TRILEPTAL 600 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TRILEPTAL 300 mg comprimate filmate
TRILEPTAL 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trileptal 300 mg
Fiecare comprimat filmat conţine oxcarbazepină 300 mg.
Trileptal 600 mg
Fiecare comprimat filmat conţine oxcarbazepină 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Trileptal 300 mg
Comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, uşor biconvexe, cu o linie mediană pe ambele fețe.
Trileptal 600 mg
Comprimate filmate de culoare roz deschis, ovale, ușor biconvexe, cu o linie mediană pe ambele fețe.
Şanţul median este prevăzut numai pentru a facilita ruperea, în vederea uşurării înghiţirii, şi nu pentru
a rupe comprimatul în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Trileptal este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta peste 6 ani pentru tratamentul crizelor epileptice
parţiale însoţite sau nu de convulsii tonico-clonice generalizate secundar.
Trileptal este indicat pentru utilizare în monoterapie sau ca terapie adjuvantă la adulţii şi copiii peste 6
ani.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
În monoterapie şi ca terapie adjuvantă, tratamentul cu Trileptal este iniţiat cu o doză clinică eficace
administrată fracţionat, în două prize. Doza poate fi crescută în funcţie de răspunsul clinic al
pacientului. Când alte medicamente antiepileptice sunt înlocuite cu Trileptal, doza în care acestea se
2
administrează concomitent trebuie redusă progresiv la iniţierea terapiei cu Trileptal. În terapia
adjuvantă, întrucât încărcarea totală cu medicamente antiepileptice a pacientului este crescută, poate fi
necesar să fie redusă doza celorlalte medicamente antiepileptice administrate concomitent şi/sau să fie
crescută doza de Trileptal mai lent (vezi pct. 4.5.).
Comprimatele sunt secabile şi pot fi rupte în jumătăţi, pentru a face mai uşoară înghiţirea
comprimatului de către pacient. Cu toate acestea, comprimatul nu poate fi rupt în doze egale.
Trileptal poate fi administrat cu sau fără alimente.
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
Efectul terapeutic al oxcarbazepinei este, în principal, exercitat prin metabolitul activ 10-monohidroxi
derivat (DMH) al oxcarbazepinei.
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale oxcarbazepinei și DMH nu este, în mod obișnuit,
efectuată. Totuși, poate fi avută în vedere monitorizarea concentrației plasmatice a DMH, în timpul
tratamentului cu Trileptal, pentru excluderea neconformităților, sau în situații în care se anticipează
modificarea clearance-ului DMH, inclusiv:
- modificări ale funcţiei renale (vezi pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”)
- sarcina (vezi pct. 4.6 și pct. 5)
- utilizarea concomitentă de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.5).
Dacă oricare dintre aceste situații se aplică, doza de Trileptal trebuie ajustată (pe baza concentrațiilor
plasmatice determinate la 2-4 ore după administrarea dozei) pentru a menţine concentraţiile
plasmatice ale DMH sub 35 mg/l.
Adulţi
Monoterapie şi terapie adjuvantă
Doza iniţială recomandată
Tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 600 mg pe zi (8-10 mg/kg şi zi) administrată
fracţionat în două prize.
Doza de întreţinere
Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 600 mg pe zi la intervale de aproximativ o
săptămână, de la doza de început, pentru a obţine răspunsul clinic dorit. Efectele terapeutice sunt
observate la doze între 600 mg pe zi şi 2400 mg pe zi.
Studiile controlate la pacienţii cu monoterapie, netrataţi în mod curent cu medicamente antiepileptice,
au arătat că doza de 1200 mg pe zi este eficace; totuşi, s-a observat că doza de 2400 mg pe zi este
eficace la pacienţii refractari, la care monoterapia cu Trileptal a înlocuit tratamentul cu alte
medicamente antiepileptice.
Doza maximă recomandată
În condiţii de spitalizare, creşterile de doză până la 2400 mg pe zi au fost obţinute în decurs de 48 de
ore.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţi cu terapie adjuvantă, s-a observat că sunt eficace doze zilnice cuprinse între 600 mg pe zi
şi 2400 mg pe zi, într-un studiu controlat de terapie adjuvantă, deşi majoritatea pacienţilor nu au putut
tolera doza de 2400 mg pe zi fără să fie necesară reducerea dozelor medicamentelor antiepileptice
administrate concomitent, mai ales datorită evenimentelor adverse de la nivelul sistemului nervos
central. Dozele zilnice de peste 2400 mg pe zi nu au fost studiate sistematic în studiile clinice.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă)
3
Nu sunt necesare recomandări speciale privind dozele la pacienţii vârstnici pentru că dozele
terapeutice sunt ajustate individual. Ajustările dozelor sunt recomandate la pacienţii vârstnici cu
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi informaţiile de mai jos privind dozele la
pacienţii cu insuficienţă renală).
Este necesară o monitorizare atentă a concentraţiilor de sodiu la pacienţii cu risc de hiponatremie (vezi
pct. 4.4).
Copii
Doza iniţială recomandată
În monoterapie şi în terapia adjuvantă, tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 8-10 mg/kg
şi zi administrată fracţionat, în două prize.
Doza de întreţinere
Doza ţintă de întreţinere de Trileptal pentru terapie adjuvantă este de 30-46 mg/kg şi zi şi trebuie
atinsă în decursul a două săptămâni.
În terapia adjuvantă, efectele terapeutice au fost observate la o doză medie de întreţinere de
aproximativ 30 mg/kg şi zi.
Doza maximă recomandată
Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 10 mg/kg şi zi, la intervale de aproximativ o
săptămână, de la doza de început, până la un maxim al dozei de 46 mg/kg şi zi, pentru a obţine
răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2).
Trileptal este recomandat pentru utilizarea la copiii peste 6 ani. Siguranţa şi eficacitatea au fost
evaluate în studii clinice controlate la care au participat aproximativ 230 copii cu vârsta mai mică de 6
ani (până la o lună). Trileptal nu este recomandat copiilor cu vârsta mai mică de 6 ani, deoarece
siguranţa şi eficacitatea nu au fost suficient demonstrate.
Toate recomandările de dozaj de mai sus au la bază dozele studiate în studiile clinice, pentru toate
grupele de vârstă. Totuşi, se poate avea în vedere utilizarea unor doze iniţiale mai mici, când se
consideră adecvat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată nu este necesară ajustarea dozei. Trileptal
nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, de aceea, dozajul la astfel de pacienţi
trebuie făcut cu atenţie (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul cu Trileptal
trebuie început cu jumătate din doza iniţială obişnuită (300 mg pe zi), aceasta fiind crescută la interval
de cel puţin o săptămână, pentru a obţine răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).
Creşterea importantă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare mult mai
atentă.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oxcarbazepină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
4
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate clasa I (imediată), inclusiv erupţii cutanate, prurit, urticarie,
edem angioneurotic şi anafilaxie în perioada de după punerea pe piaţă. Au fost raportate cazuri de
anafilaxie şi edem angioneurotic, afectând laringele, glota, buzele şi pleoapele, la pacienţi după prima
sau primele doze de Trileptal. Dacă un pacient prezintă aceste reacţii după tratamentul cu Trileptal,
administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi un tratament alternativ trebuie început.
Pacienţii care au avut reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ
25-30% din aceşti pacienţi pot avea reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, reacţii severe cutanate) la
Trileptal (vezi pct. 4.8.).
Reacţiile de hipersensibilitate, inclusiv reacţii de hipersensibilitate multi-organ, pot apărea, de
asemenea, la pacienţii fără antecedente de hipersensibilitate la carbamazepină. Aceste reacţii pot afecta
ţesutul cutanat, ficatul, sângele şi sistemul limfatic sau alte organe, individual sau împreună, în
contextul unei reacţii sistemice (vezi pct. 4.8). În general, dacă apar semne şi simptome sugestive ale
reacţiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu Trileptal trebuie întrerupt imediat.
Efecte dermatologice
Foarte rar, s-au raportat în cazul utilizării Trileptal reacţii dermatologice severe, incluzând sindromul
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET sau sindromul Lyell) şi eritem multiform.
Pacienţii ce prezintă reacţii dermatologice severe pot necesita spitalizare deoarece aceste situaţii pot
pune în pericol viaţa şi foarte rar pot fi fatale. Cazurile asociate administrării de Trileptal au apărut atât
la copii cât şi la adulţi. Intervalul de debut median a fost de 19 zile. Au fost raportate câteva cazuri
izolate de reapariţie a reacţiilor cutanate severe în cazul readministrării de Trileptal. Pacienţii care
prezintă reacţii cutanate la administrarea de Trileptal trebuie evaluaţi prompt şi terapia cu Trileptal
trebuie întreruptă imediat cu excepţia cazului în care în mod clar erupţia nu este asociată
medicamentului. În cazul întreruperii tratamentului, trebuie avut în vedere înlocuirea Trileptal cu alte
medicamente antiepileptice pentru a preveni apariţia crizelor de abstinenţă. Nu trebuie reluat
tratamentul cu Trileptal în cazul pacienţilor ce au întrerupt tratamentul datorită unei reacţii de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3.).
Farmacogenomică
Există din ce în ce mai multe dovezi că alela HLA joacă un rol în apariţia reacţiilor cutanate adverse la
pacienţii cu predispoziţie.
Asocierea cu HLA-B*1502
Studiile retrospective la pacienţii de origine chineză Han şi de origine tailandeză au identificat o
legătură strânsă între reacţiile cutanate SSJ/NET asociate cu administrarea carbamazepinei şi prezenţa
la aceşti pacienţi a alelei antigenului leucocitar uman (HLA)-B*1502.
Deoarece structura chimică a oxcarbazepinei este similară cu cea a carbamazepinei, există posibilitatea
ca pacienţii care au alela HLA-B*1502 să prezinte, de asemenea, un risc crescut de apariţie a reacţiilor
cutanate SSJ/NET la administrarea oxcarbazepinei.
Frecvenţa alelei HLA-B*1502 variază între 2 şi 12% la populaţia chineză Han, este de aproximativ 8%
la populaţia tailandeză şi se situează la un nivel de peste 15% la populaţia din Filipine şi parte din
populaţia din Malaezia. Frecvenţe ale alelei de până la 2% şi 6% au fost raportate în Coreea şi India.
Frecvenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la persoanele de origine europeană, câteva populaţii din
Africa, populaţia indigenă din America de Sud şi de Nord, populaţia hispanică şi populaţia din Japonia
(< 1%).
Frecvenţele alelei menționate aici reprezintă procentajul de cromozomi din populaţia respectivă care
sunt purtători ai acestei alele, şi anume procentajul de pacienţi purtători ai unei copii a alelei în
minimum unul dintre cei doi cromozomi („frecvenţă purtător”) și care este aproape dublu faţă de
frecvenţa alelei. Prin urmare, procentajul de pacienţi care prezintă risc este aproape dublu faţă de
valoarea care reprezintă frecvenţa alelei.
Testarea pentru a depista prezenţa alelei HLA-B*1502 trebuie avută în vedere la pacienţi cu risc
genetic, anterior iniţierii tratamentului cu Trileptal (vezi mai jos Informaţii pentru profesioniştii din
domeniul sănătăţii). Administrarea Trileptal trebuie evitată la pacienţii testaţi care au fost depistaţi
pozitivi pentru HLA-B*1502, dacă beneficiile nu depăşesc clar riscurile. HLA-B*1502 poate fi un
factor de risc pentru dezvoltarea SSJ/NET la pacienţii chinezi care iau alte medicamente anti-
5
epileptice (MAE) asociate cu SSJ/NET. Aşadar, trebuie avută în vedere utilizarea altor medicamente
asociate cu SSJ/NET la pacienţii depistaţi pozitivi cu HLA-B*1502, când terapiile alternative sunt la
fel de acceptabile. Selecţia nu este, în general, recomandată la pacienţi din populaţii în care prevalenţa
HLA-B*1502 este redusă sau la utilizatorii de Trileptal pentru că riscul SSJ/NET este, în mare, limitat
la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA-B*1502.
Asocierea cu HLA-A*3101
Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru apariţia reacţiilor
adverse cutanate la medicament, cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară.
Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Frecvenţa acestei alele
este estimată între 2 şi 5% din majoritatea populaţiilor europene şi se situează la aproximativ 1% din
populaţia japoneză. Frecvenţa acestei alele este estimată la mai puţin de 5% la majoritatea populaţiilor
australiene, asiatice, africane şi nord americane, cu unele excepţii, când crește în intervalul 5-12%.
