METOPROLOL RETARD TERAPIA 100 mg
Substanta activa: METOPROLOLUMClasa ATC: C07AB02Forma farmaceutica: COMPR. ELIB. PREL.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu 2 blist. PVC-PE-PVDC/Al x 10 compr. cu elib. prel.
Producator: TERAPIA S.A. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare compri mat cu eliberare prelungită conţine succinat de metoprolol 95 mg (corespunzător la 100 mg
tartrat de metoprolol) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat cu eliberare prelungită
C omprimate de culoare albă sau aproape albă, cu suprafaţa convexă şi margini intacte, având pe una din feţe
o linie mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
H ipertensiune arterială.
A ngină pectorală .
I nsuficienţă cardiacă cronică simptomatic stabilă, cu dis funcţie sistolic ă de ventricul stâng .
Prevenirea decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după faza acută a infarctului miocardic.
Aritmii cardiace , în special tahicardi a supraventricular ă, reducerea frecvenţei ventriculare în fibrilaţia atrială
şi extrasistol ele ventriculare.
Tulburări funcţionale cardiace cu palpitaţii.
Profilaxia migrenei.
Copii și adolescen ți cu vârsta cuprinsă între 6- 18 ani
Tratament ul hipertensiunii arterial e.
4.2 Doze şi mod de administrare
M etoprolol retard Terapia 100 mg - c omprimate cu eliberare prelungită se administrează o dată pe zi,
preferabil dimineaţa. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite. Comprimatele trebuie luate cu cel
puţin jumătate de pahar de lichid. Ingestia concomitentă de alimente nu influenţează biodisponibilitatea
medicamentului.
2
Dozele trebuie adaptate individual pentru a evita bradicardia. Recomandările privind administrarea
medicamentului sunt următoarele:
Hipertensiune arterială
50- 100 mg o dată pe zi. La pacienţii care nu răspund la 100 mg, doza poate fi asociată cu alte
antihipertensive, de preferat diuretice şi blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic.
A ngină pectorală
100- 200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită sau se asociază nitraţi.
Ca terapie suplimentară celei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi posibil
digitalice, în insuficienţa cardiacă stabilă
Pacienţii trebuie să prezinte insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără decompensare acută în ultimele 6
săptămâni şi un trata ment de bază fără modificări majore în ultimele 2 săptămâni.
Tratamentul insuficienţei cardiace cu beta- blocante poate determina uneori o exacerbare temporară a
simptomelor. În anumite cazuri este posibilă continuarea terapiei sau reducerea dozei, iar, î n alte cazuri poate
fi necesară întreruperea tratamentului. Iniţierea tratamentului cu Metoprolol retard Terapia 100 mg
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA IV) trebuie făcută
doar de medici specializaţi în tratamentul insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasă funcţională II
Doza iniţială recomandată pentru primele două săptămâni este de 25 mg o dată pe zi. După două săptămâni,
doza poate fi crescut ă la 50 mg o dată pe zi, iar după aceea poate fi dublată la fiecare două săptămâni. Doza
uzuală pentru tratamentul pe termen lung este de 200 mg o dată pe zi.
Doze la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasele funcţionale III -IV
Doza iniţială r ecomandată este 12,5 mg (jumătate din comprimatul de 25 mg) administrată o dată pe zi. Doza
trebuie să fie individualizată, iar pacientul monitorizat cu atenţie în timpul creşterii dozei, deoarece
simptomele insuficienţei cardiace se pot agrava la unii pac ienţi. După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută
la 25 mg o dată pe zi. Apoi, după încă două săptămâni, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi. La
pacienţii care tolerează o doză mai mare, aceasta poate fi dublată la fiecare două săptămâni, până la o doză
maximă de 200 mg pe zi.
În caz de hipotensiune şi/sau bradicardie, poate fi necesară reducerea medicaţiei concomitente sau a dozei de
M etoprolol retard Terapia 100 mg c omprimate cu eliberare prelungită. Hipotensiunea iniţială nu înseamnă
neapărat că doza de M etoprolol retardTerapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită nu poate fi tolerată
în tratament cronic, dar doza nu trebuie crescută până la stabilizarea situaţiei, putând fi necesar, printre altele,
controlul atent al funcţiei renale.
Ari tmii cardiace
100- 200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
Tratament profilactic după infarct miocardic
Se administrează 200 mg o dată pe zi ca doză de întreţinere.
Tulburări cardiace funcţionale cu aritmii
100 mg o dată pe zi. La nev oie, doza poate fi crescută.
Profilaxia migrenei
100- 200 mg o dată pe zi.
Insuficienţă renală
Eliminarea substanţei nu este afectată semnificativ de disfuncţiiile renale şi de aceea ajustarea dozei nu este
necesară în cazul insuficienţei renale.
3
Insu ficienţă hepatică
De obicei, Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită se administrează în aceeaşi
doză atât pacienţilor care au ciroză hepatică, cât şi celor cu funcţie hepatică normală. Numai atunci când
există semne de insufici enţă hepatică severă (de ex. pacienţii cu operaţie de şunt), trebuie avută în vedere
reducerea dozei .
V ârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială recomandată la pacienții hipertensivi ≥ 6 ani este de 0,5 mg/kg M etoprolol retard Terapia 100
mg comprimate cu eliberare prelungită (0,48 mg/kg succinat de metoprolol) o dată pe zi. Doza finală
administrată în miligrame trebuie să fie cât mai apropiată de doza calculată în mg/kg. La pacienții care nu
răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută până la 1,0 mg / kg (0,95 mg/kg succinat de metoprolol), care nu
depășește 50 mg (47,5 mg succinat de metoprolol). La pacienții care nu răspund la 1,0 mg/kg, doza poate fi
crescută până la o doză zilnică maximă de 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg succinat de metoprolol). Dozele mai mari
de 200 mg de M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită (190 mg succinat de
metoprolol) o dată pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți. Eficacitatea și siguranța utilizării la copii
0,24 sec sau dacă tensiunea arterială este < 100 mm Hg.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au în mod repetat în clinostatism tensiunea arterială sub 100 mmHg,
trebuie reevaluaţi înainte de iniţierea tratamentului.
Afectări vasculare periferice grave cu gangrenă.
4.4 Atenţionări şi precauţii spec iale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu beta -blocante nu trebuie administrat verapamil pe cale intravenoasă.
Metoprololul poate agrava simptomele provocate de tulburările circulatorii arteriale periferice. Se impune
prudenţă în administrare la pa cienţii având claudicaţie intermitentă, insuficienţă renală severă, afecţiuni acute
grave cu acidoză metabolică, tratament concomitent cu digitalice.
La pacienţii cu angină Prinzmetal, frecvenţa şi durata crizelor anginoase pot creşte datorită vasoconstr icţiei
coronariene mediate de receptorii alfa. De aceea beta- blocantele neselective nu trebuie folosite la aceşti
pacienţi. Blocantele selective ale receptorilor beta1 trebuie folosite cu precauţii.
În caz de astm bronşic sau alte afecţiuni pulmonare cronice obstructive, trebuie administrată concomitent şi
terapie bronhodilatatoare adecvată. Poate fi necesară creşterea dozei de stimulante beta2.
4
În cursul tratamentului cu metoprolol riscul influenţării metabolismului carbohidraţilor sau de a masca
hipog licemia este mai redus decât în cazul beta- blocantelor neselective.
