FLUCONAZOL MEDOCHEMIE 50 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FLUCONAZOL MEDOCHEMIE 50 mg, capsule
FLUCONAZOL MEDOCHEMIE 150 mg, capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient: lactoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Capsule de mărimea 3, cu corp de culoare albă şi capac de culoare albastră, conţinând o pulbere albă.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Capsule de mărimea 1, cu corp şi capac de culoare albastră, conţinând o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, dacă acestea sunt provocate de fungi
sensibili sau apar a fi sensibili la fluconazol:
- Candidoze genitale: candidoze vaginale, acute sau recurente
- Candidoză orofaringiană şi esofagiană, infecţii bronhopulmonare cu Candida albicans,
candidoza orală atrofică şi cutaneo-mucoasă.
- Tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor.
- Infecţii sistemice cu Candida albicans (candidemie), candidoze diseminate şi invazive
peritoneale, endocardice şi urinare.
- Criptococoze pulmonare, cutanate şi meningite criptococice.
- Profilaxia infecţiilor criptococice la pacienţii cu SIDA.
- Profilaxia infecţiilor fungice la pacienţii cu imunitate compromisă, cu neutropenie datorată
chimioterapiei sau radioterapiei.
Trebuie acordată atenţie ghidului oficial de utilizare adecvată a agenţilor antifungici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capsulele de Fluconazol Medochemie se administrează oral.
Doza zilnică recomandată de fluconazol se stabileşte în funcţie de natura şi severitatea infecţiei. Pentru
infecţiile care necesită doze multiple, tratamentul se va continua până la dispariţia infecţiei fungice
dovedită clinic şi paraclinic.
Tratamentul de scurtă durată poate determina reapariţia infecţiei.
2
De obicei, la pacienţii cu meningită criptococică sau cu SIDA este necesară menţinerea tratamentului
pentru a preveni reinfecţia.
Adulţi:
Candidoză vaginală: doza recomandată este de 150 mg fluconazol în priză unică
Candidoze ale mucoaselor:
- Candidoze orofaringiene: doza uzuală recomandată este de 50 mg/zi timp de 7-14 zile.
Tratamentul nu trebuie să depăşească în mod normal 14 zile, cu excepţia pacienţilor cu
imunitate compromisă.
- Candidoză orală atrofică: doza uzuală recomandată este de 50 mg/zi timp de 14 zile
- Pentru alte candidoze ale mucoaselor (excepţie candidoze vaginale, vezi mai sus), de exemplu
esofagite, infecţii bronhopulmonare non-invazive, candidoze urinare, candidoze cutaneo-
mucoase doza uzuală recomandată eficientă este de 50 mg/zi timp de 14-30 zile. În cazuri grave
şi în cazuri particulare de recidivă a infecţiei, doza zilnică poate fi crescută până la 100 mg
fluconazol.
Dermatomicoze:
- Pentru tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea (pitiriasis) versicolor doza recomandată este
de 50 mg/zi. Durata tratamentului este de regulă între 2 şi 4 săptămâni, dar tinea pedis poate
necesita un tratament de până la maxim 6 săptămâni.
Candidemie, candidoze diseminate şi alte candidoze invazive
Pentru candidemie, candidoze diseminate şi alte candidoze invazive, doza uzuală recomandată este de
400 mg în prima zi, urmată de doze de 200 mg/zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la
400 mg/zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic.
Meningite criptococice
Pentru meningite criptococice, doza uzuală recomandată este de 400 mg în prima zi, urmată de doze
de 200-400 mg/zi. Durata tratamentului pentru infecţiile criptococice va depinde de răspunsul clinic şi
micologic, dar de regulă este de cel puţin 6-8 săptămâni pentru meningita criptococică.
Pentru prevenirea recidivei la pacienţii cu SIDA se recomandă doze de 100-200 mg fluconazol o dată
pe zi, timp nelimitat.
Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii imunodeprimaţi
Pentru prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii imunodeprimaţi şi cu neutropenie datorată
chimioterapiei sau radioterapiei se recomandă doze de 50-400 mg fluconazol o dată pe zi. Dozele
trebuie iniţiate înainte de apariţia neutropeniei consecutive radioterapiei sau chimioterapiei şi se
continuă încă 7 zile după ce numărul de neutrofile depăşeşte 1000 celule/mm3.
Copii
Fluconazol nu trebuie utilizat de copii şi adolescenţi sub 16 ani deoarece eficacitatea şi siguranţa nu au
fost pe deplin dovedite.
În prezent nu se recomandă utilizarea fluconazolului la copii decât în situaţia în care tratamentul
antifungic este absolut necesar şi dacă nu există alţi agenţi terapeutici adecvaţi.
Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic.
Copii cu vârsta sub 4 săptămâni: se recomandă administrarea de forme farmaceutice adecvate vârstei.
Copii cu vârsta între 4 săptămâni şi 6 ani: se recomandă administrarea de forme farmaceutice
adecvate vârstei.
Copii cu vârsta pest 6 ani şi adolescenţi: se pot administra capsule.
Dacă nu există tratament alternativ, trebuie utilizate dozele recomandate mai jos:
Candidoza la nivelul mucoaselor: doza recomandată este de 3 mg fluconazol/kg, o dată pe zi.
Pentru a atinge rapid concentraţia plasmatică activă terapeutic, în prima zi se poate administra doza de
atac de 6 mg fluconazol/kg.
Candidoza sistemică şi infecţii criptococice: doza recomandată este de 6-12 mg fluconazol/kg o dată
pe zi, în funcţie de severitatea infecţiei.
Profilaxia infecţiilor fungice la pacienţi imunodeprimaţi cu risc de neutropenie: doza recomandată este
de 3-12 mg fluconazol/kg, în funcţie de durata şi severitatea neutropeniei.
La copii nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
3
Vârstnici
Dacă nu există nici o dovadă de insuficienţă renală poate fi utilizat dozajul normal. La pacienţii cu
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml/min) schema de dozaj trebuie ajustată
aşa cum este menţionat mai jos.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul tratamentului cu doză unică.
În tratamentul care presupune administrarea dozelor multiple, doza recomandată se administrează în
prima şi a 2-a zi. În cazul în care clearance-ul creatininei este cuprins între 21-40 ml/min, se
administrează succesiv câte o jumătate din doza zilnică recomandată sau se creşte intervalul dintre
administrări la doă zile. În cazul în care clearance-ul creatininei este cuprins între 10-20 ml/min, se
administrează o treime din doza zilnică recomandată sau se creşte intervalul dintre administrări la trei
zile.
Utilizarea la pacienţi hemodializaţi
Se recomandă o singură doză după fiecare şedinţă de hemodializă.
4.3 Contraindicaţii
Fluconazol nu trebuie utilizat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, la alţi derivaţi azolici sau la
oricare dintre excipienţii produsului medicamentos;
- este contraindicată administrarea concomitentă cu astemizol, terfenadină şi cisapridă (vezi 4.5.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu cisapridă, terfenadină şi astemizol poate cauza efecte cardiace severe
cum ar fi torsada vârfurilor (vezi 4.3 Contraindicaţii).
Unii azoli, inclusiv fluconazol au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu fluconazol, s-au raportat cazuri
foarte rare de prelungire a intervalului QT şi de torsadă a vârfurilor. Cu toate că asocierea
fluconazolului cu prelungirea intervalului QT nu a fost pe deplin stabilită, fluconazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu condiţii proaritmice potenţiale, cum sunt:
- prelungirea congenitală sau dobândită a intervalului QT;
- cardiomiopatie, în special când este prezentă insuficienţa cardiacă;
- bradicardie sinusală;
- aritmii simptomatice preexistente;
- medicaţie concomitenta nemetabolizata prin CYP3A4, dar cunoscută că prelungeşte intervalul
QT;
- dezechilibre electrolitice, cum sunt hiperkaliemie, hipomagneziemie şi hipocalcemie (vezi pct.
4.5).