Prevalenţa de peste 15% a fost estimată la unele grupuri etnice din America de Sud (Argentina şi
Brazilia), America de Nord (Navajo şi Sioux din Statele Unite şi Sonora Seri din Mexic) şi sudul
Indiei (Tamil Nadu) şi este între 10% şi 15% la alte etnii din regiunile menţionate
Frecvenţele alelei enumerate aici reprezintă procentajul de cromozomi din populaţia respectivă care
sunt purtători ai alelei respective, şi anume procentajul de pacienţi purtători ai unei copii a alelei în
minimum unul dintre cei doi cromozomi („frecvenţă purtător”) este aproape dublu faţă de frecvenţa
alelei. Prin urmare, procentajul de pacienţi care prezintă risc este aproape dublu faţă de valoarea care
reprezintă frecvenţa alelei.
Unele date sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse cutanate induse de administrarea carbamazepinei, inclusiv SSJ, NET, erupţii cutanate cauzate
de medicament însoţite de eozinofilie (DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată acută mai
puţin severă (AGEP) şi erupţie maculopapulară.
Există date insuficiente pentru a se putea susţine recomandarea de testare a prezenţei HLA-A*3101 la
pacienţi, înainte de iniţierea tratamentului cu oxcarbazepină. În general, selecţia genetică nu este
recomandată la utilizatorii de Trileptal, pentru că riscul apariţiei SSJ/NET, SGEP, DRESS şi erupţiei
cutanate maculopapulare este, în mare, limitat la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia
HLA-A*3101.
Limitarea selecţiei genetice
Rezultatele selecţiei genetice nu trebuie să înlocuiască niciodată vigilenţa clinică adecvată şi
supravegherea pacienţilor. Mulţi pacienţi asiatici depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 şi trataţi cu
Trileptal nu vor dezvolta SSJ/NET, iar pacienţii depistaţi negativi pentru HLA-B*1502 aparţinând
oricărei etnii pot dezvolta SSJ/NET. În mod similar, numeroşi pacienţi pozitivi pentru HLA-A*3101 şi
trataţi cu Trileptal nu vor dezvolta SSJ, NET, DRESS, AGEP sau erupţie cutanată maculopapulară, iar
pacienţii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reacţii cutanate adverse
severe. Nu a fost studiat rolul celorlalţi factori posibili în apariţia şi morbiditatea din cauza acestor
reacţii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianţa, medicaţia concomitentă,
comorbidităţile şi nivelul monitorizării dermatologice
Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii
Dacă se efectuează o testare pentru prezenţa HLA-B*1502, se rec
omandă „genotiparea HLA-B*1502”
de înaltă rezoluţie. Testul este pozitiv dacă sunt depistate una sau două alele HLA-B*1502 şi este
negativ dacă nu sunt depistate alele HLA-B*1502. În mod similar, dacă se efectuează o testare pentru
prezenţa HLA-A*3101, se recomandă „genotiparea HLA-A*3101” de înaltă rezoluţie. Testul este
pozitiv dacă sunt depistate una sau două alele HLA-A*3101 şi este negativ dacă nu sunt depistate alele
HLA-B*3101.
Riscul agravării crizelor epileptice
A fost raportat riscul agravării crizelor epileptice la administrarea Trileptal. Riscul agravării crizelor
epileptice este observat, în principal, la copii, dar poate apărea şi la adulţi. În cazul agravării crizelor
epileptice, administrarea Trileptal trebuie întreruptă.
Hiponatremie
6
La 2,7% din pacienţii trataţi cu Trileptal au fost observate concentraţii plasmatice ale sodiului mai
mici de 125 mmol/l, de obicei asimptomatice şi care nu necesită ajustarea terapiei. Experienţa
dobândită în urma studiilor clinice arată că natremia revine la valori normale atunci când doza de
Trileptal este redusă, tratamentul este întrerupt sau pacientul este supus unor restricţii (de exemplu,
reducerea cantităţii de fluide ingerate).
La pacienţii cu afecţiuni renale preexistente asociate cu natremie scăzută (de exemplu, sindrom de
secreţie inadecvată de ADH) sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad
concentraţia plasmatică a sodiului (de exemplu diuretice, desmopresina) cât şi cu antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) (de exemplu, indometacin), concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie
monitorizate înaintea începerii terapiei. După aceea, concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie
determinate după aproximativ două săptămâni şi apoi la intervale lunare, în primele 3 luni de terapie
sau în funcţie de nevoile clinice. Aceşti factori de risc trebuie avuţi în vedere mai ales în cazul
pacienţilor vârstnici. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu Trileptal, la începerea tratamentului cu
medicamente care scad natremia, trebuie urmată aceeaşi abordare în ceea ce priveşte verificările
acestui parametru fiziologic. În general, dacă apar simptome clinice sugestive de hiponatremie în
timpul tratamentului cu Trileptal (vezi pct. 4.8.), trebuie luată în considerare monitorizarea natremiei.
În cazul altor categorii de pacienţi, determinarea natremiei se poate face în cadrul testărilor paraclinice
de rutină.
Tuturor pacienţilor cu afectare a funcţiei cardiace şi insuficienţă cardiacă secundară trebuie să li se
determine în mod regulat greutatea, pentru a se determina apariţia retenţiei de fluide. În cazul retenţiei
de fluide sau al agravării afecţiunii cardiace, trebuie verificată concentraţia plasmatică a sodiului. Dacă
se constată hiponatremia, scăderea ingestiei de lichide este o importantă măsură compensatorie.
Deoarece oxcarbazepina poate conduce, foarte rar, la afectarea conducerii cardiace, pacienţii cu
tulburări de conducere preexistente (de ex. bloc atrio-ventricular, aritmii) trebuie să fie atent
monitorizaţi.
Hipotiroidism
Hipotiroidismul este o reacţie adversă foarte rară a oxcarbazepinei. Având în vedere importanţa
hormonilor tiroidieni în dezvoltarea copiilor după naştere, se recomandă efectuarea unui test al funcţiei
tiroidiene înainte de începerea terapiei cu Trileptal la copii. Se recomandă monitorizarea funcţiei
tiroidei la copii, în timpul terapiei cu Trileptal.
Funcţia hepatică
Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, care în majoritatea cazurilor s-au rezolvat favorabil.
Când este suspectat un eveniment hepatic, trebuie evaluată funcţia hepatică şi luată în considerare
întreruperea administrării de Trileptal. Trebuie avută grijă la administrarea tratamentului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5).
Funcţia renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min), trebuie avută grijă în
timpul tratamentului cu Trileptal, mai ales în privinţa dozei iniţiale şi la creşterea dozei (vezi pct. 4.2 și
5).
Efecte hematologice
S-au observat la pacienţii cărora li s-a administrat Trileptal, după punerea pe piaţă, rapoarte foarte rare
de agranulocitoză, anemie aplastică şi pancitopenie. (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere
întreruperea administrării medicamentului dacă apare orice indiciu al unei depresii medulare
semnificative.
Interacţiuni
Contraceptive hormonale
Pacientele de vârstă fertilă trebuie avertizate că utilizarea concomitentă de Trileptal cu contraceptive
hormonale poate afecta eficacitatea acestui tip de contracepţie (vezi pct. 4.5.). În timpul administrării
de Trileptal se recomandă utilizarea unor metode de contracepţie adiţionale, non-hormonale.
Alcool etilic
7
Se recomandă precauţie în cazul consumului de alcool etilic concomitent cu administrarea de Trileptal,
datorită unui posibil efect sedativ aditiv.
Efecte în cazul întreruperii tratamentului
Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea administrării de Trileptal trebuie
făcută progresiv, pentru a minimaliza potenţialul de creştere a frecvenţei crizelor convulsive.
Comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
oxcarbazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B
* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot, totuşi, surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inducţia enzimatică
Oxcarbazepina şi metabolitul ei farmacologic activ (derivatul monohidroxi, DMH) sunt slab inductori
in vitro şi in vivo, ai enzimelor CYP3A4 şi CYP3A5 ale citocromului P450, responsabile pentru
metabolizarea unui număr mare de medicamente, de exemplu, imunosupresoare (ex. ciclosporina,
tacrolimus), contraceptive orale (vezi mai jos) şi alte medicamente antiepileptice (de exemplu,
carbamazepina), rezultând o concentraţie plasmatică mai mică a acestor medicamente (vezi tabelul
următor ce rezumă interacţiunile cu alte medicamente antiepileptice).
In vitro, oxcarbazepina şi DMH sunt inductori slabi al UDP-glucuronil transferazei (efectele asupra
enzimelor specifice din această clasă sunt necunoscute). Astfel, in vivo, oxcarbazepina şi DMH pot
avea un mic efect inductor asupra metabolismului medicamentelor care sunt eliminate în principal prin
conjugare cu ajutorul UDP-glucuronil transferazelor În cazul iniţierii tratamentului cu Trileptal sau în
cazul modificării dozelor, poate dura 2 până la 3 săptămâni până la atingerea unui nou grad de
inducţie.
În cazul întreruperii tratamentului cu Trileptal, poate fi necesară o reducere a dozei din medicaţia
administrată concomitent, iar aceasta trebuie decisă în urma monitorizării clinice şi/sau a
concentraţiilor plasmatice. Probabil inducţia va scădea treptat pe o perioadă de 2 până la 3 săptămâni
după întrerupere.
Contraceptive hormonale
S-a demonstrat că Trileptal prezintă o influenţă asupra celor două componente ale unui contraceptiv
oral, etinilestradiol (EE) şi levonorgestrel (LNG). Valorile medii ale ASC ale EE şi LNG au scăzut cu
48-52% şi respectiv 32-52%. Astfel, utilizarea concomitentă de Trileptal cu contraceptive hormonale
8
poate conduce la ineficienţa acestor contraceptive (vezi pct. 4.4.). Trebuie utilizată altă metodă
adecvată de contracepţie.
Inhibiţia enzimatică
Oxcarbazepina şi DMH inhibă CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni în timpul co-administrării de
doze mari de Trileptal cu alte medicamente ce sunt metabolizate în principal de către CYP2C19 (ex.
fenitoina). Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei cresc cu până la 40% în cazul administrării de
Trileptal în doze mai mari de 1200 mg/zi (vezi tabelul următor ce rezumă interacţiunile cu alte
anticonvulsivante). În acest caz, poate fi necesară o scădere a fenitoinei co-administrate (vezi pct.
4.2.).
Medicamente antiepileptice
Au fost evaluate în studii clinice potenţiale interacţiuni între Trileptal şi alte medicamente
antiepileptice. Efectul acestor interacţiuni asupra valorilor medii ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a C
min sunt cuprinse în tabelul următor.
Rezumatul interacţiunilor medicamentelor antiepileptice cu Trileptal
Medicament antiepileptic co-
administrat Influenţa Trileptal asupra
concentraţiei medicamentului
antiepileptic Influenţa medicamentului
antiepileptic asupra
concentraţiei DMH
Carbamazepina
Clobazam
Felbamat
Fenobarbitonă
Fenitoină
Acid valproic
Lamotrigin 0-22% scădere (30% creştere a
carbamazepin-epoxidului)
Nestudiat
Nestudiat
14-15% creştere
0-40% creştere
Fără influenţă
Fără influenţă 40% scădere
Fără influenţă
Fără influenţă
30-31% scădere
29-35% scădere
0-18% scădere
Fără influenţă
* Rezultatele preliminare indică faptul că oxcarbazepina poate scădea concentraţiile lamotriginului, un
amănunt posibil important în cazul copiilor, dar posibila interacţiune a oxcarbazepinei pare a fi mai
redusă decât cea observată în cazul administrării concomitente a medicamentelor inductoare
enzimatice (carbamazepina, fenobarbitonă şi fenitoină).
La adult, inductorii puternici ai enzimelor citocromului P450 (de exemplu, carbamazepina, fenitoina şi
fenobarbitona) au dovedit că scad concentraţiile plasmatice ale DMH (29-40%); la copii cu vârsta de 4
până la 12 ani, clearance-ul DMH este crescut cu aproximativ 35%, comparativ cu monoterapia, atunci
când se administrează un medicament antiepileptic inductor al uneia din cele trei enzime. Terapia
concomitentă cu Trileptal şi lamotrigin a fost asociată cu un risc crescut al reacţiilor adverse (greaţă,
somnolenţă, ameţeală şi durere de cap). În cazul în care concomitent administrării de Trileptal sunt
administrate unul sau mai multe medicamente antiepileptice, trebuie avut în vedere o atentă ajustare a
dozelor şi/sau monitorizare a concentraţiilor plasmatice, în funcţie de fiecare caz în parte, în special la
pacienţii pediatrici trataţi concomitent cu lamotrigin.
