SANDIMMUN NEORAL 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDI CAMENTULUI
Sandimmun Neoral 25 mg capsule moi
Sandimmun Neoral 50 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 25 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 25 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 101,25 mg/capsulă.
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 50 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 50 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 202,5 mg/capsulă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de culoare albastru -gri, ovale, gelatinoase, inscripţionate cu „NVR 25mg” cu culoare roşie.
Capsule de culoare galben-alb, alungite, gelatinoase, inscripţionate cu „NVR 50mg” cu culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Indicaţii în transplant
Transplant de organe
Prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe.
Tratamentul respingerii grefei la pacienţii trataţi anterior cu alte medicamente imunosupresoare.
Transplant de măduvă osoasă
Prevenirea respingerii grefei după transplantul de măduvă osoasă şi celule stem.
Prevenirea sau tratamentul reacţiei grefă- contra-gazdă (GVHD).
2
Indicaţii non- transplant
Uveită endogenă
Tratamentul uveitei intermediare sau posterioare de etiologie non- infecţioasă care pune în pericol vederea, la
pacienţii la care terapia convenţională eşuează sau determină reacţii adverse inacceptabile.
Tratamentul uveitei Behçet cu puseuri inflamatoare repetate, care afectează retina, la pacienţii fără
manifestări nerologice.
Si ndrom nefrotic
Sindrom nefrotic corticodependent şi corticorezistent, determinat de anumite boli glomerulare, cum sunt
nefropatia cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală şi segmentară sau glomerulonefrita membranoasă.
Sandimmun Neoral poate fi utiliza t pentru a induce remisiunea şi pentru a o menţine. De asemenea, poate fi
utilizat pentru menţinerea remisiunii induse de glucocorticoizi, permiţând întreruperea tratamentului cu
glucocorticoizi.
Artrita reumatoidă
Tratamentul artritei reumatoide active severe.
Psoriazis
Tratamentul psoriazisului sever la pacienţii la care terapia convenţionala este neadecvată sau ineficace.
Dermatita atopică
Sandimmun Neoral este indicat la pacienţii cu dermatită atopică severă în cazul în care tratamentul sistemic
este necesar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalele de valori de doze menţionate pentru administrare orală vor fi utilizate numai cu titlu de
recomandare.
Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie administrate întotdeauna în două prize, distribuite în mod egal
pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui program constant, în
ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.
Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tr atamentul imunosupresor
şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.
Transplant
Transplant de organe
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, cu o
doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de
1- 2 săptămâni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform
protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de în treţinere de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată
în 2 prize.
Când se administrează Sandimmun Neoral concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu
glucocorticoizi sau ca parte dintr -o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (d e
exemplu, 3- 6 mg ciclosporină/kg, administrate în 2 prize, ca şi tratament iniţial).
Transplant de măduvă osoasă
Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor,
Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată
este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată cu doze cuprinse în acest interval în perioada
3
imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul de întreţinere cu
Sandimmun Neoral administrat oral, în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg divizate în 2 prize.
Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza
să fie redusă treptat la zero, până la 1 an de la transplant.
Dacă Sandimmun Neoral este utilizat pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată administrată oral este
de 12,5- 15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantul ui.
În prezenţa tulburărilor gastro- intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de
Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.
La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reac ţionează, de
obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată oral doza iniţială de 10 până
la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată anterior ca
fiind satisfăcăt oare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD uşoară
cronică.
Non -transplant
La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non- transplant, trebuie respectate următoarele
reguli generale:
Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilită corect o valoare iniţială a funcţiei renale prin intermediul
a minimum două măsurători. Rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei
MDRD poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adu lţi. O formulă adecvată trebuie utilizată
pentru evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate afecta funcţia
renală, este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea
iniţial ă la mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la
50%. În cazul în care scăderea eGFR de la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere
ulterioară a dozei de Sandimmun Neoral. Aceste reco mandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se
situează încă în intervalul valorilor normale de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuşeşte să amelioreze
valoarea eGFR în interval de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.
Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează
funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea
lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul
tratamentului.
Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la indicaţi ile non-
transplant, de exemplu, atunci când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot
interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa
eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă,
trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate, care să corespundă dozei cu
ad ministrare orală. Se recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.
Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care pune în pericol vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic,
doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 m g/kg.
Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită individual.
4
La pacienţii la care, într -un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un
răspuns adecvat sau doza efi cace nu este compatibilă cu recomandările de siguranţă stabilite, tratamentul cu
Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Uveită endogenă
Pentru inducerea remisiunii se recomandă administrarea orală a unei o doze iniţiale de 5 mg/kg şi zi, divizată
în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi
crescută până la 7 mg/kg în cazuri refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.
Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un
tratament sistemic cu glucocorticoizi, în doze zilnice de prednison 0,2- 0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă
Sandimmun Neoral utilizat în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de
corticosteroizi po ate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace, care, în fazele de
remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.
Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie ex cluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.
Sindromul nefrotic
Pentru inducerea remisiunii , doza zilnică recomandată, care se va administra oral divizată în 2 prize
Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomand ată este următoarea:
– adulţi: 5 mg/kg
– copii: 6 mg/kg
La pacienţii cu disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul Sandimmun
Neoral adm inistrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul
cu corticosteroizi.
Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie.
Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie
întrerupt.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţă, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la c opii.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace.
Artrita reumatoidă
În primele 6 săptămâni de tratament , doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în 2 prize.
Dacă efectul este insuficie nt, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi
5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la
12 săptămâni.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza va fi adaptată individual, în funcţie de toleranţă.
Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). De asemenea, Sandimun Neoral poate fi asociat cu doze săptămânale
mici de met otrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie,
utilizând o doză iniţială de Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizată în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte
doza atât cât o permite tolerabilitatea.
5
Psoria zis
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
psoriazisului. Din cauza variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru
inducerea remisiunii , doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, administrată oral, în două prize.
Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a
leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu doza de 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu
este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).
Dozele iniţiale de 5 mg/kg pe zi se justifică la pacienţi i a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată atins
un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot fi
controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţi poa te fi necesară
continuarea tratamentului de întreţinere.
Pentru tratamentul de întreţinere , dozele trebuie adaptate individual până la doza minimă eficace care nu
trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.
Dermatită atopică
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
dermatitei atopice. Din cauza variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată
este de 2,5 -5 mg/kg şi zi, administrată oral în 2 prize. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un
răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum
5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o
doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce a fost atins un răspuns satisfăcător, doza trebuie redusă progresiv şi,
dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral va fi întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu
un nou ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral.
Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s -a demonstrat că
tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându -se însă constant ghidurile de monitorizare.
Trecerea de la Sandimm un la Sandimmun Neoral
Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la Sandimmun la Sandimmun Neoral,
concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea
concentraţii plasmatice maxi me mai mari (C
max) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic
procent dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar,
absorbţia ciclosporinei din Sandimmun Neoral este mai puţin variabilă, ia r corelaţia dintre concentraţii
plasmatice şi expunere (având în vedere ASC) este mai puternică decât la Sandimmun.
Cum trecerea de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate duce la o expunere crescută la medicament,
trebuie respectate următoarele reguli:
L a pacienţii cu transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi
cea de Sandimmun . Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4- 7 zile de la
conversia la Sandimmun Neoral. În plus, parametrii clinici de siguranţă, cum sunt funcţia renală şi tensiunea
arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă valorile concentraţiilor de
ciclosporină din sânge depăşesc valorile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc,
dozele trebuie ajustate după cum este necesar.
La pacienţii fără transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca
şi cea de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie moni torizate funcţia renală şi tensiunea
arterială. Dacă tensiunea arterială depaşeşte valoarea anterioară conversiei sau dacă valoarea eGFR scade cu
peste 25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza
trebu ie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a
ineficienţei ciclosporinei, trebuie monitorizate şi concentraţiile plasmatice ale acesteia.
6
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta trebuie efectuată
sub supravegherea medicului, incluzând monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la
pacienţii cu transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Toate indicaţiile
Ciclosporina este eliminată renal în proporţie minimă, iar farmacocinetica sa nu este influenţată de
insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Indicaţii non- transplant
Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu disfuncţie renală nu trebuie să li se
administ reze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non- transplant de la
pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească
2,5 mg/kg şi zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ciclosporina este metabolizată extensiv la nivel hepatic. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a
expunerii la ciclosporină la pacienţii cu boală hepatică . Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul -ţintă recomandat (vezi
pct. 4.4 şi 5.2) şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei până când sunt
atinse valori stabile.
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copi i începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat
doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.
Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii şi adolescenţi în indicaţii non -transplant, altele decât
sin drom nefrotic (vezi pct. 4.4).
Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
Experienţa cu Sandimmun Neoral la vârstnici este limitată.
În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină privind artrita reumatoidă, pacienţii cu vâ rsta de 65 de ani şi peste
această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune arterială sistolică indusă de
terapie şi de a înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de
te rapie.
Stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, începând, de regulă, de la valoarea
inferioară a intervalului de valori ale dozelor, reflectând frecvenţa mai mare a reducerii funcţiilor hepatică,
renală sau cardiacă, a afe cţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea
crescută la infecţii.
Mod de administrare
Administrare orală
Sandimmun Neoral capsule moi trebuie înghiţite întregi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa acti vă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu preparate care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P cu rol d e transportor
multi- medicament sau ale proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) ale căror concentraţii
7
plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau cu potenţial letal, de exemplu bosentan,
dabigatran etexilat şi aliskiren (vezi p ct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supraveghere medicală
Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care pot
asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv exam en fizic complet şi regulat, măsurarea
tensiunii arteriale şi controlul parametrilor de laborator de siguranţă. Pacienţii la care s -a efectuat transplant
care utilizează medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate dotările de laborator şi de
aparatura de terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de întreţinere trebuie să primească
informaţii complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.
Limfoame şi alte tulburări maligne
Ca şi alte imunosupresoare, ciclospori na creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne, mai
ales la nivelul pielii. Creşterea acestui risc se pare că este legată mai mult de dozele utilizate şi de durata
tratamentului imunosupresor decât de administrarea unor anumite substanţ e imunosupresoare specifice.
O schemă de tratament conţinând mai multe substanţe imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie
utilizată cu atenţie, deoarece poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi tumori ale organelor,
unele ducând chiar la deces.
Având în vedere riscul posibil de neoplazii cutanate, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun Neoral,
mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite expunerea
excesivă la soare şi utilizarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie PUVA.
Infecţii
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţii la apariţia de infecţii bacteriene, fungice, parazitare
şi virale variate, deseori cu microorganisme oportuniste. A ctivarea unei infectări latente cu Polyomavirus
care poate duce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie asociată cu virusul BK
(BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC (PML) a fost
obser vată la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină. Aceste condiţii sunt deseori asociate cu doze
totale mari de medicamente imunosupresoare şi trebuie avute în vedere la diagnosticarea diferenţială a
pacienţilor cu imunosupresie, cu disfuncţie rena lă sau simptoame neurologice. S-au raportat consecinţe grave
şi/sau letale. Trebuie aplicate măsuri terapeutice eficace, mai ales la pacienţii trataţi cu imunosupresoare
multiple, pe termen lung.
Toxicitate renală
Ca o complicaţie frecventă şi potenţial g ravă, poate apărea o creştere a creatininemiei şi uremiei în timpul
tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt dependente de doză şi, iniţial, sunt
reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului d e lungă durată, unii pacienţi
pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială), care la pacienţii cu
transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile determinate de rejetul cronic. Prin urmare, este necesară
monitorizare a frecventă a funcţiei renale, conform recomandărilor locale pentru indicaţia în cauză (vezi pct.
4.2 şi 4.8).
