LESCOL 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lescol 20 mg capsule
Lescol 40 mg capsule
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: fluvastatină (sub formă de fluvastatină sodică)
[Lescol 20 mg capsule:]
O capsulă conţine fluvastatină sodică 21,06 mg, echivalent cu fluvastatină 20 mg.
[Lescol 40 mg capsule:]
O capsulă conţine fluvastatină sodică 42,12 mg, echivalent cu fluvastatină 40 mg.
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Un comprimat cu eliberare prelungită Lescol XL conţine fluvastatină sodică 84,24 mg, echivalent cu
fluvastatină 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
[Lescol 20 mg capsule :] Capsulă
[Lescol 40 mg capsule :] Capsulă
[Lescol XL 80 mg capsule :] Comprimat cu eliberare prelungită
[Lescol 20 mg capsule:]
Capsule gelatinoase cu capac brun-roşcat şi corp de culoare galben-deschis opac, inscripționate cu
XU 20 mg (cerneală roşie).
[Lescol 40 mg capsule:]
Capsule gelatinoase cu capac brun-roşcat şi corp de culoare galben-portocaliu opac, inscripționate cu
XU 40 mg (cerneală roșie)
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare galbenă, cu muchii teşite, cu diametrul de
aprox. 10 mm, marcate cu “LE” pe o faţă si “NVR” pe cealalată faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dislipidemie
Tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă, atunci când răspunsul la
2
regim şi alte tratamente nefarmaceutice (de exemplu, exerciţii fizice, scădere în greutate) este
inadecvat.
Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene
Prevenirea secundară a evenimentelor cardiace adverse majore la adulţi cu boală cardiacă
coronariană, după intervenţii coronariene percutanate (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Dislipidemie
Înainte de începerea tratamentului cu Lescol/Lescol XL, pacienţii trebuie să treacă la regimul standard
de reducere a colesterolului, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Dozele de iniţiere şi întreţinere trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-C şi de obiectivul ţintă al tratamentului.
Intervalul în care sunt cuprinse dozele recomandate este de la 20 până la 80 mg pe zi. La pacienţii care
necesită reducerea valorilor LDL-C până la valoarea ţintă de < 25%, poate fi utilizată o doză de
20 mg, sub forma unei capsule, administrată seara. La pacienţii care necesită reducerea valorilor LDL-
C până la valoarea ţintă de ≥ 25%, doza iniţială recomandată este 40 mg, sub forma unei capsule,
administrată seara. Doza poate fi crescută treptat până la 80 mg zilnic, administrată sub forma unei
doze unice (un comprimat Lescol XL) la orice oră din zi sau sub forma unei capsule de 40 mg
administrată de două ori pe zi (o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara).
Efectul maxim de reducere a lipidemiei cu doza administrată este atins în decurs de 4 săptămâni.
Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene
La pacienţii cu boală cardiacă coronariană, după intervenţii coronariene percutanate, doza zilnică
adecvată este de 80 mg.
Lescol este eficace când este administrat în monoterapie. Când Lescol este utilizat în asociere cu
colestiramină sau alte răşini, acesta trebuie administrat la cel puţin 4 ore de la administrarea răşinii,
pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de răşină. În cazurile în
care administrarea concomitentă a unui fibrat sau a niacinei este necesară, trebuie avute în vedere
beneficiul şi riscul tratamentului concomitent (pentru utilizarea fibraţilor sau niacinei, vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Înainte de începerea tratamentului cu Lescol/Lescol XL la copii şi adolescenţi cu vârsta de 9 ani şi
peste, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, pacientul trebuie să treacă la regimul standard de
reducere a colesterolului, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Doza iniţială recomandată este de o capsulă Lescol 20 mg. Ajustările dozei trebuie efectuate la
intervale de 6 săptămâni. Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi de obiectivul ţintă al tratamentului. Doza zilnică maximă
administrată este de 80 mg, ,
un comprimat Lescol 80 mg>, o dată pe zi.
Utilizarea fluvastatinei în asociere cu acid nicotinic, colestiramină sau fibraţi nu a fost investigată la
copii şi adolescenţi.
Lescol/Lescol XL a fost studiat numai la copii cu vârsta de 9 şi peste, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă.
3
Insuficienţă renală
Lescol/Lescol XL este eliminat prin ficat, mai puţin de 6% din doza administrată fiind excretată prin
urină. Farmacocinetica fluvastatinei rămâne nemodificată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la severă. Ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la aceşti pacienţi; totuşi, din cauza
experienţei limitate cu doze > 40 mg pe zi în cazul insuficienţei renale severe (ClCr <0,5 ml/sec sau
30 ml/min), iniţierea tratamentului cu aceste doze trebuie efectuată cu precauţie.
Insuficienţă hepatică
Lescol/Lescol XL este contraindicat la pacienţi cu boală hepatică activă sau la cei care prezintă
creşteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la această grupă specială de pacienţi.
Mod de administrare
Lescol capsule /Lescol XL comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie înghiţită/
înghiţite întreagă/ întregi, cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Lescol/Lescol XL este contraindicat
• la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la fluvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
• la pacienţii cu boli hepatice active sau la cei care prezintă creşteri persistente sau inexplicabile
ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
• în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică fatală şi non-fatală la
administrarea unor statine, inclusiv Lescol/Lescol XL. Deşi nu a fost stabilită o reacţie cauzală cu
tratamentul cu Lescol/Lescol XL, pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze orice posibile
simptome sau semne de insuficienţă hepatică (de exemplu, greaţă, vărsături, pierderea apetitului
alimentar, icter, funcţii afectate ale creierului, învineţire sau sângerare rapidă) şi trebuie avută în
vedere întreruperea tratamentului.
Ca şi în cazul altor medicamente cu efect de reducere a lipidemiei, la toţi pacienţii se recomandă
evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului, la 12 săptămâni după iniţierea
tratamentului sau după creşterea dozelor şi, ulterior, periodic. Dacă creşterea aspartat
aminotransferazei sau alanin aminotransferazei depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor
normale şi această creştere este persistentă, terapia trebuie întreruptă. În cazuri foarte rare, s-a
observat apariţia hepatitei, relaţionată posibil cu administrarea medicamentului, care s-a remis după
întreruperea tratamentului.
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se administrează Lescol/Lescol XL la pacienţi cu
antecedente de boli hepatice sau consum exagerat de alcool etilic.
Muşchi scheletici
S-a raportat rar miopatie la administrarea de fluvastatină. Foarte rar, s-au raportat miozită şi
rabdomioliză. La pacienţii cu mialgii difuze inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară
şi/sau creştere marcată a valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK), trebuie luată în
considerare apariţia miopatiei, miozitei sau rabdomiolizei. Ca urmare, pacienţii trebuie avetizaţi să
raporteze prompt dacă prezintă dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară,
mai ales dacă acestea sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
4
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Interacțiunea cu acidul fusidic
Lescol/Lescol XL nu trebuie administrat concomitent cu formule sistemice de acid fusidic sau la mai
puțin de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu
acid fusidic. Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei (inclusiv unele decese) la pacienții la
care s-a administrat acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientului trebuie să i se
recomande să solicite asistență medicală imediat dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere
sau moliciune musculară.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În cazuri excepționale în care este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de
exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Lescol/Lescol XL
și acidului fusidic trebuie stabilită de la caz la caz și sub atentă supraveghere medicală.
Măsurarea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei
În prezent, la pacienţii asimptomatici cărora li se administrează statine nu există dovezi care să ateste
necesitatea monitorizării de rutină a concentraţiilor plasmatice totale ale CK sau a valorilor serice ale
altor enzime caracteristice muşchilor. Dacă CK trebuie măsurată, măsurătoarea nu trebuie efectuată
după exerciţii fizice solicitante sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibile pentru creşterea
CK, acest lucru făcând dificilă interpretarea rezultatelor.
Înainte de tratament
Ca şi în cazul altor statine, medicii trebuie să recomande cu precauţie fluvastatină la pacienţi care
prezintă factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi complicaţiile acesteia. Concentraţiile plasmatice
ale creatinkinazei trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu fluvastatină în următoarele
situaţii:
• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară determinată de administrarea unei statine sau a fibraţilor
• abuz de alcool
• septicemie
• hipotensiune
• efort muscular excesiv
• intervenţii chirurgicale majore
• tulburări metabolice, endocrine sau elecrolitice severe
• la vârstnici (cu vârsta > 70 ani), trebuie luată în considerare necesitatea unei astfel de măsurători, în
funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
În astfel de situaţii, trebuie avut în vedere riscul tratamentului, în raport cu beneficiul posibil, fiind
recomandată monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt crescute
semnificativ comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN), valorile trebuie remăsurate în decursul
următoarelor 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. În cazul în care concentraţiile plasmatice
ale CK sunt în continuare semnificativ crescute comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Dacă la pacienţii cărora li se administrează fluvastatină apar simptome musculare, cum sunt dureri,
slăbiciune sau crampe, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie
întrerupt dacă se descoperă că aceste concentraţii plasmatice sunt semnificativ crescute (> 5x LSVN).
5
Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt ≤ 5x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
Dacă simptomele dispar, iar concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere
reintroducerea fluvastatinei sau a altei statine, la cea mai mică doză şi sub monitorizare atentă.
Riscul apariţiei miopatiei a fost raportat la pacienţi cărora li se administrează medicamente
imunosupresoare (incluzând ciclosporină), fibraţi, acid nicotinic sau eritromicină, împreună cu alţi
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate de miopatie
în cazul administrării concomitente de fluvastatină cu ciclosporină şi fluvastatină cu colchicine.
