TEGRETOL CR 400
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TEGRETOL CR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 400 mg carbamazepină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare bej portocaliu, cu o linie mediană pe una din feţe,
imprimate pe o faţă cu specificaţia „CG/CG” şi pe cealaltă cu specificaţia „ENE/ENE”, cu lungimea
de aproximativ 16,7 mm, lăţimea aproximativ 6,7 mm şi înălţimea aproximativ 6 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
- Crize simple sau complexe (cu sau fără pierderea conştienţei), cu sau fără generalizări
secundare;
- Crize generalizate cu o componentă tonico-clonică;
- Crize cu forme mixte.
Tegretol CR se recomandă atât în monoterapie cât şi în politerapie.
De obicei, Tegretol CR nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul crizelor mioclonice (vezi
pct. 4.4).
Crize maniacale acute şi tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare
Tegretol CR se recomandă pentru a preveni sau a atenua recurenţele.
Sindrom de sevraj alcoolic
Nevralgie idiopatică de trigemen şi nevralgie de trigemen datorată sclerozei în plăci (tipică sau atipică)
Nevralgie idiopatică de glosofaringian
Neuropatie diabetică dureroasă
Diabet insipid
Poliurie şi polidipsie de origine neurohormonală
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate în timpul, după sau între mese.
Comprimatele trebuie administrate cu puţin lichid.
În cazul trecerii de la comprimate non-retard la comprimatele de Tegretol CR cu eliberare prelungită,
trebuie avut în vedere să existe niveluri serice suficiente de carbamazepină.
Experienţa clinică a demonstrat faptul că poate fi necesară mărirea dozei în cazul comprimatelor cu
eliberare prelungită.
Datorită interacţiunilor medicamentoase şi a diferenţelor în farmacocinetica diferitelor medicamente
antiepileptice, doza de Tegretol CR trebuie stabilită cu precauţie la pacienţii vârstnici.
Epilepsie
Când este posibil, Tegretol CR trebuie prescris ca monoterapie.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui
efect optim.
Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime (vezi pct. 4.4).
Când Tegretol CR este adăugat unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut gradat
menţinând sau dacă este necesar adaptând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţial o doză de 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Doza se va creşte gradat, până la obţinerea unui răspuns optim care, în general, se observă la doza de
400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi.
La unii pacienţi, doza adecvată poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg
carbamazepină pe zi.
Copii
Pentru copii cu vârsta sub 4 ani se recomandă o doză iniţială de 20-60 mg carbamazepină pe zi,
crescând cu 20-60 mg carbamazepină la fiecare a doua zi. Pentru copii cu vârsta peste 4 ani
tratamentul se poate începe cu 100 mg carbamazepină zi crescând doza săptămânal cu câte 100 mg
carbamazepină zi.
Doza de întreţinere: 10-20 mg carbamazepină/kg şi zi în mai multe prize după cum urmează
Până la un an 100-200 mg carbamazepină pe zi
Între 1-5 ani 200-400 mg carbamazepină pe zi
Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Crize maniacale acute şi tratamentul profilactic al tulburărilor bipolare afective
Dozele recomandate: aproximativ 400 până la 1600 mg carbamazepină pe zi.
Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3
prize.
În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce creşteri reduse ale dozei sunt recomandate
pentru terapia de întreţinere în tulburările bipolare pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.
Sindrom de sevraj la alcoolul etilic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Tegretol CR trebuie administrat în
asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Tegretol CR ca monoterapie.
3
Nevralgie de trigemen
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la dispariţia durerii (în mod normal la 200 mg carbamazepină de
3 până la 4 ori pe zi).
Apoi se reduce treptat doza până la cea mai mică doză de întreţinere.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi
Diabet insipid
Doza medie recomandată pentru adulţi: 200 mg de 2 până la 3 ori pe zi.
La copii cu vârsta peste 6 ani doza trebuie redusă proporţional cu vârsta copilului şi greutatea.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate cunoscută la carbamazepină sau la medicamente înrudite structural (de
exemplu antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii Tegretol CR;
- Pacienţi cu bloc atrioventricular;
- Pacienţi cu antecedente de deprimare medulară;
- Pacienţi cu antecedente de porfirii hepatice (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie
variegate, porfirie cutanea tarda);
- Tegretol CR nu este recomandat în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază IMAO (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Tegretol CR trebuie utilizat numai sub supraveghere medicală.
Tegretol CR trebuie prescris numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc.
Se recomandă supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau
renale, a celor cu reacţii adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu
Tegretol CR şi l-au întrerupt.
Consecinţe hematologice
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu Tegretol CR; cu toate acestea, riscul general
pentru populaţia netratată a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru agranulocitoză, şi 2
persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
Scăderea temporară sau persistentă a plachetelor sau modificarea formulei leucocitare apar ocazional
în asociere cu Tegretol CR.
Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi nu par a semnala
instalarea fie a anemiei aplastice, fie a agranulocitozei.
De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată formula leucocitară şi determinat
numărul plachetelor (dacă e posibil reticulocitele şi fierul plasmatic) pentru a se determina
concentraţia iniţială şi se vor repeta periodic după aceea.
Dacă numărul de leucocite sau numărul de plachete sunt scăzute sau scad în timpul tratamentului,
formula leucocitară trebuie strict monitorizată.
Tegretol CR trebuie întrerupt dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.
Pacienţii trebuie să cunoască semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor probleme
hematologice, precum şi simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice.
Dacă apar reacţii precum febra, dureri în gât, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, învineţire
uşoară, hemoragie peteşială sau purpură, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului
curant.
4
Reacţii dermatologice grave
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie adversă severă dermatologică (de exemplu sindromul
Stevens-Johnson, sindromul Lyell), Tegretol CR trebuie întrerupt imediat. Rar au fost raportate reacţii
dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET; cunoscută şi sub denumirea de
sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS) la administrarea de Tegretol CR. Pacienţii cu
reacţii dermatologice grave pot necesita spitalizare deoarece aceste condiţii pot periclita viaţa
pacientului şi pot fi fatale. Pe total, aceste reacţii au fost foarte rare, totuşi, Tegretol CR trebuie
prescris cu atenţie.
S-a observat o rată mai mare de raportare a SJS (rar mai degrabă decât foarte rar) în unele ţări din Asia
(de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine). Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele câteva
luni de tratament cu Tegretol CR. Dacă apar semnele şi simptomele care sugerează reacţii adverse
cutanate grave (de exemplu, SJS, sindromul Lyell/NET), administrarea Tegretol CR trebuie să fie
întreruptă imediat şi trebuie avute în vedere terapii alternative.
Există dovezi din ce în ce mai pregnante ale rolului diferitelor alele HLA în ce priveşte predispunerea
pacienţilor la reacţii adverse mediate de sistemul imunitar.
Asocierea cu HLA-A*3101
Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru apariţia reacţiilor
adverse cutanate la medicament, cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară. Studii retrospective de genom la populaţii de origine japoneză şi nord europeană au
raportat asocierea dintre reacţiile cutanate adverse (SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară) cu administrarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-A*3101 la aceşti pacienţi.
Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Frecvenţa acestei alele
este estimată la mai puţin de 5% din majoritatea populaţiilor europene, australiene, asiatice, africane şi
nord americane, cu unele excepţii în intervalul 5-12%. Prevalenţa de peste 15% a fost estimată la unele
grupuri etnice din America de Sud (Argentina şi Brazilia), America de Nord (Navajo şi Sioux din
Statele Unite şi Sonora Seri din Mexic) şi sudul Indiei (Tamil Nadu) şi între 10% şi 15% la alte etnii
din regiunile menţionate.
Testarea pentru depistarea alelei HLA-A*3101 trebuie avută în vedere la pacienţi originari din
populaţiile care genetic prezintă riscuri (de exemplu, pacienţi japonezi şi caucazieni, pacienţi care
aparţin populaţiilor indigene din India de sud şi persoane de origine arabă), înaintea iniţierii
tratamentului cu Tegretol CR (vezi pct. 7 Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii).
Utilizarea Tegretol CR trebuie evitată la pacienţii care sunt identificaţi pozitivi pentru HLA-A*3101,
dacă beneficiile nu depăşesc în mod clar riscurile. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror
utilizatori de Tegretol CR pentru că riscul SJS/NET AGEP, DRESS şi erupţie cutanată
maculopapulară este, în mare, limitat la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA-
A*3101.
Asocierea cu HLA-B*1502
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
Studii retrospective la pacienţii de origine chineză Han au identificat o puternică relaţie între reacţiile
cutanate aferente SJS/NET asociate cu carbamazepină şi prezenţa alelei antigenului leucocitar uman
(HLA)-B*1502 la aceşti pacienţi. Au fost raportate rate mai mari de raportare a SJS (rar mai degrabă
decât foarte rar) în unele ţări din Asia (de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine) în rândul cărora
5
există o mai mare prevalenţă a alelei HLA-B*1502 la nivelul populaţiei. Prevalenţa purtătorilor acestei
alele la populaţia asiatică este peste 15% în Filipine, Tailanda, Hong Kong şi Malaezia, în jur de 10%
în Taiwan, în jur de 4% în China de Nord, în jur de 2 - 4% în Asia de Sud, inclusiv indieni, şi mai
puţin de 1% în Japonia şi Coreea. Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile
caucaziene, africane şi indigene din Americi şi populaţiile hispanice.