Nu s-a observat autoinducţie în cazul tratamentului cu Trileptal.
Interacţiuni cu alte medicamente
Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina şi dextropropoxifenul nu au nici un efect asupra
farmacocineticii DMH.
9
Teoretic, este posibilă interacţiunea dintre oxcarbazepină şi IMAO datorită similitudinilor structurale
ale oxcarbazepinei cu antidepresivele triciclice.
Pacienţii aflaţi în tratament cu antidepresive triciclice au fost incluşi în studii clinice şi nu s-au
observat interacţiuni relevante clinic.
Administrarea concomitentă a litiului cu oxcarbazepină poate determina creşterea neurotoxicităţii.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate epilepsiei şi medicamentelor antiepileptice în general:
Se cunoaşte că urmaşii femeilor cu epilepsie prezintă tendinţa de a suferi tulburări de dezvoltare,
inclusiv malformaţii. S-a observat că la urmaşii femeilor cu epilepsie frecvenţa apariţiei malformaţiilor
este de două până la trei ori mai mare decât frecvenţa de apariţie în general, de aproximativ 3%. În
cadrul grupului tratat, s-a observat o creştere a numărului malformaţiilor în cazul politerapiei, totuşi,
nu a fost determinat gradul în care este responsabil tratamentul şi/sau boala. Cele mai frecvente
malformaţii congenitale observate la administrarea terapiei cu oxcarbazepină au fost defect septal
ventricular, defect septal atrioventricular, despicături velopalatină şi labială, sindrom Down, displazie
de şold (unilaterală şi bilaterale), scleroză tuberoasă şi malformaţie congenitală a urechii. Pe baza
datelor din registrul de sarcini din America de Nord, rata apariţiei malformaţiilor congenitale majore,
definită ca anomalie structurală de importanţă chirurgicală, medicală sau cosmetică, diagnosticată în
12 săptămâni de la naştere, a fost de 2,0% (IÎ 95% 0,6 până la 5,1%) dintre mamele expuse la
monoterapie cu oxcarbazepină în primul trimestru. Comparând femeile gravide care nu au fost expuse
la niciun medicament antiepileptic, raportul de risc (RR) al anomaliilor congenitale la femeile gravide
cărora li s-a administrat oxcarbazepină este (RR) 1,6, IÎ 95% 0,46 la 5,7.
În plus, terapia antiepileptică eficace nu trebuie întreruptă, deoarece agravarea bolii este în detrimentul
atât al mamei cât şi al fătului.
Riscuri asociate oxcarbazepinei:
Datele clinice privind expunerea în timpul sarcinii sunt încă insuficiente pentru a determina potenţialul
teratogen al oxcarbazepinei.
Luaţi în considerare următoarele informaţii:
- Dacă femeile cărora li se administrează Trileptal rămân însărcinate sau intenţionează să rămână
însărcinate, trebuie reevaluată atent utilizarea acestui produs cel puţin în timpul primelor trei
luni de sarcină.
. Trebuie administrate dozele eficace minime şi trebuie preferată monoterapia, de câte ori este
posibilă.
- Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea unui risc crescut de malformaţii şi trebuie
să li se ofere posibilitatea efectuării investigaţiilor antenatale.
- În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii
este în detrimentul atât al mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi prevenire:
Medicamentele antiepileptice pot contribui la apariţia deficitului de acid folic, o posibilă cauză ce
contribuie la apariţia malformaţiilor fetale. Administrarea suplimentară de acid folic se recomandă atât
înainte cât şi în timpul sarcinii. Deoarece nu s-a dovedit eficacitatea acestei suplimentări, trebuie
oferită posibilitatea unei investigaţii antenatale chiar şi pacientelor ce primesc suplimentar acid folic.
Din cauza modificărilor fiziologice care apar în timpul sarcinii, concentraţiile plasmatice ale
metabolitului activ oxcarbazepină, derivat 10-monohidroxi (DMH), pot scădea treptat pe durata
sarcinii. Se recomandă ca răspunsul clinic să fie monitorizat cu atenţie la femeile cărora li se
administrează tratament cu Trileptal pe durata sarcinii, iar stabilirea modificărilor concentraţiilor
plasmatice ale DMH trebuie avută în vedere pentru a asigura menţinerea controlului adecvat al crizelor
pe întreaga durată a sarcinii (vezi pct. 4.2 și 5).. Concentraţiile plasmatice DMH post-partum pot fi, de
10
asemenea, avute în vedere pentru a fi monitorizate, mai ales în cazul în care doza de medicaţie a fost
mărită în timpul sarcinii.
Nou născuţi:
S-au raportat tulburări de sângerare la nou născuţi, determinate de agenţii antiepileptici. Ca măsură de
precauţie, poate fi administrată vitamina K
1, atât în ultimele săptămâni de sarcină, cât şi nou
născutului.
Femei cu potenţial fertil şi măsuri contraceptive
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande utilizarea de contraceptive extrem de eficiente
(preferabil, nehormonale; de exemplu, implanturi intrauterine) în timpul tratamentului cu Trileptal.
Trileptal poate duce la eşecul efectului terapeutic al contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol
(EE) şi levonorgestrel (LNG) (vezi pct. 4.4 și pct 4.5).
Alăptarea
Oxcarbazepina şi metabolitul ei activ (DMH) sunt excretate în laptele matern uman. Pentru ambele a
fost găsit un raport al concentraţiei lapte/plasmă de 0,5. Efectele asupra sugarului expus la Trileptal, pe
această cale sunt necunoscute. De aceea, Trileptal nu trebuie folosit pe perioada alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.
La şobolani, fertilitatea ambelor sexe a fost neafectată de oxcarbazepină sau DMH, la doze orale de
până la 150, respectiv 450 mg/kg şi zi. Cu toate acestea, la femelele de animale, la administrarea celei
mai mari doze de DMH, s-a observat întreruperea ciclicităţii estrului şi scăderea numărului de corpi
luteali, implantărilor şi embrionilor vii.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La administrarea Trileptal au fost raportate reacţii adverse precum ameţeli şi somnolenţă, ataxie,
diplopie, vedere înceţoşată, tulburări vizuale, hiponatremie şi nivel scăzut al conştienţei (pentru o listă
completă a reacţiilor adverse, vezi pct. 4.8), mai ales la începutul tratamentului sau în legătură cu
ajustările dozei (mai frecvent în timpul creşterii dozei). Prin urmare, pacienţii trebuie să aibă grijă la
conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt somnolenţă, durere de cap, ameţeală, diplopie, greaţă,
vărsături şi oboseală, ce apar la mai mult de 10% din pacienţi.
În studiile clinice, reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi
tranzitorii şi au apărut, cu preponderenţă, la începerea tratamentului.
Analiza profilului reacţiilor adverse pe sisteme ale organismului se bazează pe evenimentele adverse
observate în studiile clinice evaluate ca legate de Trileptal. În plus, au fost luate în considerare
rapoartele semnificative clinic asupra evenimentelor adverse din programele cu pacienţi identificaţi şi
experienţa după punerea pe piaţă.
Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse provenite din studii clinice
Reacţiile adverse provenite din studii clinice (Tabelul 2) sunt enumerate în conformitate cu baza de
date MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme,
reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente raportate mai întâi. În
cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. În plus, categoria frecvenţei pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea
convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
11
Tabel 2 Reacții adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente leucopenie
Foarte rare supresie medulară, anemie aplastică,
agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare reacţii anafilactice, hipersensibilitate (inclusiv
hipersensibilitate multi-organ) caracterizată prin
simptome precum erupţii cutanate, febră. Alte
organe sau sisteme pot fi afectate, cum sunt
sângele sau sistemul limfatic (de exemplu,
eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie,
limfadenopatie, splenomegalie), ficat (de
exemplu, hepatită, rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice), muşchi şi articulaţii (de
exemplu, tumefierea articulaţiilor, mialgie,
artralgii), sistem nervos (de exemplu,
encefalopatie hepatică), rinichi (de exemplu,
insuficienţă renală, nefrită interstiţială,
proteinurie), plămâni (de exemplu, edem
pulmonar, astm, bronhospasm, boală pulmonară
interstiţială dispnee), edem angioneurotic
Tulburări endocrine
Foarte rare
hipotiroidism
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente hiponatraemie
Foarte rare hiponatriemie asociată cu semne și simptome cum
sunt crizele convulsive, encefalopatie, afectare a
nivelului de conștiență, confuzie (pentru alte
reacţii adverse vezi, de asemenea sistemul nervos
central), tulburări de vedere (de exemplu, vedere
încețoșată) vărsături, greață, deficit de acid folic
Tulburări psihice
Frecvente agitație (de exemplu, nervozitate), labilitate
afectivă, stare confuzională, depresie, apatie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolență, cefalee, amețeli
Frecvente ataxie, tremor, nistagmus, tulburări de atenție,
amnezie
Tulburări oculare
Foarte frecvente diplopie
Frecvente vedere încețoșată , tulburări de vedere
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente vertij
Tulburări cardiace
Foarte rare bloc atrioventricular, aritmie
Tulburări vasculare
Foarte rare hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente vărsături, greață,
Frecvente diaree, durere abdominală, constipație
Foarte rare pancreatită și/sau creșterea lipazei și/ sau amilazei
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare hepatită
12
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie, alopecie, acnee
Frecvente urticarie
Foarte rare sindrom Stevens-Johnson, necroză epidermică
toxică (sindrom Lyell), angioedem, eritem
polimorf (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice
Foarte rare lupus eritematos sistemic
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente fatigabilitate
Frecvente astenie
Investigații diagnsotice
Mai puțin frecvente creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice,
creșterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline
Foarte rare creşterea amilazemiei, creşterea lipazemiei
† Foarte rar, în timpul utilizării Trileptal, poate să apară hiponatremia semnificativă clinic (sodiu < 125
mmol/l). De regulă, apare în primele 3 luni de tratament cu Trileptal, deşi au fost pacienţi la care
concentraţia plasmatică de sodiu a fost pentru prima dată < 125 mmol/l la mai mult de 1 an de la
începerea tratamentului (vezi pct. 4.4.).
Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate (cu
frecvenţă necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă aferentă
administrării Trileptal prin raportări spontane ale cazurilor şi cazuri din literatura de specialitate.
Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar, de către o populaţie de dimensiuni incerte, nu
este posibil să se estimeze în mod corect frecvenţa acestora, fiind clasificate „cu frecvenţă
necunoscută”. Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Sindromul de secreţie inadecvată de ADH, cu semne şi simptome de letargie, greaţă, ameţeli, scădere
a osmolalităţii plasmatice (sanguine), vărsături, cefalee, stare de confuzie sau alte semne şi simptome
neurologice.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate determinate de administrarea de medicamente, însoţite de eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP).
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Cădere.
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări de vorbire (inclusiv disartrie); mai frecvente în timpul creşterii dozei de Trileptal.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri de reducere a densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii
cărora li se administrează tratament pe termen lung cu Trileptal. Nu a fost identificat mecanismul prin
care Trileptal afectează metabolismul osos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj. Doza maximă administrată a fost de aproximativ 48000 mg.
Semne şi simptome
Tulburări ale echilibrului electrolitic şi de fluide: hiponatremie.
Tulburări oculare: diplopie, mioză, vedere înceţoşată.
Tulburări gastrointestinale: greaţă, vărsături, hiperkinezie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate.
Investigaţii diagnostice: depresie a ritmului respirator, prelungirea intervalului QTc.
Tulburări ale sistemului nervos: somnolenţă, ameţeli, ataxie, nistagmus, tremor, tulburări de
coordonare (coordonare anormală), convulsii, cefalee, comă, pierderea cunoştinţei, diskinezie.
Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, stare confuzională.
Tulburări vasculare: hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: dispnee.
Tratament
Nu există un antidot specific. Tratamentul simptomatic şi de susţinere trebuie administrat în mod
corespunzător. Poate fi luată în considerare îndepărtarea medicamentului prin lavaj gastric şi/sau
inactivare prin administrarea de cărbune activat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF02.
Mecanism de acţiune
Activitatea farmacologică a oxcarbazepinei este exercitată în principal prin intermediul unui metabolit
(DMH) (vezi pct. 5.2). Mecanismul de acţiune al oxcarbazepinei şi a DMH este presupus a se baza în
principal pe blocarea canalelor de sodiu (voltaj sensibile) rezultând astfel stabilizarea membranelor
neuronale hiperexcitate, inhibarea descărcărilor neuronale repetitive şi diminuarea propagării
impulsurilor sinaptice. În plus, creşterea conductanţei potasiului şi modularea activităţii canalelor de
calciu activate la voltaj înalt, poate contribui, de asemenea, la efectele anticonvulsivante. Nu s-au găsit
interacţiuni semnificative cu neurotransmiţătorul cerebral sau cu situsurile de legare a modulatorilor de
la nivelul receptorului.