Hepatotoxicitate
Sandimmun Neoral poate determina şi creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinemiei şi,
ocazional, ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi spontane
de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclo sporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-
morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi administrare
concomitentă de medicamente cu potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacien ţii cu transplant, au
fost raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea atentă a parametrilor care evaluează funcţia
hepatică, valorile anormale necesitând reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de an i şi peste această vârstă)
8
La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.2)
La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizar ea de rutină a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei este o măsură importantă de siguranţă. Pentru monitorizarea concentraţiilor de
ciclosporină în sângele integral, este de preferat utilizarea unui anticorp monoclonal specific (dozarea
me dicamentului original), deşi se poate folosi şi o metodă cromatografică de înaltă performanţă cu lichide
(HPLC), care dozează şi medicamentul original. Dacă se foloseşte plasmă sau ser, trebuie respectat un
protocol de separare standard (timp şi temperatur ă). Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant
de ficat se va folosi anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozări paralele, folosind atât anticorpul
monoclonal specific, cât şi pe cel nespecific, pentru a stabili o doză care să asig ure o imunosupresie
adecvată.
La pacienţii trataţi pentru indicaţii non- transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat
concomitent cu substanţe car e pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic
neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Nu trebuie uitat că faptul că valoarea concentraţiei ciclospori nei în sânge, plasmă sau ser este doar unul
dintre numeroşii factori care contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar, doar ca
ghid pentru doze, fiind coroborate cu parametrii clinici şi de laborator.
Hipertensiune arterială
Monitorizarea regulată a tensiunii arteriale este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral.
Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzător, care nu
interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi pct. 4.5).
Lipidemie crescută
Deoarece s- a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a
concentraţiilor lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidemiei înaintea tratamentul ui şi după
prima lună de tratament. Dacă valoarea lipidemiei a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi din
alimentaţie şi chiar doza de medicament, dacă este necesar.
Hiperkaliemie
Ciclosporina creşte riscul de hiperkaliemie, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. De asemenea, este
necesară precauţie când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care economisesc
potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IEC A), cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II), medicamente ce conţin potasiu, precum
şi la pacienţii care au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este recomandat controlul kaliemiei.
Hipomagneziemie
Ciclosporina creşte eliminarea magneziul ui din organism. Aceasta poate duce la hipomagneziemie, mai ales
în perioada peri -transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri -transplant, mai
ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate administra magneziu
suplimentar.
Hiperuricemie
Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea
de vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.5).
9
Interacţiuni
Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad
substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P -
glicop roteinei (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea renală trebuie monitorizată când se începe administrarea concomitentă de ciclosporină cu
substanţe active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie nefrotoxică
(vezi pct. 4.5).
T rebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi adminis trarea concomitentă a medicamentelor care
sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP and PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
acestui transpo rtor. Trebuie avută grijă la adminstrarea concomitentă a ciclosporinei cu astfel de
medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte expunerea la
inhibitorii HMG -CoA reductazei (statine). Când sunt administra te concomitent cu ciclosporina, dozele de
statine trebuie reduse şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor statine în conformitate cu
recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
paci enţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc predispozanţi pentru afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei (vezi pct. 4.5).
După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori,
iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a
ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei nu a
dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Prin urmare,
această administrare concomitentă trebuie utilizată cu precauţie, la un interval de minimum 3 ore .
Excipienţi cu efect cunoscut: ulei de ricin hidrogenat polio xietilat 40
Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări stomacale şi
diaree.
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool
Sandimmun Neoral conţine alcool aproximativ 12% vol. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine
500 mg alcool, echivalentul a aproape 15 ml bere sau 5 ml vin. Acesta poate fi nociv la pacienţii alcoolici şi
acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, la pacienţii cu boală hepatică sau
epilepsie sau dacă pacientul este copil.
Precauţii suplimentare la indicaţiile non- transplant
Pacienţii cu insuficienţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al
insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de neoplasm nu
vor fi trataţi cu ciclosporină.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o evaluare iniţială corectă a funcţiei renale, prin
minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga dura tă a
tratamentului, pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Precauţii suplimentare în uveita endogenă
Sandimmun Neoral trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet . Statutul
neurologic al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu uveită endogenă.
Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic
Pacienţii cu valori iniţiale anormale ale funcţiei renale trebuie trataţi cu o doză de 2,5 mg/kg şi zi şi trebuie
supravegheaţi cu atenţie.
10
La unii pacienţi s-ar putea să fie dificilă evidenţierea disfuncţiei renale provocate de Sandimmun Neoral, din
cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică faptul că, în ocazii
rare, s- au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral fără creşterea
creatininemiei. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni minime, care
utilizează corticosteroizi în trata ment de lungă durată, la care Sandimmun Neoral se administrează mai mult
de 1 an.
La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) s -a observat ocazional
apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).
Precauţii supl imentare în artrita reumatoidă
După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la interval de 4 -8 săptămâni, în funcţie de
stabilitatea bolii, medicamentele administrate concomitent şi bolile existente. Controale mai frecvente sunt
necesare atunci când se creşte doza de Sandimmun Neoral, când se începe un tratament concomitent cu un
antiinflamator nesteroidian sau se creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi necesară, de
asemenea, şi dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral nu poate fi
controlată cu terapie antihipertensivă corespunzătoare.
Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, trebuie avut în vedere riscul crescut de
tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este utilizat în
asociere cu metotrexat, din cauza sinergiei nefrotoxice.
Precauţii suplimentare în psoriazis
De asemenea, întreruperea administrării de Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea
arterial ă apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utiliz area de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis.
La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu terapii imunosupresoare convenţionale,
s -a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile cutanate atipice pentru psoriazis, dar
suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii tratamentului cu Sandimmun
Neoral. Pacienţii cu leziuni cutanate maligne sau premaligne trebuie trataţi cu Sandimmun Neoral doar după
cura terapeutică adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o altă opţiune de tratament cu şanse de succes.
La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s -au observat afecţiuni limfoproliferative. Ele au
răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.
Pacienţi i trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să fie expuşi concomitent la radiaţii cu raze ultraviolete B
sau fotochemoterapie PUVA.
Precauţii suplimentare în dermatita atopică
De asemenea, întreruperea administrării Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea arterială
apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invali dantă, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Limfoadenopatia benignă este asociată frecvent cu apariţia tranzitorie a episoadelor acute de dermatită
atopică, care dispar invariabil de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bo lii.
Limfoadenopatia observată în cursul tratamentului cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.
11
Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efectuată biopsie, ca măsură de precauţie
pentru a exclude absenţa limfomului.
Infecţiile active cu herpes simplex trebuie eradicate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun Neoral,
dar nu constituie însă un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.
Infecţiile cutanate cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu
Sandimmun Neoral, dar trebuie controlate cu substanţe antibacteriene adecvate. Trebuie evitată
administrarea concomitentă cu eritromicină utilizată oral , deoarece poate creşte absorbţia ciclosporinei în
sânge (vezi pct. 4.5). Dacă nu există alternativă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile adverse la ciclosporină.
Pacienţii trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să facă
fotochemioterapie PUVA.
Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant
Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu
Sandimmun Neoral . Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată l a copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani,
la care nu s- a efectuat transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase
Dintre multele medicamente ra portate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt
semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos.
Se cunosc mai multe substanţe care cresc sau scad concentraţia ciclosporinei în plasmă sau în sângele
integral prin inhibarea sau inducerea competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
ciclosporinei, în special CYP3A4.
Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi -
medicament şi al po lipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi şi/sau
transportori ale acestei enzime.
Medicamentele cunoscute a scădea sau creşt e biodisponibilitatea ciclosporinei: la pacienţii cu transplant, sunt
necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul, ajustarea dozei de
ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării concomit ente a medicamentelor. La
pacienţii trataţi pentru indicaţii non-transplant, relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectele clinice este
mai puţin stabilită . Dacă medicamentele cunoscute a creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate
concomi tent, pot fi mai adecvate evaluarea frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente
administrării ciclosporinei, decât măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Se anticipează că to ţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei vor scădea concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei. Exemple de medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt:
Barbiturice, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină; nafcilină, sulfamid ină i.v., probucol , orlistat,
hypericum perforatum (sunătoare), ticlopidină, sulfinpirazonă, terbinafină, bosentan.
Preparatele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu
Sandimmun Neoral din cauza riscului scăderi i concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, prin urmare, a
efectului redus (vezi pct. 4.3).
Rifampicina induce metabolizarea intestinală şi hepatică a ciclosporinei. Este posibil să fie necesară creşterea
dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente.
12
Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină sau
trecerea la administrarea intravenoasă.
Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei pot determina concentraţii plasmatice mărite ale
ciclosporinei. Exemple sunt:
Nicardipină, metoclopramidă, contraceptive orale, metilprednisolon (in doza mare ), alopurinol , acid colic şi
derivaţii săi , inhibitori de protează , imatinib , colchicină , nefazodonă.
Antibiotice macrolide: eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori ducând
la nefrotoxicitate. S -a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină . Azitromicina creşte
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproape 20%.
Antibiotice azolice: ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul pot să dubleze sau să
determine valori şi mai mari ale expunerii la ciclosporină.
Verapamilul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori.
Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate la doza
recomandată de ciclosporină (ASC).
Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmati că a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte valoarea
creatininemiei. Această interacţiune poate avea loc la mult timp după întreruperea administrării amiodaronei,
din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ 50 zile).
S -a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%.
Diltiazemul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la 50%.
Imatinibul poate creşte expunerea la ciclosporină şi C
max cu aproximativ 20%.
Interacţiuni cu alimentele
Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de grapefruit s -a dovedit a creşte biodisponibilitatea
ciclosporinei.
Administrare concomitentă cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii
Sunt necesare prec auţii la administrarea concomitentă de ciclosporină cu alte substanţe active caracterizate
de sinergie nefrotoxică, cum sunt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina), amfotericină B,
ciprofloxacină, vancomicină, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol ), derivaţi de acid fibric (de exemplu ,
bezafibrat, fenofibrat) ; AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac ); melfalan, antagonişti ai receptorilor
histaminici H
2 (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4) .
În timpul admini strării concomitente a unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie
efectuată o monitorizare strictă a funcţiei renale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei renale, doza
medicamentului administrat concomitent trebuie redusă s au trebuie avut în vedere tratament alternativ.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus, din cauza riscului apariţiei
nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin intermediul CYP3A4 şi/sau P -gp (vezi pct. 4.4).
13
Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4 , al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament (P-gp)
şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P -gp și PTAO cu ciclosporină poate creşte concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestui transportor.
Unele exemple sunt enum erate mai jos:
Ciclosporina poate reduce clearance -ul digoxinei , colchicinei , inhibitorilor reductazei HMG -CoA (statine) şi
etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu ciclosporina, este necesară
o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a manifestărilor toxice ale medicamentelor,
urmată de o reducere a dozelor sau de întreruperea tratamentului. Când sunt administrate concomitent cu
ciclosporina, dozele statinelor trebuie reduse sau utilizarea co ncomitentă a anumitor statine trebuie evitată în
conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Modificările expunerii la statinele utilizate frecvent
în cazul administrării concomitente cu ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine
trebuie întrerupt temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de
risc predispozanţi pentru afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei.
Tabelul 1 Rezumat privind mo dificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual în cazul administrării
concomitente cu ciclosporină
Statină Doze disponibile Modificarea
expunerii la
administrarea de
ciclosporină
Atorvastatină 10-80 mg 8-10
Simvastatină 10-80 mg 6-8
Fluvastatină 20-80 mg 2-4
Lovastatină 20-40 mg 5-8
Pravastatină 20-80 mg 5-10
Rosuvastatină 5-40 mg 5-10
Pitavastatină 1-4 mg 4-6
Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi pct. 4.4).
Ca urmare a admi nistrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului , un substrat P-gp, C
max a aliskirenului
a crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea , profilul farmacocinetic al
ciclosporinei a fost modificat semnificativ. Nu est e recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei
şi aliskirenului (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului, din cauza activităţii inhibitorii a
ciclosporinei asupra P -gp (vezi pct. 4.3).
Administra rea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate duce la o incidenţă crescută a hiperplaziei
gingivale, comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie.
S -a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere
semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a funcţiei
renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este cauzată, cel mai probabil, de o reducere a efectului
său de metabolizare în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Dacă AINS cu un efect de
metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic redus (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt administrate
împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a biodisponibilităţii lor.
Au fost observate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau
sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este deseori
reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus şi sirolimus au avut numai o influenţă minoră
asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei creşte semnificativ
concentraţiile plasmatice ale everolimusului şi sirolimusului.
