiunea arterială diastolică în poziţia şezândă înaintea
administrării dozei următoare a fost redusă în medie cu până la 13,2 mmHg.
Fortzaar este eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţi bărbaţi şi femei, negri şi din alte
rase, tineri (<65 ani) şi vârstnici (≥65 ani) şi este eficace pentru toate stadiile de hipertensiune
arterială.
Losartan
Losartanul este un an tagonist oral al receptorilor de angiotensină II (tip AT1), obţinut prin sinteză.
Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renină -
angiotensină şi un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii ar teriale.
Angiotensina II se leagă de receptorul AT1 care se găseşte în multe ţesuturi (de exemplu, musculatura
netedă vasculară, glanda suprarenală, rinichi şi inimă) şi exercită câteva acţiuni biologice importante,
13
inclusiv vasoconstricţia şi eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează
proliferarea celulelor musculare netede.
Losartanul blochează în mod selectiv receptorul AT1. Losartanul şi metabolitul său activ
farmacologic, acidul carboxilic E -3174, blochează in vitro şi in vivo toate acţiunile angiotensinei II
relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursă sau de calea de sinteză.
Losartanul nu prezintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiov asculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înregistrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină.
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihiperten sivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţial e.
Atât losartanul cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mult mai mare pentru
receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 ori mai active
decât losartanul în funcţie de greutate.
Într -un studiu proiectat specific pentru a evalua incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan
comparativ cu pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, incidenţa tusei raportată de către pacienţii cărora li
s -a administrat losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară şi a fost semnificativ mai mică decât la
pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA. În plus, într -o analiză globală a 16 studii clinice de tip dublu
orb efectuate la 4131 pacienţi, incidenţa tusei raportată în mod spontan la pacienţii trataţi cu losartan a
fost similară (3,1%) cu cea raportată la pacienţii trataţi cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă
(4,1%), în timp ce incidenţa pentru inhibitorii ECA a fost 8,8%.
La pacienţii hipertensivi nediabetici, cu proteinurie, administrarea de losartan potasic r educe în mod
semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartanul menţine rata filtrării
glomerulare şi reduce fracţia filtrată. În general, losartanul determină o scădere a valorilor acidului
uric seric (de obicei <0,4 mg/dl) care se menţine în timpul tratamentului cronic.
Losartanul nu are niciun efect asupra reflexelor autonome şi niciun efect susţinut asupra concentraţiei
plasmatice a norepinefrinei.
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de 25 mg şi 50 mg losa rtan au determinat
efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate printr -o creştere a indexului cardiac şi
scăderea rezistenţei în capilarele pulmonare, rezistenţei vasculare sistemice, tensiunii arteriale
sistemice medii şi frecvenţei cardi ace şi printr-o scădere a concentraţiilor circulante de aldosteron şi,
respectiv de noradrenalină. La aceşti pacienţi cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii arteriale a
fost dependentă de doză.
Studii clinice la pacienţi cu hipertensiune arteria lă
În studii clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi la pacienţi cu hipertensiune arterială
esenţială uşoară până la moderată a determinat scăderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurarea tensi unii arteriale la 24 ore după administrarea dozei, comparativ cu
5- 6 ore după administrarea dozei a demonstrat scăderea tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore;
ritmul natural diurn a fost păstrat. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul perioadei di naintea
următoarei doze a fost 70- 80% din efectul observat la 5- 6 ore după administrarea dozei.
Întreruperea tratamentului cu losartan la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound). În profida scăderii semnifi cative a tensiunii arteriale, administrarea de
losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecvenţei cardiace.
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu
vârsta sub 65 ani) şi cei vârst nici.