La unii pacienţi, în special la cei cu afecţiuni existente grave, cum ar fi SIDA şi cancer, în timpul
tratamentului cu fluconazol au fost observate modificări ale rezultatelor testelor hematologice,
hepatice, renale şi ale altor teste biochimice, dar semnificaţiile clinice şi relaţia cu tratamentul sunt
nesigure; anomaliile au fost în general reversibile după oprirea tratamentului cu fluconazol.
Foarte rar, la pacienţii care au murit datorită unei afecţiuni existente grave şi care au primit doze
multiple de fluconazol, s-a determinat post-mortem necroză hepatică. Aceşti pacienţi au primit mai
multe medicamente simultan, unele dintre acestea fiind cunoscute ca având potenţial hepatotoxic
şi/sau au avut afecţiuni care puteau cauza necroză hepatică. Deoarece nu s-a putut exclude o relaţie
cauzală între fluconazol şi necroza hepatică, la pacienţii cu creşteri semnificative ale enzimelor
hepatice trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu al continuării administrării fluconazolului, iar
tratamentul cu fluconazol trebuie întrerupt dacă apar semne şi simptome concordante cu afecţiunea
hepatică.
Rar, în timpul tratamentului cu fluconazol pacienţii dezvoltă reacţii cutanate de exfoliere, cum ar fi
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA sunt mai predispuşi la
dezvoltarea unor reacţii cutanate grave la multe medicamente. Dacă în timpul tratamentului cu
4
fluconazol pentru infecţii fungice superficiale apar erupţii cutanate atribuite fluconazolului,
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă acestea apar la pacienţii trataţi pentru infecţii invazive sau
sistemice, aceştia trebuie monitorizaţi atent; tratamentul trebuie întrerupt dacă apar leziuni buloase sau
eritem polimorf.
În cazuri rare, a fost raportată anafilaxia.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Se va lua în considerare şi tratamentul partenerilor pacienţilor cu candidoză vaginală care au prezentat
simptome de candidoză genitală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cisapridă
Au fost raportate evenimente cardiace, incluzând torsada vârfurilor la pacienţii cărora li s-a administrat
concomitent fluconazol şi cisapridă. Un studiu controlat a arătat că administrarea concomitentă a unei
doze de 200 mg fluconazol o dată pe zi şi de 20 mg cisapridă de patru ori pe zi duce la creşterea
semnificativă a concentraţiilor plasmatice de cisapridă şi la prelungirea intervalului QT. În majoritatea
cazurilor, pacienţii par să fi fost predispuşi la aritmii sau au avut boli grave preexistente, iar legatura
dintre evenimentele raportate şi posibila interacţiune medicamentoasă dintre fluconazol şi cisapridă
este neclară. Datorită gravităţii potenţiale a unei astfel de interacţiuni, administrarea concomitentă a
cisapridei este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează fluconazol (vezi pct. 4.3).
Terfenadină
Administrarea concomitentă cu terfenadina poate determina acumularea terfenadinei cu risc de aritmii
cardiace secundare prelungirii intervalului QT, de aceea cele două medicamente nu trebuie utilizate
concomitent (vezi pct. 4.3). Studiile privind interacţiunile au arătat că în timp ce o doză zilnică de 200
mg fluconazol nu prelungeşte intervalul QT, dozele zilnice de fluconazol de 400 mg sau mai mari
cresc semnificativ concentraţiile plasmatice de terfenadină, cu un risc crescut de aritmie gravă.
Astemizol
Utilizarea fluconazolului de către pacienţii care utilizează concomitent astemizol sau alte medicamente
metabolizate prin intermediul citocromului P450 se poate asocia cu creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente. În absenţa unei informaţii certe, trebuie luate măsuri de precauţie
la administrarea concomitentă a fluconazolului. Acest lucru este important în special în cazul
medicamentelor cunoscute că prelungesc intervalul QT. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de fluconazol cu doze repetate de hidroclorotiazidă determină o creştere
cu aproximativ 40% a concentraţiei plasmatice de fluconazol. Această creştere nu necesită o ajustare a
dozei, dar trebuie avută în vedere.