14
Se va proceda cu precauţie la administrarea concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul , inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II )
sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri semnificative a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a bosentanului şi ci closporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la
bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată
administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „ Medicamente care scad
concentraţia plasmatică a ciclosporinei ” şi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de ambrisentan cu ciclosporină la voluntari sănătoşi a dus
la o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost puţin
crescută (aproximativ 10%).
A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibioticele antracicline (de exemplu, doxorubicină,
mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii cu neoplasme cărora li s -au administrat intravenos şi con comitent
antibiotice antracicline şi doze foarte mari de ciclosporină.
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace, iar utilizarea vaccinurilor cu
virusuri vii atenuate trebuie evitată.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri.
Experienţa cu administrarea de Sandimmun la femei le gravide este limitată. Femeile gravide cărora li se
administrează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură (<37 săptămâni).
Este disponibil un număr limitat de observaţii la copii expuşi la ciclosporină in utero, aceştia fiind urmăriţi
până la vârsta de aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale.
Totuşi, nu există studii adecvate şi controlate la gravide, de aceea, Sandimmun Neoral va fi utilizat în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic justifică potenţialul risc pentru făt. Conţinutul de alcool al formelor
farmaceutice de Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravid e (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Ciclosporina se excretă în laptele matern. Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de Sandimmun
Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Femeile care tratate cu
Sandimmun Neoral nu trebuie să alăpteze, din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii
adverse grave la nou -născuţii/sugarii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se
abţine de la tratament , având în vedere beneficiul tratamentul ui pentru femeie.
Fertilitatea
Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15
Nu există date despre reacţiile adverse ale Sandimmun Neoral asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ
disfuncţie r enală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.
Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la
reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există, totuşi,
diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecinţă a utilizării de doze iniţiale mari şi a terapiei de
întreţinere mai îndelungate, necesare după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi, de regulă, mai
severe la pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.
Au fost observate reacţii anafilactoide ca urmare a administrării i.v. (vezi pct. 4.4).
Infecţii şi infestări
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică, parazitară) (vezi pct. 4.4).
Pot apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţii le existente pot fi, de asemenea, agravate, iar
reactivarea infecţiilor cu Polyomavirus poate duce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN) sau la
apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu virusul JC. Au fost raportate reac ţii
grave şi/sau decese.
Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a limfoamelor, tulburărilor limfoproliferative şi altor
tumori, mai ales la nivel cutanat. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu intensitatea şi durata terapiei (vezi
pct. 4.4). Unele tumori pot avea potenţial letal.
Rezumat tabelar al reacţiil or adverse provenite din studiile clinice
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate pe baza convenţiei MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecare clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
clasificate în funcţie de categoria de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria
corespunzătoare de frecvenţă pentru fieca re reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS
III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tabelul 1: Reacţii adverse provenite din studii clinice
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, anemie
Rare Sindrom hemolitic uremic, anemie microangiopatică hemolitică
Cu frecvenţă
necunoscută*
Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hiperlipidemie.
Frecvente Hiperglicemie, anorexie, hiperuricemie, hiperkalemie,
hipomagneziemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor, cefalee.
Frecvente Convulsii, parestezie.
Mai puţin frecvente Encefalopatie, inclusiv sindromul encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES), semne şi simptome cum sunt convulsii, confuzie, dezorientare,
16
capacitate redusă de răspuns la stimuli, agitaţie, insomnie, tulburări de
vedere, orbire corticală, comă, pareză, ataxie cerebelară.
Rare Polineuropatie motorie.
Foarte rare Edem al discului optic, inclusiv papiloedem, cu deteriorare vizuală
posibilă, secundară hipertensiunii intracraniene benigne.
Cu frecvenţă
necunoscută*
Migrenă.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune arterială.
Frecvente Eritem.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, disconfort/durere abdominală, diaree, hiperplazie
gingivală, ulcer peptic.
Rare Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă
necunoscută*
Hepatotoxicitate şi afectare hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, uneori, cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hirsutism.
Frecvente Acnee, hipertricoză.
Mai puţin frecvente Erupţii alergice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, crampe musculare.
Rare Senzaţie de slăbire a muşchilor, miopatie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Tulburări menstruale, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, oboseală.
Mai puţin frecvente Edem, creştere în greutate.
* Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor
adverse nu este cunoscută din cauza lipsei de numitor real.
Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă
Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi
afectarea hepatică, inclus iv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu
ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co- morbidităţi semnificative, boli existente
şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi trataţi concomi tent cu medicamente cu potenţial
hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Nefrotoxicitate acută şi cronică
Pacienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină ( ICN), inclusiv ciclosporină şi
scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii acute sau
cronice. Au existat raportări din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, asociate cu
admini strarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au prezentat tulburări ale homeostazei
ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia. Cazurile care au prezentat modificări
morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, la care s- au administrat dozele standard de
ciclosporină şi au demonstrat un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la adulţi.
4.9 Supradozaj
17
LD50 orală de ciclosporină este de 2329 mg/kg la şoareci, 1480 mg/kg la şobolani şi >1000 mg/kg la iepuri.
LD
50 i.v. este de 148 mg/kg la şoareci, 104 mg/kg la şobolani si 46 mg/kg la iepuri.
Simptome
Experienţa priv ind supradozajul acut cu ciclosporină este limitată. Dozele administrate oral de ciclosporină
de până la 10 g (aproximativ 150 mg/kg) au fost tolerate cu consecinţe clinice relativ minore, cum sunt
vărsături, somnolenţă, cefalee, tahicardie şi, la câţiva p acienţi, deteriorare moderat gravă, reversibilă, a
funcţiei renale. Totuşi, au fost raportate simptome grave de intoxicare ca urmare a utilizării parenterale
accidentale unei supradoze de ciclosporină la nou- născuţii prematuri.
Tratament
În toate cazurile de supradozaj, trebuie urmate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale şi trebuie
aplicat tratament simptomatic. Inducerea emezei şi spălaturile gastrice pot fi importante în primele câteva ore
de la ingerare. Ciclosporina nu este dializabilă în mare măsură, nici nu este eliminată prin hemoperfuzie cu
cărbune activ.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, cod ATC: L04AD01.
Ciclosporina (cunoscută ş i ca ciclosporina A) este o polipeptidă ciclică formată din 11 aminoacizi. Este o
substanţă imunosupresoare potentă, care, la animale, prelungeşte supravieţuirea transplanturilor alogene de
piele, inimă, rinichi, pancreas, măduvă osoasă, intestin subţire s au plămâni. Studiile efectuate arată că
ciclosporina inhibă apariţia reacţiilor mediate celular, inclusiv: reacţia dirijată împotriva alogrefelor,
hipersensibilitatea cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală, artrita produsă de adjuvantu l
Freund, reacţia grefă -contra -gazdă (GVHD) şi, de asemenea, producerea de anticorpi dependentă de
limfocitele T. La nivel celular, inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine, inclusiv de interleukină 2 (factorul
de creştere al limfocitelor T, TCGF). Ciclos porina blochează limfocitele aflate în repaus în faza G
0 sau G1 a
ciclului celular şi inhibă eliberarea provocată de antigen a limfokinelor de către celulele T activate.
Datele disponibile arată că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocitelor. Spre
deosebire de medicamentele citostatice, nu inhibă hematopoieza şi nu afectează funcţia celulelor fagocitare.
La om au fost efectuate cu succes transplanturi de organe şi de măduvă osoasă pentru a preveni şi a trata
respingerea şi re acţia grefă-contra-gazdă (GVHD). Ciclosporina a fost utilizată cu succes atât la pacienţii cu
transplant hepatic cu HCV pozitiv, cât şi la cei cu HCV negativ. Efectele benefice ale tratamentului cu
ciclosporină au fost dovedite şi într -o varietate de condi ţii care sunt cunoscute sau pot fi considerate ca fiind
de origine autoimună.
Copii şi adolescenţi: ciclosporina s- a dovedit eficace în sindromul nefrotic dependent de corticosteroizi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a Sandimmun Neoral se ating concentraţii maxime în sânge în 1- 2 ore.
Biodisponibilitatea absolută a ciclosporinei după administrarea Sandimmun Neoral este de 20 - 50%. S-a
observat o scădere a ASC şi C
max cu aproximativ 13% şi 33% când Sandimmun Neoral a f ost administrat cu
o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Relaţia dintre doza administrată şi expunerea (ASC) la ciclosporină
este liniară în intervalul de doze terapeutice. Variabilitatea pentru ASC şi C
max între pacienţi şi la acelaşi
pacient este de apr oximativ 10-20%. Formele farmaceutice de Sandimmun Neoral soluţie şi capsule moi sunt
bioechivalente.
Administrarea Sandimmun Neoral duce la C
max mai mare cu 59% şi la o biodisponibilitate cu aproximativ
29% mai mare decât cele observate în cazul administ rării Sandimmun. Datele disponibile indică faptul că, în
18
urma unei treceri 1:1 de la administrarea Sandimmun capsule gelatinoase la Sandimmun Neoral capsule moi,
concentraţiile plasmatice sunt comparabile şi rămân în intervalul terapeutic dorit. Administrarea Sandimmun
Neoral îmbunătăţeşte liniaritatea dozei în expunerea la ciclosporină (ASC
B). Aceasta asigură un profil de
absorbţie mai consecvent, cu o influenţă mai mică a aportului diurn de alimente sau a ritmului diurn, decât
Sandimmun.
Distribuţie
Cicl osporina se distribuie marcat în afara circulaţiei sanguine, cu un volum mediu aparent de distribuţie de
3,5 l/kg. În sânge, 33 -47% se află în plasma, 4 -9% în limfocite, 5- 12% în granulocite şi 41- 58% în eritrocite.
În plasmă, aproximativ 90% se fixează la nivelul proteinelor plasmatice, în special pe lipoproteine.
Metabolizare
Ciclosporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Metabolizarea are loc, în principal,
la nivelul ficatului, prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4), iar principal ele căi de metabolizare constau în
mono - şi dihidroxilare şi N -demetilare în diverse poziţii posibile ale moleculei. Toţi metaboliţii identificaţi
până acum conţin structura peptidică intactă a substanţei nemodificate; unii prezintă o slabă activitate
imun osupresoare (până la o zecime din cea a medicamentului nemodificat).
Eliminare
Eliminarea este, în principal, biliară, doar 6% din doza orală fiind excretată în urină; numai 0,1% este
excretată în urină sub forma nemodificată.
Există o mare variabilitate în ceea ce priveşte datele raportate despre timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al ciclosporinei, acestea depinzând de testul aplicat şi de populaţia ţintă. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6,3 ore la voluntarii sănătoşi, de până la 20,4 ore la pacienţii cu afecţiuni
grave ale ficatului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
transplant renal a fost de aproximativ 11 ore, variind între 4 şi 25 de ore.
Grupe speciale de p acienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală terminală, clearance -ul sistemic a fost de
aproximativ două treimi din clearance
(Cl) sistemic mediu al pacienţilor cu funcţie renală normală. Mai puţ in
de 1% din doza administrată este eliminată prin dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, poate fi observată o creştere de aproximativ 2 până la 3 ori a expunerii
la ciclosporină. În cadrul unul studiu efectuat l a pacienţi cu boală hepatică, cu ciroză demonstrată prin
biopsie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 20,4 ore (interval între 10,8 la 48,0 ore),
comparativ cu 7,4 la 11,0 ore la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele de fa rmacocinetică provenite de la pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s -a administrat Sandimmun
Neoral
sau Sandimmun
sunt foarte limitate. La 15 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între
3- 16 ani, clearance- ul ciclosporinei din sângele total d upă administrarea intravenoasă a Sandimmun
a fost de
10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo -trac specific RIA). În cadrul unui studiu la 7 pacienţi cu transplant renal, cu
vârsta între 2 -16 ani, clearance- ul ciclosporinei a variat între 9,8- 15,5 ml/min/kg. La 9 pacienţi cu transplant
hepatic, cu vârsta între 0,65 -6 ani, clearance- ul a fost de 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). Comparativ cu
populaţiile adulte cu transplant, diferenţele privind biodisponibilitatea dintre Sandimmun Neoral şi
Sandimmun la copii şi adole scenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele sistemice specifice efectuate cu administrare orală (şobolani până la 17 mg/kg şi iepuri până la
30 mg/kg şi zi, administrare orala), ciclosporina nu a demonstrat efecte teratogene sau mutagene. La doze
toxice (la şobolani la 30 mg/kg şi la iepuri la 100 mg/kg, administrate oral, zilnic), ciclosporina este
embriotoxică şi fetotoxică, fapt indicat de creşterea mortalităţii prenatale şi postnatale, ea reducând şi
greutatea fetală şi ducând la retard scheletic.