Oxcarbazepina şi metabolitul ei activ (DMH) sunt anticonvulsivante eficace la animale. Ele au protejat
rozătoarele împotriva crizelor convulsive tonico-clonice generalizate şi, într-un grad mai mic, a
crizelor clonice, şi au eliminat sau au redus frecvenţa crizelor parţiale recurente cronic, la maimuţele
Rhesus, cu implanturi de aluminiu. Nu s-a observat toleranţă (adică atenuarea activităţii
anticonvulsivante) împotriva crizelor tonico-clonice, atunci când şoarecii şi şobolanii au fost trataţi
zilnic timp de 5 zile sau respectiv 4 săptămâni, cu oxcarbazepină sau DMH.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
14
Absorbţie
După administrare orală de Trileptal comprimate, oxcarbazepina este absorbită complet şi este intens
metabolizată, rezultând metabolitul său farmacologic activ (DMH).
După administrarea unei doze unice de 600 mg Trileptal comprimate, la voluntarii de sex masculin
sănătoşi, a jeun, valoarea medie a C
max a DMH a fost 34 µmol/l, cu un corespondent tmax median de 4,5
ore.
Într-un studiu aport/eliminare, efectuat la om, numai 2% din radioactivitatea totală din plasmă s-a
datorat oxcarbazepinei netransformate, aproximativ 70% datorită DMH, iar restul a fost atribuit unor
metaboliţi secundari minori care au fost eliminaţi rapid.
Alimentele nu afectează viteza şi proporţia absorbţiei oxcarbazepinei, de aceea, Trileptal poate fi
administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al DMH este de 49 litri.
Aproximativ 40% din DMH este legat de proteinele plasmatice, predominant de albumină. Legarea a
fost independentă de concentraţia plasmatică, în intervalul relevant terapeutic. Oxcarbazepina şi DMH
nu se leagă de alfa 1-acid glicoproteină
Oxcarbazepina şi metabolitul sau activ (DMH) traversează placenta. Concentraţiile plasmatice de
DMH neonatale şi materne au fost similare într-un caz.
Metabolizare
Oxcarbazepina este rapid metabolizată în ficat, de către enzimele citoplasmatice, la DMH, care este
principalul responsabil pentru efectul farmacologic al Trileptal. DMH este metabolizat ulterior prin
conjugare cu acidul glucuronic. Cantităţi mici (4% din doză) sunt oxidate la metabolitul farmacologic
inactiv (derivatul 10,11-dihidroxi,DHD).
Eliminare
Oxcarbazepina este eliminată din organism mai ales sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi
predominant renal. Peste 95% din doză apare în urină, cu mai puţin de 1% sub formă de oxcarbazepină
nemetabolizată. Excreţia în fecale reprezintă mai puţin de 4% din doza administrată. Aproximativ 80%
din doză este excretată în urină, fie sub formă de glucuronide ale DMH (49%) fie ca DMH
nemodificat (27%), în timp ce metabolitul inactiv DHD reprezintă aproximativ 3%, iar conjugaţii
oxcarbazepinei reprezintă 13% din doză.
Oxcarbazepina este rapid eliminată din plasmă, cu valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică între
1,3 şi 2,3 ore. În contrast, timpul plasmatic de înjumătăţire al DMH are o medie de 9,3 + 1,8 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale DMH sunt atinse în 2-3 zile, la pacienţii la care
Trileptal este administrat de două ori pe zi. La starea de echilibru, farmacocinetica DMH este liniară şi
arată o proporţionalitate a dozei pentru doze situate în intervalul 300-2400 mg/zi.
Categorii speciale de populaţie
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica şi metabolizarea oxcarbazepinei şi DMH au fost evaluate la voluntari sănătoşi şi
subiecţi cu insuficienţă hepatică, după o doză orală unică de 900 mg. Disfuncţia hepatică uşoară spre
moderată, nu a afectat farmacocinetica oxcarbazepinei şi a DMH. Trileptal nu a fost studiat la pacienţi
cu disfuncţie hepatică severă.
Insuficienţă renală
15
Există o corelaţie lineară între clearance-ul creatininei şi clearance-ul renal al DMH. Când Trileptal se
administrează în doză unică de 300 mg, la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei < 30
ml/min) timpul de înjumătăţire prin eliminare al DMH se prelungeşte cu 60%-90% (16 la19 ore) cu o
creştere de două ori a valorilor ASC, comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală (10 ore).
Copii
Farmacocinetica Trileptal a fost determinată în studii clinice la populaţia pediatrică la administrarea
unor doze de Trileptal cuprinse în intervalul 10-60 mg/kg/zi. Clearance-ul DMH ajustat în funcţie de
greutate scade odată cu creşterea vârstei şi greutăţii, apropiindu-se de cel al adulţilor. Media clearance-
ului ajustat în funcţie de greutate la copii cu vârsta de 4 până la 12 ani este cu aproximativ 40% mai
mare decât cel al adulţilor. Astfel, se aşteaptă ca expunerea DMH la copii să fie aproximativ 2/3 din
cea a adulţilor trataţi cu o doză similară, ajustată în funcţie de greutate. Odată cu creşterea greutăţii, la
pacienţii cu vârsta de 13 ani sau mai mare, se aşteaptă ca clearance-ul DMH ajustat în funcţie de
greutate să ajungă la valorile pentru adulţi.
Sarcina
Din cauza modificărilor fiziologice care apar în timpul sarcinii, concentraţiile plasmatice ale DMH pot
scădea treptat pe durata sarcinii (vezi pct. 4.2 și 4.6).
Vârstnici
În urma administrării unei doze unice (300 mg) şi a unor doze multiple de (600 mg pe zi) de Trileptal,
la voluntarii vârstnici (cu vârste cuprinse între 60-82 ani), valorile maxime ale concentraţiilor
plasmatice şi ale ASC ale DMH au fost cu 30%-60% mai mari decât la voluntarii tineri (18-32 ani).
Compararea valorilor clearance-ului creatininei la voluntarii tineri şi vârstnici, arată că diferenţa în
clearance-ul creatininei este datorată reducerilor legate de vârstă. Nu sunt necesare recomandări
speciale legate de doză, deoarece dozele terapeutice sunt ajustate individual.
Sex
Nu s-au observat diferenţe farmacocinetice în ceea ce priveşte sexul, la copii, adulţi sau la vârstnici.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice având la bază studii cu oxcarbazepina şi metabolitul său farmacologic activ
monohidroxi derivat (DMH), cu doze toxice repetate, de siguranţă şi de genotoxicitate, nu indică
riscuri deosebite la om.
Imunotoxicitate
Testele de imunostimulare efectuate la şoareci au arătat că DMH (şi, într-o măsură mai mică,
oxcarbazepina), poate induce hipersensibilitate întârziată.
Toxicitatea funcţiei de reproducere
Studiile standard privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la rozătoare şi iepuri au relevat
efecte cum sunt creşterea incidenţei mortalităţii embrionare şi fetale și/sau unele întârzieri în creşterea
pre- şi/sau postnatală a urmaşilor, la concentraţii materne toxice. A existat o creştere a malformaţiilor
fetale, la şobolani, într-unul din cele opt studii de toxicitate embrionară şi fetală, care au fost efectuate
fie cu oxcarbazepină, fie cu DMH, la doze, care au fost, de asemenea, toxice pentru mamă (vezi
secţiunea 4.6). Dovezile totale provenind de la studii la animale indică faptul că oxcarbazepina are un
potenţial teratogen minor la administrarea de doze relevante la om. Cu toate acestea, studiile la
animale au fost insuficiente pentru a exclude un efect teratogen al oxcarbazepinei.
Mutagenitate
Oxcarbazepina a crescut frecvenţa apariţiei mutaţiilor în cadrul unui test Ames in vitro în absenţa
activării metabolice la una din cinci tulpini bacteriene. Oxcarbazepina şi DMH au determinat creşteri
ale aberaţiilor cromozomiale şi/sau poliploidiei în testul in vitro pe ovare de hamster chinezesc în
absenţa activării metabolice. DMH a fost negativ în testul Ames. Nu s-a identificat activitate mutagenă
sau clastogenă la administrarea oxcarbazepinei sau DMH la nivelul celulelor V79 de hamster
16
chinezesc in vitro. Pentru oxcarbazepina şi DMH s-au obţinut rezultate negative pentru efecte
clastogene sau aneugene (formare de micronuclei) în cadrul unui test in vivo pe măduvă de şobolan.
Carcinogenitate
În studiile de carcinogeneză efectuate, la animalele tratate au apărut tumori hepatice (şobolani şi
şoareci), testiculare şi ale celulei granulare ale tractului genital feminin (şobolani). Apariţia tumorilor
hepatice a fost cel mai probabil o consecinţă a inducţiei enzimelor microzomale hepatice; efectul
inductiv, care deşi nu poate fi exclus, este slab sau absent la pacienţii trataţi cu Trileptal. Este posibil
ca tumorile testiculare să fi fost induse de concentraţiile crescute de hormon luteinizant. Datorită
absenţei acestei creşteri la om, aceste tumori sunt considerate a fi fără relevanţă clinică. O creştere
corelată cu doza în incidenţa tumorilor celulei granulare ale tractului genital feminin (col uterin şi
vagin) a fost observată în studiul de carcinogenitate cu DMH efectuat la şobolan. Aceste efecte au
apărut la nivele de expunere comparabile cu expunerea clinică anticipată. Mecanismul pentru apariţia
acestor tumori nu a fost complet elucidat, dar poate fi asociat cu valori crescute ale estradiolului la
şobolan. Relevanţa clinică a acestor tumori este neclară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Trileptal 300 mg
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trileptal 600 mg
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Hipromeloză
Talc,
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
17
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 20 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 50 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg
Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9041/2016/01-02-03-04-05
9042/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
TRILEPTAL 300 mg comprimate filmate
TRILEPTAL 600 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Trileptal 300 mg
Fiecare comprimat filmat conţine oxcarbazepină 300 mg.
Trileptal 600 mg
Fiecare comprimat filmat conţine oxcarbazepină 600 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Trileptal 300 mg
Comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, uşor biconvexe, cu o linie mediană pe ambele fețe.
Trileptal 600 mg
Comprimate filmate de culoare roz deschis, ovale, ușor biconvexe, cu o linie mediană pe ambele fețe.
Şanţul median este prevăzut numai pentru a facilita ruperea, în vederea uşurării înghiţirii, şi nu pentru
a rupe comprimatul în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1. Indicaţii terapeutice
Trileptal este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta peste 6 ani pentru tratamentul crizelor epileptice
parţiale însoţite sau nu de convulsii tonico-clonice generalizate secundar.
Trileptal este indicat pentru utilizare în monoterapie sau ca terapie adjuvantă la adulţii şi copiii peste 6
ani.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
În monoterapie şi ca terapie adjuvantă, tratamentul cu Trileptal este iniţiat cu o doză clinică eficace
administrată fracţionat, în două prize. Doza poate fi crescută în funcţie de răspunsul clinic al
pacientului. Când alte medicamente antiepileptice sunt înlocuite cu Trileptal, doza în care acestea se
2
administrează concomitent trebuie redusă progresiv la iniţierea terapiei cu Trileptal. În terapia
adjuvantă, întrucât încărcarea totală cu medicamente antiepileptice a pacientului este crescută, poate fi
necesar să fie redusă doza celorlalte medicamente antiepileptice administrate concomitent şi/sau să fie
crescută doza de Trileptal mai lent (vezi pct. 4.5.).
Comprimatele sunt secabile şi pot fi rupte în jumătăţi, pentru a face mai uşoară înghiţirea
comprimatului de către pacient. Cu toate acestea, comprimatul nu poate fi rupt în doze egale.
Trileptal poate fi administrat cu sau fără alimente.
Monitorizarea terapeutică a medicamentului
Efectul terapeutic al oxcarbazepinei este, în principal, exercitat prin metabolitul activ 10-monohidroxi
derivat (DMH) al oxcarbazepinei.