Testarea pentru a depista prezenţa alelei HLA-B*1502 trebuie avută în vedere la pacienţi cu origine
care genetic prezintă riscuri, anterior iniţierii tratamentului cu Tegretol CR (vezi pct. 7 Informaţii
pentru profesioniştii din domeniul medical). Administrarea Tegretol CR trebuie evitată la pacienţii
testaţi care au fost depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 dacă beneficiile nu depăşesc clar riscurile.
HLA-B*1502 poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea SJS/NET la pacienţii chinezi care iau alte
medicamente anti-epileptice (MAE) asociate cu SJS/NET. Aşadar, trebuie avută în vedere utilizarea
altor medicamente asociate cu SJS/NET la pacienţii depistaţi pozitivi cu HLA-B*1502, când terapiile
alternative sunt la fel de acceptabile. Selecţia nu este, în general, recomandată la pacienţi din populaţii
în care prevalenţa HLA-B*1502 este redusă. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror
utilizatori de Tegretol CR pentru că riscul SJS/NET este, în mare, limitat la primele câteva luni de
terapie indiferent de situaţia HLA-B*1502.
Identificarea subiecţilor care au alela HLA-B*1502 şi evitarea tratamentului cu carbamazepină la
aceşti pacienţi au demonstrat reducerea incidenţei SJS/NET induse de carbamazepină.
Limitarea selecţiei genetice
Rezultatele selecţiei genetice nu trebuie să înlocuiască niciodată vigilenţa clinică adecvată şi
supravegherea pacienţilor. Mulţi pacienţi asiatici depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 şi trataţi cu
Tegretol CR nu vor dezvolta SJS/NET, iar pacienţii depistaţi negativi pentru HLA-B*1502 aparţinând
oricărei etnii pot dezvolta SJS/NET. În mod similar, numeroşi pacienţi pozitivi pentru HLA-A*3101 şi
trataţi cu Tegretol CR nu vor dezvolta SJS, NET, DRESS, AGEP sau erupţie cutanată maculopapulară,
iar pacienţii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reacţii cutanate adverse
severe. Nu a fost studiat rolul celorlalţi factori posibili în apariţia şi morbiditatea din cauza acestor
reacţii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianţa, medicaţia concomitentă,
comorbidităţile şi nivelul monitorizării dermatologice.
Alte reacţii dermatologice
Reacţiile cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat, sunt în general
tranzitorii şi nu sunt primejdioase. De obicei, ele dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în timpul
continuării tratamentului sau după scăderea dozei; totuşi, deoarece poate fi dificil de diferenţiat
primele semne ale unor reacţii cutanate mai grave de reacţii moderate tranzitorii, , pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere atentă.
S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu reacţii adverse cutanate mai puţin severe,
cauzate de carbamazepină, şi poate preconiza riscul apariţiei acestor reacţii provocate de
carbamazepină, cum sunt sindromul hipersensibilităţii la anticonvulsivante sau erupţie cutanată non-
gravă (erupţie maculopapulară). Cu toate acestea, nu s-a descoperit că alela HLA-B*1502 să
preconizeze riscul apariţiei reacţiilor cutanate menţionate mai sus.
Hipersensibilitate
Tegretol CR poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii de hipersensibilitate multi-
organ, care pot afecta pielea, ficatul (inclusiv căile biliare intrahepatice), organele hematopoetice şi
sistemul limfatic sau alte organe, fie individual, fie împreună, în contextul unei reacţii sistemice (vezi
pct. 4.8).
S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu apariţia sindromului hipersensibilităţii, inclusiv
erupţie cutanată maculopapulară.
Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ
25 până la 30% din acest grup pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, Tegretol CR trebuie oprit
imediat.
6
Convulsii
Tegretol CR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice.
În toate aceste stări Tegretol CR poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor Tegretol
CR trebuie întrerupt.
O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apare la trecerea de la formele orale la supozitoare.
Funcţia hepatică
În timpul tratamentului cu Tegretol CR trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale
funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici.
Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei
afecţiuni hepatice active.
Funcţia renală
Se recomandă o analiză completă a urinei şi a bilanţului azotat, atât la începutul tratamentului, cât şi
periodic.
Reacţii anticolinergice
Tegretol CR are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea pacienţii cu presiune intraoculară crescută
trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Reacţii psihice
Trebuie luată în considerare posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia
confuziei sau a agitaţiei.
Ideaţia şi comportamentul suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
medicamentul carbamazepină să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi
comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Reacţii endocrine
S-au raportat mici sângerări la pacientele care au utilizat Tegretol CR concomitent cu contraceptive
orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către Tegretol CR şi pacientele aflate la
vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea formelor contraceptive alternative pe
durata tratamentului cu Tegretol CR.
Datorită inducţiei enzimatice, Tegretol CR poate determina eşecul terapiei cu medicamente conţinând
estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei).
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi
totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor(se recomandă verificarea complianţei
pacientului);
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5 ).
7
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Tegretol CR poate precipita crizele.
Dacă tratamentul cu Tegretol CR trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat (de exemplu, diazepam i.v., rectal
sau fenitoină i.v.).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ
10,11-epoxid carbamazepină.
Administrarea Tegretol CR în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei,
ceea ce determină o scădere potenţială a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului
terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei
determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.
A fost identificată hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea
derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxidic carbamazepină. Administrarea concomitentă de
inhibitori ai hidrolazei microzomal epoxidice umane poate conduce la concentraţii plasmatice crescute
de 10,11-epoxidică carbamazepină.
Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I
şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
în principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolismului acestora.
Agenţi care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de
exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu Tegretol CR trebuie ajustat
corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat
concomitent cu substanţele enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen, ibuprofen;
- Androgeni: danazol;
- Antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,
claritromicină, ciprofloxacină);
- Antidepresive: posibil desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetine, nefazodon, trazodon,
viloxazin;
- Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol);
- Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
- Antipsihotice: olanzapin,
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
- Medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil;
- Medicamente gastrointestinale: posibil cimetidină, omeprazol;
- Relaxante musculare: oxbutinin, dantrolen;
- Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidina;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari).
Agenţi care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepina
Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxid carbamazepinei poate determina reacţii adverse
( ex. ameţeală, somnolenţă, ataxie, diplopie ), doza de Tegretol CR trebuie să fie ajustată
corespunzător, şi/sau nivelul plasmatic dozat când sunt folosite concomitent substanţele descrise mai
jos: loxapine, quetiapine, primidona, progabide, acid valproic, valnoctamide şi valpromide.
8
Agenţi care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Este posibil ca doza de Tegretol CR să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu
substanţele enumerate mai jos:
- Antiepileptice: felbamat, metsuximid, oxcarbazepină, fenobarbital, fensuximid, fenitoină şi
fosfenitoină, primidon, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;
- Antineoplazice: cisplatin sau doxorubicin;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente dermatologice: isotretinoin;
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum Perforatum).
Efectul Tegretol CR asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol, fenazonă
(antipirină), tramadol;
- Antibiotice: doxiciclină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumon,
dicumarol şi acenocumarol);
- Antidepresive: bupropion, citalopram, nefazodone, mianserin, trazodone, sertralin, antidepresive
triciclice (de exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină. Nu este
recomandată utilizarea Tegretol CR în asociere cu inhibitori de monoamonoxidază (IMAO);
înaintea administrării Tegretol CR, tratamentul cu IMAO trebuie oprit cu cel puţin 2
săptămâni înainte sau mai mult, dacă situaţia clinică permite (vezi pct. 4.3);
- Antiemetice: aprepitant;
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, oxcarbazepină,
primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. S-au raportat atât creşteri cât şi scăderi
ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, produse de carbamazepină şi au existat rare
raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.
- Antifungice: itraconazol;
- Antihelmintice: praziquantel, albendazol;
- Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiaprin, risperidon,
ziprasidon, aripiprazol, paliperidonă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice: alprazolam, midazolam;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive
alternative);
- Medicamente cardiovasculare: digoxin, blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei,
de exemplu felodipină);
- Corticosteroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă).
- Medicamente utilizare pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil;
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.
Asocieri care pot fi luate în considerareUtilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a
levetiracetamului a fost raportată ca determinând creşterea toxicităţii induse de
carbamazepină.Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a isoniazidei a fost raportată ca
determinând creşterea hepatotoxicităţii induse de isoniazidă.
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a litiului sau metroclopramidei pe de-o parte, a
carbamazepinei şi neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) pe de altă parte, poate duce la creşterea
reacţiilor adverse neuronale (în cazul ultimei asocieri chiar la apariţia „concentraţiilor plasmatice
toxice”).
9
Asocierea Tegretol CR cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie
simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu);
ar putea fi necesar o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru o
recuperare mai rapidă din blocajul neuromuscular.
Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin
urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepinei în cursul organogenezei a
determinat o creştere a embrioletalităţii, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste 200
mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).
La şobolan, s-a observat avort, la o doză de 300 mg/kg şi zi. Fătul de şobolan aproape de termen
prezenta o întârziere a creşterii, la doze toxice administrate la femela gestantă.
Nu s-a evidenţiat niciun potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu la şoarece,
administrarea orală de carbamazepină (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în principal
o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul martor.