19
În cadrul a două studii publicate, iepurii expuşi la ciclosporină in utero (10 mg/kg şi zi, subcutanat) au
indicat un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune arterială sistemică şi insuf icienţă renală
progresivă, până la vârsta de 35 de săptămâni. Femelele gestante de şobolani la care s- a administrat
intravenos doza de 12 mg/kg şi zi de ciclosporină (de două ori doza recomandată la om prin administrare
intravenoasă) au avut fetuşi cu o incidenţă crescută a defectului septal ventricular. Aceste date nu au fost
demonstrate la alte specii, iar relevanţa lor la om nu este cunoscută. Studiile efectuate la şobolani femele şi
masculi nu au demonstrat afectarea fertilităţii.
Ciclosporina a fost t estată printr-un număr de teste in vitro şi in vivo pentru detectarea genotoxicităţii, fără a
evidenţia dovezi ale unui potenţial mutagen relevant din punct de vedere clinic.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la femele şi masculi de şobolani şi şoareci. Într -un studiu la
şoareci, cu durata de 78 de săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s -a evidenţiat o tendinţă
semnificativă din punct de vedere statistic de apariţie a limfoamelor limfocitice la femele, iar la masculi
incidenţa carcinoamel or hepatocelulare a depăşit semnificativ valoarea de control, la doza mediană
administrată. În cadrul unui studiu la şobolani, cu durata de 24 de luni, la doze de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg şi
8 mg/kg şi zi, adenoamele celulelor insulare pancreatice au depăşit sem nificativ valoarea de control în cazul
administrării de doze scăzute. Incidenţa carcinoamelor hepatocelulare, precum şi incidenţa adenoamelor
celulelor insulare pancreatice nu au fost dependente de doză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Conţinutul capsulei
Alfa -tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono- di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Oxid negru de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 8 5%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
Conţinutul capsulei
Alfa -tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono-di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 85%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Sandimmun Neoral ca psule moi poate fi păstrat la temperatura camerei, fără a depăşi temperaturi de 25°C.
Creşterile de temperatură de până la 30°C, pentru maximum 3 luni în total, nu afectează calitatea
medicamentului. Sandimmun Neoral capsule moi trebuie păstrat în blisterul original până la utilizare. Când
se deschide un blister, se observă un miros caracteristic. Acest lucru este normal şi nu înseamnă că este ceva
în neregulă cu capsula.
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere Al/Al a câte 5 capsule moi
6.6 Instrucţiuni privind utilizarea/manipularea
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Ro onstrasse 25, D - 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6023/2013/01
6024/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
Informaţii detali ate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDI CAMENTULUI
Sandimmun Neoral 25 mg capsule moi
Sandimmun Neoral 50 mg capsule moi
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 25 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 25 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 101,25 mg/capsulă.
Fiecare capsulă conţine ciclosporină 50 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol: 50 mg/capsulă. Sandimmun Neoral capsule moi conţine 11,8% v/v etanol (9,4% m/v).
Propilenglicol: 50 mg/capsulă.
Hidroxistearat macrogolglicerol/ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40: 202,5 mg/capsulă.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA F ARMACEUTICĂ
Capsulă
Capsule de culoare albastru -gri, ovale, gelatinoase, inscripţionate cu „NVR 25mg” cu culoare roşie.
Capsule de culoare galben-alb, alungite, gelatinoase, inscripţionate cu „NVR 50mg” cu culoare roşie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Indicaţii în transplant
Transplant de organe
Prevenirea respingerii grefei în transplanturi de organe.
Tratamentul respingerii grefei la pacienţii trataţi anterior cu alte medicamente imunosupresoare.
Transplant de măduvă osoasă
Prevenirea respingerii grefei după transplantul de măduvă osoasă şi celule stem.
Prevenirea sau tratamentul reacţiei grefă- contra-gazdă (GVHD).
2
Indicaţii non- transplant
Uveită endogenă
Tratamentul uveitei intermediare sau posterioare de etiologie non- infecţioasă care pune în pericol vederea, la
pacienţii la care terapia convenţională eşuează sau determină reacţii adverse inacceptabile.
Tratamentul uveitei Behçet cu puseuri inflamatoare repetate, care afectează retina, la pacienţii fără
manifestări nerologice.
Si ndrom nefrotic
Sindrom nefrotic corticodependent şi corticorezistent, determinat de anumite boli glomerulare, cum sunt
nefropatia cu leziuni minime, glomeruloscleroza focală şi segmentară sau glomerulonefrita membranoasă.
Sandimmun Neoral poate fi utiliza t pentru a induce remisiunea şi pentru a o menţine. De asemenea, poate fi
utilizat pentru menţinerea remisiunii induse de glucocorticoizi, permiţând întreruperea tratamentului cu
glucocorticoizi.
Artrita reumatoidă
Tratamentul artritei reumatoide active severe.
Psoriazis
Tratamentul psoriazisului sever la pacienţii la care terapia convenţionala este neadecvată sau ineficace.
Dermatita atopică
Sandimmun Neoral este indicat la pacienţii cu dermatită atopică severă în cazul în care tratamentul sistemic
este necesar.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Intervalele de valori de doze menţionate pentru administrare orală vor fi utilizate numai cu titlu de
recomandare.
Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie administrate întotdeauna în două prize, distribuite în mod egal
pe parcursul zilei. Se recomandă ca Sandimmun Neoral să fie administrat conform unui program constant, în
ce priveşte momentul zilei şi sincronizarea cu mesele.
Sandimmun Neoral trebuie prescris numai de către un medic cu experienţă în tr atamentul imunosupresor
şi/sau transplant de organe sau în strânsă colaborare cu un astfel de medic.
Transplant
Transplant de organe
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, cu o
doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de
1- 2 săptămâni postoperator, apoi va fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, conform
protocoalelor imunosupresoare locale, până la o doză de în treţinere de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată
în 2 prize.
Când se administrează Sandimmun Neoral concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu
glucocorticoizi sau ca parte dintr -o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (d e
exemplu, 3- 6 mg ciclosporină/kg, administrate în 2 prize, ca şi tratament iniţial).
Transplant de măduvă osoasă
Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor,
Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată
este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată cu doze cuprinse în acest interval în perioada
3
imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul de întreţinere cu
Sandimmun Neoral administrat oral, în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg divizate în 2 prize.
Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza
să fie redusă treptat la zero, până la 1 an de la transplant.
Dacă Sandimmun Neoral este utilizat pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată administrată oral este
de 12,5- 15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantul ui.
În prezenţa tulburărilor gastro- intestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de
Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă cu Sandimmun.
La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reac ţionează, de
obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată oral doza iniţială de 10 până
la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată anterior ca
fiind satisfăcăt oare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD uşoară
cronică.
Non -transplant
La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non- transplant, trebuie respectate următoarele
reguli generale:
Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilită corect o valoare iniţială a funcţiei renale prin intermediul
a minimum două măsurători. Rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) calculată conform formulei
MDRD poate fi utilizată pentru estimarea funcţiei renale la adu lţi. O formulă adecvată trebuie utilizată
pentru evaluarea eGFR la pacienţii copii şi adolescenţi. Deoarece Sandimmun Neoral poate afecta funcţia
renală, este necesară evaluarea frecventă a funcţiei renale. Dacă eGFR scade cu peste 25% sub valoarea
iniţial ă la mai mult de o măsurătoare, este necesară reducerea dozei de Sandimmun Neoral cu 25 până la
50%. În cazul în care scăderea eGFR de la valoarea iniţială depăşeşte 35%, trebuie avută în vedere o scădere
ulterioară a dozei de Sandimmun Neoral. Aceste reco mandări se aplică chiar şi când valorile pacientului se
situează încă în intervalul valorilor normale de laborator. Dacă reducerea dozei nu reuşeşte să amelioreze
valoarea eGFR în interval de o lună, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
Este necesară monitorizarea regulată a tensiunii arteriale.
Înaintea începerii tratamentului, este necesară determinarea bilirubinemiei şi a parametrilor care evaluează
funcţia hepatică şi se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului. Se recomandă determinarea
lipidemiei, kaliemiei, magneziemiei şi valoarea acidului uric înainte de tratament şi, periodic, în timpul
tratamentului.
Poate fi relevantă monitorizarea ocazională a concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la indicaţi ile non-
transplant, de exemplu, atunci când Sandimmun Neoral este administrat concomitent cu substanţe care pot
interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic neobişnuit (de exemplu, lipsa
eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Calea uzuală de administrare este orală. În cazul în care se utilizează concentrat pentru soluţie injectabilă,
trebuie avută în vedere administrarea unei doze intravenoase adecvate, care să corespundă dozei cu
ad ministrare orală. Se recomandă consultarea unui medic cu experienţă în administrarea ciclosporinei.
Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care pune în pericol vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic,
doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 m g/kg.
Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită individual.
4
La pacienţii la care, într -un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un
răspuns adecvat sau doza efi cace nu este compatibilă cu recomandările de siguranţă stabilite, tratamentul cu
Sandimmun Neoral trebuie întrerupt.
Uveită endogenă
Pentru inducerea remisiunii se recomandă administrarea orală a unei o doze iniţiale de 5 mg/kg şi zi, divizată
în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi
crescută până la 7 mg/kg în cazuri refractare, pentru o scurtă perioadă de timp.
Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un
tratament sistemic cu glucocorticoizi, în doze zilnice de prednison 0,2- 0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă
Sandimmun Neoral utilizat în monoterapie nu controlează suficient simptomele. După 3 luni, doza de
corticosteroizi po ate fi redusă până la cea mai mică doză eficace.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace, care, în fazele de
remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi.
Cauzele infecţioase ale uveitei trebuie ex cluse înainte de administrarea imunosupresoarelor.
Sindromul nefrotic
Pentru inducerea remisiunii , doza zilnică recomandată, care se va administra oral divizată în 2 prize
Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomand ată este următoarea:
– adulţi: 5 mg/kg
– copii: 6 mg/kg
La pacienţii cu disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi.
Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul Sandimmun
Neoral adm inistrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul
cu corticosteroizi.
Timpul până la îmbunătăţirea stării pacientului variază de la 3 la 6 luni în funcţie de tipul de glomerulopatie.
Dacă, după această perioadă, nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie
întrerupt.
Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţă, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la c opii.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace.
Artrita reumatoidă
În primele 6 săptămâni de tratament , doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în 2 prize.
Dacă efectul este insuficie nt, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi
5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă este necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la
12 săptămâni.
Pentru tratamentul de întreţinere , doza va fi adaptată individual, în funcţie de toleranţă.
Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) în doze mici (vezi pct. 4.4). De asemenea, Sandimun Neoral poate fi asociat cu doze săptămânale
mici de met otrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie,
utilizând o doză iniţială de Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizată în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte
doza atât cât o permite tolerabilitatea.
5
Psoria zis
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
psoriazisului. Din cauza variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru
inducerea remisiunii , doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, administrată oral, în două prize.
Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să
depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a
leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu doza de 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu
este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4).
Dozele iniţiale de 5 mg/kg pe zi se justifică la pacienţi i a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată atins
un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot fi
controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza eficace anterioară. La unii pacienţi poa te fi necesară
continuarea tratamentului de întreţinere.
Pentru tratamentul de întreţinere , dozele trebuie adaptate individual până la doza minimă eficace care nu
trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi.
Dermatită atopică
Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul
dermatitei atopice. Din cauza variabilităţii acestei boli, tratamentul trebuie individualizat. Doza recomandată
este de 2,5 -5 mg/kg şi zi, administrată oral în 2 prize. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un
răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi crescută rapid la maximum
5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o
doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce a fost atins un răspuns satisfăcător, doza trebuie redusă progresiv şi,
dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral va fi întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu
un nou ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral.
Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s -a demonstrat că
tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându -se însă constant ghidurile de monitorizare.