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale oxcarbazepinei și DMH nu este, în mod obișnuit,
efectuată. Totuși, poate fi avută în vedere monitorizarea concentrației plasmatice a DMH, în timpul
tratamentului cu Trileptal, pentru excluderea neconformităților, sau în situații în care se anticipează
modificarea clearance-ului DMH, inclusiv:
- modificări ale funcţiei renale (vezi pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”)
- sarcina (vezi pct. 4.6 și pct. 5)
- utilizarea concomitentă de medicamente inductoare ale enzimelor hepatice (vezi pct. 4.5).
Dacă oricare dintre aceste situații se aplică, doza de Trileptal trebuie ajustată (pe baza concentrațiilor
plasmatice determinate la 2-4 ore după administrarea dozei) pentru a menţine concentraţiile
plasmatice ale DMH sub 35 mg/l.
Adulţi
Monoterapie şi terapie adjuvantă
Doza iniţială recomandată
Tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 600 mg pe zi (8-10 mg/kg şi zi) administrată
fracţionat în două prize.
Doza de întreţinere
Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 600 mg pe zi la intervale de aproximativ o
săptămână, de la doza de început, pentru a obţine răspunsul clinic dorit. Efectele terapeutice sunt
observate la doze între 600 mg pe zi şi 2400 mg pe zi.
Studiile controlate la pacienţii cu monoterapie, netrataţi în mod curent cu medicamente antiepileptice,
au arătat că doza de 1200 mg pe zi este eficace; totuşi, s-a observat că doza de 2400 mg pe zi este
eficace la pacienţii refractari, la care monoterapia cu Trileptal a înlocuit tratamentul cu alte
medicamente antiepileptice.
Doza maximă recomandată
În condiţii de spitalizare, creşterile de doză până la 2400 mg pe zi au fost obţinute în decurs de 48 de
ore.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţi cu terapie adjuvantă, s-a observat că sunt eficace doze zilnice cuprinse între 600 mg pe zi
şi 2400 mg pe zi, într-un studiu controlat de terapie adjuvantă, deşi majoritatea pacienţilor nu au putut
tolera doza de 2400 mg pe zi fără să fie necesară reducerea dozelor medicamentelor antiepileptice
administrate concomitent, mai ales datorită evenimentelor adverse de la nivelul sistemului nervos
central. Dozele zilnice de peste 2400 mg pe zi nu au fost studiate sistematic în studiile clinice.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani şi peste această vârstă)
3
Nu sunt necesare recomandări speciale privind dozele la pacienţii vârstnici pentru că dozele
terapeutice sunt ajustate individual. Ajustările dozelor sunt recomandate la pacienţii vârstnici cu
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi informaţiile de mai jos privind dozele la
pacienţii cu insuficienţă renală).
Este necesară o monitorizare atentă a concentraţiilor de sodiu la pacienţii cu risc de hiponatremie (vezi
pct. 4.4).
Copii
Doza iniţială recomandată
În monoterapie şi în terapia adjuvantă, tratamentul cu Trileptal trebuie iniţiat cu o doză de 8-10 mg/kg
şi zi administrată fracţionat, în două prize.
Doza de întreţinere
Doza ţintă de întreţinere de Trileptal pentru terapie adjuvantă este de 30-46 mg/kg şi zi şi trebuie
atinsă în decursul a două săptămâni.
În terapia adjuvantă, efectele terapeutice au fost observate la o doză medie de întreţinere de
aproximativ 30 mg/kg şi zi.
Doza maximă recomandată
Dacă este indicat clinic, doza poate fi mărită cu maximum 10 mg/kg şi zi, la intervale de aproximativ o
săptămână, de la doza de început, până la un maxim al dozei de 46 mg/kg şi zi, pentru a obţine
răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2).
Trileptal este recomandat pentru utilizarea la copiii peste 6 ani. Siguranţa şi eficacitatea au fost
evaluate în studii clinice controlate la care au participat aproximativ 230 copii cu vârsta mai mică de 6
ani (până la o lună). Trileptal nu este recomandat copiilor cu vârsta mai mică de 6 ani, deoarece
siguranţa şi eficacitatea nu au fost suficient demonstrate.
Toate recomandările de dozaj de mai sus au la bază dozele studiate în studiile clinice, pentru toate
grupele de vârstă. Totuşi, se poate avea în vedere utilizarea unor doze iniţiale mai mici, când se
consideră adecvat.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată nu este necesară ajustarea dozei. Trileptal
nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, de aceea, dozajul la astfel de pacienţi
trebuie făcut cu atenţie (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul cu Trileptal
trebuie început cu jumătate din doza iniţială obişnuită (300 mg pe zi), aceasta fiind crescută la interval
de cel puţin o săptămână, pentru a obţine răspunsul clinic dorit (vezi pct. 5.2 și pct. 4.4).
Creşterea importantă a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală necesită o monitorizare mult mai
atentă.
Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi
chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării HLA-B
* 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un
indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării
carbamazepinei.
4.3. Contraindicaţii
Hipersensibilitate la oxcarbazepină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipersensibilitate
4
S-au raportat reacţii de hipersensibilitate clasa I (imediată), inclusiv erupţii cutanate, prurit, urticarie,
edem angioneurotic şi anafilaxie în perioada de după punerea pe piaţă. Au fost raportate cazuri de
anafilaxie şi edem angioneurotic, afectând laringele, glota, buzele şi pleoapele, la pacienţi după prima
sau primele doze de Trileptal. Dacă un pacient prezintă aceste reacţii după tratamentul cu Trileptal,
administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi un tratament alternativ trebuie început.
Pacienţii care au avut reacţii de hipersensibilitate la carbamazepină trebuie informaţi că aproximativ
25-30% din aceşti pacienţi pot avea reacţii de hipersensibilitate (de exemplu, reacţii severe cutanate) la
Trileptal (vezi pct. 4.8.).
Reacţiile de hipersensibilitate, inclusiv reacţii de hipersensibilitate multi-organ, pot apărea, de
asemenea, la pacienţii fără antecedente de hipersensibilitate la carbamazepină. Aceste reacţii pot afecta
ţesutul cutanat, ficatul, sângele şi sistemul limfatic sau alte organe, individual sau împreună, în
contextul unei reacţii sistemice (vezi pct. 4.8). În general, dacă apar semne şi simptome sugestive ale
reacţiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu Trileptal trebuie întrerupt imediat.
Efecte dermatologice
Foarte rar, s-au raportat în cazul utilizării Trileptal reacţii dermatologice severe, incluzând sindromul
Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET sau sindromul Lyell) şi eritem multiform.
Pacienţii ce prezintă reacţii dermatologice severe pot necesita spitalizare deoarece aceste situaţii pot
pune în pericol viaţa şi foarte rar pot fi fatale. Cazurile asociate administrării de Trileptal au apărut atât
la copii cât şi la adulţi. Intervalul de debut median a fost de 19 zile. Au fost raportate câteva cazuri
izolate de reapariţie a reacţiilor cutanate severe în cazul readministrării de Trileptal. Pacienţii care
prezintă reacţii cutanate la administrarea de Trileptal trebuie evaluaţi prompt şi terapia cu Trileptal
trebuie întreruptă imediat cu excepţia cazului în care în mod clar erupţia nu este asociată
medicamentului. În cazul întreruperii tratamentului, trebuie avut în vedere înlocuirea Trileptal cu alte
medicamente antiepileptice pentru a preveni apariţia crizelor de abstinenţă. Nu trebuie reluat
tratamentul cu Trileptal în cazul pacienţilor ce au întrerupt tratamentul datorită unei reacţii de
hipersensibilitate (vezi pct. 4.3.).
Farmacogenomică
Există din ce în ce mai multe dovezi că alela HLA joacă un rol în apariţia reacţiilor cutanate adverse la
pacienţii cu predispoziţie.
Asocierea cu HLA-B*1502
Studiile retrospective la pacienţii de origine chineză Han şi de origine tailandeză au identificat o
legătură strânsă între reacţiile cutanate SSJ/NET asociate cu administrarea carbamazepinei şi prezenţa
la aceşti pacienţi a alelei antigenului leucocitar uman (HLA)-B*1502.
Deoarece structura chimică a oxcarbazepinei este similară cu cea a carbamazepinei, există posibilitatea
ca pacienţii care au alela HLA-B*1502 să prezinte, de asemenea, un risc crescut de apariţie a reacţiilor
cutanate SSJ/NET la administrarea oxcarbazepinei.
Frecvenţa alelei HLA-B*1502 variază între 2 şi 12% la populaţia chineză Han, este de aproximativ 8%
la populaţia tailandeză şi se situează la un nivel de peste 15% la populaţia din Filipine şi parte din
populaţia din Malaezia. Frecvenţe ale alelei de până la 2% şi 6% au fost raportate în Coreea şi India.
Frecvenţa alelei HLA-B*1502 este neglijabilă la persoanele de origine europeană, câteva populaţii din
Africa, populaţia indigenă din America de Sud şi de Nord, populaţia hispanică şi populaţia din Japonia
(< 1%).
Frecvenţele alelei menționate aici reprezintă procentajul de cromozomi din populaţia respectivă care
sunt purtători ai acestei alele, şi anume procentajul de pacienţi purtători ai unei copii a alelei în
minimum unul dintre cei doi cromozomi („frecvenţă purtător”) și care este aproape dublu faţă de
frecvenţa alelei. Prin urmare, procentajul de pacienţi care prezintă risc este aproape dublu faţă de
valoarea care reprezintă frecvenţa alelei.
Testarea pentru a depista prezenţa alelei HLA-B*1502 trebuie avută în vedere la pacienţi cu risc
genetic, anterior iniţierii tratamentului cu Trileptal (vezi mai jos Informaţii pentru profesioniştii din
domeniul sănătăţii). Administrarea Trileptal trebuie evitată la pacienţii testaţi care au fost depistaţi
pozitivi pentru HLA-B*1502, dacă beneficiile nu depăşesc clar riscurile. HLA-B*1502 poate fi un
factor de risc pentru dezvoltarea SSJ/NET la pacienţii chinezi care iau alte medicamente anti-
5
epileptice (MAE) asociate cu SSJ/NET. Aşadar, trebuie avută în vedere utilizarea altor medicamente
asociate cu SSJ/NET la pacienţii depistaţi pozitivi cu HLA-B*1502, când terapiile alternative sunt la
fel de acceptabile. Selecţia nu este, în general, recomandată la pacienţi din populaţii în care prevalenţa
HLA-B*1502 este redusă sau la utilizatorii de Trileptal pentru că riscul SSJ/NET este, în mare, limitat
la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia HLA-B*1502.
Asocierea cu HLA-A*3101
Antigenul leucocitar uman (HLA)-A*3101 poate reprezenta un factor de risc pentru apariţia reacţiilor
adverse cutanate la medicament, cum sunt SSJ, NET, DRESS, AGEP şi erupţie cutanată
maculopapulară.
Frecvenţa alelei HLA-A*3101 variază mult între populaţiile de diverse etnii. Frecvenţa acestei alele
este estimată între 2 şi 5% din majoritatea populaţiilor europene şi se situează la aproximativ 1% din
populaţia japoneză. Frecvenţa acestei alele este estimată la mai puţin de 5% la majoritatea populaţiilor
australiene, asiatice, africane şi nord americane, cu unele excepţii, când crește în intervalul 5-12%.
Prevalenţa de peste 15% a fost estimată la unele grupuri etnice din America de Sud (Argentina şi
Brazilia), America de Nord (Navajo şi Sioux din Statele Unite şi Sonora Seri din Mexic) şi sudul
Indiei (Tamil Nadu) şi este între 10% şi 15% la alte etnii din regiunile menţionate
Frecvenţele alelei enumerate aici reprezintă procentajul de cromozomi din populaţia respectivă care
sunt purtători ai alelei respective, şi anume procentajul de pacienţi purtători ai unei copii a alelei în
minimum unul dintre cei doi cromozomi („frecvenţă purtător”) este aproape dublu faţă de frecvenţa
alelei. Prin urmare, procentajul de pacienţi care prezintă risc este aproape dublu faţă de valoarea care
reprezintă frecvenţa alelei.
Unele date sugerează faptul că HLA-A*3101 este asociată cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor
adverse cutanate induse de administrarea carbamazepinei, inclusiv SSJ, NET, erupţii cutanate cauzate
de medicament însoţite de eozinofilie (DRESS) sau pustuloză exantematoasă generalizată acută mai
puţin severă (AGEP) şi erupţie maculopapulară.
Există date insuficiente pentru a se putea susţine recomandarea de testare a prezenţei HLA-A*3101 la
pacienţi, înainte de iniţierea tratamentului cu oxcarbazepină. În general, selecţia genetică nu este
recomandată la utilizatorii de Trileptal, pentru că riscul apariţiei SSJ/NET, SGEP, DRESS şi erupţiei
cutanate maculopapulare este, în mare, limitat la primele câteva luni de terapie indiferent de situaţia
HLA-A*3101.