Lescol/Lescol XL trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent
astfel de medicamente (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
S-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, mai ales în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile acesteia pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi
febră). Dacă la un pacient se stabileşte diagnosticul prezumtiv de boală pulmonară interstiţială,
tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
La pacienţii cu vârsta < 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe perioade
mai mari de doi ani. Nu sunt disponibile date privind maturizarea fizică, intelectuală şi sexuală pe o
perioadă prelungită de tratament. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a terapiei cu
Lescol/Lescol XL în copilărie cu privire la reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă. (vezi
pct. 5.1).
Fluvastatina a fost investigată numai la copiii cu vârsta de 9 ani şi peste, cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1). În cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 9 ani şi 12 ani, deoarece experienţa este foarte limitată la această grupă de vârstă,
trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile potenţiale înainte de începerea tratamentului.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Nu sunt disponibile date pentru utilizarea fluvastatinei la pacienţi cu afecţiunea foarte rară de
hipercolesterolemie familială homozigotă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Fibraţi şi niacină
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat sau niacină (acid
nicotinic) nu are niciun efect clinic relevant asupra biodisponibilităţii fluvastatinei sau asupra altor
medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Deoarece s-a observat un risc crescut de miopatie
şi/sau rabdomioliză la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază împreună
cu oricare dintre aceste substanţe, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu
atenţie şi aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).
6
Colchicine
S-a raportat miotoxicitate, incluzând durere şi slăbiciune musculară şi rabdomioliză, în cazuri izolate,
la administrarea concomitentă cu colchicine. Beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie
evaluate cu atenţie, iar aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Studiile efectuate la pacienţii cu transplant renal indică faptul că biodisponibilitatea fluvastatinei
(până la 40 mg pe zi) nu creşte până la un nivel clinic semnificativ la pacienţii la care se administrează
scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină. Rezultatele unui alt studiu în care Lescol XL
comprimate (fluvastatină 80 mg) a fost administrat la pacienţii cu transplant renal la care se
administrează scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină au arătat că expunerea la
fluvastatină (ASC) şi concentraţia maximă (Cmax) s-au dublat, comparativ cu datele din literatura de
specialitate obţinute la subiecţi sănătoşi. Deşi aceste creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice
de fluvastatină nu au fost clinic semnificative, această asociere trebuie adminstrată cu precauţie.
Dozele de iniţiere şi de întreţinere trebuie să fie cât mai mici posibil, în cazul administrării în asociere
cu ciclosporină.
Lescol capsule (fluvastatină 40 mg)/Lescol XL comprimate (fluvastatină 80 mg) nu au
niciun efect asupra biodisponibilităţii ciclosporinei, atunci când sunt administrate concomitent cu
aceasta.
Warfarină şi alte derivate cumarinice
La voluntarii sănătoşi, utilizarea de fluvastatină şi warfarină (doză unică) nu a influenţat în mod
negativ concentraţiile plasmatice ale warfarnei şi timpii de protrombină, comparativ cu administrarea
de warfarină în monoterapie.
Totuşi, au fost raportate foarte rar cazuri izolate de sângerări şi/sau creştere a timpilor de protrombină
la pacienţi trataţi cu fluvastatină cărora li s-au administrat concomitent warfarină sau alte derivate
cumarinice. La pacienţi cărora li se administrează warfarină sau alte derivate cumarinice, se
recomandă ca timpii de protrombină să fie monitorizaţi atunci când tratamentul cu fluvastatină este
început, întrerupt sau când se efectuează modificări ale dozei.
Rifampicină
Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu rifampicină (rifampină) a
determinat reducerea biodisponibilităţii fluvastatinei cu aproximativ 50%. Deşi, în prezent, nu există
dovezi clinice care să ateste că eficacitatea fluvastatinei asupra reducerii lipidemiei este modificată, la
pacienţii cărora li se administrează terapie de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul
tuberculozei) poate fi necesară ajustarea adecvată a dozei de fluvastatină, pentru a asigura reducerea
satisfăcătoare a lipidemiei.
Medicamente antidiabetice cu administrare orală
La pacienţii cărora li se administrează sulfoniluree orale [glibenclamidă (gliburidă), tolbutamidă]
pentru tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent (tip 2) (DZNID), adăugarea fluvastatinei
nu determină modificări clinic semnificative ale controlului glicemiei. La pacienţii cu diabet zaharat
non-insulinodependent trataţi cu glibenclamidă (n=32), administrarea de fluvastatină (40 mg de două
ori pe zi, timp de 14 zile) a crescut valorile medii ale Cmax, ASC, şi t½ ale glibenclamidei cu
aproximativ 50%, 69%, respectiv 121%. Glibenclamida (5 până la 20 mg zilnic) a crescut Cmax medie
şi ASC ale fluvastatinei cu 44%, respectiv 51%. În cadrul acest studiu, nu au existat modificări ale
glicemiei, concentraţiilor plasmatice ale insulinei şi C-peptidei. Totuşi, pacienţii cărora li se
administrează concomitent glibenclamidă (gliburidă) şi fluvastatină trebuie să fie monitorizaţi adecvat
în continuare, atunci când doza de fluvastatină este mărită până la 80 mg pe zi.
Chelatori ai acidului biliar
Fluvastatina trebuie administrată cu cel puţin 4 ore după administrarea răşinii (de exemplu
colestiramină), pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de
răşină.
7
Fluconazol
Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu fluconazol (inhibitor CYP 2C9)
a determinat o creştere a expunerii şi concentraţiei maxime a fluvastatinei cu aproximativ 84%,
respectiv 44%. Deşi nu au existat dovezi clinice conform cărora profilul de siguranţă al fluvastatinei a
fost modificat la pacienţii trataţi în prealabil cu fluconazol timp de 4 zile, trebuie luate măsuri de
precauţie în cazul administrării concomitente a fluvastatinei cu fluconazol.
Antagonişti ai receptorilor histaminici H2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu cimetidină, ranitidină sau omeprazol duce la o creştere
a biodisponibilităţii fluvastatinei, care, totuşi, nu are relevanţă clinică.
Fenitoină
Modificările generale ale farmacocineticii fenitoinei în timpul administrării concomitente cu
fluvastatina sunt relativ mici şi clinic nesemnificative. Astfel, în timpul administrării concomitente cu
fluvastatină, este suficientă monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei.
Medicamente cardiovasculare
Nu au loc interacţiuni farmacocinetice clinic semnificative atunci când fluvastatina este administrată
concomitent cu propranolol, digoxină, losartan, clopidogrel sau amlodipină. Pe baza datelor
farmacocinetice, nu
sunt necesare monitorizare sau ajustări ale dozelor, atunci când fluvastatina este administrată
concomitent cu aceste medicamente.
Itraconazol şi eritromicină
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4,
intraconazol şi eritromicină, are efecte minime asupra biodisponibilităţii fluvastatinei. Dată fiind
implicarea minimă a acestei enzime în metabolizarea fluvastatinei, se anticipează că este improbabil
ca alţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ciclosporină) să influenţeze biodisponibilitatea
fluvastatinei.
Acid fusidic
Riscul apariției miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut de administrarea concomitentă a
acidului fusidic sistemic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau
farmacocinetic sau ambele) este necunoscut. Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei
(inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această combinație.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este absolut necesar, tratamentul cu Lescol/Lescol XL
trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.
Suc de grepfrut
Pe baza lipsei interacţiunii fluvastatinei cu alte substraturi CYP3A4, nu se aşteaptă ca fluvastatina să
interacţioneze cu sucul de grepfrut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze contraceptive eficace.
Dacă pacienta rămane însarcinată în timpul tratamentului cu Lescol/Lescol XL, tratamentul trebuie
întrerupt.
Sarcina
Există date insuficiente privind utilizarea fluvastatinei în timpul sarcinii.
Deoarece inhibitorii HMG-CoA reductazei reduc sinteza colesterolului şi, posibil, a altor substanţe
active biologic derivate din colesterol, aceştia pot avea efecte nocive asupra fătului când sunt
administraţi la gravide. Ca urmare, Lescol/Lescol XL este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3).
8
Alăptarea
Pe baza datelor preclinice, se aşteaptă ca fluvastatina să fie excretată în laptele matern. Nu există
informaţii suficiente privind efectele fluvastatinei asupra nou-născuţilor/sugarilor.
Lescol/Lescol XL este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt simptome gastro-intestinale uşoare, insomnie şi
cefalee.
Reacţiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe organe,
sisteme si aparate si clasificate în funcţie de frecvenţă, în primul rând cele mai frecvente. In cadrul
fiecărei grupe de frecventă, reacţiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescătoare a gravităţii. In
plus, pentru fiecare reacţie adversă este menţionată categoria corespunzatoare de frecvenţă (CIOMS
III), folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10000), incluzând
reacţii cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare:
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Foarte rare: Trombocitopenie.
Reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie)
Reacţie anafilactică
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee.
Foarte rare: Parestezie, disestezie, hipoestezie,cunoscută
şi ca fiind asociată cu tulburări de
hiperlipidemie preexistente.
Tulburări vasculare
Foarte rare: Vasculită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, durere abdominală,dispepsie .
Foarte rare: Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: Hepatită.
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte rare: Angioedem, edem facial, alte reacţii
cutanate (de exemplu eczemă, dermatită,
exantem bulos).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Mialgie, slăbiciune musculară, miopatie.
Foarte rare:
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză, sindrom de tip lupus
eritematos, miozită.
Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului reproducator si
ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută*:
Disfuncţie erectilă
Investigaţii diagnostice:
Frecvente:
Valori crescute ale creatinfosfokinazei,
valori crescute ale transaminazelor
* Pe baza experienţei cu Lescol de după punerea pe piaţă, prin intermediul raportărilor spontane şi al
cazurilor menţionate în literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar
de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibil să estimăm cu certitudine frecvenţa acestora, care
este, prin urmare, clasificată drept necunoscută.