Foarte rar, preexistenţa unor tulburări de conducere AV de grad moderat se poate agrava (cu posibilitatea
provocării unui bloc AV).
Tratamentul cu beta -blocante poate reduce efectul tr atamentului unei reacţii anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină în doză normală nu are întotdeauna efectul scontat. Dacă se administrează M etoprolol retard
Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită unui pacient cu feocromocitom, trebuie luat în
co nsiderare tratamentul cu un alfa- blocant.
Datele din studii clinice controlate privind eficienţa/siguranţa administrării în insuficienţa cardiacă
simptomatică, stabilă şi severă (clasa IV NYHA) sunt limitate. De aceea, tratamentul insuficienţei cardiace la
aceşti pacienţi trebuie iniţiat doar de medici cu specializare şi experienţă în acest domeniu (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică asociată cu infarct miocardic acut şi angină pectorală
instabilă au fost excluşi din studiul pe care se bazează indicaţia produsului din insuficienţa cardiacă. De
aceea, eficacitatea/siguranţa tratamentului pentru infarctul miocardic acut asociat cu aceste afecţiuni nu au
fost documentate. Este contraindicată utilizarea în insuficienţa cardiacă i nstabilă, decompensată (vezi pct.
4.3).
Întreruperea bruscă a administrării beta -blocantelor este riscantă, mai ales la pacienţii cu risc înalt, putând
agrava insuficienţa cardiacă cronică şi crescând riscul de infarct miocardic şi moarte subită. De aceea, orice
întrerupere a administrării Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie
făcută pe cât posibil gradat, pe parcursul a minimum două săptămâni, reducând doza la jumătate pentru
fiecare treaptă, până la doza finală, când un comprimat de 25 mg se reduce la jumătate. Doza finală trebuie
administrată timp de cel puţin patru zile înainte de oprire. Dacă apar simptome supărătoare, se recomandă o
întrerupere mai lentă.
Înainte de intervenţiile chirurgicale anestezistul trebu ie informat cu privire la tratamentul cu Metoprolol
retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită administrat pacientului. Nu se recomandă
întreruperea tratamentului cu beta- blocant la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale. Iniţierea un ui
tratament cu doze mari de metoprolol la pacienţii care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale non- cardiace
trebuie evitată, întrucât a fost asociată cu bradicardie, hipotensiune şi accident vascular cerebral, inclusiv cu
evoluţie letală la pacienţii cu factori de risc cardiovascular.
Sportivi
Medicamentul conţine metoprolol care poate pozitiva testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metoprololul este un CYP2D6 substrat. Medicamentele care inhibă CYP2D6 pot avea un efect asupra
concentraţiei plasmatice a metoprololului. Exemple de medicamente care inhibă CYP2D6 sunt: quinidina,
terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenona şi difendidramina. Când se iniţiază,
tratamentul cu ac este medicamente ar trebui redusă doza de Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate
cu eliberare prelungită .
Trebuie evitată asocierea cu Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită a
următoarelor medicamente:
Derivate de acid barbituric: Barbituricele (date obţinute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică.
Propafenonă: Atunci când s -a administrat propafenonă la patru pacienţi sub tratament cu metoprolol, s -a
constatat creşterea de 2 -5 ori a concentraţiei plasmatice de metoprolol, iar doi pacienţi au avut reacţii adverse
5
tipice metoprololului. Interacţiunea a fost confirmată la opt voluntari sănătoşi. Această interacţiune se
explică probabil prin faptul că propafenona, într -un mod asem ănător chinidinei, inhibă metabolizarea
metoprololului de către citocromul P450 2D6. Asocierea este probabil dificil de realizat, ţinând cont că
propafenona are şi proprietăţi beta -blocante.
Verapamil: În asociere cu medicamente beta- blocante (descrise pentru atenolol, propranolol şi pindolol),
verapamilul poate determina bradicardie şi scăderea tensiunii arteriale. Verapamilul şi beta -blocantele au
efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi a funcţiei nodului sinusal.
Următoarele asocieri cu Me toprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită pot necesita
modificarea dozelor de medicament:
Amiodaronă: O raportare de caz sugerează că pacienţii trataţi cu amiodaronă concomitent cu metoprolol pot
dezvolta bradicardie sinusală pron unţată. Amiodarona are un timp de înjumătăţire extrem de lung (în jur de
50 zile), ceea ce înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului.
Antiaritmice, clasa I: Antiaritmicele din clasa I şi beta -bloca ntele au efecte aditive inotrop negative, care pot
duce la reacţii adverse hemodinamice grave la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. Asocierea trebuie
evitată şi în “sindromul de sinus bolnav”, şi în conducerea AV patologică. Interacţiunea este ce l mai bine
documentată pentru disopiramidă.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene/antireumatice: S-a demonstrat că AINS contracarează efectul
antihipertensiv al medicamentelor beta -blocante. Iniţial s -a studiat indometacinul. Această interacţiune
pr obabil nu are loc în cazul sulindacului. S -a făcut un studiu privind interacţiunea negativă cu diclofenac.
Di fenh idramina: Di fenhidramina reduce (de 2,5 ori) transformarea metoprololului în alfa -hidroximetoprolol
pe calea CYP 2D6 la persoanele cu hidroxi lare rapidă. Efectul metoprololului este crescut.
Diltiazem: Diltiazemul şi beta -blocantele au efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi funcţiei
nodului sinusal. În timpul tratamentului asociat cu diltiazem s -a observat (raportări de cazuri) a pariţia unei
bradicardii pronunţate.
Epinefrină: Există aproximativ 10 raportări privind pacienţi trataţi cu beta -blocante neselective (incluzând
pindolol şi propranolol) care au dezvoltat hipertensiune pronunţată şi bradicardie după administrarea de
epi nefrină (adrenalină). Aceste observaţii clinice au fost confirmate de studii pe voluntari sănătoşi. S -a
sugerat de asemenea, că adrenalina din anestezicele locale poate determina aceste reacţii când se
administrează intravascular. Se presupune că riscul este mai mic în cazul beta- blocantelor cardioselective.
Fenilpropanolamină: Fenilpropanolamina (norefedrina) administrată în doze unice de 50 mg la voluntari
sănătoşi, poate creşte tensiunea arterială diastolică până la valori patologice. Propranololul contracarează în
general, creşterea tensiunii arteriale induse de fenilpropanolamină.Totuşi, beta- blocantele pot determina
reacţii de hipertensiune paradoxală la pacienţii care iau doze mari de fenilpropanolamină. Au fost descrise în
două cazuri crize hiperte nsive în timpul tratamentului numai cu fenilpropanolamină.
Chinidină: Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului la aşa -numiţii hidroxilatori rapizi (peste 90% în
Suedia), având ca rezultat concentraţii plasmatice mult crescute şi beta- blocare marcată. O interacţiune
corespunzătoare se poate petrece şi cu alte beta- blocante metabolizate de aceeaşi enzimă (citocromul P450
2D6).
Clonidină: Hipertensiunea de rebound la întreruperea bruscă a clonidinei poate fi potenţată de beta -blocante.
În cazul în care tratamentul concomitent cu clonidină trebuie întrerupt, medicaţia beta -blocantă trebuie oprită
cu câteva zile înainte de clonidină.
Rifamp icină: Rifampicina poate induce metabolizarea metoprololului, ceea ce duce la reducerea
concentraţiilor plasmatice de metoprolol.
6
Este necesară instituirea unei supravegheri atente în cazul administrării concomitente cu alte beta- blocante
(de ex emplu picături oftalmice), sau inhibitori de aminooxidază (IMAO). La pacienţii trataţi cu beta -
blocante, anestezicele inhalatorii produce creşterea efectului cardiodepresiv.
Este posibil să fie necesară modificarea dozelor de antidiabetice orale la pacienţii care primesc tratament cu
beta -blocante. Concentraţia plasmatică de metoprolol poate creşte atunci când se administrează simultan
cimetidina sau hidralazina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliber are prelungită nu trebuie să fie administrat în cursul
sarcinii şi al alăptării decât dacă se consideră că este absolut necesar. Beta- blocantele pot determina
bradicardie la fetus, nou -născut şi sugarul alăptat. Trebuie ţinut cont de acest lucru în situa ţiile în care aceste
medicamente se prescriu în ultimul trimestru de sarcină şi în cursul naşterii. Tratamentul cu Metoprolol
retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie redus treptat cu 48-72 ore înaintea naşterii.
Dacă acest lucru nu este posibil nou- născutul ar trebui monitorizat 48- 72 de ore pospartum pentru semne si
simptome specifice beta- blocantelor (complicaţii cardiace şi pulmonare).
Alăptarea
Metoprololul se excretă în laptele matern într -o cantitate de aproximativ trei ori mai mare decât concentraţia
plasmatică a mamei . Metoprololul trece în laptele matern, dar la doze terapeutice riscul de a exercita efecte
asupra copilului pare puţin probabil. Totuşi, copilul ar trebui monitorizat privind semnele specifice beta -
blocantelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că în timpul tratamentului cu M etoprolol retard Terapia 100 mg c omprimate cu eliberare
prelungită pot să apară ameţeli şi stare de oboseală, aceste manife stări trebuie avute în vedere când este
necesară o atenţie sporită, de exemplu în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar la aproximativ 10% din pacienţi şi de obicei sunt în funcţie de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Tulbur ări hematologice şi limfatice
R are: trombocitopenie .
Tulbur ări psihice
Mai puţ in frecvente : depresie, coşmaruri , tulburări de somn
R are: tulburări de memorie, confuzie, halucinaţii , nervozitate, anxietate.
Frecvenţă necunoscută: afectarea capacităţii de concentrare.
Tulbur ări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente : parestezii
Rare : modificări ale gustului
Frecvenţă necunoscută: crampe musculare.
Tulbur ări oculare
R are: tulburări de vedere, uscăciune şi/sau iritaţii la nivelul ochi lor
7
Frecvenţă necunoscută: s imptome asemănătoare conjunctivitei .
Tulbur ări acustice şi vestibulare
R are: tin itus.
Tulburări cardiace
Frecvente: s căderea temperaturii periferice a extremităţilor, bradicardie, palpitaţii
Mai puţin frecvente: a gravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, şoc car diogen la pacienţii cu infarct
miocardic acut
Rare: prelungirea perioadei de conducere AV, aritmii cardiace
Frecvenţă necunoscută: g angrenă la pacienţii cu tulbur ări vasculare periferice grave.
.
Tulbur ări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee de efort ;
Mai puţin frecvente : bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau bronşită astmatiformă
Frecvenţă necunoscută : rinit ă.
Tulbur ări gastrointestinale
Frecvente: dureri abdominale , greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
F recvenţă necunosc ută: xero stomie.
Tulbur ări hepatobiliare
Rare: creşterea valorilor transaminazelor plasmatice
F recvenţă necunoscută: hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : reacţii cutanate de hipersensibilitate
Rare:
agravarea psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate, hiperhidroză, căderea părului.
Tulbur ări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută : artralgie.
Tulbur ări ale aparatului genital şi ale sânului
R are:
afectare reversibilă a libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente
: durere toracică, edeme, creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importan tă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detal ii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate: 7,5 g la un adult au determinat intoxicaţie letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu au determinat nici
un simptom după lavaj gastric. 450 mg la un copil de 12 ani şi 1,4 g la un adult au determinat intoxicaţie
moderată. 2,5 g la un adult au determinat intoxicaţie severă şi 7,5 g la un alt adult – intoxicaţie foarte gravă.
Simptome: Simptomele cardiovasculare sunt cele mai importante, dar în anumite cazuri, mai ales la copii şi
adulţi tineri, pot predomina simptomele SNC şi depresia respiratorie. Pot să apară: bradicardie, bloc AV
gradul I -III, asistolie, scăderea tensiunii arteri ale, insuficienţă circulatorie periferică, insuficienţă cardiacă,
şoc cardiogen, depresie respiratorie, apnee. Altele simptome sunt: oboseală, stare de confuzie, pierderea
8
conştienţei, tremor fin, crampe, transpiraţie, parestezii, bronhospasm, greaţă, vărs ături, posibil spasm
esofagian, hipoglicemie (mai ales la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie; efecte asupra funcţiei renale;
sindrom miastenic tranzitor.
Ingestia concomitentă de alcool, antihipertensive, chinidină sau barbiturice poate agrava starea pacientului .
Primele semne de supradozaj pot să apară în 20 minute până la 2 ore de la ingestia medicamentului.
Tratament: Dacă este justificat, lavaj gastric, cărbune. Atenţie: Atropina (0,25- 0,5 mg intravenos la adulţi,
10- 20 mcg/kg la copii) trebuie administrată înaintea lavajului gastric (datorită riscului de stimulare vagală).
Indicaţia de intubaţie şi respiraţie asistată se impune în cele mai multe cazuri. Este necesară substituţie
volemică adecvată. Perfuzie cu glucoză. Monitorizare ECG. Atropină 1- 2 mg intravenos, care se poate repeta
(în principal împotriva simptomelor vagale). În depresia miocardică: perfuzie cu dobutamină sau dopamină
şi glubionat de calciu 9 mg/ml, 10 -20 ml. Se mai pot încerca glucagon 50- 150 mcg/kg administrat intravenos
în c ursul unui minut, urmat de perfuzie, precum şi amrinonă. În anumite cazuri, adăugarea de epinefrină
(adrenalină) a fost eficientă. Perfuzie cu sodiu (clorură sau bicarbonat) în caz de complexe QRS lărgite şi
aritmii. Poate fi utilizat un pacemaker. În caz de stop cardio- circulator, pot fi necesare manevre de resuscitare
timp de mai multe ore. În bronhospasm se poate folosi terbutalina (injectabil sau inhalator).
Tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC : C07AB02.
Metoprolol este un blocant selectiv al receptorilor beta
1. Metoprololul blochează receptorii beta1 de la nivelul
cordului la doze inferioare celor necesare pentru a afecta receptorii beta
2 din vasele periferice şi din bronhii.
Selectivitatea medicamentului este dependentă de doză, dar întrucât concentraţia plasmatică maximă pentru
această formă farmaceutică este semnificativ mai mică în comparaţie cu aceeaşi doză sub formă de
comprimate obişnuite, se obţine un grad mai mare de beta
1 selectivitate cu această formă farmaceutică.
Metoprolol nu are nici un efect beta-stimulant şi are un efect redus de stimulare membranară. Beta-
blocantele au efect inotrop şi cronotrop negativ .
Tratamentul cu metoprolol reduce efectul catecolaminelor asociat cu stresul fizic şi psihic, micşorând
frecvenţa cardiacă, debitul cardiac şi tensiunea arterială. În situaţii de stres, atunci când se secretă cantităţi
crescute de adrenalină din glandele suprarenale, metopr ololul nu împiedică vasodilataţia fiziologică normală.
În doze terapeutice, metoprololul are asupra musculaturii bronşice efect contractil mai mic decât beta -
blocantele neselective. Această proprietate permite tratarea pacienţilor cu astm bronşic sau alte boli
pulmonare obstructive avansate, cu metoprolol în asociere cu stimulante de receptori beta
2. Metoprololul
influenţează eliberarea de insulină şi metabolismul carbohidraţilor într -o măsură mai mică decât beta-
blocantele neselective şi prin urmare poate fi administrat şi pacienţilor cu diabet zaharat. Reacţia
cardiovasculară din hipoglicemie, ca de exemplu tahicardia, este mai puţin influenţată de metoprolol, iar
revenirea la normal a glicemiei se produce mai rapid decât în cazul beta- blocantelor neselective.
În hipertensiune arterială, metoprolol succinat scade semnificativ tensiunea arterială pentru mai mult de 24
ore, atât în clino- şi ortostatism, cât şi în timpul efortului. În tratamentul cu metoprolol se observă iniţial o
creştere a rezistenţei vas culare periferice Totuşi, în tratamentul pe termen lung, obţinerea reducerii tensiunii
arteriale se poate datora rezistenţei vasculare periferice scăzute şi debitului cardiac nemodificat.
C opii și adolescen ți
La 144 de pacienț i copii și adolescen ți ( cu vâ rsta între 6 ș i 16 ani) cu hipertensiune arterială esen țială s-a
demonstrat într -un studiu clinic de 4 săptămâni că metoprolol retard reduce tensiunea arterială sistolică cu
5,2 mmHg la doza de 0,2 mg/kg (p = 0,145), cu 7,7 mmHg pentru doza de 1,0 mg/ kg (p = 0,027) și cu
6,3mmHg cu doza de 2,0 mg/kg corp (p = 0,049), cu un maxim de 200 mg/zi comparativ cu 1,9 mmHg cu
placebo. Pentru tensiunea arterială diastolic ă, această reducere a fost de 3,1 (p = 0,655), 4,9 (p = 0,280), 7,5
9
(p = 0,017) și respectiv de 2,1 mm Hg. Nu au fost observate diferenț e evidente în reducerea tensiunii
arteriale în funcț ie de vârstă, stadiul Tanner, sau rasă.
La bărbaţii cu hipertensiune moderată/severă, metoprolol reduce riscul morţii de cauză cardiovasculară. Nu
apare niciun dez echilibru electrolitic.
Efectul în insuficienţa cardiacă cronică: În MERIT -HF, un studiu de supravieţuire cu 3991 pacienţi având
insuficienţă cardiacă (NYHA II -IV) şi fracţie de ejecţie scăzută (≤0,40), s -a demonstrat că metoprolol
succinat creşte suprav ieţuirea şi reduce numărul de spitalizări. În tratamentul pe termen lung, pacienţii au
manifestat o ameliorare generală a simptomelor (clasa New York Heart Association şi scorul de evaluare
generală a tratamentului – Overall Treatment Evaluation score).
În plus, s -a demonstrat că tratamentul cu metoprolol succinat creşte fracţia de ejecţie şi reduce volumele
telesistolic şi telediastolic ale ventriculului stâng.
În tahiaritmii, efectul activităţii simpatolitice crescute este blocat, ceea ce duce la o fr ecvenţă cardiacă
scăzută, în primul rând prin reducerea automatismului în celulele pacemaker, dar şi prin creşterea timpului de
conducere supraventriculară. Metoprolol reduce riscul riscul reinfarctizării şi al stopului cardiac, în special al
morţii subite după infarctul de miocard.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Metoprololul se abso arb e în totalitate după o doză administrată pe cale orală. Din cauza metaboli zării
extensive a metoprololului la prim ul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice o rale este de
aproximativ 50%. Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este cu aproximativ 20-30% mai
mică decât cea a comprimatelor convenţionale, ceea ce, cu toate acestea, nu are un efect clinic semnificativ,
deoarece valorile A SC (puls) rămân aceleaşi ca şi în cazul folosirii comprimatelor convenţionale.
Numai o proporţie mică de metoprolol, aproximativ 5- 10%, se leagă de proteinele plasmatice.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de succinat de metoprolol conţine un număr mare de granule de
succinat de metoprolol cu eliberare controlată. Fiecare granulă este învelită într -un film de polimer, care
controlează viteza de eliberare a metoprololului.
C omprimat ul cu eliberare prelungită se dizolvă rapid, iar gr anulele cu eliberare prelungită se răspândesc în
tractul gastro -intestinal, eliberând metoprololul continuu de -a lungul unei perioade de 20 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore . După administrarea o dată
pe zi, concentraţiile plasmatice maxime de metoprolol ajung la aproximativ de două ori valorile minime.
Metaboli zare şi eliminare
Metoprololul este metabolizat în principal în ficat de CYP2D6 . Au fost identificaţi trei metaboliţi principali,
deşi niciunul nu are un efect beta -blocant important clinic .
Metoprololul este metabolizat predominant, dar nu exclusiv, de către sistemul enzimatic al citocromul
hepatic (CYP) 2D6. Din cauza polimorfismului genei CYP 2D6, viteza metabolizării variază individu al,
metaboli zatorii lenţi (aproximativ 7 -8%) prezentând concentraţii plasmatice mai mari şi o eliminare mai
lentă comparativ cu metaboli zatorii rapizi. Cu toate acestea , concentraţiile plasmatice sunt stabile şi
reproductibile de la un individ la altul.
M etoprololul este excretat până la aproximativ 5% sub formă nemetabolizată prin rinichi, iar restul sub
formă de metaboliţi . Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5
ore ( interval 1-9 ore). Clearance -ul total e ste de aproximativ 1 litru/min.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacien ții copii și adolescen ți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între
6- 17 ani este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance -ul oral aparent al
metoprolol ului (CL / F) a crescut liniar cu greutatea corporală.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metoprolol a fost testat clinic pe scară foarte largă. Informaţii relevante pentru medicii care prescriu se pot
găsi în alte secţiuni ale Rezumatului Caracteristicilo r Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
H ipromeloză
C armeloză sodică
C eluloză microcristalină PH 102
P ovidonă K30
S tearil fumarat de sodiu
D io xid de siliciu coloidal anhidru
T alc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PE -PVDC /Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelun gită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. Ter apia S. A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7106/2014/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare compri mat cu eliberare prelungită conţine succinat de metoprolol 95 mg (corespunzător la 100 mg
tartrat de metoprolol) .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
C omprimat cu eliberare prelungită
C omprimate de culoare albă sau aproape albă, cu suprafaţa convexă şi margini intacte, având pe una din feţe
o linie mediană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
H ipertensiune arterială.
A ngină pectorală .
I nsuficienţă cardiacă cronică simptomatic stabilă, cu dis funcţie sistolic ă de ventricul stâng .
Prevenirea decesului de etiologie cardiacă şi a reinfarctizării după faza acută a infarctului miocardic.
Aritmii cardiace , în special tahicardi a supraventricular ă, reducerea frecvenţei ventriculare în fibrilaţia atrială
şi extrasistol ele ventriculare.
Tulburări funcţionale cardiace cu palpitaţii.
Profilaxia migrenei.
Copii și adolescen ți cu vârsta cuprinsă între 6- 18 ani
Tratament ul hipertensiunii arterial e.
4.2 Doze şi mod de administrare
M etoprolol retard Terapia 100 mg - c omprimate cu eliberare prelungită se administrează o dată pe zi,
preferabil dimineaţa. Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite. Comprimatele trebuie luate cu cel
puţin jumătate de pahar de lichid. Ingestia concomitentă de alimente nu influenţează biodisponibilitatea
medicamentului.
2
Dozele trebuie adaptate individual pentru a evita bradicardia. Recomandările privind administrarea
medicamentului sunt următoarele:
Hipertensiune arterială
50- 100 mg o dată pe zi. La pacienţii care nu răspund la 100 mg, doza poate fi asociată cu alte
antihipertensive, de preferat diuretice şi blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic.
A ngină pectorală
100- 200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită sau se asociază nitraţi.
Ca terapie suplimentară celei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice şi posibil
digitalice, în insuficienţa cardiacă stabilă
Pacienţii trebuie să prezinte insuficienţă cardiacă cronică stabilă, fără decompensare acută în ultimele 6
săptămâni şi un trata ment de bază fără modificări majore în ultimele 2 săptămâni.
Tratamentul insuficienţei cardiace cu beta- blocante poate determina uneori o exacerbare temporară a
simptomelor. În anumite cazuri este posibilă continuarea terapiei sau reducerea dozei, iar, î n alte cazuri poate
fi necesară întreruperea tratamentului. Iniţierea tratamentului cu Metoprolol retard Terapia 100 mg
comprimate cu eliberare prelungită la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (NYHA IV) trebuie făcută
doar de medici specializaţi în tratamentul insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.4).
Dozele la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasă funcţională II
Doza iniţială recomandată pentru primele două săptămâni este de 25 mg o dată pe zi. După două săptămâni,
doza poate fi crescut ă la 50 mg o dată pe zi, iar după aceea poate fi dublată la fiecare două săptămâni. Doza
uzuală pentru tratamentul pe termen lung este de 200 mg o dată pe zi.
Doze la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă, clasele funcţionale III -IV
Doza iniţială r ecomandată este 12,5 mg (jumătate din comprimatul de 25 mg) administrată o dată pe zi. Doza
trebuie să fie individualizată, iar pacientul monitorizat cu atenţie în timpul creşterii dozei, deoarece
simptomele insuficienţei cardiace se pot agrava la unii pac ienţi. După 1-2 săptămâni, doza poate fi crescută
la 25 mg o dată pe zi. Apoi, după încă două săptămâni, doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe zi. La
pacienţii care tolerează o doză mai mare, aceasta poate fi dublată la fiecare două săptămâni, până la o doză
maximă de 200 mg pe zi.
În caz de hipotensiune şi/sau bradicardie, poate fi necesară reducerea medicaţiei concomitente sau a dozei de
M etoprolol retard Terapia 100 mg c omprimate cu eliberare prelungită. Hipotensiunea iniţială nu înseamnă
neapărat că doza de M etoprolol retardTerapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită nu poate fi tolerată
în tratament cronic, dar doza nu trebuie crescută până la stabilizarea situaţiei, putând fi necesar, printre altele,
controlul atent al funcţiei renale.
Ari tmii cardiace
100- 200 mg o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută.
Tratament profilactic după infarct miocardic
Se administrează 200 mg o dată pe zi ca doză de întreţinere.
Tulburări cardiace funcţionale cu aritmii
100 mg o dată pe zi. La nev oie, doza poate fi crescută.
Profilaxia migrenei
100- 200 mg o dată pe zi.
Insuficienţă renală
Eliminarea substanţei nu este afectată semnificativ de disfuncţiiile renale şi de aceea ajustarea dozei nu este
necesară în cazul insuficienţei renale.
3
Insu ficienţă hepatică
De obicei, Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită se administrează în aceeaşi
doză atât pacienţilor care au ciroză hepatică, cât şi celor cu funcţie hepatică normală. Numai atunci când
există semne de insufici enţă hepatică severă (de ex. pacienţii cu operaţie de şunt), trebuie avută în vedere
reducerea dozei .
V ârstnici
Ajustarea dozei nu este necesară.
Copii şi adolescenţi
Doza inițială recomandată la pacienții hipertensivi ≥ 6 ani este de 0,5 mg/kg M etoprolol retard Terapia 100
mg comprimate cu eliberare prelungită (0,48 mg/kg succinat de metoprolol) o dată pe zi. Doza finală
administrată în miligrame trebuie să fie cât mai apropiată de doza calculată în mg/kg. La pacienții care nu
răspund la 0,5 mg/kg, doza poate fi crescută până la 1,0 mg / kg (0,95 mg/kg succinat de metoprolol), care nu
depășește 50 mg (47,5 mg succinat de metoprolol). La pacienții care nu răspund la 1,0 mg/kg, doza poate fi
crescută până la o doză zilnică maximă de 2,0 mg/kg (1,9 mg/kg succinat de metoprolol). Dozele mai mari
de 200 mg de M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită (190 mg succinat de
metoprolol) o dată pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți. Eficacitatea și siguranța utilizării la copii
0,24 sec sau dacă tensiunea arterială este < 100 mm Hg.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă care au în mod repetat în clinostatism tensiunea arterială sub 100 mmHg,
trebuie reevaluaţi înainte de iniţierea tratamentului.
Afectări vasculare periferice grave cu gangrenă.
4.4 Atenţionări şi precauţii spec iale pentru utilizare
La pacienţii trataţi cu beta -blocante nu trebuie administrat verapamil pe cale intravenoasă.
Metoprololul poate agrava simptomele provocate de tulburările circulatorii arteriale periferice. Se impune
prudenţă în administrare la pa cienţii având claudicaţie intermitentă, insuficienţă renală severă, afecţiuni acute
grave cu acidoză metabolică, tratament concomitent cu digitalice.
La pacienţii cu angină Prinzmetal, frecvenţa şi durata crizelor anginoase pot creşte datorită vasoconstr icţiei
coronariene mediate de receptorii alfa. De aceea beta- blocantele neselective nu trebuie folosite la aceşti
pacienţi. Blocantele selective ale receptorilor beta1 trebuie folosite cu precauţii.
În caz de astm bronşic sau alte afecţiuni pulmonare cronice obstructive, trebuie administrată concomitent şi
terapie bronhodilatatoare adecvată. Poate fi necesară creşterea dozei de stimulante beta2.
4
În cursul tratamentului cu metoprolol riscul influenţării metabolismului carbohidraţilor sau de a masca
hipog licemia este mai redus decât în cazul beta- blocantelor neselective.
Foarte rar, preexistenţa unor tulburări de conducere AV de grad moderat se poate agrava (cu posibilitatea
provocării unui bloc AV).
Tratamentul cu beta -blocante poate reduce efectul tr atamentului unei reacţii anafilactice. Tratamentul cu
adrenalină în doză normală nu are întotdeauna efectul scontat. Dacă se administrează M etoprolol retard
Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită unui pacient cu feocromocitom, trebuie luat în
co nsiderare tratamentul cu un alfa- blocant.
Datele din studii clinice controlate privind eficienţa/siguranţa administrării în insuficienţa cardiacă
simptomatică, stabilă şi severă (clasa IV NYHA) sunt limitate. De aceea, tratamentul insuficienţei cardiace la
aceşti pacienţi trebuie iniţiat doar de medici cu specializare şi experienţă în acest domeniu (vezi pct. 4.2).
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică asociată cu infarct miocardic acut şi angină pectorală
instabilă au fost excluşi din studiul pe care se bazează indicaţia produsului din insuficienţa cardiacă. De
aceea, eficacitatea/siguranţa tratamentului pentru infarctul miocardic acut asociat cu aceste afecţiuni nu au
fost documentate. Este contraindicată utilizarea în insuficienţa cardiacă i nstabilă, decompensată (vezi pct.
4.3).
Întreruperea bruscă a administrării beta -blocantelor este riscantă, mai ales la pacienţii cu risc înalt, putând
agrava insuficienţa cardiacă cronică şi crescând riscul de infarct miocardic şi moarte subită. De aceea, orice
întrerupere a administrării Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie
făcută pe cât posibil gradat, pe parcursul a minimum două săptămâni, reducând doza la jumătate pentru
fiecare treaptă, până la doza finală, când un comprimat de 25 mg se reduce la jumătate. Doza finală trebuie
administrată timp de cel puţin patru zile înainte de oprire. Dacă apar simptome supărătoare, se recomandă o
întrerupere mai lentă.
Înainte de intervenţiile chirurgicale anestezistul trebu ie informat cu privire la tratamentul cu Metoprolol
retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită administrat pacientului. Nu se recomandă
întreruperea tratamentului cu beta- blocant la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale. Iniţierea un ui
tratament cu doze mari de metoprolol la pacienţii care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale non- cardiace
trebuie evitată, întrucât a fost asociată cu bradicardie, hipotensiune şi accident vascular cerebral, inclusiv cu
evoluţie letală la pacienţii cu factori de risc cardiovascular.
Sportivi
Medicamentul conţine metoprolol care poate pozitiva testele antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metoprololul este un CYP2D6 substrat. Medicamentele care inhibă CYP2D6 pot avea un efect asupra
concentraţiei plasmatice a metoprololului. Exemple de medicamente care inhibă CYP2D6 sunt: quinidina,
terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenona şi difendidramina. Când se iniţiază,
tratamentul cu ac este medicamente ar trebui redusă doza de Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate
cu eliberare prelungită .
Trebuie evitată asocierea cu Metoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită a
următoarelor medicamente:
Derivate de acid barbituric: Barbituricele (date obţinute pentru pentobarbital) induc metabolizarea
metoprololului prin inducţie enzimatică.
Propafenonă: Atunci când s -a administrat propafenonă la patru pacienţi sub tratament cu metoprolol, s -a
constatat creşterea de 2 -5 ori a concentraţiei plasmatice de metoprolol, iar doi pacienţi au avut reacţii adverse
5
tipice metoprololului. Interacţiunea a fost confirmată la opt voluntari sănătoşi. Această interacţiune se
explică probabil prin faptul că propafenona, într -un mod asem ănător chinidinei, inhibă metabolizarea
metoprololului de către citocromul P450 2D6. Asocierea este probabil dificil de realizat, ţinând cont că
propafenona are şi proprietăţi beta -blocante.
Verapamil: În asociere cu medicamente beta- blocante (descrise pentru atenolol, propranolol şi pindolol),
verapamilul poate determina bradicardie şi scăderea tensiunii arteriale. Verapamilul şi beta -blocantele au
efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi a funcţiei nodului sinusal.
Următoarele asocieri cu Me toprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită pot necesita
modificarea dozelor de medicament:
Amiodaronă: O raportare de caz sugerează că pacienţii trataţi cu amiodaronă concomitent cu metoprolol pot
dezvolta bradicardie sinusală pron unţată. Amiodarona are un timp de înjumătăţire extrem de lung (în jur de
50 zile), ceea ce înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării
medicamentului.
Antiaritmice, clasa I: Antiaritmicele din clasa I şi beta -bloca ntele au efecte aditive inotrop negative, care pot
duce la reacţii adverse hemodinamice grave la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă. Asocierea trebuie
evitată şi în “sindromul de sinus bolnav”, şi în conducerea AV patologică. Interacţiunea este ce l mai bine
documentată pentru disopiramidă.
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene/antireumatice: S-a demonstrat că AINS contracarează efectul
antihipertensiv al medicamentelor beta -blocante. Iniţial s -a studiat indometacinul. Această interacţiune
pr obabil nu are loc în cazul sulindacului. S -a făcut un studiu privind interacţiunea negativă cu diclofenac.
Di fenh idramina: Di fenhidramina reduce (de 2,5 ori) transformarea metoprololului în alfa -hidroximetoprolol
pe calea CYP 2D6 la persoanele cu hidroxi lare rapidă. Efectul metoprololului este crescut.
Diltiazem: Diltiazemul şi beta -blocantele au efecte inhibitorii aditive asupra conducerii AV şi funcţiei
nodului sinusal. În timpul tratamentului asociat cu diltiazem s -a observat (raportări de cazuri) a pariţia unei
bradicardii pronunţate.
Epinefrină: Există aproximativ 10 raportări privind pacienţi trataţi cu beta -blocante neselective (incluzând
pindolol şi propranolol) care au dezvoltat hipertensiune pronunţată şi bradicardie după administrarea de
epi nefrină (adrenalină). Aceste observaţii clinice au fost confirmate de studii pe voluntari sănătoşi. S -a
sugerat de asemenea, că adrenalina din anestezicele locale poate determina aceste reacţii când se
administrează intravascular. Se presupune că riscul este mai mic în cazul beta- blocantelor cardioselective.
Fenilpropanolamină: Fenilpropanolamina (norefedrina) administrată în doze unice de 50 mg la voluntari
sănătoşi, poate creşte tensiunea arterială diastolică până la valori patologice. Propranololul contracarează în
general, creşterea tensiunii arteriale induse de fenilpropanolamină.Totuşi, beta- blocantele pot determina
reacţii de hipertensiune paradoxală la pacienţii care iau doze mari de fenilpropanolamină. Au fost descrise în
două cazuri crize hiperte nsive în timpul tratamentului numai cu fenilpropanolamină.
Chinidină: Chinidina inhibă metabolizarea metoprololului la aşa -numiţii hidroxilatori rapizi (peste 90% în
Suedia), având ca rezultat concentraţii plasmatice mult crescute şi beta- blocare marcată. O interacţiune
corespunzătoare se poate petrece şi cu alte beta- blocante metabolizate de aceeaşi enzimă (citocromul P450
2D6).
Clonidină: Hipertensiunea de rebound la întreruperea bruscă a clonidinei poate fi potenţată de beta -blocante.
În cazul în care tratamentul concomitent cu clonidină trebuie întrerupt, medicaţia beta -blocantă trebuie oprită
cu câteva zile înainte de clonidină.
Rifamp icină: Rifampicina poate induce metabolizarea metoprololului, ceea ce duce la reducerea
concentraţiilor plasmatice de metoprolol.
6
Este necesară instituirea unei supravegheri atente în cazul administrării concomitente cu alte beta- blocante
(de ex emplu picături oftalmice), sau inhibitori de aminooxidază (IMAO). La pacienţii trataţi cu beta -
blocante, anestezicele inhalatorii produce creşterea efectului cardiodepresiv.
Este posibil să fie necesară modificarea dozelor de antidiabetice orale la pacienţii care primesc tratament cu
beta -blocante. Concentraţia plasmatică de metoprolol poate creşte atunci când se administrează simultan
cimetidina sau hidralazina.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
M etoprolol retard Terapia 100 mg comprimate cu eliber are prelungită nu trebuie să fie administrat în cursul
sarcinii şi al alăptării decât dacă se consideră că este absolut necesar. Beta- blocantele pot determina
bradicardie la fetus, nou -născut şi sugarul alăptat. Trebuie ţinut cont de acest lucru în situa ţiile în care aceste
medicamente se prescriu în ultimul trimestru de sarcină şi în cursul naşterii. Tratamentul cu Metoprolol
retard Terapia 100 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie redus treptat cu 48-72 ore înaintea naşterii.
Dacă acest lucru nu este posibil nou- născutul ar trebui monitorizat 48- 72 de ore pospartum pentru semne si
simptome specifice beta- blocantelor (complicaţii cardiace şi pulmonare).
Alăptarea
Metoprololul se excretă în laptele matern într -o cantitate de aproximativ trei ori mai mare decât concentraţia
plasmatică a mamei . Metoprololul trece în laptele matern, dar la doze terapeutice riscul de a exercita efecte
asupra copilului pare puţin probabil. Totuşi, copilul ar trebui monitorizat privind semnele specifice beta -
blocantelor.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Având în vedere că în timpul tratamentului cu M etoprolol retard Terapia 100 mg c omprimate cu eliberare
prelungită pot să apară ameţeli şi stare de oboseală, aceste manife stări trebuie avute în vedere când este
necesară o atenţie sporită, de exemplu în timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apar la aproximativ 10% din pacienţi şi de obicei sunt în funcţie de doză. Reacţiile adverse
enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi de clasificarea pe aparate sisteme şi organe.
Categoriile de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) .
Tulbur ări hematologice şi limfatice
R are: trombocitopenie .
Tulbur ări psihice
Mai puţ in frecvente : depresie, coşmaruri , tulburări de somn
R are: tulburări de memorie, confuzie, halucinaţii , nervozitate, anxietate.
Frecvenţă necunoscută: afectarea capacităţii de concentrare.
Tulbur ări ale sistemului nervos
Foarte frecvente: oboseală
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente : parestezii
Rare : modificări ale gustului
Frecvenţă necunoscută: crampe musculare.
Tulbur ări oculare
R are: tulburări de vedere, uscăciune şi/sau iritaţii la nivelul ochi lor
7
Frecvenţă necunoscută: s imptome asemănătoare conjunctivitei .
Tulbur ări acustice şi vestibulare
R are: tin itus.
Tulburări cardiace
Frecvente: s căderea temperaturii periferice a extremităţilor, bradicardie, palpitaţii
Mai puţin frecvente: a gravarea tranzitorie a insuficienţei cardiace, şoc car diogen la pacienţii cu infarct
miocardic acut
Rare: prelungirea perioadei de conducere AV, aritmii cardiace
Frecvenţă necunoscută: g angrenă la pacienţii cu tulbur ări vasculare periferice grave.
.
Tulbur ări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: dispnee de efort ;
Mai puţin frecvente : bronhospasm la pacienţii cu astm bronşic sau bronşită astmatiformă
Frecvenţă necunoscută : rinit ă.
Tulbur ări gastrointestinale
Frecvente: dureri abdominale , greaţă, vărsături, diaree, constipaţie
F recvenţă necunosc ută: xero stomie.
Tulbur ări hepatobiliare
Rare: creşterea valorilor transaminazelor plasmatice
F recvenţă necunoscută: hepatită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente : reacţii cutanate de hipersensibilitate
Rare:
agravarea psoriazisului, reacţii de fotosensibilitate, hiperhidroză, căderea părului.
Tulbur ări musculo -scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvenţă necunoscută : artralgie.
Tulbur ări ale aparatului genital şi ale sânului
R are:
afectare reversibilă a libidoului
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente
: durere toracică, edeme, creştere în greutate.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importan tă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detal ii sunt publicate pe web-site -ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Toxicitate: 7,5 g la un adult au determinat intoxicaţie letală. 100 mg la un copil de 5 ani nu au determinat nici
un simptom după lavaj gastric. 450 mg la un copil de 12 ani şi 1,4 g la un adult au determinat intoxicaţie
moderată. 2,5 g la un adult au determinat intoxicaţie severă şi 7,5 g la un alt adult – intoxicaţie foarte gravă.
Simptome: Simptomele cardiovasculare sunt cele mai importante, dar în anumite cazuri, mai ales la copii şi
adulţi tineri, pot predomina simptomele SNC şi depresia respiratorie. Pot să apară: bradicardie, bloc AV
gradul I -III, asistolie, scăderea tensiunii arteri ale, insuficienţă circulatorie periferică, insuficienţă cardiacă,
şoc cardiogen, depresie respiratorie, apnee. Altele simptome sunt: oboseală, stare de confuzie, pierderea
8
conştienţei, tremor fin, crampe, transpiraţie, parestezii, bronhospasm, greaţă, vărs ături, posibil spasm
esofagian, hipoglicemie (mai ales la copii) sau hiperglicemie, hiperkaliemie; efecte asupra funcţiei renale;
sindrom miastenic tranzitor.
Ingestia concomitentă de alcool, antihipertensive, chinidină sau barbiturice poate agrava starea pacientului .
Primele semne de supradozaj pot să apară în 20 minute până la 2 ore de la ingestia medicamentului.
Tratament: Dacă este justificat, lavaj gastric, cărbune. Atenţie: Atropina (0,25- 0,5 mg intravenos la adulţi,
10- 20 mcg/kg la copii) trebuie administrată înaintea lavajului gastric (datorită riscului de stimulare vagală).
Indicaţia de intubaţie şi respiraţie asistată se impune în cele mai multe cazuri. Este necesară substituţie
volemică adecvată. Perfuzie cu glucoză. Monitorizare ECG. Atropină 1- 2 mg intravenos, care se poate repeta
(în principal împotriva simptomelor vagale). În depresia miocardică: perfuzie cu dobutamină sau dopamină
şi glubionat de calciu 9 mg/ml, 10 -20 ml. Se mai pot încerca glucagon 50- 150 mcg/kg administrat intravenos
în c ursul unui minut, urmat de perfuzie, precum şi amrinonă. În anumite cazuri, adăugarea de epinefrină
(adrenalină) a fost eficientă. Perfuzie cu sodiu (clorură sau bicarbonat) în caz de complexe QRS lărgite şi
aritmii. Poate fi utilizat un pacemaker. În caz de stop cardio- circulator, pot fi necesare manevre de resuscitare
timp de mai multe ore. În bronhospasm se poate folosi terbutalina (injectabil sau inhalator).
Tratament simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: beta-blocante selective, codul ATC : C07AB02.
Metoprolol este un blocant selectiv al receptorilor beta
1. Metoprololul blochează receptorii beta1 de la nivelul
cordului la doze inferioare celor necesare pentru a afecta receptorii beta
2 din vasele periferice şi din bronhii.
Selectivitatea medicamentului este dependentă de doză, dar întrucât concentraţia plasmatică maximă pentru
această formă farmaceutică este semnificativ mai mică în comparaţie cu aceeaşi doză sub formă de
comprimate obişnuite, se obţine un grad mai mare de beta
1 selectivitate cu această formă farmaceutică.
Metoprolol nu are nici un efect beta-stimulant şi are un efect redus de stimulare membranară. Beta-
blocantele au efect inotrop şi cronotrop negativ .
Tratamentul cu metoprolol reduce efectul catecolaminelor asociat cu stresul fizic şi psihic, micşorând
frecvenţa cardiacă, debitul cardiac şi tensiunea arterială. În situaţii de stres, atunci când se secretă cantităţi
crescute de adrenalină din glandele suprarenale, metopr ololul nu împiedică vasodilataţia fiziologică normală.
În doze terapeutice, metoprololul are asupra musculaturii bronşice efect contractil mai mic decât beta -
blocantele neselective. Această proprietate permite tratarea pacienţilor cu astm bronşic sau alte boli
pulmonare obstructive avansate, cu metoprolol în asociere cu stimulante de receptori beta
2. Metoprololul
influenţează eliberarea de insulină şi metabolismul carbohidraţilor într -o măsură mai mică decât beta-
blocantele neselective şi prin urmare poate fi administrat şi pacienţilor cu diabet zaharat. Reacţia
cardiovasculară din hipoglicemie, ca de exemplu tahicardia, este mai puţin influenţată de metoprolol, iar
revenirea la normal a glicemiei se produce mai rapid decât în cazul beta- blocantelor neselective.
În hipertensiune arterială, metoprolol succinat scade semnificativ tensiunea arterială pentru mai mult de 24
ore, atât în clino- şi ortostatism, cât şi în timpul efortului. În tratamentul cu metoprolol se observă iniţial o
creştere a rezistenţei vas culare periferice Totuşi, în tratamentul pe termen lung, obţinerea reducerii tensiunii
arteriale se poate datora rezistenţei vasculare periferice scăzute şi debitului cardiac nemodificat.
C opii și adolescen ți
La 144 de pacienț i copii și adolescen ți ( cu vâ rsta între 6 ș i 16 ani) cu hipertensiune arterială esen țială s-a
demonstrat într -un studiu clinic de 4 săptămâni că metoprolol retard reduce tensiunea arterială sistolică cu
5,2 mmHg la doza de 0,2 mg/kg (p = 0,145), cu 7,7 mmHg pentru doza de 1,0 mg/ kg (p = 0,027) și cu
6,3mmHg cu doza de 2,0 mg/kg corp (p = 0,049), cu un maxim de 200 mg/zi comparativ cu 1,9 mmHg cu
placebo. Pentru tensiunea arterială diastolic ă, această reducere a fost de 3,1 (p = 0,655), 4,9 (p = 0,280), 7,5
9
(p = 0,017) și respectiv de 2,1 mm Hg. Nu au fost observate diferenț e evidente în reducerea tensiunii
arteriale în funcț ie de vârstă, stadiul Tanner, sau rasă.
La bărbaţii cu hipertensiune moderată/severă, metoprolol reduce riscul morţii de cauză cardiovasculară. Nu
apare niciun dez echilibru electrolitic.
Efectul în insuficienţa cardiacă cronică: În MERIT -HF, un studiu de supravieţuire cu 3991 pacienţi având
insuficienţă cardiacă (NYHA II -IV) şi fracţie de ejecţie scăzută (≤0,40), s -a demonstrat că metoprolol
succinat creşte suprav ieţuirea şi reduce numărul de spitalizări. În tratamentul pe termen lung, pacienţii au
manifestat o ameliorare generală a simptomelor (clasa New York Heart Association şi scorul de evaluare
generală a tratamentului – Overall Treatment Evaluation score).
În plus, s -a demonstrat că tratamentul cu metoprolol succinat creşte fracţia de ejecţie şi reduce volumele
telesistolic şi telediastolic ale ventriculului stâng.
În tahiaritmii, efectul activităţii simpatolitice crescute este blocat, ceea ce duce la o fr ecvenţă cardiacă
scăzută, în primul rând prin reducerea automatismului în celulele pacemaker, dar şi prin creşterea timpului de
conducere supraventriculară. Metoprolol reduce riscul riscul reinfarctizării şi al stopului cardiac, în special al
morţii subite după infarctul de miocard.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie şi distribuţie
Metoprololul se abso arb e în totalitate după o doză administrată pe cale orală. Din cauza metaboli zării
extensive a metoprololului la prim ul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice o rale este de
aproximativ 50%. Biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este cu aproximativ 20-30% mai
mică decât cea a comprimatelor convenţionale, ceea ce, cu toate acestea, nu are un efect clinic semnificativ,
deoarece valorile A SC (puls) rămân aceleaşi ca şi în cazul folosirii comprimatelor convenţionale.
Numai o proporţie mică de metoprolol, aproximativ 5- 10%, se leagă de proteinele plasmatice.
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită de succinat de metoprolol conţine un număr mare de granule de
succinat de metoprolol cu eliberare controlată. Fiecare granulă este învelită într -un film de polimer, care
controlează viteza de eliberare a metoprololului.
C omprimat ul cu eliberare prelungită se dizolvă rapid, iar gr anulele cu eliberare prelungită se răspândesc în
tractul gastro -intestinal, eliberând metoprololul continuu de -a lungul unei perioade de 20 ore. Timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore . După administrarea o dată
pe zi, concentraţiile plasmatice maxime de metoprolol ajung la aproximativ de două ori valorile minime.
Metaboli zare şi eliminare
Metoprololul este metabolizat în principal în ficat de CYP2D6 . Au fost identificaţi trei metaboliţi principali,
deşi niciunul nu are un efect beta -blocant important clinic .
Metoprololul este metabolizat predominant, dar nu exclusiv, de către sistemul enzimatic al citocromul
hepatic (CYP) 2D6. Din cauza polimorfismului genei CYP 2D6, viteza metabolizării variază individu al,
metaboli zatorii lenţi (aproximativ 7 -8%) prezentând concentraţii plasmatice mai mari şi o eliminare mai
lentă comparativ cu metaboli zatorii rapizi. Cu toate acestea , concentraţiile plasmatice sunt stabile şi
reproductibile de la un individ la altul.
M etoprololul este excretat până la aproximativ 5% sub formă nemetabolizată prin rinichi, iar restul sub
formă de metaboliţi . Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5
ore ( interval 1-9 ore). Clearance -ul total e ste de aproximativ 1 litru/min.
Profilul farmacocinetic al metoprololului la pacien ții copii și adolescen ți hipertensivi cu vârsta cuprinsă între
6- 17 ani este similar cu farmacocinetica descrisă anterior la adulţi. Clearance -ul oral aparent al
metoprolol ului (CL / F) a crescut liniar cu greutatea corporală.
10
5.3 Date preclinice de siguranţă
Metoprolol a fost testat clinic pe scară foarte largă. Informaţii relevante pentru medicii care prescriu se pot
găsi în alte secţiuni ale Rezumatului Caracteristicilo r Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
H ipromeloză
C armeloză sodică
C eluloză microcristalină PH 102
P ovidonă K30
S tearil fumarat de sodiu
D io xid de siliciu coloidal anhidru
T alc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC -PE -PVDC /Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelun gită.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conform itate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S. C. Ter apia S. A.
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7106/2014/01
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