Limitarea selecţiei genetice
Rezultatele selecţiei genetice nu trebuie să înlocuiască niciodată vigilenţa clinică adecvată şi
supravegherea pacienţilor. Mulţi pacienţi asiatici depistaţi pozitivi pentru HLA-B*1502 şi trataţi cu
Trileptal nu vor dezvolta SSJ/NET, iar pacienţii depistaţi negativi pentru HLA-B*1502 aparţinând
oricărei etnii pot dezvolta SSJ/NET. În mod similar, numeroşi pacienţi pozitivi pentru HLA-A*3101 şi
trataţi cu Trileptal nu vor dezvolta SSJ, NET, DRESS, AGEP sau erupţie cutanată maculopapulară, iar
pacienţii negativi pentru HLA-A*3101, de orice etnie, pot dezvolta aceste reacţii cutanate adverse
severe. Nu a fost studiat rolul celorlalţi factori posibili în apariţia şi morbiditatea din cauza acestor
reacţii cutanate adverse severe, precum dozele de MAE, complianţa, medicaţia concomitentă,
comorbidităţile şi nivelul monitorizării dermatologice
Informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii
Dacă se efectuează o testare pentru prezenţa HLA-B*1502, se rec
omandă „genotiparea HLA-B*1502”
de înaltă rezoluţie. Testul este pozitiv dacă sunt depistate una sau două alele HLA-B*1502 şi este
negativ dacă nu sunt depistate alele HLA-B*1502. În mod similar, dacă se efectuează o testare pentru
prezenţa HLA-A*3101, se recomandă „genotiparea HLA-A*3101” de înaltă rezoluţie. Testul este
pozitiv dacă sunt depistate una sau două alele HLA-A*3101 şi este negativ dacă nu sunt depistate alele
HLA-B*3101.
Riscul agravării crizelor epileptice
A fost raportat riscul agravării crizelor epileptice la administrarea Trileptal. Riscul agravării crizelor
epileptice este observat, în principal, la copii, dar poate apărea şi la adulţi. În cazul agravării crizelor
epileptice, administrarea Trileptal trebuie întreruptă.
Hiponatremie
6
La 2,7% din pacienţii trataţi cu Trileptal au fost observate concentraţii plasmatice ale sodiului mai
mici de 125 mmol/l, de obicei asimptomatice şi care nu necesită ajustarea terapiei. Experienţa
dobândită în urma studiilor clinice arată că natremia revine la valori normale atunci când doza de
Trileptal este redusă, tratamentul este întrerupt sau pacientul este supus unor restricţii (de exemplu,
reducerea cantităţii de fluide ingerate).
La pacienţii cu afecţiuni renale preexistente asociate cu natremie scăzută (de exemplu, sindrom de
secreţie inadecvată de ADH) sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care scad
concentraţia plasmatică a sodiului (de exemplu diuretice, desmopresina) cât şi cu antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS) (de exemplu, indometacin), concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie
monitorizate înaintea începerii terapiei. După aceea, concentraţiile plasmatice ale sodiului trebuie
determinate după aproximativ două săptămâni şi apoi la intervale lunare, în primele 3 luni de terapie
sau în funcţie de nevoile clinice. Aceşti factori de risc trebuie avuţi în vedere mai ales în cazul
pacienţilor vârstnici. Pentru pacienţii aflaţi sub tratament cu Trileptal, la începerea tratamentului cu
medicamente care scad natremia, trebuie urmată aceeaşi abordare în ceea ce priveşte verificările
acestui parametru fiziologic. În general, dacă apar simptome clinice sugestive de hiponatremie în
timpul tratamentului cu Trileptal (vezi pct. 4.8.), trebuie luată în considerare monitorizarea natremiei.
În cazul altor categorii de pacienţi, determinarea natremiei se poate face în cadrul testărilor paraclinice
de rutină.
Tuturor pacienţilor cu afectare a funcţiei cardiace şi insuficienţă cardiacă secundară trebuie să li se
determine în mod regulat greutatea, pentru a se determina apariţia retenţiei de fluide. În cazul retenţiei
de fluide sau al agravării afecţiunii cardiace, trebuie verificată concentraţia plasmatică a sodiului. Dacă
se constată hiponatremia, scăderea ingestiei de lichide este o importantă măsură compensatorie.
Deoarece oxcarbazepina poate conduce, foarte rar, la afectarea conducerii cardiace, pacienţii cu
tulburări de conducere preexistente (de ex. bloc atrio-ventricular, aritmii) trebuie să fie atent
monitorizaţi.
Hipotiroidism
Hipotiroidismul este o reacţie adversă foarte rară a oxcarbazepinei. Având în vedere importanţa
hormonilor tiroidieni în dezvoltarea copiilor după naştere, se recomandă efectuarea unui test al funcţiei
tiroidiene înainte de începerea terapiei cu Trileptal la copii. Se recomandă monitorizarea funcţiei
tiroidei la copii, în timpul terapiei cu Trileptal.
Funcţia hepatică
Au fost raportate cazuri foarte rare de hepatită, care în majoritatea cazurilor s-au rezolvat favorabil.
Când este suspectat un eveniment hepatic, trebuie evaluată funcţia hepatică şi luată în considerare
întreruperea administrării de Trileptal. Trebuie avută grijă la administrarea tratamentului la pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5).
Funcţia renală
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei sub 30 mL/min), trebuie avută grijă în
timpul tratamentului cu Trileptal, mai ales în privinţa dozei iniţiale şi la creşterea dozei (vezi pct. 4.2 și
5).
Efecte hematologice
S-au observat la pacienţii cărora li s-a administrat Trileptal, după punerea pe piaţă, rapoarte foarte rare
de agranulocitoză, anemie aplastică şi pancitopenie. (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere
întreruperea administrării medicamentului dacă apare orice indiciu al unei depresii medulare
semnificative.
Interacţiuni
Contraceptive hormonale
Pacientele de vârstă fertilă trebuie avertizate că utilizarea concomitentă de Trileptal cu contraceptive
hormonale poate afecta eficacitatea acestui tip de contracepţie (vezi pct. 4.5.). În timpul administrării
de Trileptal se recomandă utilizarea unor metode de contracepţie adiţionale, non-hormonale.
Alcool etilic
7
Se recomandă precauţie în cazul consumului de alcool etilic concomitent cu administrarea de Trileptal,
datorită unui posibil efect sedativ aditiv.
Efecte în cazul întreruperii tratamentului
Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, întreruperea administrării de Trileptal trebuie
făcută progresiv, pentru a minimaliza potenţialul de creştere a frecvenţei crizelor convulsive.
Comportament suicidar
La pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice pentru diverse indicaţii s-au raportat ideaţie
suicidară şi comportament suicidar. În urma unei meta-analize a studiilor clinice randomizate
controlate cu placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, s-a evidenţiat un risc uşor
crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar. Mecanismul care a determinat
apariţia acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu permit excluderea posibilităţii ca
oxcarbazepina să prezinte un risc crescut de apariţie a ideaţiei suicidare şi comportamentului suicidar.
Din acest motiv, pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi
comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi
îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor
de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
S-a demonstrat că în cazul administrării de carbamazepină la persoanele de origine Thai şi chineză
Han, există o legătură strânsă între prezenţa HLA-B
* 1502 la aceste populaţii şi riscul dezvoltării de
reacţii cutanate severe, cunoscute sub numele de sindrom Steven-Johnson (SSJ). Ori de câte ori este
posibil, înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină, aceste persoane trebuie testate în vederea
depistării acestor alele. În cazul unui test pozitiv, tratamentul cu carbamazepina nu trebuie început
decât dacă nu există altă alternativă terapeutică. Pacienţii la care testul pentru HLA-B
* 1502 este
negativ prezintă risc mic de apariţie a SSJ, deşi, foarte rar, reacţiile pot, totuşi, surveni.
Din cauza absenţei datelor, nu se cunoaşte cu claritate dacă toate persoanele de origine sud-est asiatică
prezintă acest risc.
S-a demonstrat, la populaţia caucaziană, faptul că prezenţa alelelor HLA-B
* 1502 nu se asociază cu
apariţia SSJ.
4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inducţia enzimatică
Oxcarbazepina şi metabolitul ei farmacologic activ (derivatul monohidroxi, DMH) sunt slab inductori
in vitro şi in vivo, ai enzimelor CYP3A4 şi CYP3A5 ale citocromului P450, responsabile pentru
metabolizarea unui număr mare de medicamente, de exemplu, imunosupresoare (ex. ciclosporina,
tacrolimus), contraceptive orale (vezi mai jos) şi alte medicamente antiepileptice (de exemplu,
carbamazepina), rezultând o concentraţie plasmatică mai mică a acestor medicamente (vezi tabelul
următor ce rezumă interacţiunile cu alte medicamente antiepileptice).
In vitro, oxcarbazepina şi DMH sunt inductori slabi al UDP-glucuronil transferazei (efectele asupra
enzimelor specifice din această clasă sunt necunoscute). Astfel, in vivo, oxcarbazepina şi DMH pot
avea un mic efect inductor asupra metabolismului medicamentelor care sunt eliminate în principal prin
conjugare cu ajutorul UDP-glucuronil transferazelor În cazul iniţierii tratamentului cu Trileptal sau în
cazul modificării dozelor, poate dura 2 până la 3 săptămâni până la atingerea unui nou grad de
inducţie.
În cazul întreruperii tratamentului cu Trileptal, poate fi necesară o reducere a dozei din medicaţia
administrată concomitent, iar aceasta trebuie decisă în urma monitorizării clinice şi/sau a
concentraţiilor plasmatice. Probabil inducţia va scădea treptat pe o perioadă de 2 până la 3 săptămâni
după întrerupere.
Contraceptive hormonale
S-a demonstrat că Trileptal prezintă o influenţă asupra celor două componente ale unui contraceptiv
oral, etinilestradiol (EE) şi levonorgestrel (LNG). Valorile medii ale ASC ale EE şi LNG au scăzut cu
48-52% şi respectiv 32-52%. Astfel, utilizarea concomitentă de Trileptal cu contraceptive hormonale
8
poate conduce la ineficienţa acestor contraceptive (vezi pct. 4.4.). Trebuie utilizată altă metodă
adecvată de contracepţie.
Inhibiţia enzimatică
Oxcarbazepina şi DMH inhibă CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni în timpul co-administrării de
doze mari de Trileptal cu alte medicamente ce sunt metabolizate în principal de către CYP2C19 (ex.
fenitoina). Concentraţiile plasmatice ale fenitoinei cresc cu până la 40% în cazul administrării de
Trileptal în doze mai mari de 1200 mg/zi (vezi tabelul următor ce rezumă interacţiunile cu alte
anticonvulsivante). În acest caz, poate fi necesară o scădere a fenitoinei co-administrate (vezi pct.
4.2.).
Medicamente antiepileptice
Au fost evaluate în studii clinice potenţiale interacţiuni între Trileptal şi alte medicamente
antiepileptice. Efectul acestor interacţiuni asupra valorilor medii ale ariei de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a C
min sunt cuprinse în tabelul următor.
Rezumatul interacţiunilor medicamentelor antiepileptice cu Trileptal
Medicament antiepileptic co-
administrat Influenţa Trileptal asupra
concentraţiei medicamentului
antiepileptic Influenţa medicamentului
antiepileptic asupra
concentraţiei DMH
Carbamazepina
Clobazam
Felbamat
Fenobarbitonă
Fenitoină
Acid valproic
Lamotrigin 0-22% scădere (30% creştere a
carbamazepin-epoxidului)
Nestudiat
Nestudiat
14-15% creştere
0-40% creştere
Fără influenţă
Fără influenţă 40% scădere
Fără influenţă
Fără influenţă
30-31% scădere
29-35% scădere
0-18% scădere
Fără influenţă
* Rezultatele preliminare indică faptul că oxcarbazepina poate scădea concentraţiile lamotriginului, un
amănunt posibil important în cazul copiilor, dar posibila interacţiune a oxcarbazepinei pare a fi mai
redusă decât cea observată în cazul administrării concomitente a medicamentelor inductoare
enzimatice (carbamazepina, fenobarbitonă şi fenitoină).