14
Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic
randomizat, triplu- orb, cu comparator activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofi e ventriculară stângă documentată ECG. Pacienţii au fost randomizaţi
pentru a li se administra o dată pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. În cazul în care tensiunea
arterială propusă (<140/90 mm Hg) nu a fost atinsă, iniţial s -a adăugat la tratament h idroclorotiazidă
(12,5 mg) şi, dacă a fost necesar, s -a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o dată pe
zi. Dacă a fost necesar pentru atingerea tensiunii arterială ţintă, au fost adăugate alte antihipertensive,
cu excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor angiotensinei II sau beta -blocantelor.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat fiind printr -o reducere a incid enţei combinate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ la valori similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii la care criteriul principal fina l de
evaluare compus a fost atins, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în
principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul
de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere 95%
0,63- 0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au
prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazide. Mecanismul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie electrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept consecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină -aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptor ilor de
angiotensină II tinde să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrarea orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maximal la aproximativ 4 ore şi
durează aproximativ 6 până la 12 ore, efectul a ntihipertensiv persistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţi e
Losartan
După administrarea orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la nivelul primului pasaj
hepatic , formând un metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea
sistemică a comprimatelor care conţin losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor
plasmatice maxime ale losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv,
la 3 -4 ore. At unci când medicamentul a fost administrat cu o masă standard, nu s -a observat un efect
clinic semnificativ asupra profilului concentraţiilor plasmatice ale losartanului.
Distribuţi e
Losartan
Atât losartanul cât şi metabolitul său activ se leagă ≥ 99% de proteinele plasmatice, în special de
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Studii efectuate la şobolan au arătat că
losartanul traversează foarte puţin, chiar deloc, bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida tr aversează bariera fetoplacentară dar nu şi pe cea hematoencefalică şi este excretată
în lapte.
15
Biotransformare
Losartan
Aproximativ 14% dintr -o doză de losartan administrată intravenos sau oral este transformată în
metabolitul său activ. După administra rea orală sau intravenoasă de losartan potasic marcat radioactiv
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită losartanului şi metabolitului său activ. La
aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanul ui în metabolitul
său activ.
În afară de metabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi, incluzând doi metaboliţi principali
formaţi prin hidroxilarea lanţului lateral butilic şi un metabolit secundar, un glucuronoconjugat de N -2
tetrazol.
Eliminar e
Losartan
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance- ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 m l/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este
excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său
act iv evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aprox imativ 2 ore şi,
respectiv, 6 -9 ore. În timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară c ât şi cea urinară. După
administrarea la om a unei doze orale de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35% din
radioactivitate este regăsită în urină şi 58% în fecale.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată dar este eliminată rapid prin rinichi. Atunci când concentraţiile
plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s -a observat că timpul de înjumătăţire
plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală se elimină nemodificată după
24 ore.
Gru pe speciale de pacienţi
Losartan- Hidroclorotiazidă
La pacienţii hipertensivi vârstnici, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său
activ şi absorbţia hidroclorotiazidei nu sunt diferite în mod semnificativ faţă de cele ale pacienţ ilor
hipertensivi tineri.
Losartan
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri.
Studii de farmacocinetică au arătat că ASC a losartan ului la subiecţi sănătoşi bărbaţi japonezi şi
non- japonezi nu este diferită . Cu toate acestea, ASC a metabolitului acid carboxilic (E-3174) pare să
fie diferită între cele două grupuri , cu o expunere de aproximativ 1,5 ori mai mare la subiecţii japonezi
decât la subiecţii non-japonezi . Nu este cunoscută semnificaţia clinică a acestor rezultate.
Nici losartanul şi nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
16
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Toxicitatea potenţială a combinaţiei
losartan/hidro clorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu
durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificările observate în cadrul studiilor
efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite,
hemoglobină, hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o
corelaţ ie histologică) şi modificări gastro -intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii,
eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea
losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tr atate înainte de şi în tot cursul perioadei de
gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr -o creştere uşoară a incidenţei
coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s -a observat în studii efectuate cu losartan în
monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut
atunci când femelele gestante de şobolan au fost tratate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza
tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Stearat de magneziu
Film
Hidroxipropilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Ceară C arnauba
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Blistere
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină şi umiditate.
Flacon
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de
lumină. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
17
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blistere din PVC-PE -PVdC -Al conţinând 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 comprimate
filmate.
Cutie cu blistere unidoză din PVC -PE -PVdC -Al conţinând 28, 56, 98
comprimate filmate pentru uz spitalicesc
Cutie cu un flacon din PEÎD a 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Merck Sharp & Dohme România S .R.L.
Şos. Bucureşti -Ploieşti nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3 Sector 1, Bucureşti
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6031/20 13/01-14
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei –Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2014