Rifampicină
Administrarea concomitentă a fluconazolului cu rifampicina determină o scădere cu 25% a ASC (aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi o scădere cu 20% a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fluconazolului. În acest caz, trebuie luată în considerare
creşterea dozei de fluconazol.
Rifabutină
Deoarece administrarea concomitentă cu rifabutina poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice de rifabutină cu risc de uveită, trebuie avută în vedere reducerea dozei de rifabutină la 300
mg pe zi.
Anticoagulante
Dupa administrarea warfarinei, fluconazolul creşte timpul de protrombină cu aproximativ 12%. Se
recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi concomitent cu
5
anticoagulante de tip cumarinic, deoarece în timpul experienţei post-autorizare s-au raportat sângerări,
cum sunt: epistaxis, sângerări gastro-intestinale, hematurie şi melenă.
Fenitoină
Administrarea concomitentă cu fenitoina poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice de fenitoină. În acest caz trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice de fenitoină şi
dozele acesteia ajustate pentru a se menţine concentraţiile terapeutice.
Alfentanil (substrat CYP3A4)
La voluntari sănătoşi administrarea concomitentă a 400 mg fluconazol şi 20 µg/kg alfentanil
intravenos a crescut de aproximativ 2 ori ASC pentru alfentanil şi a scăzut clearence-ul cu 55%,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Este necesară o ajustare a dozei, atunci când este utilizată această
combinaţie.
Benzodiazepine (cu durată scurtă de acţiune)
După administrarea orală de midazolam, fluconazolul determină creşteri substanţiale ale
concentraţiilor midazolamului şi efecte psihomotorii. Acest efect se pare că este mult mai pronunţat
după administrarea orală a fluconazolului decât după administrarea intravenoasă a acestuia. Dacă este
necesară terapia concomitentă cu benzodiazepine la pacienţii care sunt trataţi cu fluconazol, trebuie
acordată o atenţie deosebită scăderii dozei benzodiazepinelor, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
adecvat.
HMG-CoA
Riscul de miopatie sau rabdomioliză creşte atunci când antifungicele azolice sunt administrate
concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum ar fi atorvastatina. Dacă este necesar
tratamentul concomitent, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de
miopatie sau rabdomioliză (dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune) şi nivelul creatinkinazei.
Tratamentul cu HMG-CoA trebuie întrerupt dacă nivelul creatinkinazei arată o creştere marcantă sau
dacă este diagnosticată sau se suspectează miopatie sau rabdomioliză.
Trimetrexat
Medicamente cum ar fi fluconazolul care inhibă sistemul enzimatic P450 pot cauza interacţiuni care
cresc concentraţia trimetrexatului în plasmă. Dacă nu este posibilă evitarea unei administrări
concomitente de trimetrexat şi fluconazol, nivelul seric al trimetrexatului şi toxicitatea trimetrexatului
(supresia măduvei osoase, disfuncţii renale şi hepatice şi ulcer gastro-intestinal) trebuie monitorizate
atent.
Zidovudină
În două studii de farmacocinetică s-au observat următoarele: concentraţiile plasmatice crescute ale
zidovudinei se datorează cel mai probabil scăderii biotransformării zidovudinei în metabolitul său
principal. Într-un studiu s-au determinat concentraţiile plasmatice ale zidovudinei la pacienţii cu ARC
sau SIDA înainte de şi după administrarea zilnică a 200 mg fluconazol timp de 15 zile. S-a înregistrat
o creştere semnificativă a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) de
zidovudină (20%). În al doilea studiu, randomizat, încrucişat, cu două perioade şi două tratamente s-au
determinat concentraţiile plasmatice ale zidovudinei la pacienţii infectaţi cu HIV. În două cazuri, la
interval de 21 zile, pacienţilor li s-au administrat câte 200 mg zidovudină la fiecare 8 ore împreună cu
sau fără 400 mg fluconazol zilnic timp de 7 zile. ASC de zidovudină a crescut semnificativ (74 %) în
timpul administrării concomitente de fluconazol. Pacienţii care sunt tratati cu această combinaţie
trebuie să fie monitorizaţi în legătura cu dezvoltarea reacţiilor adverse legate de zidovudină.