Trecerea de la Sandimm un la Sandimmun Neoral
Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la Sandimmun la Sandimmun Neoral,
concentraţiile de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea
concentraţii plasmatice maxi me mai mari (C
max) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic
procent dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Suplimentar,
absorbţia ciclosporinei din Sandimmun Neoral este mai puţin variabilă, ia r corelaţia dintre concentraţii
plasmatice şi expunere (având în vedere ASC) este mai puternică decât la Sandimmun.
Cum trecerea de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate duce la o expunere crescută la medicament,
trebuie respectate următoarele reguli:
L a pacienţii cu transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca şi
cea de Sandimmun . Concentraţiile de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4- 7 zile de la
conversia la Sandimmun Neoral. În plus, parametrii clinici de siguranţă, cum sunt funcţia renală şi tensiunea
arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă valorile concentraţiilor de
ciclosporină din sânge depăşesc valorile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc,
dozele trebuie ajustate după cum este necesar.
La pacienţii fără transplant , administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceeaşi doză zilnică ca
şi cea de Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie moni torizate funcţia renală şi tensiunea
arterială. Dacă tensiunea arterială depaşeşte valoarea anterioară conversiei sau dacă valoarea eGFR scade cu
peste 25% sub valoarea măsurată anterior terapiei cu Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, atunci doza
trebu ie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a
ineficienţei ciclosporinei, trebuie monitorizate şi concentraţiile plasmatice ale acesteia.
6
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta
Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta trebuie efectuată
sub supravegherea medicului, incluzând monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei la
pacienţii cu transplant.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
Toate indicaţiile
Ciclosporina este eliminată renal în proporţie minimă, iar farmacocinetica sa nu este influenţată de
insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se
recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).
Indicaţii non- transplant
Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu disfuncţie renală nu trebuie să li se
administ reze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile non- transplant de la
pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească
2,5 mg/kg şi zi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Ciclosporina este metabolizată extensiv la nivel hepatic. Se poate observa o creştere de 2 până la 3 ori a
expunerii la ciclosporină la pacienţii cu boală hepatică . Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul -ţintă recomandat (vezi
pct. 4.4 şi 5.2) şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei până când sunt
atinse valori stabile.
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copi i începând cu vârsta de 1 an. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat
doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor.
Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii şi adolescenţi în indicaţii non -transplant, altele decât
sin drom nefrotic (vezi pct. 4.4).
Administrarea la vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)
Experienţa cu Sandimmun Neoral la vârstnici este limitată.
În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină privind artrita reumatoidă, pacienţii cu vâ rsta de 65 de ani şi peste
această vârstă au prezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune arterială sistolică indusă de
terapie şi de a înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de
te rapie.
Stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie făcută cu precauţie, începând, de regulă, de la valoarea
inferioară a intervalului de valori ale dozelor, reflectând frecvenţa mai mare a reducerii funcţiilor hepatică,
renală sau cardiacă, a afe cţiunilor concomitente sau a terapiei cu alte medicamente şi susceptibilitatea
crescută la infecţii.
Mod de administrare
Administrare orală
Sandimmun Neoral capsule moi trebuie înghiţite întregi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa acti vă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Administrarea concomitentă cu preparate care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) (vezi pct. 4.5).
Administrarea în asociere cu medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P cu rol d e transportor
multi- medicament sau ale proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) ale căror concentraţii
7
plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau cu potenţial letal, de exemplu bosentan,
dabigatran etexilat şi aliskiren (vezi p ct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Supraveghere medicală
Sandimmun Neoral trebuie prescris doar de medici cu experienţă în terapia imunosupresoare şi care pot
asigura o supraveghere ulterioară corespunzătoare, inclusiv exam en fizic complet şi regulat, măsurarea
tensiunii arteriale şi controlul parametrilor de laborator de siguranţă. Pacienţii la care s -a efectuat transplant
care utilizează medicamentul trebuie supravegheaţi în saloane dispunând de toate dotările de laborator şi de
aparatura de terapie intensivă necesare. Medicul răspunzător de terapia de întreţinere trebuie să primească
informaţii complete pentru supravegherea ulterioară a pacientului.
Limfoame şi alte tulburări maligne
Ca şi alte imunosupresoare, ciclospori na creşte riscul dezvoltării de limfoame şi alte tulburări maligne, mai
ales la nivelul pielii. Creşterea acestui risc se pare că este legată mai mult de dozele utilizate şi de durata
tratamentului imunosupresor decât de administrarea unor anumite substanţ e imunosupresoare specifice.
O schemă de tratament conţinând mai multe substanţe imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) trebuie
utilizată cu atenţie, deoarece poate duce la dezvoltarea de tulburări limfoproliferative şi tumori ale organelor,
unele ducând chiar la deces.
Având în vedere riscul posibil de neoplazii cutanate, pacienţii cărora li se administrează Sandimmun Neoral,
mai ales cei care sunt trataţi pentru psoriazis sau dermatită atopică, trebuie avertizaţi să evite expunerea
excesivă la soare şi utilizarea concomitentă de raze ultraviolete sau fotochemoterapie PUVA.
Infecţii
Ca şi alte imunosupresoare, ciclosporina expune pacienţii la apariţia de infecţii bacteriene, fungice, parazitare
şi virale variate, deseori cu microorganisme oportuniste. A ctivarea unei infectări latente cu Polyomavirus
care poate duce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN), mai ales nefropatie asociată cu virusul BK
(BKVN) sau cu leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC (PML) a fost
obser vată la pacienţii cărora li se administrează ciclosporină. Aceste condiţii sunt deseori asociate cu doze
totale mari de medicamente imunosupresoare şi trebuie avute în vedere la diagnosticarea diferenţială a
pacienţilor cu imunosupresie, cu disfuncţie rena lă sau simptoame neurologice. S-au raportat consecinţe grave
şi/sau letale. Trebuie aplicate măsuri terapeutice eficace, mai ales la pacienţii trataţi cu imunosupresoare
multiple, pe termen lung.
Toxicitate renală
Ca o complicaţie frecventă şi potenţial g ravă, poate apărea o creştere a creatininemiei şi uremiei în timpul
tratamentului cu Sandimmun Neoral. Aceste modificări funcţionale sunt dependente de doză şi, iniţial, sunt
reversibile, răspunzând, de obicei, la reducerea dozei. În timpul tratamentului d e lungă durată, unii pacienţi
pot prezenta modificări histopatologice renale (de exemplu, fibroza interstiţială), care la pacienţii cu
transplant renal trebuie diferenţiate de leziunile determinate de rejetul cronic. Prin urmare, este necesară
monitorizare a frecventă a funcţiei renale, conform recomandărilor locale pentru indicaţia în cauză (vezi pct.
4.2 şi 4.8).
Hepatotoxicitate
Sandimmun Neoral poate determina şi creşteri dependente de doză şi reversibile ale bilirubinemiei şi,
ocazional, ale valorilor serice ale enzimelor hepatice (vezi pct 4.8). Au existat raportări solicitate şi spontane
de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi afectarea hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu ciclo sporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co-
morbidităţi semnificative, boli existente şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi administrare
concomitentă de medicamente cu potenţial hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacien ţii cu transplant, au
fost raportate decese (vezi pct. 4.8). Este necesară monitorizarea atentă a parametrilor care evaluează funcţia
hepatică, valorile anormale necesitând reducerea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi vârstinici (cu vîrsta de 65 de an i şi peste această vârstă)
8
La pacienţii vârstnici, funcţia renală trebuie monitorizată cu o atenţie deosebită.
Monitorizarea concentraţiilor plasmatice de ciclosporină (vezi pct. 4.2)
La utilizarea Sandimmun Neoral la pacienţii cu transplant, monitorizar ea de rutină a valorilor concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei este o măsură importantă de siguranţă. Pentru monitorizarea concentraţiilor de
ciclosporină în sângele integral, este de preferat utilizarea unui anticorp monoclonal specific (dozarea
me dicamentului original), deşi se poate folosi şi o metodă cromatografică de înaltă performanţă cu lichide
(HPLC), care dozează şi medicamentul original. Dacă se foloseşte plasmă sau ser, trebuie respectat un
protocol de separare standard (timp şi temperatur ă). Pentru monitorizarea iniţială a pacienţilor cu transplant
de ficat se va folosi anticorpul monoclonal specific sau se vor face dozări paralele, folosind atât anticorpul
monoclonal specific, cât şi pe cel nespecific, pentru a stabili o doză care să asig ure o imunosupresie
adecvată.
La pacienţii trataţi pentru indicaţii non- transplant, poate fi relevantă monitorizarea ocazională a
concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, de exemplu, când Sandimmun Neoral este administrat
concomitent cu substanţe car e pot interfera cu farmacocinetica ciclosporinei sau în cazul unui răspuns clinic
neobişnuit (de exemplu, lipsa eficacităţii sau intoleranţa crescută la medicament, cum este difuncţia renală).
Nu trebuie uitat că faptul că valoarea concentraţiei ciclospori nei în sânge, plasmă sau ser este doar unul
dintre numeroşii factori care contribuie la starea clinică a pacientului. Rezultatele vor servi, aşadar, doar ca
ghid pentru doze, fiind coroborate cu parametrii clinici şi de laborator.
Hipertensiune arterială
Monitorizarea regulată a tensiunii arteriale este necesară în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral.
Dacă apare hipertensiunea arterială, se va administra un tratament antihipertensiv corespunzător, care nu
interferează cu farmacocinetica ciclosporinei, de exemplu isradipină (vezi pct. 4.5).
Lipidemie crescută
Deoarece s- a observat, în ocazii rare, că Sandimmun Neoral produce o creştere uşoară şi reversibilă a
concentraţiilor lipidelor din sânge, se recomandă determinarea lipidemiei înaintea tratamentul ui şi după
prima lună de tratament. Dacă valoarea lipidemiei a crescut, se va reduce cantitatea de grăsimi din
alimentaţie şi chiar doza de medicament, dacă este necesar.
Hiperkaliemie
Ciclosporina creşte riscul de hiperkaliemie, în special la pacienţii cu disfuncţie renală. De asemenea, este
necesară precauţie când ciclosporina este administrată concomitent cu medicamente care economisesc
potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei (IEC A), cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II), medicamente ce conţin potasiu, precum
şi la pacienţii care au o dietă bogată în potasiu. În aceste situaţii este recomandat controlul kaliemiei.
Hipomagneziemie
Ciclosporina creşte eliminarea magneziul ui din organism. Aceasta poate duce la hipomagneziemie, mai ales
în perioada peri -transplant. De aceea, se recomandă controlul magneziemiei în perioada peri -transplant, mai
ales dacă apar simptome/semne neurologice. Dacă se consideră necesar se poate administra magneziu
suplimentar.
Hiperuricemie
Este necesară precauţie la pacienţii cu hiperuricemie.
Vaccinuri cu virusuri vii atenuate
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea
de vaccinuri cu virusuri vii (vezi pct. 4.5).
9
Interacţiuni
Trebuie avută grijă la administrarea concomitentă a ciclosporinei cu medicamente care cresc sau scad
substanţial concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei prin inhibarea sau inducerea CYP3A4 şi/sau P -
glicop roteinei (vezi pct. 4.5).
Toxicitatea renală trebuie monitorizată când se începe administrarea concomitentă de ciclosporină cu
substanţe active care cresc concentraţiile ciclosporinei sau cu substanţe care prezintă sinergie nefrotoxică
(vezi pct. 4.5).
T rebuie evitată utilizarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament şi al
proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO) şi adminis trarea concomitentă a medicamentelor care
sunt substraturi ale CYP3A4, P-gP and PTAO împreună cu ciclosporină poate creşte concentraţiile
plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau
acestui transpo rtor. Trebuie avută grijă la adminstrarea concomitentă a ciclosporinei cu astfel de
medicamente sau administrarea concomitentă trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Ciclosporina creşte expunerea la
inhibitorii HMG -CoA reductazei (statine). Când sunt administra te concomitent cu ciclosporina, dozele de
statine trebuie reduse şi trebuie evitată utilizarea concomitentă a anumitor statine în conformitate cu
recomandările din prospectul acestora. Tratamentul cu statine trebuie întrerupt temporar sau definitiv la
paci enţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc predispozanţi pentru afectare renală
severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei (vezi pct. 4.5).