Se ştie că nou născuţii din mame epileptice sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare incluzând
malformaţii.
A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, ca marea majoritate a
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în
monoterapie.
Cu toate acestea, s-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de
asemenea alte anomalii implicând defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi
anomalii care implică diferite organe şi sisteme în asociere cu administrarea Tegretol CR.
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile însărcinate care au epilepsie trebuie strict monitorizate;
- Dacă în timpul tratamentului cu Tegretol apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea
tratamentului cu Tegretol CR în timpul sarcinii, trebuie atent evaluat raportul beneficiu
matern/risc potenţial fetal în cursul primelor 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, Tegretol CR trebuie prescris, când este posibil, ca
monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor care
beneficiază de un tratament care asociază mai multe antiepileptice este mai mare decât la cele
care beneficiază de unul singur dintre aceste medicamente, în monoterapie;
- Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor
plasmatice;
- Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor
şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening antenatal;
- În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii
este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
Se cunoaşte că deficienţa de acid folic apare în timpul sarcinii. S-a raportat faptul că antiepilepticele
agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei
malformaţiilor observate la naştere, în cazul nou născuţilor ale căror mame au urmat tratament cu
antiepileptice. Prin urmare, se recomandă o suplimentare a acidului folic, înainte şi în timpul sarcinii.
Nou-născuţi
De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la
nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou născut asociate cu
utilizarea de către mamă de Tegretol CR şi a altor medicamente anticonvulsivante administrate
concomitent. S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la
10
nou născut, asociate cu utilizarea Tegretol CR de către mamă . Aceste reacţii pot reprezenta un
sindrom de abstinenţă la nou născut.
Alăptarea
Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân în comparaţie cu probabilitatea mică de apariţie a
reacţiilor adverse la sugar.
Alăptarea în timpul tratamentului cu Tegretol CR este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu somnolenţă excesivă, reacţii cutanate
alergice).
Fertilitatea
Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea pacienţilor de a reacţiona poate fi micşorată de Tegretol CR, determinând ameţeli sau
somnolenţă, mai ales la începutul tratamentului sau la modificarea dozei.
Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu Tegretol CR sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.
La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,
ataxie, somnolentă, fatigabilitate, diplopie).
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.
Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a
concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) incluzând şi pe cele cu
frecvenţă necunoscută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie.
Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, eritroblastopenie, anemie megaloblastică,
porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoză şi posibil anemie
hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburare de hipersensibilitate întârziată multisistemică însoţită de febră, erupţii cutanate,
vasculite, limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie,
hepato-splenomegalie, modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul dispariţiei căilor biliare
(distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice).
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angioedem.
Tulburări endocrine
Frecvente: edem, retenţie hidrică, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii
plasmei datorită unui efect de tip hormon antidiuretic (ADH) care a determinat în cazuri rare
intoxicaţie cu apă însoţită de letar
gie, vărsături, cefalee, confuzie mentală, tulburări neurologice.
11
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice cum sunt galactoreea, ginecomastia,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene–scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a
25-OH-colecalciferolului) determinând osteomalacie/osteoporoză, creşterea concentraţiilor
plasmatice de colesterol, incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele.
Tulburări psihice
Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.
Foarte rare: activarea psihozelor.
Cu frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri)
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie,
vorbire neclară), tulburări coreoatetozice, neuropatie periferică, parestezie şi pareză.
Foarte rare: tulburări ale gustului, sindrom neuroleptic malign.
În timpul tratamentului cu carbamazepină s-au raportat cazuri de meningite aseptice.
Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în cazuri particulare poate să apară pierderea de scurtă durată a cunoştinţei, la
iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în
perceperea tonalităţii.
Tulburări cardiace
Rare: tulburări ale conducerii; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.
Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă
cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită, trombembolism (de exemplu
embolism pulmonar).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, caracterizată de exemplu prin febră, dispnee, pneumonită
sau pneumonie.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: xerostomie.
Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.
Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, stomatite, pancreatite.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gama-GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşterea fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor transaminazelor hepatice.
Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt, sindromul dispariţiei căilor
biliare, icter
12
Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: dermatită alergică, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: lupus eritematos sistemic, prurit.
Foarte rare: sindrom Steven-Johnson, sindrom Lyell, epidermoliză toxică, fotosensibilitate, eritem
multiform şi nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, transpiraţie, căderea
părului; s-au raportat cazuri de hirsutism.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite interstiţiale, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Sistem reproductiv
Foarte rare: tulburări sexuale/impotenţă, spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de
spermatozoizi şi/sau a motilităţii).
Investigaţii diagnostice
Foarte rar: hipogammaglobulinemie
În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu Tegretol CR, s-au raportat cazuri de ideaţie
suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse la medicament din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate
(frecvenţa necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă cu Tegretol CR
prin intermediul raportărilor şi cazurilor din literatura de specialitate. Din cauză că aceste reacţii sunt
raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă a
frecvenţei lor care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament
sunt enumerate conform claselor de organe, sisteme şi aparate din MedDRA. În cadrul fiecăreia din
aceste clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
Tulburări cutanate şi subcutanate
Pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP).
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul
respirator.
Sistemul nervos central
- deprimarea SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată,
vorbire neclară, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie,
convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij.
Sistemul respirator
- deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Sistemul cardiovascular
13
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu
lărgirea complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.
Tractul gastro-intestinal
- vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
- retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
ADH al carbamazepinei.
Teste de laborator
- Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin
fosfokinazei musculare.
Tratament
Nu există antidot specific.
Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări
ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a determina
mărimea supradozei, golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activ;
întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei ceea ce duce la o recădere în
timpul tratării intoxicaţiei
Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de
exemplu, fenobarbital (cu precauţie datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau
paraldehidă.
Hiponatremie (intoxicaţie cu apa): restricţie la consumul de lichide şi administrare lentă şi cu precauţie
a NaCl 0,9% în perfuzie i.v..
Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune.
Au fost raportate ca fiind insuficiente diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală deoarece
carbamazepina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj
datorată întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03A F01
Ca agent antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (cu simptomatologie
elementară şi complexă), generalizate sau secundare, crizele tonico-clonice generalizate cât şi formele
mixte ale acestor tipuri de crize.
În studiile clinice, mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor epileptici, care beneficiază de tratament
cu Tegretol CR în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului incluzând atât un
efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei cât şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce
priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau
negative, în funcţie şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei,
performanţelor cognitive/memoriei.
Ca agent neurotrop Tegretol CR este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în prevenirea
acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este utilizat
pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen
scăzut şi atenuează simptomele de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
14
Ca psihotrop, Tegretol CR este eficace clinic în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei
acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este
administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările
schizo-afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
În diabetul insipid, Tegretol CR scade volumul urinar şi ameliorează senzaţia de sete.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, substanţa activă din Tegretol CR, nu a fost elucidat decât
parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale
repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin
utilizarea blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al
său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ
lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime medii de substanţă
activă nemodificată sunt atinse în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din
punct de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină concentraţia plasmatică maximă medie de
carbamazepină este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unitare şi repetate, concentraţiile plasmatice
maxime de substanţă activă sunt cu aproximativ 25% mai mici în comparaţie cu cele obţinute atunci
când se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.
Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ statistic, dar
nu o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât cea
a altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata
medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul
terapeutic” variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval
între 4 şi 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma
farmaceutică a Tegretol CR.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi
1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera placentară.
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul
plasmatic nelegat de proteine (20-30%).
Concentraţiile în lapte matern sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
15
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai
importantă, rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi
principali.
S-a identificat că citocromul P450_3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină. A fost identificată
hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea derivatului 10,11-
transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan.
După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi
metaboliţi finali ai căii epoxid.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a carbamazepinei nemetabolizate este de
aproximativ 36 ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16
până la 24 ore (autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata
tratamentului.
La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic
(de exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până
la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de
aproximativ 6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină
şi 28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi
aproximativ 1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Caracteristici la pacienţi
Copii
Datorită eliminării crescute a carbamazepinei, la copii poate fi necesară creşterea dozei (în mg/kg) faţă
de adulţi.
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei tumorilor
hepatice.
La om, asocierea acestora cu utilizarea de carbamazepină nu este până în prezent cunoscută.
Studiile de genotoxicitate pe celule bacteriene şi de mamifere nu au dovedit potenţial mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Carboximetilceluloză sodică
Dispersie poliacrilat 30%, talc
16
Dispersie polimerică apoasă de etilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Sioxid de titan E 171
Gliceril polietilenglicol stearat
Oxid galben de fer E172
Oxid roşu de fer E 172.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Informaţii pentru profesioniştii din domeniul medical
Dacă trebuie testată prezenţa alelei HLA-B*1502, se recomandă „stabilirea genotipului HLA-B*1502”
la rezoluţie înaltă. Testul este pozitiv dacă sunt detectate una sau două alele HLA-B*1502 şi negativ
dacă nu sunt detectate alele HLA-B*1502. În mod similar, dacă trebuie efectuată testarea pentru
depistarea prezenţei alelei HLA-A*3101, se recomandă testarea de genotip HLA-A*3101 de înaltă
rezoluţie. Testul este pozitiv dacă sunt detectate una sau două alele HLA- A*3101 şi negativ dacă nu
sunt detectate alele HLA- A*3101.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6952/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare: Noiembrie 2006
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI :
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TEGRETOL CR 400 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine 400 mg carbamazepină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate ovale, uşor biconvexe, de culoare bej portocaliu, cu o linie mediană pe una din feţe,
imprimate pe o faţă cu specificaţia „CG/CG” şi pe cealaltă cu specificaţia „ENE/ENE”, cu lungimea
de aproximativ 16,7 mm, lăţimea aproximativ 6,7 mm şi înălţimea aproximativ 6 mm.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
- Crize simple sau complexe (cu sau fără pierderea conştienţei), cu sau fără generalizări
secundare;
- Crize generalizate cu o componentă tonico-clonică;
- Crize cu forme mixte.