Ciclosporină
S-a evidenţiat faptul că doza de 200 mg fluconazol pe zi determină creşterea lentă a concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină. Doza de 100 mg fluconazol pe zi nu influenţează concentraţiile plasmatice
de ciclosporină. La pacienţii care utilizează concomitent fluconazol şi ciclosporină se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
6
Prednison
La un primitor de transplant de ficat căruia i se administrează prednison a fost raportată apariţia unei
crize Addison după întreruperea unui tratament de trei luni cu fluconazol. Întreruperea administrării
fluconazolului a cauzat o creştere a activităţii CYP3A4 conducând la o creştere a degradării
prednisonului şi grăbirea apariţiei unei crize Addison. Pacienţii care primesc un tratament de lungă
durată cu fluconazol şi prednison trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele de insuficienţă
suprarenală atunci când fluconazolul este întrerupt.
Tacrolimus şi sirolimus (substraturi CYP3A4)
S-a raportat că există interacţiuni atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu tacrolimus,
ceea ce determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. S-au raportat cazuri de
nefrotoxicitate la pacienţii la care s-a administrat concomitent fluconazol şi tacrolimus. Pacienţii
cărora li se administrează concomitent fluconazol şi tacrolimus trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Sulfonilureice
Administrarea fluconazolului concomitent cu derivaţi orali de sulfoniluree prelungeşte timpul de
înjumătăţire plasmatică al acestora. Administrarea concomitentă la pacienţii cu diabet zaharat este
posibilă, dar trebuie avută în vedere posibilitatea producerii episoadelor hipoglicemice.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de fluconazol, în doze mari, cu contraceptive orale combinate determină
creşterea ASC de levonorgestrel şi etinilestradiol până la 24%, respectiv până la 40%, dar este puţin
posibil ca eficacitatea contraceptivelor să fie afectată.
Amitripilină
Mai multe rapoarte de caz au arătat o creştere a concentraţiei de amitriptilină şi semne ale toxicităţii
triciclice atunci când a fost utilizată amitriptilina în combinaţie cu fluconazolul. S-a raportat creşterea
nivelului de nortriptilină la coadministrarea de fluconazol cu nortriptilină, metabolitul activ al
amitriptilinei. Datorită riscului toxicităţii amitriptilinei, trebuie monitorizat nivelul de amitriptilină şi
doza ajustată, dacă este necesar.
Celecoxib
Un studiu clinic cu celecoxib a demonstrat o creştere de două ori a concentraţiei plasmatice de
celecoxib la administrarea concomitentă cu 200 mg fluconazol. Această interacţiune se presupune a fi
datorată inhibării metabolismului celecoxibului mediat de citocromul P450 2C9. La pacienţii care deja
primesc fluconazol, tratamentul cu celecoxib trebuie început cu cea mai scăzută doză recomandată.
Losartan
Datorită inhibării CYP2C9 de către fluconazol, există o scădere a conversiei losartanului la
metabolitul lui activ (E-3174), care este responsabil în special de antagonistul receptorului
angiotensina II, care apare în timpul cu tratamentului cu losartan. Pacientul trebuie monitorizat în ceea
ce priveşte controlul permanent al hipertensiunii arteriale.
Teofilină
Administrarea concomitentă a fluconazolului cu teofilina determină scăderea clearance-ului plasmatic
al teofilinei cu 18 %. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau cei care prezintă risc de supradozaj
acut cu teofilină trebuie monitorizaţi atent pentru a evidenţia semnele de supradozaj acut sau pentru
modificarea tratamentului dacă se observă semne de supradozaj.