După administrarea concomitentă de ciclosporină şi lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori,
iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a
ciclosporinei şi lercanidipinei. Administrarea ciclosporinei la 3 ore după administrarea lercanidipinei nu a
dus la nicio modificare a ASC a lercanidipinei, dar ASC a ciclosporinei a crescut cu 27%. Prin urmare,
această administrare concomitentă trebuie utilizată cu precauţie, la un interval de minimum 3 ore .
Excipienţi cu efect cunoscut: ulei de ricin hidrogenat polio xietilat 40
Sandimmun Neoral conţine ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40, care poate cauza tulburări stomacale şi
diaree.
Excipienţi cu efect cunoscut: alcool
Sandimmun Neoral conţine alcool aproximativ 12% vol. O doză de 500 mg de Sandimmun Neoral conţine
500 mg alcool, echivalentul a aproape 15 ml bere sau 5 ml vin. Acesta poate fi nociv la pacienţii alcoolici şi
acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau care alăptează, la pacienţii cu boală hepatică sau
epilepsie sau dacă pacientul este copil.
Precauţii suplimentare la indicaţiile non- transplant
Pacienţii cu insuficienţă renală (excepţie fac pacienţii cu sindromul nefrotic cu un grad permisiv al
insuficienţei renale), hipertensiune arterială necontrolată, infecţii necontrolate sau orice tip de neoplasm nu
vor fi trataţi cu ciclosporină.
Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuată o evaluare iniţială corectă a funcţiei renale, prin
minimum două măsurători ale eGFR. Funcţia renală trebuie evaluată frecvent pe întreaga dura tă a
tratamentului, pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Precauţii suplimentare în uveita endogenă
Sandimmun Neoral trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu sindromul neurologic Behçet . Statutul
neurologic al acestor pacienţi trebuie monitorizat cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utilizarea de Sandimmun Neoral la copii cu uveită endogenă.
Precauţii suplimentare în sindromul nefrotic
Pacienţii cu valori iniţiale anormale ale funcţiei renale trebuie trataţi cu o doză de 2,5 mg/kg şi zi şi trebuie
supravegheaţi cu atenţie.
10
La unii pacienţi s-ar putea să fie dificilă evidenţierea disfuncţiei renale provocate de Sandimmun Neoral, din
cauza modificărilor funcţiei renale legate de sindromul nefrotic însuşi. Acest lucru explică faptul că, în ocazii
rare, s- au observat leziuni renale morfopatologice asociate cu Sandimmun Neoral fără creşterea
creatininemiei. Aşadar, se recomandă biopsie renală la pacienţii cu nefropatie, cu leziuni minime, care
utilizează corticosteroizi în trata ment de lungă durată, la care Sandimmun Neoral se administrează mai mult
de 1 an.
La pacienţii cu sindrom nefrotic trataţi cu imunosupresoare (inclusiv ciclosporină) s -a observat ocazional
apariţia de neoplazii (inclusiv limfomul Hodgkin).
Precauţii supl imentare în artrita reumatoidă
După 6 luni de tratament, funcţia renală trebuie evaluată la interval de 4 -8 săptămâni, în funcţie de
stabilitatea bolii, medicamentele administrate concomitent şi bolile existente. Controale mai frecvente sunt
necesare atunci când se creşte doza de Sandimmun Neoral, când se începe un tratament concomitent cu un
antiinflamator nesteroidian sau se creşte doza acestuia. Întreruperea tratamentului poate fi necesară, de
asemenea, şi dacă hipertensiunea arterială apărută în timpul tratamentului cu Sandimmun Neoral nu poate fi
controlată cu terapie antihipertensivă corespunzătoare.
Ca şi în cazul altor imunosupresoare administrate pe termen lung, trebuie avut în vedere riscul crescut de
tulburări limfoproliferative. Este necesară o atenţie deosebită dacă Sandimmun Neoral este utilizat în
asociere cu metotrexat, din cauza sinergiei nefrotoxice.
Precauţii suplimentare în psoriazis
De asemenea, întreruperea administrării de Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea
arterial ă apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai în prezenţa unui psoriazis invalidant, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Există o experienţă limitată privind utiliz area de Sandimmun Neoral la copii cu psoriazis.
La pacienţii cu psoriazis trataţi cu ciclosporină, ca şi la cei trataţi cu terapii imunosupresoare convenţionale,
s -a observat apariţia de neoplazii (în special ale pielii). Leziunile cutanate atipice pentru psoriazis, dar
suspecte de a fi maligne sau premaligne, trebuie biopsiate înaintea începerii tratamentului cu Sandimmun
Neoral. Pacienţii cu leziuni cutanate maligne sau premaligne trebuie trataţi cu Sandimmun Neoral doar după
cura terapeutică adecvată a acestor leziuni şi dacă nu există o altă opţiune de tratament cu şanse de succes.
La câţiva pacienţi cu psoriazis trataţi cu Sandimmun Neoral s -au observat afecţiuni limfoproliferative. Ele au
răspuns la întreruperea imediată a medicamentului.
Pacienţi i trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să fie expuşi concomitent la radiaţii cu raze ultraviolete B
sau fotochemoterapie PUVA.
Precauţii suplimentare în dermatita atopică
De asemenea, întreruperea administrării Sandimmun Neoral este recomandată dacă hipertensiunea arterială
apărută în timpul tratamentului nu poate fi controlată cu terapia adecvată.
Experienţa cu Sandimmun Neoral la copii cu dermatită atopică este limitată.
Pacienţii vârstnici trebuie trataţi numai dacă prezintă dermatită atopică invali dantă, iar funcţia renală trebuie
monitorizată cu atenţie.
Limfoadenopatia benignă este asociată frecvent cu apariţia tranzitorie a episoadelor acute de dermatită
atopică, care dispar invariabil de la sine sau odată cu ameliorarea generală pe parcursul bo lii.
Limfoadenopatia observată în cursul tratamentului cu ciclosporină trebuie supravegheată regulat.
11
Dacă limfoadenopatia persistă în ciuda ameliorării bolii, trebuie efectuată biopsie, ca măsură de precauţie
pentru a exclude absenţa limfomului.
Infecţiile active cu herpes simplex trebuie eradicate înainte de iniţierea unui tratament cu Sandimmun Neoral,
dar nu constituie însă un motiv pentru întreruperea lui decât în cazurile severe.
Infecţiile cutanate cu Staphylococus aureus nu constituie o contraindicaţie majoră pentru terapia cu
Sandimmun Neoral, dar trebuie controlate cu substanţe antibacteriene adecvate. Trebuie evitată
administrarea concomitentă cu eritromicină utilizată oral , deoarece poate creşte absorbţia ciclosporinei în
sânge (vezi pct. 4.5). Dacă nu există alternativă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor
plasmatice ale ciclosporinei, funcţia renală şi reacţiile adverse la ciclosporină.
Pacienţii trataţi cu Sandimmun Neoral nu trebuie să se expună concomitent la radiaţii cu UVB sau să facă
fotochemioterapie PUVA.
Utilizarea la copii şi adolescenţi fără transplant
Cu excepţia tratamentului pentru sindromul nefrotic, nu există experienţă adecvată, disponibilă, cu
Sandimmun Neoral . Utilizarea acestuia nu poate fi recomandată l a copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani,
la care nu s- a efectuat transplant, pentru alte indicaţii decât sindromul nefrotic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni medicamentoase
Dintre multele medicamente ra portate că interferează cu ciclosporina, cele la care interacţiunile sunt
semnificative şi considerate a avea implicaţii clinice sunt enumerate mai jos.
Se cunosc mai multe substanţe care cresc sau scad concentraţia ciclosporinei în plasmă sau în sângele
integral prin inhibarea sau inducerea competitivă a enzimelor hepatice implicate în metabolizarea
ciclosporinei, în special CYP3A4.
Ciclosporina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi -
medicament şi al po lipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea
concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi şi/sau
transportori ale acestei enzime.
Medicamentele cunoscute a scădea sau creşt e biodisponibilitatea ciclosporinei: la pacienţii cu transplant, sunt
necesare măsurarea frecventă a concentraţiilor ciclosporinei şi, dacă este cazul, ajustarea dozei de
ciclosporină, mai ales în timpul introducerii sau întreruperii administrării concomit ente a medicamentelor. La
pacienţii trataţi pentru indicaţii non-transplant, relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectele clinice este
mai puţin stabilită . Dacă medicamentele cunoscute a creşte concentraţiile de ciclosporină sunt administrate
concomi tent, pot fi mai adecvate evaluarea frecventă şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse aferente
administrării ciclosporinei, decât măsurarea concentraţiilor plasmatice.
Medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Se anticipează că to ţi inductorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei vor scădea concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei. Exemple de medicamente care scad concentraţia plasmatică a ciclosporinei sunt:
Barbiturice, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină; nafcilină, sulfamid ină i.v., probucol , orlistat,
hypericum perforatum (sunătoare), ticlopidină, sulfinpirazonă, terbinafină, bosentan.
Preparatele care conţin Hypericum perforatum (sunătoare) nu trebuie administrate concomitent cu
Sandimmun Neoral din cauza riscului scăderi i concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei şi, prin urmare, a
efectului redus (vezi pct. 4.3).
Rifampicina induce metabolizarea intestinală şi hepatică a ciclosporinei. Este posibil să fie necesară creşterea
dozelor de ciclosporină de 3 până la 5 ori în timpul administrării concomitente.
12
Octreotida scade absorbţia ciclosporinei şi poate fi necesară o creştere cu 50% a dozei de ciclosporină sau
trecerea la administrarea intravenoasă.
Medicamente care cresc concentraţia plasmatică a ciclosporinei
Toţi inhibitorii CYP3A4 şi/sau ai P -glicoproteinei pot determina concentraţii plasmatice mărite ale
ciclosporinei. Exemple sunt:
Nicardipină, metoclopramidă, contraceptive orale, metilprednisolon (in doza mare ), alopurinol , acid colic şi
derivaţii săi , inhibitori de protează , imatinib , colchicină , nefazodonă.
Antibiotice macrolide: eritromicina poate creşte expunerea la ciclosporină de 4 până la 7 ori, uneori ducând
la nefrotoxicitate. S -a raportat că claritromicina dublează expunerea la ciclosporină . Azitromicina creşte
concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproape 20%.
Antibiotice azolice: ketoconazolul, fluconazolul, itraconazolul şi voriconazolul pot să dubleze sau să
determine valori şi mai mari ale expunerii la ciclosporină.
Verapamilul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei de 2 până la 3 ori.
Administrarea concomitentă cu telaprevir a dus la o creştere de 4,64 ori a expunerii normalizate la doza
recomandată de ciclosporină (ASC).
Amiodarona creşte substanţial concentraţia plasmati că a ciclosporinei şi, în acelaşi timp, creşte valoarea
creatininemiei. Această interacţiune poate avea loc la mult timp după întreruperea administrării amiodaronei,
din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică a acesteia (aproximativ 50 zile).
S -a raportat că danazolul creşte concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu aproximativ 50%.
Diltiazemul (la doze de 90 mg/zi) poate mări concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei cu până la 50%.
Imatinibul poate creşte expunerea la ciclosporină şi C
max cu aproximativ 20%.
Interacţiuni cu alimentele
Ingerarea concomitentă de grapefruit şi suc de grapefruit s -a dovedit a creşte biodisponibilitatea
ciclosporinei.
Administrare concomitentă cu risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii
Sunt necesare prec auţii la administrarea concomitentă de ciclosporină cu alte substanţe active caracterizate
de sinergie nefrotoxică, cum sunt: aminoglicozide (inclusiv gentamicina, tobramicina), amfotericină B,
ciprofloxacină, vancomicină, trimetoprim (asociat cu sulfametoxazol ), derivaţi de acid fibric (de exemplu ,
bezafibrat, fenofibrat) ; AINS (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac ); melfalan, antagonişti ai receptorilor
histaminici H
2 (de exemplu, cimetidina, ranitidina); metotrexat (vezi pct. 4.4) .
În timpul admini strării concomitente a unui medicament care poate creşte sinergia nefrotoxică, trebuie
efectuată o monitorizare strictă a funcţiei renale. Dacă are loc o afectare semnificativă a funcţiei renale, doza
medicamentului administrat concomitent trebuie redusă s au trebuie avut în vedere tratament alternativ.