Tegretol CR se recomandă atât în monoterapie cât şi în politerapie.
De obicei, Tegretol CR nu este eficace în absenţe (petit mal) şi în tratamentul crizelor mioclonice (vezi
pct. 4.4).
Crize maniacale acute şi tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare
Tegretol CR se recomandă pentru a preveni sau a atenua recurenţele.
Sindrom de sevraj alcoolic
Nevralgie idiopatică de trigemen şi nevralgie de trigemen datorată sclerozei în plăci (tipică sau atipică)
Nevralgie idiopatică de glosofaringian
Neuropatie diabetică dureroasă
Diabet insipid
Poliurie şi polidipsie de origine neurohormonală
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Comprimatele pot fi administrate în timpul, după sau între mese.
Comprimatele trebuie administrate cu puţin lichid.
În cazul trecerii de la comprimate non-retard la comprimatele de Tegretol CR cu eliberare prelungită,
trebuie avut în vedere să existe niveluri serice suficiente de carbamazepină.
Experienţa clinică a demonstrat faptul că poate fi necesară mărirea dozei în cazul comprimatelor cu
eliberare prelungită.
Datorită interacţiunilor medicamentoase şi a diferenţelor în farmacocinetica diferitelor medicamente
antiepileptice, doza de Tegretol CR trebuie stabilită cu precauţie la pacienţii vârstnici.
Epilepsie
Când este posibil, Tegretol CR trebuie prescris ca monoterapie.
Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză zilnică mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui
efect optim.
Determinarea concentraţiilor plasmatice poate ajuta în stabilirea dozei optime (vezi pct. 4.4).
Când Tegretol CR este adăugat unei terapii antiepileptice existente, acest lucru trebuie făcut gradat
menţinând sau dacă este necesar adaptând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).
Adulţi
Se recomandă iniţial o doză de 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi.
Doza se va creşte gradat, până la obţinerea unui răspuns optim care, în general, se observă la doza de
400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi.
La unii pacienţi, doza adecvată poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg
carbamazepină pe zi.
Copii
Pentru copii cu vârsta sub 4 ani se recomandă o doză iniţială de 20-60 mg carbamazepină pe zi,
crescând cu 20-60 mg carbamazepină la fiecare a doua zi. Pentru copii cu vârsta peste 4 ani
tratamentul se poate începe cu 100 mg carbamazepină zi crescând doza săptămânal cu câte 100 mg
carbamazepină zi.
Doza de întreţinere: 10-20 mg carbamazepină/kg şi zi în mai multe prize după cum urmează
Până la un an 100-200 mg carbamazepină pe zi
Între 1-5 ani 200-400 mg carbamazepină pe zi
Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi
Doze recomandate pentru copii cu vârsta între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.
Crize maniacale acute şi tratamentul profilactic al tulburărilor bipolare afective
Dozele recomandate: aproximativ 400 până la 1600 mg carbamazepină pe zi.
Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi administrată divizat în 2-3
prize.
În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce creşteri reduse ale dozei sunt recomandate
pentru terapia de întreţinere în tulburările bipolare pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.
Sindrom de sevraj la alcoolul etilic
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.
În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi).
La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Tegretol CR trebuie administrat în
asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).
După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Tegretol CR ca monoterapie.
3
Nevralgie de trigemen
Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.
Doza este crescută treptat zilnic, până la dispariţia durerii (în mod normal la 200 mg carbamazepină de
3 până la 4 ori pe zi).
Apoi se reduce treptat doza până la cea mai mică doză de întreţinere.
La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.
Neuropatie diabetică dureroasă
Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi
Diabet insipid
Doza medie recomandată pentru adulţi: 200 mg de 2 până la 3 ori pe zi.
La copii cu vârsta peste 6 ani doza trebuie redusă proporţional cu vârsta copilului şi greutatea.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate cunoscută la carbamazepină sau la medicamente înrudite structural (de
exemplu antidepresive triciclice) sau la oricare dintre excipienţii Tegretol CR;
- Pacienţi cu bloc atrioventricular;
- Pacienţi cu antecedente de deprimare medulară;
- Pacienţi cu antecedente de porfirii hepatice (de exemplu porfirie acută intermitentă, porfirie
variegate, porfirie cutanea tarda);
- Tegretol CR nu este recomandat în asociere cu inhibitori de monoaminooxidază IMAO (vezi
pct. 4.5).
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Tegretol CR trebuie utilizat numai sub supraveghere medicală.
Tegretol CR trebuie prescris numai după o estimare critică a raportului beneficiu-risc.
Se recomandă supravegherea strictă a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni cardiace, hepatice sau
renale, a celor cu reacţii adverse hematologice la alte medicamente sau care au urmat tratament cu
Tegretol CR şi l-au întrerupt.
Consecinţe hematologice
Agranulocitoza şi anemia aplastică au fost asociate cu Tegretol CR; cu toate acestea, riscul general
pentru populaţia netratată a fost estimat la 4,7 persoane la un milion per an pentru agranulocitoză, şi 2
persoane la un milion per an pentru anemia aplastică.
Scăderea temporară sau persistentă a plachetelor sau modificarea formulei leucocitare apar ocazional
în asociere cu Tegretol CR.
Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, aceste efecte se dovedesc a fi tranzitorii şi nu par a semnala
instalarea fie a anemiei aplastice, fie a agranulocitozei.
De aceea, înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată formula leucocitară şi determinat
numărul plachetelor (dacă e posibil reticulocitele şi fierul plasmatic) pentru a se determina
concentraţia iniţială şi se vor repeta periodic după aceea.
Dacă numărul de leucocite sau numărul de plachete sunt scăzute sau scad în timpul tratamentului,
formula leucocitară trebuie strict monitorizată.
Tegretol CR trebuie întrerupt dacă apare orice semn semnificativ al deprimării medulare.
Pacienţii trebuie să cunoască semnele şi simptomele toxice iniţiale ale potenţialelor probleme
hematologice, precum şi simptomele reacţiilor dermatologice sau hepatice.
Dacă apar reacţii precum febra, dureri în gât, erupţii cutanate, ulceraţii ale mucoasei bucale, învineţire
uşoară, hemoragie peteşială sau purpură, pacientul trebuie sfătuit să se adreseze imediat medicului
curant.
4
Reacţii dermatologice grave
Dacă semnele şi simptomele sugerează o reacţie adversă severă dermatologică (de exemplu sindromul
Stevens-Johnson, sindromul Lyell), Tegretol CR trebuie întrerupt imediat. Rar au fost raportate reacţii
dermatologice grave, inclusiv necroliza epidermică toxică (NET; cunoscută şi sub denumirea de
sindromul Lyell) şi sindromul Stevens-Johnson (SJS) la administrarea de Tegretol CR. Pacienţii cu
reacţii dermatologice grave pot necesita spitalizare deoarece aceste condiţii pot periclita viaţa
pacientului şi pot fi fatale. Pe total, aceste reacţii au fost foarte rare, totuşi, Tegretol CR trebuie
prescris cu atenţie.
S-a observat o rată mai mare de raportare a SJS (rar mai degrabă decât foarte rar) în unele ţări din Asia
(de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine). Majoritatea cazurilor de SJS/TEN apar în primele câteva
luni de tratament cu Tegretol CR. Dacă apar semnele şi simptomele care sugerează reacţii adverse
cutanate grave (de exemplu, SJS, sindromul Lyell/NET), administrarea Tegretol CR trebuie să fie
întreruptă imediat şi trebuie avute în vedere terapii alternative.
Există dovezi din ce în ce mai pregnante ale rolului diferitelor alele HLA în ce priveşte predispunerea
pacienţilor la reacţii adverse mediate de sistemul imunitar.
Asocierea cu HLA-A*3101
Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru apariţia reacţiilor
adverse cutanate la medicament, cum sunt SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară. Studii retrospective de genom la populaţii de origine japoneză şi nord europeană au
raportat asocierea dintre reacţiile cutanate adverse (SJS, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară) cu administrarea carbamazepinei şi prezenţa alelei HLA-A*3101 la aceşti pacienţi.
Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Frecvenţa acestei alele
este estimată la mai puţin de 5% din majoritatea populaţiilor europene, australiene, asiatice, africane şi
nord americane, cu unele excepţii în intervalul 5-12%. Prevalenţa de peste 15% a fost estimată la unele
grupuri etnice din America de Sud (Argentina şi Brazilia), America de Nord (Navajo şi Sioux din
Statele Unite şi Sonora Seri din Mexic) şi sudul Indiei (Tamil Nadu) şi între 10% şi 15% la alte etnii
din regiunile menţionate.