Antagonişti ai canalelor de calciu (substraturi CYP3A4)
Unii antagonişti ai canalelor de calciu dihidropiridinici, incluzând nifedipină, isradipină, nicardipină,
amlodipină şi felodipină sunt metabolizaţi prin CYP3A4. Rapoarte din literatură au confirmat
substanţial apariţia edemului periferic şi/sau concentraţii serice ridicate de antagonist de calciu datorită
utilizării simultane de itraconazol şi felodipină, isradipină sau nifedipină. O interacţiune similară poate
să apară şi cu fluconazolul.
7
Didanosin
Coadministrarea de didanosin şi fluconazol pare a fi sigură şi are un efect scăzut asupra
farmacocineticii sau eficacităţii didanosinei. Totuşi este important de urmărit răspunsul la fluconazol.
Poate fi mai avantajoasă eşalonarea dozei de fluconazol pentru un timp înainte de administrarea
didanosinei.
Amfotericină B
Studii in vitro şi in vivo la animale au arătat antagonismul între amfotericina B şi derivaţii azolici.
Mecanismul de acţiune al imidazolului este de a inhiba sinteza ergosterolului în membranele celulei
fungice. Amfotericina B acţionează prin legarea de steroli în membrana celulară şi schimbarea
permeabilităţii membranei. Efectele clinice a acestui antagonism nu sunt cunoscute până în prezent şi
un efect similar poate apărea cu complexul amfotericină B colesterilsulfat.
Studii de interacţiune au arătat că atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu alimente,
cimetidină, antiacide sau după o iradiere a întregului corp pentru transplant de măduvă osoasă, nu au
apărut deteriorări clinice semnificative ale absorbţiei fluconazolului.
O doză zilnică de 50 mg fluconazol nu afectează concentraţiile steroizilor endogeni la femei: 200-400
mg zilnic nu au un efect clinic semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de steroizi endogeni sau
asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntarii masculini sănătoşi.
Studii privind interacţiunea cu fenacetina arată că dozele unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu îi
afectează acesteia metabolizarea.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Există experienţă limitată privind utilizarea fluconazolului la gravide. S-au raportat anomalii
congenitale la copii ale căror mame au fost expuse la doze mari de fluconazol (400-800 mg zilnic)
timp de cel puţin 3 luni. Fluconazol Medochemie nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. De asemenea,
nu trebuie administrat la femei în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care se utilizează metode
contraceptive adecvate.
Alăptare
Fluconazolul se excretă în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Nu se recomandă
utilizarea fluconazolului la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca Fluconazol Medochemie să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Totuşi trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei de stări de ameţeală sau
convulsii.
4.8 Reacţii adverse
In general, Fluconazol Medochemie este bine tolerat.
La administrarea fluconazolului s-au observat urmatoarele reactii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee convulsii, ameţeală, parestezie, tremor, vertij, gură uscată,
transpiraţie excesivă;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, tulburări de exfoliere
a pielii (sindromul Stevens-Johnson);
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, vărsături, diaree, anorexie, constipaţie, dispepsie
flatulenţă, greaţă;
Tulburări musculo-scheletice: mialgie
Tulburări psihice: insomnie, somnolenţă
Tulburări hepatobiliare: toxicitate hepatică, incluzând cazuri rare de moarte subită, creşterea valorii
fosfatazei alcaline, a bilirubinei, precum si a valorilor serice ale GOT si GPT colestază, deteriorări
hepatocelulare, icter, necroză hepatică.
8
La pacientii cu afectiuni grave preexistente, in timpul tratamentului cu fluconazol, s-au observat
modificari ale rezultatelor testelor functiilor hematologice si renale, precum si valori anormale ale
testelor hepatice, dar semnificatia clinica si legatura cu tratamentul este neclara (vezi pct. 4.4);
Tulburări hematologice şi limfatice: anemie
Tulburări ale sistemului imun: anafilaxie
În plus, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, convulsii, denaturarea gustului;
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, afecţiuni exfoliative cutanate, incluzând
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică;
Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, vărsături;
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, incluzând neutropenie şi agranulocitoză,
trombocitopenie;
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice – anafilaxie (incluzând edem angioneurotic, edem
facial, prurit), urticarie;
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, hepatite, necroză hepatocelulară, icter;
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperkaliemie,
hipocalcemie, hipomagnezemie;
Tulburări cardiace: prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă în special tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Poate fi necesar lavajul gastric. Fluconazolul se excretă, în principal, pe cale urinară; forţarea diurezei
duce la creşterea vitezei de eliminare. Hemodializa va creşte eliminarea fluconazolului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C01
Fluconazolul este un antimicotic de sinteză, din grupul compuşilor triazolici (bistriazol), activ pe cale
orală.