Trebuie evitată administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus, din cauza riscului apariţiei
nefrotoxicităţii şi interacţiunii farmacocinetice prin intermediul CYP3A4 şi/sau P -gp (vezi pct. 4.4).
13
Efectele administrării ciclosporinei asupra altor medicamente
Ciclosporina este un inhibitor al CYP3A4 , al glicoproteinei P cu rol de transportor multi- medicament (P-gp)
şi al proteinelor transportoare de anioni organici (PTAO). Administrarea concomitentă a medicamentelor
care sunt substraturi ale CYP3A4, P -gp și PTAO cu ciclosporină poate creşte concentraţiile plasmatice ale
medicamentelor administrate concomitent care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestui transportor.
Unele exemple sunt enum erate mai jos:
Ciclosporina poate reduce clearance -ul digoxinei , colchicinei , inhibitorilor reductazei HMG -CoA (statine) şi
etoposidei. Dacă oricare dintre aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu ciclosporina, este necesară
o monitorizare clinică atentă pentru a permite depistarea din timp a manifestărilor toxice ale medicamentelor,
urmată de o reducere a dozelor sau de întreruperea tratamentului. Când sunt administrate concomitent cu
ciclosporina, dozele statinelor trebuie reduse sau utilizarea co ncomitentă a anumitor statine trebuie evitată în
conformitate cu recomandările din prospectul acestora. Modificările expunerii la statinele utilizate frecvent
în cazul administrării concomitente cu ciclosporină sunt sintetizate în Tabelul 1. Tratamentul cu statine
trebuie întrerupt temporar sau definitiv la pacienţii cu semne şi simptome de miopatie sau la cei cu factori de
risc predispozanţi pentru afectare renală severă, inclusiv insuficienţă renală, secundară rabdomiolizei.
Tabelul 1 Rezumat privind mo dificările expunerii la statinele utilizate în mod uzual în cazul administrării
concomitente cu ciclosporină
Statină Doze disponibile Modificarea
expunerii la
administrarea de
ciclosporină
Atorvastatină 10-80 mg 8-10
Simvastatină 10-80 mg 6-8
Fluvastatină 20-80 mg 2-4
Lovastatină 20-40 mg 5-8
Pravastatină 20-80 mg 5-10
Rosuvastatină 5-40 mg 5-10
Pitavastatină 1-4 mg 4-6
Se recomandă atenţie la administrarea concomitentă a ciclosporinei împreună cu lercanidipină (vezi pct. 4.4).
Ca urmare a admi nistrării concomitente a ciclosporinei şi aliskirenului , un substrat P-gp, C
max a aliskirenului
a crescut de aproximativ 2,5 ori, iar ASC de aproximativ 5 ori. Cu toate acestea , profilul farmacocinetic al
ciclosporinei a fost modificat semnificativ. Nu est e recomandată administrarea concomitentă a ciclosporinei
şi aliskirenului (vezi pct. 4.3).
Nu este recomandată administrarea concomitentă a dabigatran etexilatului, din cauza activităţii inhibitorii a
ciclosporinei asupra P -gp (vezi pct. 4.3).
Administra rea concomitentă a nifedipinei cu ciclosporină poate duce la o incidenţă crescută a hiperplaziei
gingivale, comparativ cu cea observată la administrarea ciclosporinei în monoterapie.
S -a descoperit că administrarea concomitentă a diclofenacului şi ciclosporinei a dus la o creştere
semnificativă a biodisponibilităţii diclofenacului, având ca posibilă consecinţă afectarea reversibilă a funcţiei
renale. Creşterea biodisponibilităţii diclofenacului este cauzată, cel mai probabil, de o reducere a efectului
său de metabolizare în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic. Dacă AINS cu un efect de
metabolizare la nivelul primului pasaj hepatic redus (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt administrate
împreună cu ciclosporină, nu se anticipează o creştere a biodisponibilităţii lor.
Au fost observate creşteri ale creatininei plasmatice în cadrul studiilor care au utilizat everolimus sau
sirolimus în combinaţie cu o doză întreagă de ciclosporină pentru microemulsie. Acest efect este deseori
reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus şi sirolimus au avut numai o influenţă minoră
asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă a ciclosporinei creşte semnificativ
concentraţiile plasmatice ale everolimusului şi sirolimusului.
14
Se va proceda cu precauţie la administrarea concomitentă a medicamentelor care economisesc potasiul (de
exemplu, diuretice care economisesc potasiul , inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II )
sau a medicamentelor care conţin potasiu deoarece acestea pot duce la creşteri semnificative a kaliemiei
(vezi pct. 4.4).
Ciclosporina poate creşte concentraţiile plasmatice ale repaglinidei şi, prin urmare, poate creşte riscul
apariţiei hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a bosentanului şi ci closporinei la voluntari sănătoşi creşte expunerea la
bosentan de câteva ori. A existat o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină. Nu este recomandată
administrarea concomitentă a ciclosporinei cu bosentan (vezi mai sus subpunctul „ Medicamente care scad
concentraţia plasmatică a ciclosporinei ” şi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a unor doze repetate de ambrisentan cu ciclosporină la voluntari sănătoşi a dus
la o creştere de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost puţin
crescută (aproximativ 10%).
A fost observată o expunere crescută semnificativ la antibioticele antracicline (de exemplu, doxorubicină,
mitoxantronă, daunorubicină) la pacienţii cu neoplasme cărora li s -au administrat intravenos şi con comitent
antibiotice antracicline şi doze foarte mari de ciclosporină.
În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puţin eficace, iar utilizarea vaccinurilor cu
virusuri vii atenuate trebuie evitată.
Copii şi adolescenţi
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri.
Experienţa cu administrarea de Sandimmun la femei le gravide este limitată. Femeile gravide cărora li se
administrează terapii cu imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă riscul de parturiţie prematură (<37 săptămâni).
Este disponibil un număr limitat de observaţii la copii expuşi la ciclosporină in utero, aceştia fiind urmăriţi
până la vârsta de aproximativ 7 ani. Funcţia renală şi tensiunea arterială la aceşti copii au fost normale.
Totuşi, nu există studii adecvate şi controlate la gravide, de aceea, Sandimmun Neoral va fi utilizat în timpul
sarcinii numai dacă beneficiul terapeutic justifică potenţialul risc pentru făt. Conţinutul de alcool al formelor
farmaceutice de Sandimmun Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile gravid e (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Ciclosporina se excretă în laptele matern. Conţinutul de alcool al formelor farmaceutice de Sandimmun
Neoral trebuie luat în considerare şi la femeile care alăptează (vezi pct. 4.4). Femeile care tratate cu
Sandimmun Neoral nu trebuie să alăpteze, din cauza potenţialului Sandimmun Neoral de a cauza reacţii
adverse grave la nou -născuţii/sugarii alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a se
abţine de la tratament , având în vedere beneficiul tratamentul ui pentru femeie.
Fertilitatea
Există date limitate privind efectul Sandimmun Neoral asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacitaţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
15
Nu există date despre reacţiile adverse ale Sandimmun Neoral asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Principalele reacţii adverse observate în studiile clinice şi asociate cu administrarea ciclosporinei includ
disfuncţie r enală, tremor, hirsutism, hipertensiune arterială, diaree, anorexie, greaţă şi vărsături.
Multe din reacţiile adverse asociate cu tratamentul cu ciclosporină sunt dependente de doză şi răspund la
reducerea dozei. Deşi indicaţiile sunt diverse, spectrul reacţiilor adverse este, în esenţă, acelaşi; există, totuşi,
diferenţe în incidenţa şi severitatea lor. Ca o consecinţă a utilizării de doze iniţiale mari şi a terapiei de
întreţinere mai îndelungate, necesare după transplant, reacţiile adverse sunt mai frecvente şi, de regulă, mai
severe la pacienţii cu transplant decât la pacienţii trataţi pentru alte indicaţii.
Au fost observate reacţii anafilactoide ca urmare a administrării i.v. (vezi pct. 4.4).
Infecţii şi infestări
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă un risc ridicat de infecţii (virală, bacteriană, fungică, parazitară) (vezi pct. 4.4).
Pot apărea infecţii atât generalizate, cât şi locale. Infecţii le existente pot fi, de asemenea, agravate, iar
reactivarea infecţiilor cu Polyomavirus poate duce la nefropatie asociată cu Polyomavirus (PVAN) sau la
apariţia leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) asociată cu virusul JC. Au fost raportate reac ţii
grave şi/sau decese.
Neoplazii benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)
Pacienţii cărora li se administrează terapii imunosupresoare, inclusiv ciclosporină şi scheme terapeutice care
conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a limfoamelor, tulburărilor limfoproliferative şi altor
tumori, mai ales la nivel cutanat. Frecvenţa tumorilor creşte odată cu intensitatea şi durata terapiei (vezi
pct. 4.4). Unele tumori pot avea potenţial letal.
Rezumat tabelar al reacţiil or adverse provenite din studiile clinice
Reacţiile adverse provenite din studiile clinice (Tabelul 1) sunt enumerate pe baza convenţiei MedDRA pe
aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecare clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt
clasificate în funcţie de categoria de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente. În cadrul fiecărei grupe de
frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Suplimentar, categoria
corespunzătoare de frecvenţă pentru fieca re reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS
III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile) .
Tabelul 1: Reacţii adverse provenite din studii clinice
Tulburări hematologice şi limfatice
Frecvente Leucopenie
Mai puţin frecvente Trombocitopenie, anemie
Rare Sindrom hemolitic uremic, anemie microangiopatică hemolitică
Cu frecvenţă
necunoscută*
Microangiopatie trombotică, purpură trombocitopenică trombotică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hiperlipidemie.
Frecvente Hiperglicemie, anorexie, hiperuricemie, hiperkalemie,
hipomagneziemie.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Tremor, cefalee.
Frecvente Convulsii, parestezie.
Mai puţin frecvente Encefalopatie, inclusiv sindromul encefalopatiei posterioare reversibile
(PRES), semne şi simptome cum sunt convulsii, confuzie, dezorientare,
16
capacitate redusă de răspuns la stimuli, agitaţie, insomnie, tulburări de
vedere, orbire corticală, comă, pareză, ataxie cerebelară.
Rare Polineuropatie motorie.
Foarte rare Edem al discului optic, inclusiv papiloedem, cu deteriorare vizuală
posibilă, secundară hipertensiunii intracraniene benigne.
Cu frecvenţă
necunoscută*
Migrenă.
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Hipertensiune arterială.
Frecvente Eritem.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, disconfort/durere abdominală, diaree, hiperplazie
gingivală, ulcer peptic.
Rare Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Funcţie hepatică anormală (vezi pct. 4.4).
Cu frecvenţă
necunoscută*
Hepatotoxicitate şi afectare hepatică, inclusiv colestază, icter, hepatită şi
insuficienţă hepatică, uneori, cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hirsutism.
Frecvente Acnee, hipertricoză.
Mai puţin frecvente Erupţii alergice.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Mialgie, crampe musculare.
Rare Senzaţie de slăbire a muşchilor, miopatie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte frecvente Disfuncţie renală (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Rare Tulburări menstruale, ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Febră, oboseală.
Mai puţin frecvente Edem, creştere în greutate.
* Reacţii adverse raportate din experienţa de după punerea pe piaţă la care frecvenţa reacţiilor
adverse nu este cunoscută din cauza lipsei de numitor real.
Alte reacţii adverse provenite din experienţa de punere pe piaţă
Au existat raportări solicitate şi spontane de după punerea pe piaţă privind hepatotoxicitatea şi
afectarea hepatică, inclus iv colestază, icter, hepatită şi insuficienţă hepatică, la pacienţii trataţi cu
ciclosporină. Majoritatea raportărilor au inclus pacienţi cu co- morbidităţi semnificative, boli existente
şi alţi factori, inclusiv complicaţii infecţioase şi trataţi concomi tent cu medicamente cu potenţial
hepatotoxic. În unele cazuri, mai ales la pacienţii cu transplant, au fost raportate decese (vezi pct. 4.4).