Testarea pentru depistarea alelei HLA-A*3101 trebuie avută în vedere la pacienţi originari din
populaţiile care genetic prezintă riscuri (de exemplu, pacienţi japonezi şi caucazieni, pacienţi care
aparţin populaţiilor indigene din India de sud şi persoane de origine arabă), înaintea iniţierii
tratamentului cu Tegretol CR (vezi pct. 7 Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii).
Utilizarea Tegretol CR trebuie evitată la pacienţii care sunt identificaţi pozitivi pentru HLA-A*3101,
dacă beneficiile nu depăşesc în mod clar riscurile. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror
utilizatori de Tegretol CR pentru că riscul SJS/NET AGEP, DRESS şi erupţie cutanată
maculopapulară este, în mare, limitat la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA-
A*3101.
Asocierea cu HLA-B*1502
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepină nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot totuşi surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
Studii retrospective la pacienţii de origine chineză Han au identificat o puternică relaţie între reacţiile
cutanate aferente SJS/NET asociate cu carbamazepină şi prezenţa alelei antigenului leucocitar uman
(HLA)-B*1502 la aceşti pacienţi. Au fost raportate rate mai mari de raportare a SJS (rar mai degrabă
decât foarte rar) în unele ţări din Asia (de exemplu, Taiwan, Malaezia şi Filipine) în rândul cărora
5
există o mai mare prevalenţă a alelei HLA-B*1502 la nivelul populaţiei. Prevalenţa purtătorilor acestei
alele la populaţia asiatică este peste 15% în Filipine, Tailanda, Hong Kong şi Malaezia, în jur de 10%
în Taiwan, în jur de 4% în China de Nord, în jur de 2 - 4% în Asia de Sud, inclusiv indieni, şi mai
puţin de 1% în Japonia şi Coreea. Prevalenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la populaţiile
caucaziene, africane şi indigene din Americi şi populaţiile hispanice.
Testarea pentru a depista prezenţa alelei HLA-B*1502 trebuie avută în vedere la pacienţi cu origine
care genetic prezintă riscuri, anterior iniţierii tratamentului cu Tegretol CR (vezi pct. 7 Informaţii
pentru profesioniştii din domeniul medical). Administrarea Tegretol CR trebuie evitată la pacienţii
testaţi care au fost depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 dacă beneficiile nu depăşesc clar riscurile.
HLA-B*1502 poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea SJS/NET la pacienţii chinezi care iau alte
medicamente anti-epileptice (MAE) asociate cu SJS/NET. Aşadar, trebuie avută în vedere utilizarea
altor medicamente asociate cu SJS/NET la pacienţii depistaţi pozitivi cu HLA-B*1502, când terapiile
alternative sunt la fel de acceptabile. Selecţia nu este, în general, recomandată la pacienţi din populaţii
în care prevalenţa HLA-B*1502 este redusă. Selecţia nu este, în general, recomandată oricăror
utilizatori de Tegretol CR pentru că riscul SJS/NET este, în mare, limitat la primele câteva luni de
terapie indiferent de situaţia HLA-B*1502.
Identificarea subiecţilor care au alela HLA-B*1502 şi evitarea tratamentului cu carbamazepină la
aceşti pacienţi au demonstrat reducerea incidenţei SJS/NET induse de carbamazepină.
Limitarea selecţiei genetice
Rezultatele selecţiei genetice nu trebuie să înlocuiască niciodată vigilenţa clinică adecvată şi
supravegherea pacienţilor. Mulţi pacienţi asiatici depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 şi trataţi cu
Tegretol CR nu vor dezvolta SJS/NET, iar pacienţii depistaţi negativi pentru HLA-B*1502 aparţinând
oricărei etnii pot dezvolta SJS/NET. În mod similar, numeroşi pacienţi pozitivi pentru HLA-A*3101 şi
trataţi cu Tegretol CR nu vor dezvolta SJS, NET, DRESS, AGEP sau erupţie cutanată maculopapulară,
iar pacienţii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reacţii cutanate adverse
severe. Nu a fost studiat rolul celorlalţi factori posibili în apariţia şi morbiditatea din cauza acestor
reacţii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianţa, medicaţia concomitentă,
comorbidităţile şi nivelul monitorizării dermatologice.
Alte reacţii dermatologice
Reacţiile cutanate uşoare, cum ar fi exantem macular sau maculopapular izolat, sunt în general
tranzitorii şi nu sunt primejdioase. De obicei, ele dispar în câteva zile sau săptămâni, fie în timpul
continuării tratamentului sau după scăderea dozei; totuşi, deoarece poate fi dificil de diferenţiat
primele semne ale unor reacţii cutanate mai grave de reacţii moderate tranzitorii, , pacientul trebuie
menţinut sub supraveghere atentă.
S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu reacţii adverse cutanate mai puţin severe,
cauzate de carbamazepină, şi poate preconiza riscul apariţiei acestor reacţii provocate de
carbamazepină, cum sunt sindromul hipersensibilităţii la anticonvulsivante sau erupţie cutanată non-
gravă (erupţie maculopapulară). Cu toate acestea, nu s-a descoperit că alela HLA-B*1502 să
preconizeze riscul apariţiei reacţiilor cutanate menţionate mai sus.
Hipersensibilitate
Tegretol CR poate declanşa reacţii de hipersensibilitate, incluzând reacţii de hipersensibilitate multi-
organ, care pot afecta pielea, ficatul (inclusiv căile biliare intrahepatice), organele hematopoetice şi
sistemul limfatic sau alte organe, fie individual, fie împreună, în contextul unei reacţii sistemice (vezi
pct. 4.8).
S-a descoperit că alela HLA-A*3101 este asociată cu apariţia sindromului hipersensibilităţii, inclusiv
erupţie cutanată maculopapulară.
Pacienţii care manifestă reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ
25 până la 30% din acest grup pot prezenta reacţii de hipersensibilitate la oxcarbazepină.
Pot apare reacţii de hipersensibilitate încrucişată între carbamazepină şi fenitoină.
În general, dacă apar semne şi simptome caracteristice reacţiilor alergice, Tegretol CR trebuie oprit
imediat.
6
Convulsii
Tegretol CR trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu convulsii mixte care includ absenţe tipice sau
atipice.
În toate aceste stări Tegretol CR poate exacerba convulsiile. În cazul exacerbării convulsiilor Tegretol
CR trebuie întrerupt.
O creştere a frecvenţei convulsiilor poate apare la trecerea de la formele orale la supozitoare.
Funcţia hepatică
În timpul tratamentului cu Tegretol CR trebuie efectuate o evaluare iniţială şi evaluări periodice ale
funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu antecedente de afectare hepatică şi la pacienţii vârstnici.
Medicamentul trebuie întrerupt imediat în cazul agravării disfuncţiei hepatice sau în cazul unei
afecţiuni hepatice active.
Funcţia renală
Se recomandă o analiză completă a urinei şi a bilanţului azotat, atât la începutul tratamentului, cât şi
periodic.
Reacţii anticolinergice
Tegretol CR are o slabă acţiune anticolinergică. De aceea pacienţii cu presiune intraoculară crescută
trebuie supravegheaţi cu atenţie în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Reacţii psihice
Trebuie luată în considerare posibilitatea activării unei psihoze latente şi la pacienţii vârstnici apariţia
confuziei sau a agitaţiei.
Ideaţia şi comportamentul suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
medicamentul carbamazepină să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi
comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Reacţii endocrine
S-au raportat mici sângerări la pacientele care au utilizat Tegretol CR concomitent cu contraceptive
orale. Eficacitatea contraceptivelor orale poate fi afectată de către Tegretol CR şi pacientele aflate la
vârsta fertilă trebuie avertizate să ia în considerare utilizarea formelor contraceptive alternative pe
durata tratamentului cu Tegretol CR.
Datorită inducţiei enzimatice, Tegretol CR poate determina eşecul terapiei cu medicamente conţinând
estrogen şi/sau progesteron (de exemplu eşecul contracepţiei).
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice
Deşi corelaţia între doză şi concentraţia plasmatică a carbamazepinei şi între concentraţia plasmatică şi
eficacitatea clinică sau toleranţă este destul de slabă, determinarea concentraţiilor plasmatice poate fi
totuşi utilă în următoarele cazuri:
- creşterea bruscă şi semnificativă a frecvenţei crizelor(se recomandă verificarea complianţei
pacientului);
- în timpul sarcinii;
- la copii sau adolescenţi;
- când sunt suspectate tulburări de absorbţie;
- când este suspectată toxicitatea în cazul asocierilor medicamentoase (vezi pct. 4.5 ).
7
Reducerea dozelor şi întreruperea tratamentului
Întreruperea bruscă a tratamentului cu Tegretol CR poate precipita crizele.
Dacă tratamentul cu Tegretol CR trebuie întrerupt brusc la un pacient cu epilepsie, trecerea la un nou
antiepileptic trebuie făcută sub protecţia unui medicament adecvat (de exemplu, diazepam i.v., rectal
sau fenitoină i.v.).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ
10,11-epoxid carbamazepină.
Administrarea Tegretol CR în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte rata de metabolizare a carbamazepinei,
ceea ce determină o scădere potenţială a concentraţiei plasmatice de carbamazepină şi a efectului
terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei
determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice de carbamazepină.
A fost identificată hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea
derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxidic carbamazepină. Administrarea concomitentă de
inhibitori ai hidrolazei microzomal epoxidice umane poate conduce la concentraţii plasmatice crescute
de 10,11-epoxidică carbamazepină.
Carbamazepina este un puternic inductor al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I
şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
în principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolismului acestora.
Agenţi care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot determina reacţii adverse (de
exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu Tegretol CR trebuie ajustat
corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat
concomitent cu substanţele enumerate mai jos:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen, ibuprofen;
- Androgeni: danazol;
- Antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,
claritromicină, ciprofloxacină);
- Antidepresive: posibil desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetine, nefazodon, trazodon,
viloxazin;
- Antiepileptice: stiripentol, vigabatrin;
- Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol);
- Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
- Antipsihotice: olanzapin,
- Antituberculoase: izoniazidă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, ritronavir);
- Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
- Medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil;
- Medicamente gastrointestinale: posibil cimetidină, omeprazol;
- Relaxante musculare: oxbutinin, dantrolen;
- Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidina;
- Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari).
Agenţi care pot creşte nivelul plasmatic al metabolitului activ 10,11- epoxid carbamazepina
Deoarece nivelul plasmatic crescut al 10,11-epoxid carbamazepinei poate determina reacţii adverse
( ex. ameţeală, somnolenţă, ataxie, diplopie ), doza de Tegretol CR trebuie să fie ajustată
corespunzător, şi/sau nivelul plasmatic dozat când sunt folosite concomitent substanţele descrise mai
jos: loxapine, quetiapine, primidona, progabide, acid valproic, valnoctamide şi valpromide.
8
Agenţi care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Este posibil ca doza de Tegretol CR să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu
substanţele enumerate mai jos:
- Antiepileptice: felbamat, metsuximid, oxcarbazepină, fenobarbital, fensuximid, fenitoină şi
fosfenitoină, primidon, şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi clonazepam;
- Antineoplazice: cisplatin sau doxorubicin;
- Antituberculoase: rifampicină;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
- Medicamente dermatologice: isotretinoin;
- Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hipericum Perforatum).
Efectul Tegretol CR asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice:
- Medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol, fenazonă
(antipirină), tramadol;
- Antibiotice: doxiciclină;
- Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumon,
dicumarol şi acenocumarol);
- Antidepresive: bupropion, citalopram, nefazodone, mianserin, trazodone, sertralin, antidepresive
triciclice (de exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină. Nu este
recomandată utilizarea Tegretol CR în asociere cu inhibitori de monoamonoxidază (IMAO);
înaintea administrării Tegretol CR, tratamentul cu IMAO trebuie oprit cu cel puţin 2
săptămâni înainte sau mai mult, dacă situaţia clinică permite (vezi pct. 4.3);
- Antiemetice: aprepitant;
- Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, oxcarbazepină,
primidon, tiagabin, topiramat, acid valproic, zonisamid. S-au raportat atât creşteri cât şi scăderi
ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, produse de carbamazepină şi au existat rare
raportări ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei.
- Antifungice: itraconazol;
- Antihelmintice: praziquantel, albendazol;
- Antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus;
- Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiaprin, risperidon,
ziprasidon, aripiprazol, paliperidonă;
- Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
- Anxiolitice: alprazolam, midazolam;
- Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
- Contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive
alternative);
- Medicamente cardiovasculare: digoxin, blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei,
de exemplu felodipină);
- Corticosteroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă).
- Medicamente utilizare pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil;
- Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus;
- Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
- Alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron.
Asocieri care pot fi luate în considerareUtilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a
levetiracetamului a fost raportată ca determinând creşterea toxicităţii induse de
carbamazepină.Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a isoniazidei a fost raportată ca
determinând creşterea hepatotoxicităţii induse de isoniazidă.
Utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a litiului sau metroclopramidei pe de-o parte, a
carbamazepinei şi neurolepticelor (haloperidol, tioridazină) pe de altă parte, poate duce la creşterea
reacţiilor adverse neuronale (în cazul ultimei asocieri chiar la apariţia „concentraţiilor plasmatice
toxice”).
9
Asocierea Tegretol CR cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemid) poate determina hiponatremie
simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu);
ar putea fi necesar o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru o
recuperare mai rapidă din blocajul neuromuscular.
Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin
urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (şoarece, şobolan, iepure) administrarea orală a carbamazepinei în cursul organogenezei a
determinat o creştere a embrioletalităţii, la doze zilnice toxice pentru animalul gestant (peste 200
mg/kg şi zi, adică de 10 până la 20 ori mai mult decât doza obişnuită la om).
La şobolan, s-a observat avort, la o doză de 300 mg/kg şi zi. Fătul de şobolan aproape de termen
prezenta o întârziere a creşterii, la doze toxice administrate la femela gestantă.
Nu s-a evidenţiat niciun potenţial teratogen la cele 3 specii testate, dar în cursul unui studiu la şoarece,
administrarea orală de carbamazepină (40 până la 240 mg/kg şi zi) a determinat anomalii (în principal
o dilatare a ventriculilor cerebrali) la 4,7% dintre feţii expuşi comparativ cu 1,3% în lotul martor.
Se ştie că nou născuţii din mame epileptice sunt predispuşi la tulburări de dezvoltare incluzând
malformaţii.
A fost raportată posibilitatea creşterii acestui risc de către carbamazepină, ca marea majoritate a
antiepilepticelor, deşi lipsesc dovezi concludente obţinute din studii controlate cu carbamazepină în
monoterapie.
Cu toate acestea, s-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzând spina bifida şi de
asemenea alte anomalii implicând defecte craniofaciale, malformaţii cardiovasculare, hipospadias şi
anomalii care implică diferite organe şi sisteme în asociere cu administrarea Tegretol CR.
Luând aceste date în considerare, se fac următoarele recomandări:
- Femeile însărcinate care au epilepsie trebuie strict monitorizate;
- Dacă în timpul tratamentului cu Tegretol apare sarcina sau dacă se are în vedere începerea
tratamentului cu Tegretol CR în timpul sarcinii, trebuie atent evaluat raportul beneficiu
matern/risc potenţial fetal în cursul primelor 3 luni de sarcină;
- La femeile aflate la vârsta fertilă, Tegretol CR trebuie prescris, când este posibil, ca
monoterapie, deoarece incidenţa anomaliilor congenitale la nou născuţii femeilor care
beneficiază de un tratament care asociază mai multe antiepileptice este mai mare decât la cele
care beneficiază de unul singur dintre aceste medicamente, în monoterapie;
- Trebuie administrată doza minimă eficace şi se recomandă supravegherea concentraţiilor
plasmatice;
- Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor
şi trebuie să li se dea posibilitatea unui screening antenatal;
- În timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii
este atât în detrimentul mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi profilaxie
Se cunoaşte că deficienţa de acid folic apare în timpul sarcinii. S-a raportat faptul că antiepilepticele
agravează carenţa de acid folic. Este posibil ca această carenţă să contribuie la creşterea incidenţei
malformaţiilor observate la naştere, în cazul nou născuţilor ale căror mame au urmat tratament cu
antiepileptice. Prin urmare, se recomandă o suplimentare a acidului folic, înainte şi în timpul sarcinii.
Nou-născuţi
De asemenea, se recomandă administrarea vitaminei K1, atât în ultimele săptămâni de sarcină cât şi la
nou născut, pentru a evita apariţia hemoragiei.
Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau depresie respiratorie la nou născut asociate cu
utilizarea de către mamă de Tegretol CR şi a altor medicamente anticonvulsivante administrate
concomitent. S-au raportat câteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau scădere a apetitului alimentar la
10
nou născut, asociate cu utilizarea Tegretol CR de către mamă . Aceste reacţii pot reprezenta un
sindrom de abstinenţă la nou născut.
Alăptarea
Carbamazepina se excretă în lapte (aproximativ 25 până la 60% din concentraţia plasmatică).
Trebuie evaluate avantajele unei alăptări la sân în comparaţie cu probabilitatea mică de apariţie a
reacţiilor adverse la sugar.
Alăptarea în timpul tratamentului cu Tegretol CR este posibilă, cu condiţia de a se supraveghea
apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu somnolenţă excesivă, reacţii cutanate
alergice).
Fertilitatea
Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbat şi/ sau anomalii ale spermatogenezei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea pacienţilor de a reacţiona poate fi micşorată de Tegretol CR, determinând ameţeli sau
somnolenţă, mai ales la începutul tratamentului sau la modificarea dozei.
Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Anumite tipuri de reacţii adverse apar foarte frecvent sau frecvent, mai ales la începutul tratamentului
cu Tegretol CR sau dacă se administrează doze iniţiale prea mari.
La vârstnici apar, mai ales, reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (ameţeli, cefalee,
ataxie, somnolentă, fatigabilitate, diplopie).
Reacţiile adverse legate de doza administrată se ameliorează, de obicei, în câteva zile, fie în mod
spontan, fie după reducerea tranzitorie a dozei.
Reacţiile adverse la nivelul SNC pot indica un supradozaj sau o fluctuaţie semnificativă a
concentraţiilor plasmatice. În aceste cazuri se recomandă supravegherea concentraţiilor plasmatice.
Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente, utilizând următoarea
convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente
(≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) incluzând şi pe cele cu
frecvenţă necunoscută.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente: leucopenie.
Frecvente: trombocitopenie, eozinofilie.
Rare: leucocitoză, limfadenopatie, deficienţă de acid folic.
Foarte rare: agranulocitoză, anemie aplastică, pancitopenie, eritroblastopenie, anemie megaloblastică,
porfirie acută intermitentă, porfirie variegate, porfirie cutanea tarda, reticulocitoză şi posibil anemie
hemolitică.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: tulburare de hipersensibilitate întârziată multisistemică însoţită de febră, erupţii cutanate,
vasculite, limfoadenopatie, tulburări asemănătoare limfomului, artralgie, leucopenie, eozinofilie,
hepato-splenomegalie, modificări ale testelor funcţiei hepatice, sindromul dispariţiei căilor biliare
(distrugerea şi dispariţia căilor biliare intrahepatice).
De asemenea, pot fi afectate şi alte organe (de exemplu plămâni, rinichi, pancreas, miocard, colon).
Foarte rare: meningită aseptică, cu mioclonie şi eozinofilie periferică; reacţii anafilactice, angioedem.
Tulburări endocrine
Frecvente: edem, retenţie hidrică, creştere în greutate, hiponatremie şi reducerea osmolarităţii
plasmei datorită unui efect de tip hormon antidiuretic (ADH) care a determinat în cazuri rare
intoxicaţie cu apă însoţită de letar
gie, vărsături, cefalee, confuzie mentală, tulburări neurologice.
11
Foarte rare: creşterea prolactinei cu sau fără manifestări clinice cum sunt galactoreea, ginecomastia,
modificări ale testelor funcţiei tiroidiene–scăderea L-tiroxinei (FT4, T4, T3) şi creşterea TSH, de
obicei fără manifestări clinice, tulburări ale metabolismului osos (scăderea calciului plasmatic şi a
25-OH-colecalciferolului) determinând osteomalacie/osteoporoză, creşterea concentraţiilor
plasmatice de colesterol, incluzând HDL colesterolul şi trigliceridele.
Tulburări psihice
Rare: halucinaţii (vizuale sau acustice), depresie, pierderea apetitului alimentar, agitaţie,
comportament agresiv, confuzie, sedare, vertij.
Foarte rare: activarea psihozelor.
Cu frecvenţă necunoscută: ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: ameţeli, ataxie, somnolenţă, fatigabilitate.
Frecvente: cefalee, diplopie, tulburări de acomodare (de exemplu, înceţoşarea vederii).
Mai puţin frecvente: mişcări involuntare anormale (de exemplu, tremor, asterixis, distonie, ticuri)
nistagmus.
Rare: diskinezie orofacială, tulburări oculomotorii, tulburări de vorbire (de exemplu, disartrie,
vorbire neclară), tulburări coreoatetozice, neuropatie periferică, parestezie şi pareză.
Foarte rare: tulburări ale gustului, sindrom neuroleptic malign.
În timpul tratamentului cu carbamazepină s-au raportat cazuri de meningite aseptice.
Ca şi în cazul administrării altor antiepileptice, frecvenţa crizelor poate creşte sub tratamentul cu
carbamazepină; în cazuri particulare poate să apară pierderea de scurtă durată a cunoştinţei, la
iniţierea terapiei sau la creşterea dozei.
Tulburări oculare
Foarte rare: opacifieri ale cristalinului, conjunctivită, presiune intraoculară crescută.
Tulburări acustice şi vestibulare
Foarte rare: tulburări ale auzului, de exemplu tinitus, hiperacuzie, hipoacuzie, modificări în
perceperea tonalităţii.
Tulburări cardiace
Rare: tulburări ale conducerii; hipertensiune arterială sau hipotensiune arterială.
Foarte rare: bradicardie, aritmie, bloc atrioventricular cu sincopă, colaps circulator, insuficienţă
cardiacă congestivă, agravarea unor coronaropatii, tromboflebită, trombembolism (de exemplu
embolism pulmonar).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare: hipersensibilitate pulmonară, caracterizată de exemplu prin febră, dispnee, pneumonită
sau pneumonie.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente: greaţă, vărsături.
Frecvente: xerostomie.
Mai puţin frecvente: diaree, constipaţie.
Rare: dureri abdominale.
Foarte rare: glosite, stomatite, pancreatite.
Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente: creşterea gama-GT (datorită inducţiei enzimatice hepatice), de obicei fără
importanţă clinică.
Frecvente: creşterea fosfatazei alcaline.
Mai puţin frecvente: creşterea valorilor transaminazelor hepatice.
Rare: hepatită colestatică de tip parenchimatos (hepatocelulară) sau mixt, sindromul dispariţiei căilor
biliare, icter
12
Foarte rare: hepatită granulomatoasă, insuficienţă hepatică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente: dermatită alergică, urticarie care poate fi severă.
Mai puţin frecvente: dermatită exfoliativă şi eritrodermie.
Rare: lupus eritematos sistemic, prurit.
Foarte rare: sindrom Steven-Johnson, sindrom Lyell, epidermoliză toxică, fotosensibilitate, eritem
multiform şi nodular, modificări ale pigmentaţiei cutanate, purpură, acnee, transpiraţie, căderea
părului; s-au raportat cazuri de hirsutism.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: slăbiciune musculară.
Foarte rare: artralgie, durere musculară, spasme musculare.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rare: nefrite interstiţiale, disfuncţie renală (de exemplu, albuminurie, hematurie, oligurie şi
creşterea uremiei/azotemiei), micţiuni frecvente, retenţie urinară.
Sistem reproductiv
Foarte rare: tulburări sexuale/impotenţă, spermatogeneză anormală (cu scăderea numărului de
spermatozoizi şi/sau a motilităţii).
Investigaţii diagnostice
Foarte rar: hipogammaglobulinemie
În timpul sau la scurt timp după încetarea tratamentului cu Tegretol CR, s-au raportat cazuri de ideaţie
suicidară şi comportamente de tip suicidar (vezi pct. 4.4).
Reacţii adverse la medicament din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate
(frecvenţa necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă cu Tegretol CR
prin intermediul raportărilor şi cazurilor din literatura de specialitate. Din cauză că aceste reacţii sunt
raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă a
frecvenţei lor care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament
sunt enumerate conform claselor de organe, sisteme şi aparate din MedDRA. În cadrul fiecăreia din
aceste clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări ale sistemului imunitar
Erupţii cutanate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).
Tulburări cutanate şi subcutanate
Pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP).
4.9 Supradozaj
Semne şi simptome
Semnele şi simptomele supradozajului implică de obicei SNC, sistemul cardiovascular şi sistemul
respirator.
Sistemul nervos central
- deprimarea SNC, dezorientare, somnolenţă, agitaţie, halucinaţii, comă, vedere înceţoşată,
vorbire neclară, disartrie, nistagmus, ataxie, diskinezie, iniţial hiperreflexie apoi hiporeflexie,
convulsii, tulburări psihomotorii, mioclonie, hipotermie, midriază, vertij.
Sistemul respirator
- deprimare respiratorie, edem pulmonar.
Sistemul cardiovascular
13
- tahicardie, hipotensiune arterială, uneori hipertensiune arterială, tulburări de conducere cu
lărgirea complexului QRS, sincopă asociată cu stop cardiac.
Tractul gastro-intestinal
- vărsături, întârzierea golirii stomacului, scăderea motilităţii intestinale.
Funcţia renală
- retenţie urinară, oligurie sau anurie; retenţie de lichid, intoxicaţie cu apă datorată efectului de tip
ADH al carbamazepinei.
Teste de laborator
- Hiponatremie, posibil acidoză metabolică, posibil hiperglicemie, creşteri ale creatinin
fosfokinazei musculare.
Tratament
Nu există antidot specific.
Tratamentul trebuie început în funcţie de starea clinică a pacientului: internare în spital, determinări
ale concentraţiei plasmatice pentru a confirma intoxicaţia cu carbamazepină şi pentru a determina
mărimea supradozei, golirea stomacului, spălătură gastrică şi administrarea de cărbune activ;
întârzierea golirii stomacului poate determina întârzierea absorbţiei ceea ce duce la o recădere în
timpul tratării intoxicaţiei
Se recomandă îngrijiri medicale într-o unitate de terapie intensivă cu monitorizare cardiacă şi
corectarea atentă a dezechilibrului electrolitic.
Recomandări speciale
Hipotensiune arterială: administrare de dopamină sau dobutamină i.v.
Tulburări ale ritmului cardiac: se corectează individual.
Convulsii: administrarea unei benzodiazepine (de exemplu, diazepam) sau unui alt antiepileptic, de
exemplu, fenobarbital (cu precauţie datorită riscului de agravare a deprimării respiratorii) sau
paraldehidă.
Hiponatremie (intoxicaţie cu apa): restricţie la consumul de lichide şi administrare lentă şi cu precauţie
a NaCl 0,9% în perfuzie i.v..
Aceste măsuri pot fi utile pentru a preveni afectarea cerebrală.
Se recomandă hemoperfuzia cu cărbune.