S-au raportat următoarele evenimente adverse la administrarea unora dintre statine:
• Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri
• Pierdere a memoriei
• Disfuncţie sexuală
• Depresie
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul terapiei de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
• Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în
condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei,
antecedente de hipertensiune arterială).
Tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Profilul de siguranţă al fluvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, evaluat la 114 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 până la 17 ani, trataţi în cadrul a două
studii clinice deschise, fără comparator, a fost similar celui observat la adulţi. În ambele studii clinice,
nu s-a observat niciun efect asupra creşterii şi maturizării sexuale. Capacitatea studiilor de a detecta
orice efect al tratamentului în această zonă a fost, totuşi, redusă.
Date de laborator
Anomaliile biochimice ale funcţiei hepatice au fost asociate cu inhibitorii de HMG-CoA reductază şi
alte medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Pe baza analizelor globale ale studiilor clinice,
creşteri confirmate ale valorilor serice ale alanin- aminotransferazei sau aspartat- aminotranferazei, de
peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, au apărut la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Lescol
capsule 20 mg pe zi, la 1,5% până la 1,8% dintre cei trataţi cu Lescol capsule 40 mg pe zi, la 1,9%
dintre cei la care s-a administrat Lescol XL comprimate 80 mg pe zi şi la 2,7% până la 4,9% dintre cei
care utilizau Lescol capsule 40 mg de două ori pe zi. Majoritatea pacienţilor care prezintă aceste
valori biochimice anormale a fost asimptomatică. Creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale CK, de peste 5x LSVN, au apărut la un număr foarte mic de pacienţi (0,3 până la
1,0%).
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, experienţa privind supradozajul cu fluvastatină este limitată. Nu este disponibil
tratament specific pentru supradozajul cu Lescol/Lescol XL. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar.
Trebuie monitorizate testele funcţiei hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA04
Fluvastatina, un medicament obţinut prin sinteză, cu efect de reducere a colesterolemiei, este un
inhibitor competitiv al HMG-CoA reductazei, care realizează conversia HMG-CoA la mevalonat, un
precursor al sterolilor, incluzând colesterolul. Fluvastatina îşi exercită efectul principal mai ales la
nivelul ficatului şi este, în principal, un racemat al celor doi eritro-enantiomeri, dintre care numai unul
are acţiune farmacologică. Inhibarea biosintezei colesterolului reduce colesterolul din celulele
hepatice, ceea ce stimulează sinteza de receptori pentru LDL şi, ca urmare, determină intensificarea
captării de particule LDL. Rezultatul final al acestor mecanisme este o reducere a concentraţiei
plasmatice de colesterol.
Lescol/Lescol XL reduce valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie şi
dislipidemie mixtă.
În cadrul a 12 studii controlate placebo, efectuate la pacienţi cu hiperlipoproteinemie tip IIa sau IIb, la
1621 pacienţi a fost administrat Lescol în monoterapie, la doze zilnice de 20 mg, 40 mg şi 80 mg
(40 mg de două ori pe zi), timp de cel puţin 6 săptămâni. În analiza efectuată în săptămâna 24 , s-a
dovedit că administrarea dozelor zilnice de 20 mg, 40 mg şi 80 mg a determinat reduceri dependente
de doză a valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B şi trigliceridelor
şi a crescut concentraţia plasmatică a HDL-C (vezi Tabelul 2).
Lescol XL a fost administrat la peste 800 pacienţi în trei studii pivot, cu durata de 24 săptămâni de
tratament activ şi comparat cu Lescol 40 mg, administrat o dată sau de două ori pe zi. Administrat în
doză unică zilnică de 80 mg, Lescol XL a redus semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total, LDL-C, trigliceridor (TG) şi Apo B (vezi Tabelul 2).
Răspunsul terapeutic este bine stabilit în decurs de două săptămâni, iar răspunsul maxim este atins în
decurs de patru săptămâni. După patru săptămâni de terapie, o reducere mediană a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale LDL-C a fost de 38%, iar în săptămâna 24 (final) reducerea mediană a
valorilor concentraţiilor plasmatice ale de LDL-C a fost de 35%. S-au observat, de asemenea, creşteri
semnificative ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale HDL-C.
11
Tabelul 2 Modificare mediană procentuală a parametrilor lipidici, de la valoarea iniţială până
în săptămâna 24
Studii controlate placebo (Lescol) şi studii controlate activ (Lescol XL)
Colesterol-
Total TG LDL-C ApoB HDL-C
Doză N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ
Toţi pacienţii
Lescol 20 mg1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3
Lescol 40 mg1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4
Lescol 40 mg de două ori pe zi1 257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6
Lescol XL 80 mg2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7
Valoarea iniţială a TG≥200
mg/dl
Lescol 20 mg1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +6
Lescol 40 mg1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +7
Lescol 40 mg de două ori pe zi1 76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 79 +9
Lescol XL 80 mg2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11
1 Date pentru Lescol din 12 studii controlate placebo
2 Date pentru Lescol XL 80 mg comprimate din trei studii controlate, cu durata de 24 săptămâni
În cadrul Studiului privind lipoproteinele şi ateroscleroza coronariană (LCAS), efectul fluvastatinei
asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin angiografie coronariană cantitativă la pacienţi
bărbaţi şi femei (cu vârsta cuprinsă între 35 şi 75 de ani) cu afecţiuni ale arterei coronariene şi valori
iniţiale ale LDL-C de 3,0 până la 4,9 mmol/l (115 până la 190 mg/dl). În acest studiu randomizat,
dublu-orb, controlat clinic, la 429 pacienţi s-a administrat fie fluvastatină 40 mg pe zi, fie placebo.
Angiogramele coronariene cantitative au fost evaluate la momentul iniţial şi după 2,5 ani de tratament
şi au fost evaluabile la 340 din 429 pacienţi. Tratamentul cu fluvastatină a încetinit progresia leziunilor
de ateroscleroză coronariană cu 0,072 mm (interval de încredere 95% pentru diferenţa de tratament de
la −0,1222 la −0,022 mm) în decurs de 2,5 ani, conform măsurătorii modificării diametrului minim al
lumenului (fluvastatină −0,028 mm comparativ cu placebo −0,100 mm).
Nu s-a demonstrat nicio
corelaţie directă între descoperirile angiografice şi riscul de evenimente cardiovasculare.
În Studiul pentru prevenire şi intervenţie Lescol (LIPS), efectul fluvastatinei asupra evenimentelor
cardiace adverse majore (ECAM; adică deces din cauze cardiace, infarct miocardic non-letal şi
revascularizare coronariană) a fost evaluat la pacienţi cu boală cardiacă coronariană la care s-au
efectuat anterior intervenţii coronariene percutanate reuşite. Studiul a inclus pacienţi bărbaţi şi femei
(cu vârsta cuprinsă între 18 şi 80 ani), valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului
total variind de la 3,5 până la 7,0 mmol/l (135 până la 270 mg/dl).
În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat clinic, fluvastatina (n=844), administrată în doză de
80 mg zilnic, în decurs de 4 ani, a redus semnificativ riscul primelor ECAM cu 22% (p=0,013),
comparativ cu placebo (n=833). Criteriul final de evaluare principal cu privire la ECAM a fost atins la
21,4% dintre pacienţii trataţi cu fluvastatină, comparativ cu 26,7% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo (diferenţă risc absolut: 5,2%; IÎ 95%: 1,1 până la 9,3). Aceste efecte benefice au
fost cu adevărat remarcabile la pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu boală multivasculară.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa Lescol şi Lescol XL la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 9 şi 16 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în cadrul a 2 studii deschise,
necontrolate clinic, cu durata de 2 ani. 114 pacienţi (66 băieţi şi 48 fete) au fost trataţi cu fluvastatină
administrată fie sub formă de Lescol capsule (20 mg pe zi până la 40 mg de două ori pe zi), fie Lescol
XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, utilizând schema terapeutică de stabilire
12
treptată a dozelor în funcţie de răspunsul LDL-C.
Primul studiu a inclus 29 băieţi, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani, cu o valoare a LDL-C > a 90-
a percentilă pentru vârstă şi un părinte cu hipercolesterolemie primară şi cu antecedente fie de boală
cardiacă ischemică precoce, fie de xantom localizat la tendoane. Valoarea iniţială medie a LDL-C a
fost de 226 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl, echivalent cu 3,6-9,2 mmol/l).
Toţi pacienţii au început tratamentul cu Lescol capsule, 20 mg zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale
de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic (40 mg de două ori pe zi), pentru atinge o
valoare-ţintă a LDL-C de 96,7 până la 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l până la 3,2 mmol/l).
Al doilea studiu a inclus 85 pacienţi băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, cu o valoare a
LDL-C > 190 mg/dl (echivalent cu 4,9 mmol/l) sau o valoare a LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu
4,1 mmol/l) şi unul sau mai mulţi factori de risc pentru boală cardiacă coronariană sau o valoare a
LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu 4,1 mmol/l) şi un defect demonstrat la nivelul receptorilor LDL.
Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 225 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval:148-343
mg/dl, echivalent cu 3,8-8,9 mmol/l). Toţi pacienţii au început tratamentul cu Lescol capsule, 20 mg
zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic
(Lescol 80 mg XL comprimate) pentru atinge o valoare-ţintă a LDL-C de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
70 dintre pacienţi au fost puberi (12-14 ani) sau postpuberi (14-16 ani) (n=69, evaluat pentru
eficacitate).