La adult, inductorii puternici ai enzimelor citocromului P450 (de exemplu, carbamazepina, fenitoina şi
fenobarbitona) au dovedit că scad concentraţiile plasmatice ale DMH (29-40%); la copii cu vârsta de 4
până la 12 ani, clearance-ul DMH este crescut cu aproximativ 35%, comparativ cu monoterapia, atunci
când se administrează un medicament antiepileptic inductor al uneia din cele trei enzime. Terapia
concomitentă cu Trileptal şi lamotrigin a fost asociată cu un risc crescut al reacţiilor adverse (greaţă,
somnolenţă, ameţeală şi durere de cap). În cazul în care concomitent administrării de Trileptal sunt
administrate unul sau mai multe medicamente antiepileptice, trebuie avut în vedere o atentă ajustare a
dozelor şi/sau monitorizare a concentraţiilor plasmatice, în funcţie de fiecare caz în parte, în special la
pacienţii pediatrici trataţi concomitent cu lamotrigin.
Nu s-a observat autoinducţie în cazul tratamentului cu Trileptal.
Interacţiuni cu alte medicamente
Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina şi dextropropoxifenul nu au nici un efect asupra
farmacocineticii DMH.
9
Teoretic, este posibilă interacţiunea dintre oxcarbazepină şi IMAO datorită similitudinilor structurale
ale oxcarbazepinei cu antidepresivele triciclice.
Pacienţii aflaţi în tratament cu antidepresive triciclice au fost incluşi în studii clinice şi nu s-au
observat interacţiuni relevante clinic.
Administrarea concomitentă a litiului cu oxcarbazepină poate determina creşterea neurotoxicităţii.
4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Riscuri asociate epilepsiei şi medicamentelor antiepileptice în general:
Se cunoaşte că urmaşii femeilor cu epilepsie prezintă tendinţa de a suferi tulburări de dezvoltare,
inclusiv malformaţii. S-a observat că la urmaşii femeilor cu epilepsie frecvenţa apariţiei malformaţiilor
este de două până la trei ori mai mare decât frecvenţa de apariţie în general, de aproximativ 3%. În
cadrul grupului tratat, s-a observat o creştere a numărului malformaţiilor în cazul politerapiei, totuşi,
nu a fost determinat gradul în care este responsabil tratamentul şi/sau boala. Cele mai frecvente
malformaţii congenitale observate la administrarea terapiei cu oxcarbazepină au fost defect septal
ventricular, defect septal atrioventricular, despicături velopalatină şi labială, sindrom Down, displazie
de şold (unilaterală şi bilaterale), scleroză tuberoasă şi malformaţie congenitală a urechii. Pe baza
datelor din registrul de sarcini din America de Nord, rata apariţiei malformaţiilor congenitale majore,
definită ca anomalie structurală de importanţă chirurgicală, medicală sau cosmetică, diagnosticată în
12 săptămâni de la naştere, a fost de 2,0% (IÎ 95% 0,6 până la 5,1%) dintre mamele expuse la
monoterapie cu oxcarbazepină în primul trimestru. Comparând femeile gravide care nu au fost expuse
la niciun medicament antiepileptic, raportul de risc (RR) al anomaliilor congenitale la femeile gravide
cărora li s-a administrat oxcarbazepină este (RR) 1,6, IÎ 95% 0,46 la 5,7.
În plus, terapia antiepileptică eficace nu trebuie întreruptă, deoarece agravarea bolii este în detrimentul
atât al mamei cât şi al fătului.
Riscuri asociate oxcarbazepinei:
Datele clinice privind expunerea în timpul sarcinii sunt încă insuficiente pentru a determina potenţialul
teratogen al oxcarbazepinei.
Luaţi în considerare următoarele informaţii:
- Dacă femeile cărora li se administrează Trileptal rămân însărcinate sau intenţionează să rămână
însărcinate, trebuie reevaluată atent utilizarea acestui produs cel puţin în timpul primelor trei
luni de sarcină.
. Trebuie administrate dozele eficace minime şi trebuie preferată monoterapia, de câte ori este
posibilă.
- Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea unui risc crescut de malformaţii şi trebuie
să li se ofere posibilitatea efectuării investigaţiilor antenatale.
- În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic eficace nu trebuie întrerupt deoarece agravarea bolii
este în detrimentul atât al mamei cât şi al fătului.
Monitorizare şi prevenire:
Medicamentele antiepileptice pot contribui la apariţia deficitului de acid folic, o posibilă cauză ce
contribuie la apariţia malformaţiilor fetale. Administrarea suplimentară de acid folic se recomandă atât
înainte cât şi în timpul sarcinii. Deoarece nu s-a dovedit eficacitatea acestei suplimentări, trebuie
oferită posibilitatea unei investigaţii antenatale chiar şi pacientelor ce primesc suplimentar acid folic.
Din cauza modificărilor fiziologice care apar în timpul sarcinii, concentraţiile plasmatice ale
metabolitului activ oxcarbazepină, derivat 10-monohidroxi (DMH), pot scădea treptat pe durata
sarcinii. Se recomandă ca răspunsul clinic să fie monitorizat cu atenţie la femeile cărora li se
administrează tratament cu Trileptal pe durata sarcinii, iar stabilirea modificărilor concentraţiilor
plasmatice ale DMH trebuie avută în vedere pentru a asigura menţinerea controlului adecvat al crizelor
pe întreaga durată a sarcinii (vezi pct. 4.2 și 5).. Concentraţiile plasmatice DMH post-partum pot fi, de
10
asemenea, avute în vedere pentru a fi monitorizate, mai ales în cazul în care doza de medicaţie a fost
mărită în timpul sarcinii.
Nou născuţi:
S-au raportat tulburări de sângerare la nou născuţi, determinate de agenţii antiepileptici. Ca măsură de
precauţie, poate fi administrată vitamina K
1, atât în ultimele săptămâni de sarcină, cât şi nou
născutului.
Femei cu potenţial fertil şi măsuri contraceptive
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se recomande utilizarea de contraceptive extrem de eficiente
(preferabil, nehormonale; de exemplu, implanturi intrauterine) în timpul tratamentului cu Trileptal.
Trileptal poate duce la eşecul efectului terapeutic al contraceptivelor orale care conţin etinilestradiol
(EE) şi levonorgestrel (LNG) (vezi pct. 4.4 și pct 4.5).
Alăptarea
Oxcarbazepina şi metabolitul ei activ (DMH) sunt excretate în laptele matern uman. Pentru ambele a
fost găsit un raport al concentraţiei lapte/plasmă de 0,5. Efectele asupra sugarului expus la Trileptal, pe
această cale sunt necunoscute. De aceea, Trileptal nu trebuie folosit pe perioada alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om.
La şobolani, fertilitatea ambelor sexe a fost neafectată de oxcarbazepină sau DMH, la doze orale de
până la 150, respectiv 450 mg/kg şi zi. Cu toate acestea, la femelele de animale, la administrarea celei
mai mari doze de DMH, s-a observat întreruperea ciclicităţii estrului şi scăderea numărului de corpi
luteali, implantărilor şi embrionilor vii.
4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
La administrarea Trileptal au fost raportate reacţii adverse precum ameţeli şi somnolenţă, ataxie,
diplopie, vedere înceţoşată, tulburări vizuale, hiponatremie şi nivel scăzut al conştienţei (pentru o listă
completă a reacţiilor adverse, vezi pct. 4.8), mai ales la începutul tratamentului sau în legătură cu
ajustările dozei (mai frecvent în timpul creşterii dozei). Prin urmare, pacienţii trebuie să aibă grijă la
conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor.
4.8. Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt somnolenţă, durere de cap, ameţeală, diplopie, greaţă,
vărsături şi oboseală, ce apar la mai mult de 10% din pacienţi.
În studiile clinice, reacţiile adverse au fost, în general, uşoare până la moderate ca severitate şi
tranzitorii şi au apărut, cu preponderenţă, la începerea tratamentului.
Analiza profilului reacţiilor adverse pe sisteme ale organismului se bazează pe evenimentele adverse
observate în studiile clinice evaluate ca legate de Trileptal. În plus, au fost luate în considerare
rapoartele semnificative clinic asupra evenimentelor adverse din programele cu pacienţi identificaţi şi
experienţa după punerea pe piaţă.
Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse provenite din studii clinice
Reacţiile adverse provenite din studii clinice (Tabelul 2) sunt enumerate în conformitate cu baza de
date MedDRA pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei clase de aparate, organe şi sisteme,
reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de frecvenţă, cu cele mai frecvente raportate mai întâi. În
cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii. În plus, categoria frecvenţei pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea
convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000).
11
Tabel 2 Reacții adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Mai puțin frecvente leucopenie
Foarte rare supresie medulară, anemie aplastică,
agranulocitoză, pancitopenie, trombocitopenie,
neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare reacţii anafilactice, hipersensibilitate (inclusiv
hipersensibilitate multi-organ) caracterizată prin
simptome precum erupţii cutanate, febră. Alte
organe sau sisteme pot fi afectate, cum sunt
sângele sau sistemul limfatic (de exemplu,
eozinofilie, trombocitopenie, leucopenie,
limfadenopatie, splenomegalie), ficat (de
exemplu, hepatită, rezultate anormale ale testelor
funcţiei hepatice), muşchi şi articulaţii (de
exemplu, tumefierea articulaţiilor, mialgie,
artralgii), sistem nervos (de exemplu,
encefalopatie hepatică), rinichi (de exemplu,
insuficienţă renală, nefrită interstiţială,
proteinurie), plămâni (de exemplu, edem
pulmonar, astm, bronhospasm, boală pulmonară
interstiţială dispnee), edem angioneurotic
Tulburări endocrine
Foarte rare
hipotiroidism
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente hiponatraemie
Foarte rare hiponatriemie asociată cu semne și simptome cum
sunt crizele convulsive, encefalopatie, afectare a
nivelului de conștiență, confuzie (pentru alte
reacţii adverse vezi, de asemenea sistemul nervos
central), tulburări de vedere (de exemplu, vedere
încețoșată) vărsături, greață, deficit de acid folic
Tulburări psihice
Frecvente agitație (de exemplu, nervozitate), labilitate
afectivă, stare confuzională, depresie, apatie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente somnolență, cefalee, amețeli
Frecvente ataxie, tremor, nistagmus, tulburări de atenție,
amnezie
Tulburări oculare
Foarte frecvente diplopie
Frecvente vedere încețoșată , tulburări de vedere
Tulburări acustice și vestibulare
Frecvente vertij
Tulburări cardiace
Foarte rare bloc atrioventricular, aritmie
Tulburări vasculare
Foarte rare hipertensiune arterială
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente vărsături, greață,
Frecvente diaree, durere abdominală, constipație
Foarte rare pancreatită și/sau creșterea lipazei și/ sau amilazei
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare hepatită
12
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie, alopecie, acnee
Frecvente urticarie
Foarte rare sindrom Stevens-Johnson, necroză epidermică
toxică (sindrom Lyell), angioedem, eritem
polimorf (vezi pct. 4.4)
Tulburări musculo-scheletice
Foarte rare lupus eritematos sistemic
Tulburări generale și la nivelul locului de
administrare
Foarte frecvente fatigabilitate
Frecvente astenie
Investigații diagnsotice
Mai puțin frecvente creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice,
creșterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline
Foarte rare creşterea amilazemiei, creşterea lipazemiei
† Foarte rar, în timpul utilizării Trileptal, poate să apară hiponatremia semnificativă clinic (sodiu < 125
mmol/l). De regulă, apare în primele 3 luni de tratament cu Trileptal, deşi au fost pacienţi la care
concentraţia plasmatică de sodiu a fost pentru prima dată < 125 mmol/l la mai mult de 1 an de la
începerea tratamentului (vezi pct. 4.4.).
Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi cazuri din literatura de specialitate (cu
frecvenţă necunoscută)
Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă aferentă
administrării Trileptal prin raportări spontane ale cazurilor şi cazuri din literatura de specialitate.
Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar, de către o populaţie de dimensiuni incerte, nu
este posibil să se estimeze în mod corect frecvenţa acestora, fiind clasificate „cu frecvenţă
necunoscută”. Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme şi
organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în
ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Sindromul de secreţie inadecvată de ADH, cu semne şi simptome de letargie, greaţă, ameţeli, scădere
a osmolalităţii plasmatice (sanguine), vărsături, cefalee, stare de confuzie sau alte semne şi simptome
neurologice.
Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Erupţii cutanate determinate de administrarea de medicamente, însoţite de eozinofilie şi simptome
sistemice (DRESS), pustuloză exantematoasă acută generalizată (AGEP).
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Cădere.