Au fost raportate ca fiind insuficiente diureza forţată, hemodializa şi dializa peritoneală deoarece
carbamazepina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Trebuie anticipată recăderea şi agravarea simptomatologiei în ziua a doua şi a treia după supradozaj
datorată întârzierii absorbţiei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică : antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03A F01
Ca agent antiepileptic spectrul său de activitate cuprinde: crizele parţiale (cu simptomatologie
elementară şi complexă), generalizate sau secundare, crizele tonico-clonice generalizate cât şi formele
mixte ale acestor tipuri de crize.
În studiile clinice, mai ales în cazul copiilor şi adolescenţilor epileptici, care beneficiază de tratament
cu Tegretol CR în monoterapie, s-a constatat o acţiune psihotropă a medicamentului incluzând atât un
efect pozitiv asupra anxietăţii şi depresiei cât şi o diminuare a iritabilităţii şi agresivităţii. În ceea ce
priveşte performanţele cognitive şi psihomotorii, în unele studii s-au raportat efecte ambigue sau
negative, în funcţie şi de doza folosită. În alte studii s-a observat un efect favorabil asupra atenţiei,
performanţelor cognitive/memoriei.
Ca agent neurotrop Tegretol CR este eficace în unele tulburări neurologice, de exemplu în prevenirea
acceselor dureroase paroxistice în nevralgia idiopatică şi secundară de trigemen; în plus este utilizat
pentru ameliorarea durerii neurogene în diferite afecţiuni incluzând tabes dorsal, parestezii
posttraumatice şi nevralgie postherpetică; în sindromul de servaj alcoolic, creşte pragul eliptogen
scăzut şi atenuează simptomele de sevraj (de exemplu hiperexcitabilitatea, tremorul şi mersul ezitant).
14
Ca psihotrop, Tegretol CR este eficace clinic în tulburările afective, de exemplu în tratamentul maniei
acute cât şi în tratamentul de întreţinere al tulburărilor afective bipolare (maniaco-depresive) când este
administrat în monoterapie sau în asociere cu neuroleptice, antidepresive sau litiu, în tulburările
schizo-afective şi episoade de manie în asociere cu alte antiepileptice, în episoadele ciclice rapide.
În diabetul insipid, Tegretol CR scade volumul urinar şi ameliorează senzaţia de sete.
Mecanismul de acţiune al carbamazepinei, substanţa activă din Tegretol CR, nu a fost elucidat decât
parţial.
Carbamazepina stabilizează membranele nervoase hiperexcitabile, inhibă descărcările neuronale
repetitive şi scade propagarea impulsurilor excitatoare la nivelul sinapselor.
Este probabil ca reducerea descărcărilor repetitive sodiu-dependente la neuronii depolarizaţi prin
utilizarea blocajului canalelor de sodiu voltaj-dependente să fie principalul mecanism de acţiune al
său.
În timp ce scăderea eliberării de glutamat şi stabilizarea membranelor neuronale pot reprezenta în
principal o explicaţie a efectelor antiepileptice ale carbamazepinei, efectul de încetinire a procesului de
refacere a dopaminei şi a noradrenalinei ar putea fi responsabil de proprietăţile antimaniacale ale
carbamazepinei.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Absorbţia carbamazepinei din comprimatele cu eliberare prelungită este aproape completă, dar relativ
lentă.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime medii de substanţă
activă nemodificată sunt atinse în 12 ore după o doză orală unică.
În ceea ce priveşte cantitatea de substanţă absorbită, nu se constată nici o diferenţă semnificativă din
punct de vedere clinic între diversele forme de administrare orală.
După o doză orală unică de 400 mg carbamazepină concentraţia plasmatică maximă medie de
carbamazepină este de aproximativ 4,5 micrograme/ml.
În cazul comprimatelor cu eliberare prelungită, după doze unitare şi repetate, concentraţiile plasmatice
maxime de substanţă activă sunt cu aproximativ 25% mai mici în comparaţie cu cele obţinute atunci
când se administrează comprimate non retard. Concentraţiile maxime sunt atinse în 24 de ore.
Comprimatele cu eliberare prelungită prezintă un index de fluctuaţie scăzut semnificativ statistic, dar
nu o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru.
Fluctuaţia concentraţiilor plasmatice în cazul unei administrări de 2 ori pe zi este mică.
Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este mai mică cu aproximativ 15% decât cea
a altor forme farmaceutice orale.
Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a carbamazepinei este atinsă în aproximativ 1 până la 2
săptămâni, în funcţie de pacient şi de autoinducţia enzimatică a carbamazepinei sau de influenţa altor
medicamente inductoare enzimatic, dar şi de starea dinaintea tratamentului, de doză şi durata
medicaţiei.
Concentraţiile plasmatice ale carbamazepinei la starea de echilibru considerate a fi „intervalul
terapeutic” variază foarte mult interindividual: pentru majoritatea pacienţilor s-a raportat un interval
între 4 şi 12 micrograme/ml, care corespunde la 17 până la 50 micromoli/l.
Concentraţiile 10,11-epoxid carbamazepinei (metabolitul farmacologic activ): aproximativ 30% din
concentraţia carbamazepinei.
Ingestia de alimente nu influenţează semnificativ viteza şi durata absorbţiei, indiferent de forma
farmaceutică a Tegretol CR.
Distribuţie
Admiţând că absorbţia carbamazepinei este completă, volumul aparent de distribuţie este între 0,8 şi
1,91/kg.
Carbamazepina traversează bariera placentară.
Carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 70-80%.
Concentraţia de substanţă nemetabolizată în lichidul cefalorahidian şi în salivă reflectă procentul
plasmatic nelegat de proteine (20-30%).
Concentraţiile în lapte matern sunt echivalente cu 25 până la 60% din concentraţia plasmatică
corespunzătoare.
15
Metabolizare
Carbamazepina este metabolizată în ficat, unde calea de metabolizare a epoxidului este cea mai
importantă, rezultând metabolitul 10,11-transdiol şi derivatul său glucuronidat, ca metaboliţi
principali.
S-a identificat că citocromul P450_3A4 este principala enzimă izoformă responsabilă de obţinerea
metabolitului farmacologic activ 10,11-epoxid carbamazepină din carbamazepină. A fost identificată
hidrolaza microzomal epoxidică umană ca fiind enzima responsabilă cu formarea derivatului 10,11-
transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină.
Un metabolit minor asociat acestei căi de metabolizare este 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan.
După administrarea orală a unei doze unice de carbamazepină, aproximativ 30% se elimină urinar ca şi
metaboliţi finali ai căii epoxid.
Alte căi importante de metabolizare a carbamazepinei conduc la formarea de diferiţi compuşi
monohidroxilaţi, precum şi la N-glucuronida carbamazepinei, produsă de UGT2B7.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a carbamazepinei nemetabolizate este de
aproximativ 36 ore după o doză orală unică, în timp ce după administrarea repetată este de numai 16
până la 24 ore (autoinducţia sistemului enzimatic al monooxigenazei hepatice), în funcţie de durata
tratamentului.
La pacienţii care au beneficiat de un tratament concomitent cu alte medicamente inductoare enzimatic
(de exemplu fenitoină, fenobarbital) timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 9 până
la 10 ore.
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a metabolitului epoxi-10,11 este de
aproximativ 6 ore, după o doză orală unică de carbamazepină.
După administrarea pe care orală a unei doze unice de 400 mg carbamazepină, 72% se excretă în urină
şi 28% în fecale. Un procent de aproximativ 2% se regăseşte în urină sub formă nemetabolizată şi
aproximativ 1% sub formă de epoxi-10,11, activ din punct de vedere farmacologic.
Caracteristici la pacienţi
Copii
Datorită eliminării crescute a carbamazepinei, la copii poate fi necesară creşterea dozei (în mg/kg) faţă
de adulţi.
Vârstnici
Nu există dovezi de modificare a farmacocineticii carbamazepinei la pacienţii vârstnici comparativ cu
pacienţii mai tineri.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală
Nu există date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienţii cu insuficienţă renală
sau hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La şobolanii trataţi cu carbamazepină timp de 2 ani, s-a observat creşterea incidenţei tumorilor
hepatice.
La om, asocierea acestora cu utilizarea de carbamazepină nu este până în prezent cunoscută.
Studiile de genotoxicitate pe celule bacteriene şi de mamifere nu au dovedit potenţial mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Carboximetilceluloză sodică
Dispersie poliacrilat 30%, talc
16
Dispersie polimerică apoasă de etilceluloză
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Sioxid de titan E 171
Gliceril polietilenglicol stearat
Oxid galben de fer E172
Oxid roşu de fer E 172.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC-PE-PVdC/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu există cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Informaţii pentru profesioniştii din domeniul medical
Dacă trebuie testată prezenţa alelei HLA-B*1502, se recomandă „stabilirea genotipului HLA-B*1502”
la rezoluţie înaltă. Testul este pozitiv dacă sunt detectate una sau două alele HLA-B*1502 şi negativ
dacă nu sunt detectate alele HLA-B*1502. În mod similar, dacă trebuie efectuată testarea pentru
depistarea prezenţei alelei HLA-A*3101, se recomandă testarea de genotip HLA-A*3101 de înaltă
rezoluţie. Testul este pozitiv dacă sunt detectate una sau două alele HLA- A*3101 şi negativ dacă nu
sunt detectate alele HLA- A*3101.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
NOVARTIS PHARMA GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6952/2006/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reautorizare: Noiembrie 2006
17
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI :
Aprilie 2016