Nefrotoxicitate acută şi cronică
Pacienţii cărora li se administrează tratamente cu inhibitori de calcineurină ( ICN), inclusiv ciclosporină şi
scheme de tratament care conţin ciclosporină, prezintă un risc crescut de apariţie a nefrotoxicităţii acute sau
cronice. Au existat raportări din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă, asociate cu
admini strarea Sandimmun Neoral. Cazurile de nefrotoxicitate acută au prezentat tulburări ale homeostazei
ionice, cum sunt hiperkaliemia, hipomagneziemia şi hiperuricemia. Cazurile care au prezentat modificări
morfologice cronice au inclus hialinoză arteriolară, atrofie tubulară şi fibroză interstiţială (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi
Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, la care s- au administrat dozele standard de
ciclosporină şi au demonstrat un profil de siguranţă comparabil cu cel observat la adulţi.
4.9 Supradozaj
17
LD50 orală de ciclosporină este de 2329 mg/kg la şoareci, 1480 mg/kg la şobolani şi >1000 mg/kg la iepuri.
LD
50 i.v. este de 148 mg/kg la şoareci, 104 mg/kg la şobolani si 46 mg/kg la iepuri.
Simptome
Experienţa priv ind supradozajul acut cu ciclosporină este limitată. Dozele administrate oral de ciclosporină
de până la 10 g (aproximativ 150 mg/kg) au fost tolerate cu consecinţe clinice relativ minore, cum sunt
vărsături, somnolenţă, cefalee, tahicardie şi, la câţiva p acienţi, deteriorare moderat gravă, reversibilă, a
funcţiei renale. Totuşi, au fost raportate simptome grave de intoxicare ca urmare a utilizării parenterale
accidentale unei supradoze de ciclosporină la nou- născuţii prematuri.
Tratament
În toate cazurile de supradozaj, trebuie urmate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale şi trebuie
aplicat tratament simptomatic. Inducerea emezei şi spălaturile gastrice pot fi importante în primele câteva ore
de la ingerare. Ciclosporina nu este dializabilă în mare măsură, nici nu este eliminată prin hemoperfuzie cu
cărbune activ.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, cod ATC: L04AD01.
Ciclosporina (cunoscută ş i ca ciclosporina A) este o polipeptidă ciclică formată din 11 aminoacizi. Este o
substanţă imunosupresoare potentă, care, la animale, prelungeşte supravieţuirea transplanturilor alogene de
piele, inimă, rinichi, pancreas, măduvă osoasă, intestin subţire s au plămâni. Studiile efectuate arată că
ciclosporina inhibă apariţia reacţiilor mediate celular, inclusiv: reacţia dirijată împotriva alogrefelor,
hipersensibilitatea cutanată întârziată, encefalomielita alergică experimentală, artrita produsă de adjuvantu l
Freund, reacţia grefă -contra -gazdă (GVHD) şi, de asemenea, producerea de anticorpi dependentă de
limfocitele T. La nivel celular, inhibă sinteza şi eliberarea de limfokine, inclusiv de interleukină 2 (factorul
de creştere al limfocitelor T, TCGF). Ciclos porina blochează limfocitele aflate în repaus în faza G
0 sau G1 a
ciclului celular şi inhibă eliberarea provocată de antigen a limfokinelor de către celulele T activate.
Datele disponibile arată că ciclosporina acţionează în mod specific şi reversibil asupra limfocitelor. Spre
deosebire de medicamentele citostatice, nu inhibă hematopoieza şi nu afectează funcţia celulelor fagocitare.
La om au fost efectuate cu succes transplanturi de organe şi de măduvă osoasă pentru a preveni şi a trata
respingerea şi re acţia grefă-contra-gazdă (GVHD). Ciclosporina a fost utilizată cu succes atât la pacienţii cu
transplant hepatic cu HCV pozitiv, cât şi la cei cu HCV negativ. Efectele benefice ale tratamentului cu
ciclosporină au fost dovedite şi într -o varietate de condi ţii care sunt cunoscute sau pot fi considerate ca fiind
de origine autoimună.
Copii şi adolescenţi: ciclosporina s- a dovedit eficace în sindromul nefrotic dependent de corticosteroizi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală a Sandimmun Neoral se ating concentraţii maxime în sânge în 1- 2 ore.
Biodisponibilitatea absolută a ciclosporinei după administrarea Sandimmun Neoral este de 20 - 50%. S-a
observat o scădere a ASC şi C
max cu aproximativ 13% şi 33% când Sandimmun Neoral a f ost administrat cu
o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. Relaţia dintre doza administrată şi expunerea (ASC) la ciclosporină
este liniară în intervalul de doze terapeutice. Variabilitatea pentru ASC şi C
max între pacienţi şi la acelaşi
pacient este de apr oximativ 10-20%. Formele farmaceutice de Sandimmun Neoral soluţie şi capsule moi sunt
bioechivalente.
Administrarea Sandimmun Neoral duce la C
max mai mare cu 59% şi la o biodisponibilitate cu aproximativ
29% mai mare decât cele observate în cazul administ rării Sandimmun. Datele disponibile indică faptul că, în
18
urma unei treceri 1:1 de la administrarea Sandimmun capsule gelatinoase la Sandimmun Neoral capsule moi,
concentraţiile plasmatice sunt comparabile şi rămân în intervalul terapeutic dorit. Administrarea Sandimmun
Neoral îmbunătăţeşte liniaritatea dozei în expunerea la ciclosporină (ASC
B). Aceasta asigură un profil de
absorbţie mai consecvent, cu o influenţă mai mică a aportului diurn de alimente sau a ritmului diurn, decât
Sandimmun.
Distribuţie
Cicl osporina se distribuie marcat în afara circulaţiei sanguine, cu un volum mediu aparent de distribuţie de
3,5 l/kg. În sânge, 33 -47% se află în plasma, 4 -9% în limfocite, 5- 12% în granulocite şi 41- 58% în eritrocite.
În plasmă, aproximativ 90% se fixează la nivelul proteinelor plasmatice, în special pe lipoproteine.
Metabolizare
Ciclosporina este biotransformată extensiv în aproximativ 15 metaboliţi. Metabolizarea are loc, în principal,
la nivelul ficatului, prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4), iar principal ele căi de metabolizare constau în
mono - şi dihidroxilare şi N -demetilare în diverse poziţii posibile ale moleculei. Toţi metaboliţii identificaţi
până acum conţin structura peptidică intactă a substanţei nemodificate; unii prezintă o slabă activitate
imun osupresoare (până la o zecime din cea a medicamentului nemodificat).
Eliminare
Eliminarea este, în principal, biliară, doar 6% din doza orală fiind excretată în urină; numai 0,1% este
excretată în urină sub forma nemodificată.
Există o mare variabilitate în ceea ce priveşte datele raportate despre timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare al ciclosporinei, acestea depinzând de testul aplicat şi de populaţia ţintă. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare este de 6,3 ore la voluntarii sănătoşi, de până la 20,4 ore la pacienţii cu afecţiuni
grave ale ficatului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu
transplant renal a fost de aproximativ 11 ore, variind între 4 şi 25 de ore.
Grupe speciale de p acienţi
Pacienţi cu insuficienţă renală
În cadrul unui studiu efectuat la pacienţi cu insuficienţă renală terminală, clearance -ul sistemic a fost de
aproximativ două treimi din clearance
(Cl) sistemic mediu al pacienţilor cu funcţie renală normală. Mai puţ in
de 1% din doza administrată este eliminată prin dializă.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, poate fi observată o creştere de aproximativ 2 până la 3 ori a expunerii
la ciclosporină. În cadrul unul studiu efectuat l a pacienţi cu boală hepatică, cu ciroză demonstrată prin
biopsie, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 20,4 ore (interval între 10,8 la 48,0 ore),
comparativ cu 7,4 la 11,0 ore la subiecţii sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Datele de fa rmacocinetică provenite de la pacienţi copii şi adolescenţi cărora li s -a administrat Sandimmun
Neoral
sau Sandimmun
sunt foarte limitate. La 15 pacienţi cu transplant renal, cu vârsta cuprinsă între
3- 16 ani, clearance- ul ciclosporinei din sângele total d upă administrarea intravenoasă a Sandimmun
a fost de
10,6±3,7 ml/min/kg (test: Cyclo -trac specific RIA). În cadrul unui studiu la 7 pacienţi cu transplant renal, cu
vârsta între 2 -16 ani, clearance- ul ciclosporinei a variat între 9,8- 15,5 ml/min/kg. La 9 pacienţi cu transplant
hepatic, cu vârsta între 0,65 -6 ani, clearance- ul a fost de 9,3±5,4 ml/min/kg (test: HPLC). Comparativ cu
populaţiile adulte cu transplant, diferenţele privind biodisponibilitatea dintre Sandimmun Neoral şi
Sandimmun la copii şi adole scenţi sunt comparabile cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În testele sistemice specifice efectuate cu administrare orală (şobolani până la 17 mg/kg şi iepuri până la
30 mg/kg şi zi, administrare orala), ciclosporina nu a demonstrat efecte teratogene sau mutagene. La doze
toxice (la şobolani la 30 mg/kg şi la iepuri la 100 mg/kg, administrate oral, zilnic), ciclosporina este
embriotoxică şi fetotoxică, fapt indicat de creşterea mortalităţii prenatale şi postnatale, ea reducând şi
greutatea fetală şi ducând la retard scheletic.
19
În cadrul a două studii publicate, iepurii expuşi la ciclosporină in utero (10 mg/kg şi zi, subcutanat) au
indicat un număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune arterială sistemică şi insuf icienţă renală
progresivă, până la vârsta de 35 de săptămâni. Femelele gestante de şobolani la care s- a administrat
intravenos doza de 12 mg/kg şi zi de ciclosporină (de două ori doza recomandată la om prin administrare
intravenoasă) au avut fetuşi cu o incidenţă crescută a defectului septal ventricular. Aceste date nu au fost
demonstrate la alte specii, iar relevanţa lor la om nu este cunoscută. Studiile efectuate la şobolani femele şi
masculi nu au demonstrat afectarea fertilităţii.
Ciclosporina a fost t estată printr-un număr de teste in vitro şi in vivo pentru detectarea genotoxicităţii, fără a
evidenţia dovezi ale unui potenţial mutagen relevant din punct de vedere clinic.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la femele şi masculi de şobolani şi şoareci. Într -un studiu la
şoareci, cu durata de 78 de săptămâni, la doze de 1, 4 şi 16 mg/kg şi zi, s -a evidenţiat o tendinţă
semnificativă din punct de vedere statistic de apariţie a limfoamelor limfocitice la femele, iar la masculi
incidenţa carcinoamel or hepatocelulare a depăşit semnificativ valoarea de control, la doza mediană
administrată. În cadrul unui studiu la şobolani, cu durata de 24 de luni, la doze de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg şi
8 mg/kg şi zi, adenoamele celulelor insulare pancreatice au depăşit sem nificativ valoarea de control în cazul
administrării de doze scăzute. Incidenţa carcinoamelor hepatocelulare, precum şi incidenţa adenoamelor
celulelor insulare pancreatice nu au fost dependente de doză.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţ ilor
Conţinutul capsulei
Alfa -tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono- di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Oxid negru de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 8 5%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
Conţinutul capsulei
Alfa -tocoferol
Etanol anhidru
Propilenglicol
Mono-di-trigliceride din ulei de porumb
Hidroxistearat macrogolglicerol / ulei de ricin hidrogenat polioxietilat 40
Capsula
Dioxid de titan (E171)
Glicerol 85%
Propilenglicol
Gelatină
Cerneala de inscripţionare
Acid carminic (E120)
20
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Sandimmun Neoral ca psule moi poate fi păstrat la temperatura camerei, fără a depăşi temperaturi de 25°C.
Creşterile de temperatură de până la 30°C, pentru maximum 3 luni în total, nu afectează calitatea
medicamentului. Sandimmun Neoral capsule moi trebuie păstrat în blisterul original până la utilizare. Când
se deschide un blister, se observă un miros caracteristic. Acest lucru este normal şi nu înseamnă că este ceva
în neregulă cu capsula.
6.5 Natura si conţinutul ambalajului
Cutie cu 10 blistere Al/Al a câte 5 capsule moi
6.6 Instrucţiuni privind utilizarea/manipularea
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH,
Ro onstrasse 25, D - 90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6023/2013/01
6024/2013/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Decembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
Informaţii detali ate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenției Naționale a
Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale