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări de vorbire (inclusiv disartrie); mai frecvente în timpul creşterii dozei de Trileptal.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate cazuri de reducere a densităţii osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi la pacienţii
cărora li se administrează tratament pe termen lung cu Trileptal. Nu a fost identificat mecanismul prin
care Trileptal afectează metabolismul osos.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9. Supradozaj
S-au raportat cazuri izolate de supradozaj. Doza maximă administrată a fost de aproximativ 48000 mg.
Semne şi simptome
Tulburări ale echilibrului electrolitic şi de fluide: hiponatremie.
Tulburări oculare: diplopie, mioză, vedere înceţoşată.
Tulburări gastrointestinale: greaţă, vărsături, hiperkinezie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: fatigabilitate.
Investigaţii diagnostice: depresie a ritmului respirator, prelungirea intervalului QTc.
Tulburări ale sistemului nervos: somnolenţă, ameţeli, ataxie, nistagmus, tremor, tulburări de
coordonare (coordonare anormală), convulsii, cefalee, comă, pierderea cunoştinţei, diskinezie.
Tulburări psihice: agresivitate, agitaţie, stare confuzională.
Tulburări vasculare: hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: dispnee.
Tratament
Nu există un antidot specific. Tratamentul simptomatic şi de susţinere trebuie administrat în mod
corespunzător. Poate fi luată în considerare îndepărtarea medicamentului prin lavaj gastric şi/sau
inactivare prin administrarea de cărbune activat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă, codul ATC: N03AF02.
Mecanism de acţiune
Activitatea farmacologică a oxcarbazepinei este exercitată în principal prin intermediul unui metabolit
(DMH) (vezi pct. 5.2). Mecanismul de acţiune al oxcarbazepinei şi a DMH este presupus a se baza în
principal pe blocarea canalelor de sodiu (voltaj sensibile) rezultând astfel stabilizarea membranelor
neuronale hiperexcitate, inhibarea descărcărilor neuronale repetitive şi diminuarea propagării
impulsurilor sinaptice. În plus, creşterea conductanţei potasiului şi modularea activităţii canalelor de
calciu activate la voltaj înalt, poate contribui, de asemenea, la efectele anticonvulsivante. Nu s-au găsit
interacţiuni semnificative cu neurotransmiţătorul cerebral sau cu situsurile de legare a modulatorilor de
la nivelul receptorului.
Oxcarbazepina şi metabolitul ei activ (DMH) sunt anticonvulsivante eficace la animale. Ele au protejat
rozătoarele împotriva crizelor convulsive tonico-clonice generalizate şi, într-un grad mai mic, a
crizelor clonice, şi au eliminat sau au redus frecvenţa crizelor parţiale recurente cronic, la maimuţele
Rhesus, cu implanturi de aluminiu. Nu s-a observat toleranţă (adică atenuarea activităţii
anticonvulsivante) împotriva crizelor tonico-clonice, atunci când şoarecii şi şobolanii au fost trataţi
zilnic timp de 5 zile sau respectiv 4 săptămâni, cu oxcarbazepină sau DMH.
5.2. Proprietăţi farmacocinetice
14
Absorbţie
După administrare orală de Trileptal comprimate, oxcarbazepina este absorbită complet şi este intens
metabolizată, rezultând metabolitul său farmacologic activ (DMH).
După administrarea unei doze unice de 600 mg Trileptal comprimate, la voluntarii de sex masculin
sănătoşi, a jeun, valoarea medie a C
max a DMH a fost 34 µmol/l, cu un corespondent tmax median de 4,5
ore.
Într-un studiu aport/eliminare, efectuat la om, numai 2% din radioactivitatea totală din plasmă s-a
datorat oxcarbazepinei netransformate, aproximativ 70% datorită DMH, iar restul a fost atribuit unor
metaboliţi secundari minori care au fost eliminaţi rapid.
Alimentele nu afectează viteza şi proporţia absorbţiei oxcarbazepinei, de aceea, Trileptal poate fi
administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al DMH este de 49 litri.
Aproximativ 40% din DMH este legat de proteinele plasmatice, predominant de albumină. Legarea a
fost independentă de concentraţia plasmatică, în intervalul relevant terapeutic. Oxcarbazepina şi DMH
nu se leagă de alfa 1-acid glicoproteină
Oxcarbazepina şi metabolitul sau activ (DMH) traversează placenta. Concentraţiile plasmatice de
DMH neonatale şi materne au fost similare într-un caz.
Metabolizare
Oxcarbazepina este rapid metabolizată în ficat, de către enzimele citoplasmatice, la DMH, care este
principalul responsabil pentru efectul farmacologic al Trileptal. DMH este metabolizat ulterior prin
conjugare cu acidul glucuronic. Cantităţi mici (4% din doză) sunt oxidate la metabolitul farmacologic
inactiv (derivatul 10,11-dihidroxi,DHD).
Eliminare
Oxcarbazepina este eliminată din organism mai ales sub formă de metaboliţi, care sunt excretaţi
predominant renal. Peste 95% din doză apare în urină, cu mai puţin de 1% sub formă de oxcarbazepină
nemetabolizată. Excreţia în fecale reprezintă mai puţin de 4% din doza administrată. Aproximativ 80%
din doză este excretată în urină, fie sub formă de glucuronide ale DMH (49%) fie ca DMH
nemodificat (27%), în timp ce metabolitul inactiv DHD reprezintă aproximativ 3%, iar conjugaţii
oxcarbazepinei reprezintă 13% din doză.
Oxcarbazepina este rapid eliminată din plasmă, cu valori ale timpului de înjumătăţire plasmatică între
1,3 şi 2,3 ore. În contrast, timpul plasmatic de înjumătăţire al DMH are o medie de 9,3 + 1,8 ore.
Liniaritate/non-liniaritate
Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale DMH sunt atinse în 2-3 zile, la pacienţii la care
Trileptal este administrat de două ori pe zi. La starea de echilibru, farmacocinetica DMH este liniară şi
arată o proporţionalitate a dozei pentru doze situate în intervalul 300-2400 mg/zi.
Categorii speciale de populaţie
Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica şi metabolizarea oxcarbazepinei şi DMH au fost evaluate la voluntari sănătoşi şi
subiecţi cu insuficienţă hepatică, după o doză orală unică de 900 mg. Disfuncţia hepatică uşoară spre
moderată, nu a afectat farmacocinetica oxcarbazepinei şi a DMH. Trileptal nu a fost studiat la pacienţi
cu disfuncţie hepatică severă.
Insuficienţă renală
15
Există o corelaţie lineară între clearance-ul creatininei şi clearance-ul renal al DMH. Când Trileptal se
administrează în doză unică de 300 mg, la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei < 30
ml/min) timpul de înjumătăţire prin eliminare al DMH se prelungeşte cu 60%-90% (16 la19 ore) cu o
creştere de două ori a valorilor ASC, comparativ cu adulţii cu funcţie renală normală (10 ore).
Copii
Farmacocinetica Trileptal a fost determinată în studii clinice la populaţia pediatrică la administrarea
unor doze de Trileptal cuprinse în intervalul 10-60 mg/kg/zi. Clearance-ul DMH ajustat în funcţie de
greutate scade odată cu creşterea vârstei şi greutăţii, apropiindu-se de cel al adulţilor. Media clearance-
ului ajustat în funcţie de greutate la copii cu vârsta de 4 până la 12 ani este cu aproximativ 40% mai
mare decât cel al adulţilor. Astfel, se aşteaptă ca expunerea DMH la copii să fie aproximativ 2/3 din
cea a adulţilor trataţi cu o doză similară, ajustată în funcţie de greutate. Odată cu creşterea greutăţii, la
pacienţii cu vârsta de 13 ani sau mai mare, se aşteaptă ca clearance-ul DMH ajustat în funcţie de
greutate să ajungă la valorile pentru adulţi.
Sarcina
Din cauza modificărilor fiziologice care apar în timpul sarcinii, concentraţiile plasmatice ale DMH pot
scădea treptat pe durata sarcinii (vezi pct. 4.2 și 4.6).
Vârstnici
În urma administrării unei doze unice (300 mg) şi a unor doze multiple de (600 mg pe zi) de Trileptal,
la voluntarii vârstnici (cu vârste cuprinse între 60-82 ani), valorile maxime ale concentraţiilor
plasmatice şi ale ASC ale DMH au fost cu 30%-60% mai mari decât la voluntarii tineri (18-32 ani).
Compararea valorilor clearance-ului creatininei la voluntarii tineri şi vârstnici, arată că diferenţa în
clearance-ul creatininei este datorată reducerilor legate de vârstă. Nu sunt necesare recomandări
speciale legate de doză, deoarece dozele terapeutice sunt ajustate individual.
Sex
Nu s-au observat diferenţe farmacocinetice în ceea ce priveşte sexul, la copii, adulţi sau la vârstnici.
5.3. Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice având la bază studii cu oxcarbazepina şi metabolitul său farmacologic activ
monohidroxi derivat (DMH), cu doze toxice repetate, de siguranţă şi de genotoxicitate, nu indică
riscuri deosebite la om.
Imunotoxicitate
Testele de imunostimulare efectuate la şoareci au arătat că DMH (şi, într-o măsură mai mică,
oxcarbazepina), poate induce hipersensibilitate întârziată.
Toxicitatea funcţiei de reproducere
Studiile standard privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la rozătoare şi iepuri au relevat
efecte cum sunt creşterea incidenţei mortalităţii embrionare şi fetale și/sau unele întârzieri în creşterea
pre- şi/sau postnatală a urmaşilor, la concentraţii materne toxice. A existat o creştere a malformaţiilor
fetale, la şobolani, într-unul din cele opt studii de toxicitate embrionară şi fetală, care au fost efectuate
fie cu oxcarbazepină, fie cu DMH, la doze, care au fost, de asemenea, toxice pentru mamă (vezi
secţiunea 4.6). Dovezile totale provenind de la studii la animale indică faptul că oxcarbazepina are un
potenţial teratogen minor la administrarea de doze relevante la om. Cu toate acestea, studiile la
animale au fost insuficiente pentru a exclude un efect teratogen al oxcarbazepinei.
Mutagenitate
Oxcarbazepina a crescut frecvenţa apariţiei mutaţiilor în cadrul unui test Ames in vitro în absenţa
activării metabolice la una din cinci tulpini bacteriene. Oxcarbazepina şi DMH au determinat creşteri
ale aberaţiilor cromozomiale şi/sau poliploidiei în testul in vitro pe ovare de hamster chinezesc în
absenţa activării metabolice. DMH a fost negativ în testul Ames. Nu s-a identificat activitate mutagenă
sau clastogenă la administrarea oxcarbazepinei sau DMH la nivelul celulelor V79 de hamster
16
chinezesc in vitro. Pentru oxcarbazepina şi DMH s-au obţinut rezultate negative pentru efecte
clastogene sau aneugene (formare de micronuclei) în cadrul unui test in vivo pe măduvă de şobolan.
Carcinogenitate
În studiile de carcinogeneză efectuate, la animalele tratate au apărut tumori hepatice (şobolani şi
şoareci), testiculare şi ale celulei granulare ale tractului genital feminin (şobolani). Apariţia tumorilor
hepatice a fost cel mai probabil o consecinţă a inducţiei enzimelor microzomale hepatice; efectul
inductiv, care deşi nu poate fi exclus, este slab sau absent la pacienţii trataţi cu Trileptal. Este posibil
ca tumorile testiculare să fi fost induse de concentraţiile crescute de hormon luteinizant. Datorită
absenţei acestei creşteri la om, aceste tumori sunt considerate a fi fără relevanţă clinică. O creştere
corelată cu doza în incidenţa tumorilor celulei granulare ale tractului genital feminin (col uterin şi
vagin) a fost observată în studiul de carcinogenitate cu DMH efectuat la şobolan. Aceste efecte au
apărut la nivele de expunere comparabile cu expunerea clinică anticipată. Mecanismul pentru apariţia
acestor tumori nu a fost complet elucidat, dar poate fi asociat cu valori crescute ale estradiolului la
şobolan. Relevanţa clinică a acestor tumori este neclară.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienţilor
Trileptal 300 mg
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Hipromeloză
Macrogol 8000
Talc
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Trileptal 600 mg
Nucleu:
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidonă
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Film:
Hipromeloză
Talc,
Dioxid de titan (E 171)
Macrogol 4000
Oxid roşu de fer (E 172)
Oxid negru de fer (E 172)
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
17
3 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 5 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 10 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 20 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
Cutie cu 50 blistere din PVC/PE/PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg
Germania
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9041/2016/01-02-03-04-05
9042/2016/01-02-03-04-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2016.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2016.