În primul studiu (la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani), Lescol administrat în doze zilnice de 20
până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C cu 21%, respectiv
27%. Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 161 mg/dl, echivalentcu 4,2 mmol/l (interval:
74-336 mg/dl, echivalent cu 1,9-8,7 mmol/l). În al doilea studiu (la băieţi şi fete puberi sau
postpuberi), Lescol administrat în doze zilnice de 20 până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice
ale colesterolului total şi LDL-C cu 22%, respectiv 28%. Valoarea medie atinsă a LDL-C a fost de
159 mg/dl, echivalent cu 4,1 mmol/l (interval: 90-295 mg/dl, echivalent cu 2,3-7,6 mmol/l).
La majoritatea pacienţilor din ambele studii (la 83% din primul studiu şi la 89% din al doilea studiu)
le-a fost mărită treptat doza, până la doza maximă zilnică de 80 mg. Din punct de vedere al criteriilor
de evaluare finale ale studiilor, 26 până la 30% dintre pacienţi din ambele studii au atins valoarea ţintă
a LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La voluntari, după administrare orală a unei soluţii, în condiţii de repaus alimentar, fluvastatina este
absorbită rapid şi complet (98%). După administrarea orală a Lescol XL, şi în comparaţie cu
administrarea de Lescol sub formă de capsule, viteza de absorbţie a fluvastatinei este cu aproximativ
60% mai mică, în timp ce timpul mediu în care fluvastatina a rămas la nivelul tractului gastrointestinal
a crescut cu aproximativ 4 ore. În prezenţa alimentelor, substanţa este absorbită cu o viteză mică.
Distribuţie
Fluvastatina îşi exercită efectul principal la nivelul ficatului. De asemenea, fluvastatina este
metabolizată în principal la nivel hepatic. Biodisponibilitatea absolută, dedusă din concentraţia
sanguină sistemică, este de 24%. Volumul aparent de distribuţie (Vz/f) al medicamentului este de
330 litri. Peste 98% din cantitatea circulantă de medicament este legată de proteinele plasmatice, iar
această legare nu este influenţată nici de concentraţia plasmatică a fluvastatinei, nici de warfarină,
acid salicilic sau gliburidă.
Biotransformare
Fluvastatina este metabolizată, în principal, în ficat. Compuşii principali din sângele circulant sunt
fluvastatina şi metabolitul său, farmacologic inactiv, acid N-deizopropil propionic. Metaboliţii
hidroxilaţi au activitate farmacologică, dar nu circulă sistemic. Pentru biotransformarea fluvastatinei
există căi multiple, alternative faţă de cea a citocromului P450 (CYP450) şi, astfel, metabolizarea
fluvastatinei este relativ neinfluenţată de inhibarea CYP450.
13
Fluvastatina a inhibat numai metabolizarea substanţelor prin intermediul CYP2C9. Ca urmare, în
ciuda potenţialului existent de interacţiune competitivă între fluvastatină şi substanţele care sunt
substraturi CYP2C9, cum sunt diclofenac, fenitoină, tolbutamidă şi warfarină, datele clinice indică
faptul că această interacţiune este improbabilă.
Eliminare
Dupa administrarea de fluvastatină marcată cu 3H la voluntari sănătoşi, excreţia de substanţă marcată
radioactiv este de aproximativ 6% în urină şi de 93% în materiile fecale, numai 2% din substanţa
marcată radioactiv excretată fiind reprezentată de fluvastatină. La om, clearance-ul plasmatic (Cl/f) al
fluvastatinei este evaluat la 1,8 ± 0,8 l/minut. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru nu oferă
nicio dovadă de acumulare a fluvastatinei, după administrarea unei doze zilnice de 80 mg. După
administrarea orală a 40 mg Lescol, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fluvastatinei
este de 2,3 ± 0,9 ore.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice de fluvastatină nu variază în funcţie de vârstă sau sex în populaţia generală.
Totuşi, s-a observat un răspuns pronunţat la tratament la femei şi vârstnici. Deoarece fluvastatina este
eliminată în cea mai mare parte pe cale biliară şi este supusă unei metabolizări pre-sistemice în
proporţie semnificativă, există posibilitatea acumulării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale, incluzând studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea,
toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au
indicat alte riscuri pentru pacient decât cele anticipate din cauza mecanismului farmacologic de
acţiune. A fost identificată o varietate de modificări în studiile de toxicitate, care sunt comune
inhibitorilor reductazei HMG-CoA. Pe baza observaţiilor clinice, sunt deja recomandate teste ale
funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4). Toxicitatea ulterioară observată la animale nu a fost relevantă pentru
utilizare la om sau a apărut la niveluri de expunere care au depăşit suficient de mult expunerea
maximă la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică. În ciuda considerentelor teoretice
privind rolul colesterolului în dezvoltarea embrionară, studiile la animale nu au sugerat un potenţial
embriotoxic şi teratogen al fluvastatinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Lescol 20 mg capsule şi 40 mg capsule:]
Conţinutul capsulei
Stearat de magneziu
Hidrogenocarbonat de sodiu
Talc
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Carbonat de calciu
Capacul capsulei:
Capac:
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Oxid roşu de fer (E172)
14
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Cerneală de inscripţionare:
Oxid roşu de fer (E 172)
Shellac
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
[Lescol XL 80mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Nucleu
Celuloză microcristalină
Hipromeloză100cps
Hidroxipropilceloluză
Hidrogenocarbonat de potasiu
Povidonă
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3 cps
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
[Lescol 20 mg şi 40 mg capsule:]
2 ani.
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Lescol 20 mg şi 40 mg capsule:]
A se păstra la temperaturi sub 250, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:
A se păstra la temperaturi sub 300, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[Lescol capsule 20 mg şi 40 mg:]
Flacoane din PEÎD cu capac cu filet din PEÎD.
Ambalaje conţinând 30, 50 şi 100 (2x50 sau 1x100) capsule;
Ambalaje pentru spitale conţinând 300 şi 600 capsule.
Blistere Al/Al
Ambalaje conţinând 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 capsule;
Ambalaje pentru spitale conţinând: 28, 56, 98 şi 490 capsule.
15
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Flacoane din PEÎD
Ambalaje conţinând: 28, 30, 50, 98 şi 100 (2x50 or 1x100) comprimate cu eliberare prelungită
Ambalaje pentru spitale conţinând: 300 (15x20) şi 600 (30x20) comprimate cu eliberare prelungită
Blistere Al/Al (cu 7 sau 14 comprimate cu eliberare prelungită):
Ambalaje conţinând: 7, 14, 28 (4x7 sau 2x14), 28 (în blister perforat pentru eliberarea unei unităţi
dozate), 30, 42, 49 (7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 and 98 (14x7 or 7x14) comprimate cu eliberare
prelungită
Ambalaje pentru spitale conţinând: 28, 56, 98 şi 490 (doză unică) comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lescol 20 mg capsule:
1264/2008/01-17
Lescol 40 mg capsule:
1265/2008/01-17
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:
1297/2008/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lescol 20 mg capsule
Lescol 40 mg capsule
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Substanţa activă: fluvastatină (sub formă de fluvastatină sodică)
[Lescol 20 mg capsule:]
O capsulă conţine fluvastatină sodică 21,06 mg, echivalent cu fluvastatină 20 mg.
[Lescol 40 mg capsule:]
O capsulă conţine fluvastatină sodică 42,12 mg, echivalent cu fluvastatină 40 mg.
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Un comprimat cu eliberare prelungită Lescol XL conţine fluvastatină sodică 84,24 mg, echivalent cu
fluvastatină 80 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
[Lescol 20 mg capsule :] Capsulă
[Lescol 40 mg capsule :] Capsulă
[Lescol XL 80 mg capsule :] Comprimat cu eliberare prelungită
[Lescol 20 mg capsule:]
Capsule gelatinoase cu capac brun-roşcat şi corp de culoare galben-deschis opac, inscripționate cu
XU 20 mg (cerneală roşie).
[Lescol 40 mg capsule:]
Capsule gelatinoase cu capac brun-roşcat şi corp de culoare galben-portocaliu opac, inscripționate cu
XU 40 mg (cerneală roșie)
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Comprimate filmate rotunde, uşor biconvexe, de culoare galbenă, cu muchii teşite, cu diametrul de
aprox. 10 mm, marcate cu “LE” pe o faţă si “NVR” pe cealalată faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Dislipidemie
Tratamentul adulţilor cu hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă, atunci când răspunsul la
2
regim şi alte tratamente nefarmaceutice (de exemplu, exerciţii fizice, scădere în greutate) este
inadecvat.
Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene
Prevenirea secundară a evenimentelor cardiace adverse majore la adulţi cu boală cardiacă
coronariană, după intervenţii coronariene percutanate (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Dislipidemie
Înainte de începerea tratamentului cu Lescol/Lescol XL, pacienţii trebuie să treacă la regimul standard
de reducere a colesterolului, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Dozele de iniţiere şi întreţinere trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor
plasmatice ale LDL-C şi de obiectivul ţintă al tratamentului.
Intervalul în care sunt cuprinse dozele recomandate este de la 20 până la 80 mg pe zi. La pacienţii care
necesită reducerea valorilor LDL-C până la valoarea ţintă de < 25%, poate fi utilizată o doză de
20 mg, sub forma unei capsule, administrată seara. La pacienţii care necesită reducerea valorilor LDL-
C până la valoarea ţintă de ≥ 25%, doza iniţială recomandată este 40 mg, sub forma unei capsule,
administrată seara. Doza poate fi crescută treptat până la 80 mg zilnic, administrată sub forma unei
doze unice (un comprimat Lescol XL) la orice oră din zi sau sub forma unei capsule de 40 mg
administrată de două ori pe zi (o capsulă dimineaţa şi o capsulă seara).
Efectul maxim de reducere a lipidemiei cu doza administrată este atins în decurs de 4 săptămâni.
Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.
Prevenirea secundară a bolii cardiace coronariene
La pacienţii cu boală cardiacă coronariană, după intervenţii coronariene percutanate, doza zilnică
adecvată este de 80 mg.
Lescol este eficace când este administrat în monoterapie. Când Lescol este utilizat în asociere cu
colestiramină sau alte răşini, acesta trebuie administrat la cel puţin 4 ore de la administrarea răşinii,
pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de răşină. În cazurile în
care administrarea concomitentă a unui fibrat sau a niacinei este necesară, trebuie avute în vedere
beneficiul şi riscul tratamentului concomitent (pentru utilizarea fibraţilor sau niacinei, vezi pct. 4.5).
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Înainte de începerea tratamentului cu Lescol/Lescol XL la copii şi adolescenţi cu vârsta de 9 ani şi
peste, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, pacientul trebuie să treacă la regimul standard de
reducere a colesterolului, care trebuie continuat şi în timpul tratamentului.
Doza iniţială recomandată este de o capsulă Lescol 20 mg. Ajustările dozei trebuie efectuate la
intervale de 6 săptămâni. Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale
concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi de obiectivul ţintă al tratamentului. Doza zilnică maximă
administrată este de 80 mg, ,
un comprimat Lescol 80 mg>, o dată pe zi.
Utilizarea fluvastatinei în asociere cu acid nicotinic, colestiramină sau fibraţi nu a fost investigată la
copii şi adolescenţi.
Lescol/Lescol XL a fost studiat numai la copii cu vârsta de 9 şi peste, cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă.
3
Insuficienţă renală
Lescol/Lescol XL este eliminat prin ficat, mai puţin de 6% din doza administrată fiind excretată prin
urină. Farmacocinetica fluvastatinei rămâne nemodificată la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară
până la severă. Ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la aceşti pacienţi; totuşi, din cauza
experienţei limitate cu doze > 40 mg pe zi în cazul insuficienţei renale severe (ClCr <0,5 ml/sec sau
30 ml/min), iniţierea tratamentului cu aceste doze trebuie efectuată cu precauţie.
Insuficienţă hepatică
Lescol/Lescol XL este contraindicat la pacienţi cu boală hepatică activă sau la cei care prezintă
creşteri persistente sau inexplicabile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.3,
4.4 şi 5.2).
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la această grupă specială de pacienţi.
Mod de administrare
Lescol capsule /Lescol XL comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente şi trebuie înghiţită/
înghiţite întreagă/ întregi, cu un pahar cu apă.
4.3 Contraindicaţii
Lescol/Lescol XL este contraindicat
• la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la fluvastatină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.
• la pacienţii cu boli hepatice active sau la cei care prezintă creşteri persistente sau inexplicabile
ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
• în timpul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Funcţia hepatică
După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică fatală şi non-fatală la
administrarea unor statine, inclusiv Lescol/Lescol XL. Deşi nu a fost stabilită o reacţie cauzală cu
tratamentul cu Lescol/Lescol XL, pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze orice posibile
simptome sau semne de insuficienţă hepatică (de exemplu, greaţă, vărsături, pierderea apetitului
alimentar, icter, funcţii afectate ale creierului, învineţire sau sângerare rapidă) şi trebuie avută în
vedere întreruperea tratamentului.
Ca şi în cazul altor medicamente cu efect de reducere a lipidemiei, la toţi pacienţii se recomandă
evaluarea funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului, la 12 săptămâni după iniţierea
tratamentului sau după creşterea dozelor şi, ulterior, periodic. Dacă creşterea aspartat
aminotransferazei sau alanin aminotransferazei depăşeşte de 3 ori limita superioară a valorilor
normale şi această creştere este persistentă, terapia trebuie întreruptă. În cazuri foarte rare, s-a
observat apariţia hepatitei, relaţionată posibil cu administrarea medicamentului, care s-a remis după
întreruperea tratamentului.
Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se administrează Lescol/Lescol XL la pacienţi cu
antecedente de boli hepatice sau consum exagerat de alcool etilic.
Muşchi scheletici
S-a raportat rar miopatie la administrarea de fluvastatină. Foarte rar, s-au raportat miozită şi
rabdomioliză. La pacienţii cu mialgii difuze inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară
şi/sau creştere marcată a valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK), trebuie luată în
considerare apariţia miopatiei, miozitei sau rabdomiolizei. Ca urmare, pacienţii trebuie avetizaţi să
raporteze prompt dacă prezintă dureri musculare inexplicabile, sensibilitate sau slăbiciune musculară,
mai ales dacă acestea sunt însoţite de stare generală de rău sau febră.
4
Au existat raportări foarte rare de miopatie necrotizantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după
tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a
musculaturii proximale şi printr-o concentrație plasmatică crescută a creatinkinazei, care persistă în
ciuda întreruperii tratamentului cu statine.
Interacțiunea cu acidul fusidic
Lescol/Lescol XL nu trebuie administrat concomitent cu formule sistemice de acid fusidic sau la mai
puțin de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului
fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu
acid fusidic. Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei (inclusiv unele decese) la pacienții la
care s-a administrat acid fusidic în asociere cu statine (vezi pct. 4.5). Pacientului trebuie să i se
recomande să solicite asistență medicală imediat dacă prezintă orice simptome de slăbiciune, durere
sau moliciune musculară.
Terapia cu statine poate fi reintrodusă la șapte zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.
În cazuri excepționale în care este necesară administrarea sistemică prelungită a acidului fusidic, de
exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Lescol/Lescol XL
și acidului fusidic trebuie stabilită de la caz la caz și sub atentă supraveghere medicală.
Măsurarea concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei
În prezent, la pacienţii asimptomatici cărora li se administrează statine nu există dovezi care să ateste
necesitatea monitorizării de rutină a concentraţiilor plasmatice totale ale CK sau a valorilor serice ale
altor enzime caracteristice muşchilor. Dacă CK trebuie măsurată, măsurătoarea nu trebuie efectuată
după exerciţii fizice solicitante sau în prezenţa oricărei cauze alternative plauzibile pentru creşterea
CK, acest lucru făcând dificilă interpretarea rezultatelor.
Înainte de tratament
Ca şi în cazul altor statine, medicii trebuie să recomande cu precauţie fluvastatină la pacienţi care
prezintă factori predispozanţi pentru rabdomioliză şi complicaţiile acesteia. Concentraţiile plasmatice
ale creatinkinazei trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu fluvastatină în următoarele
situaţii:
• insuficienţă renală
• hipotiroidism
• antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
• antecedente de toxicitate musculară determinată de administrarea unei statine sau a fibraţilor
• abuz de alcool
• septicemie
• hipotensiune
• efort muscular excesiv
• intervenţii chirurgicale majore
• tulburări metabolice, endocrine sau elecrolitice severe
• la vârstnici (cu vârsta > 70 ani), trebuie luată în considerare necesitatea unei astfel de măsurători, în
funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză.
În astfel de situaţii, trebuie avut în vedere riscul tratamentului, în raport cu beneficiul posibil, fiind
recomandată monitorizarea clinică. În cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt crescute
semnificativ comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN), valorile trebuie remăsurate în decursul
următoarelor 5 până la 7 zile, pentru a confirma rezultatele. În cazul în care concentraţiile plasmatice
ale CK sunt în continuare semnificativ crescute comparativ cu valoarea iniţială (> 5x LSVN),
tratamentul nu trebuie început.
În timpul tratamentului
Dacă la pacienţii cărora li se administrează fluvastatină apar simptome musculare, cum sunt dureri,
slăbiciune sau crampe, trebuie măsurate concentraţiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie
întrerupt dacă se descoperă că aceste concentraţii plasmatice sunt semnificativ crescute (> 5x LSVN).
5
Dacă simptomele musculare sunt severe şi cauzează disconfort zilnic, chiar dacă valorile
concentraţiilor plasmatice ale CK sunt ≤ 5x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
Dacă simptomele dispar, iar concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avută în vedere
reintroducerea fluvastatinei sau a altei statine, la cea mai mică doză şi sub monitorizare atentă.
Riscul apariţiei miopatiei a fost raportat la pacienţi cărora li se administrează medicamente
imunosupresoare (incluzând ciclosporină), fibraţi, acid nicotinic sau eritromicină, împreună cu alţi
inhibitori ai HMG-CoA reductazei. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri izolate de miopatie
în cazul administrării concomitente de fluvastatină cu ciclosporină şi fluvastatină cu colchicine.
Lescol/Lescol XL trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cărora li se administrează concomitent
astfel de medicamente (vezi pct. 4.5).
Boală pulmonară interstiţială
S-au raportat cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la administrarea unora dintre
statine, mai ales în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Caracteristicile acesteia pot include
dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale de sănătate (oboseală, pierdere în greutate şi
febră). Dacă la un pacient se stabileşte diagnosticul prezumtiv de boală pulmonară interstiţială,
tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a
diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la
pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Totuşi, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de
beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea
tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repus alimentar
între 5,6 şi 6,9 mmol/l, IMC>30 kg/m
2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială)
trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic, în acord cu ghidurile naţionale.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
La pacienţii cu vârsta < 18 ani, nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa tratamentului pe perioade
mai mari de doi ani. Nu sunt disponibile date privind maturizarea fizică, intelectuală şi sexuală pe o
perioadă prelungită de tratament. Nu a fost stabilită eficacitatea pe termen lung a terapiei cu
Lescol/Lescol XL în copilărie cu privire la reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă. (vezi
pct. 5.1).
Fluvastatina a fost investigată numai la copiii cu vârsta de 9 ani şi peste, cu hipercolesterolemie
heterozigotă familială (pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1). În cazul copiilor cu vârsta
cuprinsă între 9 ani şi 12 ani, deoarece experienţa este foarte limitată la această grupă de vârstă,
trebuie evaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile potenţiale înainte de începerea tratamentului.
Hipercolesterolemie familială homozigotă
Nu sunt disponibile date pentru utilizarea fluvastatinei la pacienţi cu afecţiunea foarte rară de
hipercolesterolemie familială homozigotă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Fibraţi şi niacină
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu bezafibrat, gemfibrozil, ciprofibrat sau niacină (acid
nicotinic) nu are niciun efect clinic relevant asupra biodisponibilităţii fluvastatinei sau asupra altor
medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Deoarece s-a observat un risc crescut de miopatie
şi/sau rabdomioliză la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază împreună
cu oricare dintre aceste substanţe, beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie evaluate cu
atenţie şi aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).
6
Colchicine
S-a raportat miotoxicitate, incluzând durere şi slăbiciune musculară şi rabdomioliză, în cazuri izolate,
la administrarea concomitentă cu colchicine. Beneficiul şi riscul tratamentului concomitent trebuie
evaluate cu atenţie, iar aceste asocieri trebuie utilizate numai cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Ciclosporină
Studiile efectuate la pacienţii cu transplant renal indică faptul că biodisponibilitatea fluvastatinei
(până la 40 mg pe zi) nu creşte până la un nivel clinic semnificativ la pacienţii la care se administrează
scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină. Rezultatele unui alt studiu în care Lescol XL
comprimate (fluvastatină 80 mg) a fost administrat la pacienţii cu transplant renal la care se
administrează scheme terapeutice stabilite care conţin ciclosporină au arătat că expunerea la
fluvastatină (ASC) şi concentraţia maximă (Cmax) s-au dublat, comparativ cu datele din literatura de
specialitate obţinute la subiecţi sănătoşi. Deşi aceste creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice
de fluvastatină nu au fost clinic semnificative, această asociere trebuie adminstrată cu precauţie.
Dozele de iniţiere şi de întreţinere trebuie să fie cât mai mici posibil, în cazul administrării în asociere
cu ciclosporină.
Lescol capsule (fluvastatină 40 mg)/Lescol XL comprimate (fluvastatină 80 mg) nu au
niciun efect asupra biodisponibilităţii ciclosporinei, atunci când sunt administrate concomitent cu
aceasta.
Warfarină şi alte derivate cumarinice
La voluntarii sănătoşi, utilizarea de fluvastatină şi warfarină (doză unică) nu a influenţat în mod
negativ concentraţiile plasmatice ale warfarnei şi timpii de protrombină, comparativ cu administrarea
de warfarină în monoterapie.
Totuşi, au fost raportate foarte rar cazuri izolate de sângerări şi/sau creştere a timpilor de protrombină
la pacienţi trataţi cu fluvastatină cărora li s-au administrat concomitent warfarină sau alte derivate
cumarinice. La pacienţi cărora li se administrează warfarină sau alte derivate cumarinice, se
recomandă ca timpii de protrombină să fie monitorizaţi atunci când tratamentul cu fluvastatină este
început, întrerupt sau când se efectuează modificări ale dozei.
Rifampicină
Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu rifampicină (rifampină) a
determinat reducerea biodisponibilităţii fluvastatinei cu aproximativ 50%. Deşi, în prezent, nu există
dovezi clinice care să ateste că eficacitatea fluvastatinei asupra reducerii lipidemiei este modificată, la
pacienţii cărora li se administrează terapie de lungă durată cu rifampicină (de exemplu, tratamentul
tuberculozei) poate fi necesară ajustarea adecvată a dozei de fluvastatină, pentru a asigura reducerea
satisfăcătoare a lipidemiei.
Medicamente antidiabetice cu administrare orală
La pacienţii cărora li se administrează sulfoniluree orale [glibenclamidă (gliburidă), tolbutamidă]
pentru tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent (tip 2) (DZNID), adăugarea fluvastatinei
nu determină modificări clinic semnificative ale controlului glicemiei. La pacienţii cu diabet zaharat
non-insulinodependent trataţi cu glibenclamidă (n=32), administrarea de fluvastatină (40 mg de două
ori pe zi, timp de 14 zile) a crescut valorile medii ale Cmax, ASC, şi t½ ale glibenclamidei cu
aproximativ 50%, 69%, respectiv 121%. Glibenclamida (5 până la 20 mg zilnic) a crescut Cmax medie
şi ASC ale fluvastatinei cu 44%, respectiv 51%. În cadrul acest studiu, nu au existat modificări ale
glicemiei, concentraţiilor plasmatice ale insulinei şi C-peptidei. Totuşi, pacienţii cărora li se
administrează concomitent glibenclamidă (gliburidă) şi fluvastatină trebuie să fie monitorizaţi adecvat
în continuare, atunci când doza de fluvastatină este mărită până la 80 mg pe zi.
Chelatori ai acidului biliar
Fluvastatina trebuie administrată cu cel puţin 4 ore după administrarea răşinii (de exemplu
colestiramină), pentru a evita interacţiunea semnificativă cauzată de legarea medicamentului de
răşină.
7
Fluconazol
Administrarea fluvastatinei la voluntari sănătoşi trataţi în prealabil cu fluconazol (inhibitor CYP 2C9)
a determinat o creştere a expunerii şi concentraţiei maxime a fluvastatinei cu aproximativ 84%,
respectiv 44%. Deşi nu au existat dovezi clinice conform cărora profilul de siguranţă al fluvastatinei a
fost modificat la pacienţii trataţi în prealabil cu fluconazol timp de 4 zile, trebuie luate măsuri de
precauţie în cazul administrării concomitente a fluvastatinei cu fluconazol.
Antagonişti ai receptorilor histaminici H2 şi inhibitori ai pompei de protoni
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu cimetidină, ranitidină sau omeprazol duce la o creştere
a biodisponibilităţii fluvastatinei, care, totuşi, nu are relevanţă clinică.
Fenitoină
Modificările generale ale farmacocineticii fenitoinei în timpul administrării concomitente cu
fluvastatina sunt relativ mici şi clinic nesemnificative. Astfel, în timpul administrării concomitente cu
fluvastatină, este suficientă monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei.
Medicamente cardiovasculare
Nu au loc interacţiuni farmacocinetice clinic semnificative atunci când fluvastatina este administrată
concomitent cu propranolol, digoxină, losartan, clopidogrel sau amlodipină. Pe baza datelor
farmacocinetice, nu
sunt necesare monitorizare sau ajustări ale dozelor, atunci când fluvastatina este administrată
concomitent cu aceste medicamente.
Itraconazol şi eritromicină
Administrarea concomitentă de fluvastatină cu inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A4,
intraconazol şi eritromicină, are efecte minime asupra biodisponibilităţii fluvastatinei. Dată fiind
implicarea minimă a acestei enzime în metabolizarea fluvastatinei, se anticipează că este improbabil
ca alţi inhibitori ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ciclosporină) să influenţeze biodisponibilitatea
fluvastatinei.
Acid fusidic
Riscul apariției miopatiei, inclusiv a rabdomiolizei, poate fi crescut de administrarea concomitentă a
acidului fusidic sistemic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic sau
farmacocinetic sau ambele) este necunoscut. Au existat raportări privind apariția rabdomiolizei
(inclusiv unele decese) la pacienții cărora li s-a administrat această combinație.
Dacă tratamentul cu acid fusidic sistemic este absolut necesar, tratamentul cu Lescol/Lescol XL
trebuie întrerupt pe întreaga durată a tratamentului cu acid fusidic. Vezi și pct. 4.4.
Suc de grepfrut
Pe baza lipsei interacţiunii fluvastatinei cu alte substraturi CYP3A4, nu se aşteaptă ca fluvastatina să
interacţioneze cu sucul de grepfrut.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu potenţial fertil
Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze contraceptive eficace.
Dacă pacienta rămane însarcinată în timpul tratamentului cu Lescol/Lescol XL, tratamentul trebuie
întrerupt.
Sarcina
Există date insuficiente privind utilizarea fluvastatinei în timpul sarcinii.
Deoarece inhibitorii HMG-CoA reductazei reduc sinteza colesterolului şi, posibil, a altor substanţe
active biologic derivate din colesterol, aceştia pot avea efecte nocive asupra fătului când sunt
administraţi la gravide. Ca urmare, Lescol/Lescol XL este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct.
4.3).
8
Alăptarea
Pe baza datelor preclinice, se aşteaptă ca fluvastatina să fie excretată în laptele matern. Nu există
informaţii suficiente privind efectele fluvastatinei asupra nou-născuţilor/sugarilor.
Lescol/Lescol XL este contraindicat la femeile care alăptează (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
În studiile efectuate la animale nu s-au observat efecte asupra fertilității.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt simptome gastro-intestinale uşoare, insomnie şi
cefalee.
Reacţiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe organe,
sisteme si aparate si clasificate în funcţie de frecvenţă, în primul rând cele mai frecvente. In cadrul
fiecărei grupe de frecventă, reacţiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescătoare a gravităţii. In
plus, pentru fiecare reacţie adversă este menţionată categoria corespunzatoare de frecvenţă (CIOMS
III), folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai
puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1,000); foarte rare (< 1/10000), incluzând
reacţii cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tabelul 1 Reacţii adverse la medicament
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare:
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare
Foarte rare: Trombocitopenie.
Reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie)
Reacţie anafilactică
Tulburări psihice
Frecvente: Insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Cefalee.
Foarte rare: Parestezie, disestezie, hipoestezie,cunoscută
şi ca fiind asociată cu tulburări de
hiperlipidemie preexistente.
Tulburări vasculare
Foarte rare: Vasculită.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: Greaţă, durere abdominală,dispepsie .
Foarte rare: Pancreatită.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: Hepatită.
9
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
Foarte rare: Angioedem, edem facial, alte reacţii
cutanate (de exemplu eczemă, dermatită,
exantem bulos).
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare: Mialgie, slăbiciune musculară, miopatie.
Foarte rare:
Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză, sindrom de tip lupus
eritematos, miozită.
Miopatie necrotizantă mediată imun (vezi
pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului reproducator si
ale sânului
Cu frecvenţă necunoscută*:
Disfuncţie erectilă
Investigaţii diagnostice:
Frecvente:
Valori crescute ale creatinfosfokinazei,
valori crescute ale transaminazelor
* Pe baza experienţei cu Lescol de după punerea pe piaţă, prin intermediul raportărilor spontane şi al
cazurilor menţionate în literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar
de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibil să estimăm cu certitudine frecvenţa acestora, care
este, prin urmare, clasificată drept necunoscută.
S-au raportat următoarele evenimente adverse la administrarea unora dintre statine:
• Tulburări ale somnului, incluzând insomnie şi coşmaruri
• Pierdere a memoriei
• Disfuncţie sexuală
• Depresie
• Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, mai ales în cazul terapiei de lungă durată
(vezi pct. 4.4)
• Diabet zaharat: frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în
condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol/l, IMC>30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei,
antecedente de hipertensiune arterială).
Tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Profilul de siguranţă al fluvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială
heterozigotă, evaluat la 114 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 9 până la 17 ani, trataţi în cadrul a două
studii clinice deschise, fără comparator, a fost similar celui observat la adulţi. În ambele studii clinice,
nu s-a observat niciun efect asupra creşterii şi maturizării sexuale. Capacitatea studiilor de a detecta
orice efect al tratamentului în această zonă a fost, totuşi, redusă.
Date de laborator
Anomaliile biochimice ale funcţiei hepatice au fost asociate cu inhibitorii de HMG-CoA reductază şi
alte medicamente cu efect de reducere a lipidemiei. Pe baza analizelor globale ale studiilor clinice,
creşteri confirmate ale valorilor serice ale alanin- aminotransferazei sau aspartat- aminotranferazei, de
peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, au apărut la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Lescol
capsule 20 mg pe zi, la 1,5% până la 1,8% dintre cei trataţi cu Lescol capsule 40 mg pe zi, la 1,9%
dintre cei la care s-a administrat Lescol XL comprimate 80 mg pe zi şi la 2,7% până la 4,9% dintre cei
care utilizau Lescol capsule 40 mg de două ori pe zi. Majoritatea pacienţilor care prezintă aceste
valori biochimice anormale a fost asimptomatică. Creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor
plasmatice ale CK, de peste 5x LSVN, au apărut la un număr foarte mic de pacienţi (0,3 până la
1,0%).
10
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Până în prezent, experienţa privind supradozajul cu fluvastatină este limitată. Nu este disponibil
tratament specific pentru supradozajul cu Lescol/Lescol XL. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
tratat simptomatic şi trebuie instituite măsuri de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar.
Trebuie monitorizate testele funcţiei hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA04
Fluvastatina, un medicament obţinut prin sinteză, cu efect de reducere a colesterolemiei, este un
inhibitor competitiv al HMG-CoA reductazei, care realizează conversia HMG-CoA la mevalonat, un
precursor al sterolilor, incluzând colesterolul. Fluvastatina îşi exercită efectul principal mai ales la
nivelul ficatului şi este, în principal, un racemat al celor doi eritro-enantiomeri, dintre care numai unul
are acţiune farmacologică. Inhibarea biosintezei colesterolului reduce colesterolul din celulele
hepatice, ceea ce stimulează sinteza de receptori pentru LDL şi, ca urmare, determină intensificarea
captării de particule LDL. Rezultatul final al acestor mecanisme este o reducere a concentraţiei
plasmatice de colesterol.
Lescol/Lescol XL reduce valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B şi
trigliceridelor şi creşte concentraţia plasmatică a HDL-C la pacienţii cu hipercolesterolemie şi
dislipidemie mixtă.
În cadrul a 12 studii controlate placebo, efectuate la pacienţi cu hiperlipoproteinemie tip IIa sau IIb, la
1621 pacienţi a fost administrat Lescol în monoterapie, la doze zilnice de 20 mg, 40 mg şi 80 mg
(40 mg de două ori pe zi), timp de cel puţin 6 săptămâni. În analiza efectuată în săptămâna 24 , s-a
dovedit că administrarea dozelor zilnice de 20 mg, 40 mg şi 80 mg a determinat reduceri dependente
de doză a valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-C, Apo B şi trigliceridelor
şi a crescut concentraţia plasmatică a HDL-C (vezi Tabelul 2).
Lescol XL a fost administrat la peste 800 pacienţi în trei studii pivot, cu durata de 24 săptămâni de
tratament activ şi comparat cu Lescol 40 mg, administrat o dată sau de două ori pe zi. Administrat în
doză unică zilnică de 80 mg, Lescol XL a redus semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale
colesterolului total, LDL-C, trigliceridor (TG) şi Apo B (vezi Tabelul 2).
Răspunsul terapeutic este bine stabilit în decurs de două săptămâni, iar răspunsul maxim este atins în
decurs de patru săptămâni. După patru săptămâni de terapie, o reducere mediană a valorilor
concentraţiilor plasmatice ale LDL-C a fost de 38%, iar în săptămâna 24 (final) reducerea mediană a
valorilor concentraţiilor plasmatice ale de LDL-C a fost de 35%. S-au observat, de asemenea, creşteri
semnificative ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale HDL-C.
11
Tabelul 2 Modificare mediană procentuală a parametrilor lipidici, de la valoarea iniţială până
în săptămâna 24
Studii controlate placebo (Lescol) şi studii controlate activ (Lescol XL)
Colesterol-
Total TG LDL-C ApoB HDL-C
Doză N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ N % Δ
Toţi pacienţii
Lescol 20 mg1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3
Lescol 40 mg1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4
Lescol 40 mg de două ori pe zi1 257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6
Lescol XL 80 mg2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7
Valoarea iniţială a TG≥200
mg/dl
Lescol 20 mg1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +6
Lescol 40 mg1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +7
Lescol 40 mg de două ori pe zi1 76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 79 +9
Lescol XL 80 mg2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11
1 Date pentru Lescol din 12 studii controlate placebo
2 Date pentru Lescol XL 80 mg comprimate din trei studii controlate, cu durata de 24 săptămâni
În cadrul Studiului privind lipoproteinele şi ateroscleroza coronariană (LCAS), efectul fluvastatinei
asupra aterosclerozei coronariene a fost evaluat prin angiografie coronariană cantitativă la pacienţi
bărbaţi şi femei (cu vârsta cuprinsă între 35 şi 75 de ani) cu afecţiuni ale arterei coronariene şi valori
iniţiale ale LDL-C de 3,0 până la 4,9 mmol/l (115 până la 190 mg/dl). În acest studiu randomizat,
dublu-orb, controlat clinic, la 429 pacienţi s-a administrat fie fluvastatină 40 mg pe zi, fie placebo.
Angiogramele coronariene cantitative au fost evaluate la momentul iniţial şi după 2,5 ani de tratament
şi au fost evaluabile la 340 din 429 pacienţi. Tratamentul cu fluvastatină a încetinit progresia leziunilor
de ateroscleroză coronariană cu 0,072 mm (interval de încredere 95% pentru diferenţa de tratament de
la −0,1222 la −0,022 mm) în decurs de 2,5 ani, conform măsurătorii modificării diametrului minim al
lumenului (fluvastatină −0,028 mm comparativ cu placebo −0,100 mm).
Nu s-a demonstrat nicio
corelaţie directă între descoperirile angiografice şi riscul de evenimente cardiovasculare.
În Studiul pentru prevenire şi intervenţie Lescol (LIPS), efectul fluvastatinei asupra evenimentelor
cardiace adverse majore (ECAM; adică deces din cauze cardiace, infarct miocardic non-letal şi
revascularizare coronariană) a fost evaluat la pacienţi cu boală cardiacă coronariană la care s-au
efectuat anterior intervenţii coronariene percutanate reuşite. Studiul a inclus pacienţi bărbaţi şi femei
(cu vârsta cuprinsă între 18 şi 80 ani), valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului
total variind de la 3,5 până la 7,0 mmol/l (135 până la 270 mg/dl).
În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat clinic, fluvastatina (n=844), administrată în doză de
80 mg zilnic, în decurs de 4 ani, a redus semnificativ riscul primelor ECAM cu 22% (p=0,013),
comparativ cu placebo (n=833). Criteriul final de evaluare principal cu privire la ECAM a fost atins la
21,4% dintre pacienţii trataţi cu fluvastatină, comparativ cu 26,7% dintre pacienţii la care s-a
administrat placebo (diferenţă risc absolut: 5,2%; IÎ 95%: 1,1 până la 9,3). Aceste efecte benefice au
fost cu adevărat remarcabile la pacienţii cu diabet zaharat şi pacienţii cu boală multivasculară.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Au fost evaluate eficacitatea şi siguranţa Lescol şi Lescol XL la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 9 şi 16 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în cadrul a 2 studii deschise,
necontrolate clinic, cu durata de 2 ani. 114 pacienţi (66 băieţi şi 48 fete) au fost trataţi cu fluvastatină
administrată fie sub formă de Lescol capsule (20 mg pe zi până la 40 mg de două ori pe zi), fie Lescol
XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi, utilizând schema terapeutică de stabilire
12
treptată a dozelor în funcţie de răspunsul LDL-C.
Primul studiu a inclus 29 băieţi, cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani, cu o valoare a LDL-C > a 90-
a percentilă pentru vârstă şi un părinte cu hipercolesterolemie primară şi cu antecedente fie de boală
cardiacă ischemică precoce, fie de xantom localizat la tendoane. Valoarea iniţială medie a LDL-C a
fost de 226 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval: 137-354 mg/dl, echivalent cu 3,6-9,2 mmol/l).
Toţi pacienţii au început tratamentul cu Lescol capsule, 20 mg zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale
de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic (40 mg de două ori pe zi), pentru atinge o
valoare-ţintă a LDL-C de 96,7 până la 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l până la 3,2 mmol/l).
Al doilea studiu a inclus 85 pacienţi băieţi şi fete, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 16 ani, cu o valoare a
LDL-C > 190 mg/dl (echivalent cu 4,9 mmol/l) sau o valoare a LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu
4,1 mmol/l) şi unul sau mai mulţi factori de risc pentru boală cardiacă coronariană sau o valoare a
LDL-C > 160 mg/dl (echivalent cu 4,1 mmol/l) şi un defect demonstrat la nivelul receptorilor LDL.
Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 225 mg/dl, echivalent cu 5,8 mmol/l (interval:148-343
mg/dl, echivalent cu 3,8-8,9 mmol/l). Toţi pacienţii au început tratamentul cu Lescol capsule, 20 mg
zilnic, cu ajustări ale dozei la intervale de 6 săptămâni, până la 40 mg zilnic, apoi 80 mg zilnic
(Lescol 80 mg XL comprimate) pentru atinge o valoare-ţintă a LDL-C de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
70 dintre pacienţi au fost puberi (12-14 ani) sau postpuberi (14-16 ani) (n=69, evaluat pentru
eficacitate).
În primul studiu (la băieţi cu vârsta cuprinsă între 9 şi 12 ani), Lescol administrat în doze zilnice de 20
până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C cu 21%, respectiv
27%. Valoarea iniţială medie a LDL-C a fost de 161 mg/dl, echivalentcu 4,2 mmol/l (interval:
74-336 mg/dl, echivalent cu 1,9-8,7 mmol/l). În al doilea studiu (la băieţi şi fete puberi sau
postpuberi), Lescol administrat în doze zilnice de 20 până la 80 mg a redus concentraţiile plasmatice
ale colesterolului total şi LDL-C cu 22%, respectiv 28%. Valoarea medie atinsă a LDL-C a fost de
159 mg/dl, echivalent cu 4,1 mmol/l (interval: 90-295 mg/dl, echivalent cu 2,3-7,6 mmol/l).
La majoritatea pacienţilor din ambele studii (la 83% din primul studiu şi la 89% din al doilea studiu)
le-a fost mărită treptat doza, până la doza maximă zilnică de 80 mg. Din punct de vedere al criteriilor
de evaluare finale ale studiilor, 26 până la 30% dintre pacienţi din ambele studii au atins valoarea ţintă
a LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
La voluntari, după administrare orală a unei soluţii, în condiţii de repaus alimentar, fluvastatina este
absorbită rapid şi complet (98%). După administrarea orală a Lescol XL, şi în comparaţie cu
administrarea de Lescol sub formă de capsule, viteza de absorbţie a fluvastatinei este cu aproximativ
60% mai mică, în timp ce timpul mediu în care fluvastatina a rămas la nivelul tractului gastrointestinal
a crescut cu aproximativ 4 ore. În prezenţa alimentelor, substanţa este absorbită cu o viteză mică.
Distribuţie
Fluvastatina îşi exercită efectul principal la nivelul ficatului. De asemenea, fluvastatina este
metabolizată în principal la nivel hepatic. Biodisponibilitatea absolută, dedusă din concentraţia
sanguină sistemică, este de 24%. Volumul aparent de distribuţie (Vz/f) al medicamentului este de
330 litri. Peste 98% din cantitatea circulantă de medicament este legată de proteinele plasmatice, iar
această legare nu este influenţată nici de concentraţia plasmatică a fluvastatinei, nici de warfarină,
acid salicilic sau gliburidă.
Biotransformare
Fluvastatina este metabolizată, în principal, în ficat. Compuşii principali din sângele circulant sunt
fluvastatina şi metabolitul său, farmacologic inactiv, acid N-deizopropil propionic. Metaboliţii
hidroxilaţi au activitate farmacologică, dar nu circulă sistemic. Pentru biotransformarea fluvastatinei
există căi multiple, alternative faţă de cea a citocromului P450 (CYP450) şi, astfel, metabolizarea
fluvastatinei este relativ neinfluenţată de inhibarea CYP450.
13
Fluvastatina a inhibat numai metabolizarea substanţelor prin intermediul CYP2C9. Ca urmare, în
ciuda potenţialului existent de interacţiune competitivă între fluvastatină şi substanţele care sunt
substraturi CYP2C9, cum sunt diclofenac, fenitoină, tolbutamidă şi warfarină, datele clinice indică
faptul că această interacţiune este improbabilă.
Eliminare
Dupa administrarea de fluvastatină marcată cu 3H la voluntari sănătoşi, excreţia de substanţă marcată
radioactiv este de aproximativ 6% în urină şi de 93% în materiile fecale, numai 2% din substanţa
marcată radioactiv excretată fiind reprezentată de fluvastatină. La om, clearance-ul plasmatic (Cl/f) al
fluvastatinei este evaluat la 1,8 ± 0,8 l/minut. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru nu oferă
nicio dovadă de acumulare a fluvastatinei, după administrarea unei doze zilnice de 80 mg. După
administrarea orală a 40 mg Lescol, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fluvastatinei
este de 2,3 ± 0,9 ore.
Caracteristici la grupe speciale de pacienţi
Concentraţiile plasmatice de fluvastatină nu variază în funcţie de vârstă sau sex în populaţia generală.
Totuşi, s-a observat un răspuns pronunţat la tratament la femei şi vârstnici. Deoarece fluvastatina este
eliminată în cea mai mare parte pe cale biliară şi este supusă unei metabolizări pre-sistemice în
proporţie semnificativă, există posibilitatea acumulării la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile convenţionale, incluzând studiile farmacologice privind evaluarea siguranţei, genotoxicitatea,
toxicitatea după doze repetate, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, nu au
indicat alte riscuri pentru pacient decât cele anticipate din cauza mecanismului farmacologic de
acţiune. A fost identificată o varietate de modificări în studiile de toxicitate, care sunt comune
inhibitorilor reductazei HMG-CoA. Pe baza observaţiilor clinice, sunt deja recomandate teste ale
funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4). Toxicitatea ulterioară observată la animale nu a fost relevantă pentru
utilizare la om sau a apărut la niveluri de expunere care au depăşit suficient de mult expunerea
maximă la om, indicând o relevanţă redusă pentru utilizarea clinică. În ciuda considerentelor teoretice
privind rolul colesterolului în dezvoltarea embrionară, studiile la animale nu au sugerat un potenţial
embriotoxic şi teratogen al fluvastatinei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
[Lescol 20 mg capsule şi 40 mg capsule:]
Conţinutul capsulei
Stearat de magneziu
Hidrogenocarbonat de sodiu
Talc
Celuloză microcristalină
Amidon pregelatinizat
Carbonat de calciu
Capacul capsulei:
Capac:
Oxid roşu de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Corpul capsulei:
Oxid roşu de fer (E172)
14
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
Gelatină
Cerneală de inscripţionare:
Oxid roşu de fer (E 172)
Shellac
Propilenglicol
Hidroxid de potasiu
[Lescol XL 80mg comprimate cu eliberare prelungită:]
Nucleu
Celuloză microcristalină
Hipromeloză100cps
Hidroxipropilceloluză
Hidrogenocarbonat de potasiu
Povidonă
Stearat de magneziu
Film
Hipromeloză 3 cps
Macrogol 8000
Oxid galben de fer (E172)
Dioxid de titan (E171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
[Lescol 20 mg şi 40 mg capsule:]
2 ani.
[Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:]
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
[Lescol 20 mg şi 40 mg capsule:]
A se păstra la temperaturi sub 250, în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:
A se păstra la temperaturi sub 300, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
[Lescol capsule 20 mg şi 40 mg:]
Flacoane din PEÎD cu capac cu filet din PEÎD.
Ambalaje conţinând 30, 50 şi 100 (2x50 sau 1x100) capsule;
Ambalaje pentru spitale conţinând 300 şi 600 capsule.
Blistere Al/Al
Ambalaje conţinând 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 capsule;
Ambalaje pentru spitale conţinând: 28, 56, 98 şi 490 capsule.
15
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită
Flacoane din PEÎD
Ambalaje conţinând: 28, 30, 50, 98 şi 100 (2x50 or 1x100) comprimate cu eliberare prelungită
Ambalaje pentru spitale conţinând: 300 (15x20) şi 600 (30x20) comprimate cu eliberare prelungită
Blistere Al/Al (cu 7 sau 14 comprimate cu eliberare prelungită):
Ambalaje conţinând: 7, 14, 28 (4x7 sau 2x14), 28 (în blister perforat pentru eliberarea unei unităţi
dozate), 30, 42, 49 (7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 and 98 (14x7 or 7x14) comprimate cu eliberare
prelungită
Ambalaje pentru spitale conţinând: 28, 56, 98 şi 490 (doză unică) comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lescol 20 mg capsule:
1264/2008/01-17
Lescol 40 mg capsule:
1265/2008/01-17
Lescol XL 80 mg comprimate cu eliberare prelungită:
1297/2008/01-26
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei- Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2016