Este un inhibitor selectiv al enzimelor necesare pentru sinteza ergosterolului. Mecanismul de acţiune
constă în inhibarea enzimelor citocromului P450 din celulele micotice, împiedicând sinteza
ergosterolului în membrana celulară fungică cu alterarea funcţiilor membranei. Este activ pe
Blastomyces dermatidis, Candida sp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,
Epidermophyton sp., Histoplasma capsulatum, Microsporum sp. si Tricophyton sp. Anumite tulpini de
Candida au dezvoltat rezistenţă.
Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele fungice dependente de citocromul P-450. S-a
demonstrat că o doză zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 zile nu afectează
concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femei în
perioada fertilă. Fluconazolul administrat în doze de 200-400 mg zilnic nu are efect semnificativ clinic
asupra concentraţiilor steroizilor endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari
sănătoşi de sex masculin.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare orală, fluconazolul se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal.
Biodisponibilitatea după administrare orală este de peste 90%. După administrarea orală la voluntari
sănătoşi a unei doze de 400 mg fluconazol s-a raportat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice
maxime de 6,72 μg/ml. Concentraţiile plasmatice maxime se ating după 1-2 ore de la administrarea
orală; concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza cuprinsă între 50-400 mg fluconazol.
Administrarea de doze repetate determină o creştere a concentraţiilor plasmatice maxime,
concentraţiile constante atingându-se în 6-10 zile. Administrarea unei doze de atac determină
9
obţinerea concentraţiei în platou în 2 zile. Absorbţia orală nu este afectată de aportul concomitent de
alimente.
Fluconazolul se distribuie larg în organism, volumul aparent de distribuţie fiind apropiat de volumul
total al apei din organism. Concentraţiile de fluconazol din lichidul sinovial, laptele matern, salivă,
spută, lichidul peritoneal şi secreţiile vaginale sunt similare cu cele plasmatice. Concentraţiile
fluconazolului în lichidul cefalorahidian variază între 50% şi 90% din concentraţia plasmatică, chiar şi
în absenţa inflamaţiei meningeale.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 12%.
Fluconazolul se elimină în special prin urină, aproximativ 80% din doza administrată excretându-se
nemodificată. Aproximativ 11% se excretă sub formă de metaboliţi. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de aproximativ 30 ore şi este crescut în caz de insuficienţă renală. Fluconazolul se
elimină prin dializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Fluconazolul nu a prezentat potenţial mutagen într-o serie de teste de mutagenitate in vivo şi in vitro.
Fluconazolul nu a dovedit potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan la care s-au administrat timp de 2
ani doze maxime de 10 mg/kg şi zi pe cale orală. Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi pe
cale orală au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Efectele asupra prelungirii parturiţiei la şobolani şi de distocie sunt în concordanţă cu proprietatea
specifică de scădere a estrogenilor pe care o are fluconazolul în doze de 20 mg/kg şi zi, dar nu şi la
doze mici. Creşterea anomaliilor embrionare şi fetale (cheiloschizis, anomalii ale osificării
craniofaciale) au fost observate de la doze de 80 mg/kg la şobolani (aproximativ de 20-60 ori doza
recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, dioxid de siliciu coloidal
anhidru, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu
Capsula: corp: gelatină, dioxid de titan (E 171);
capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132),eritrozină (E 127)
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu
Capsula: -corp şi capac- gelatină, dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132),eritrozină (E 127)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Fluconazol Medochemie 50 mg
3 ani.
Fluconazol Medochemie 150 mg
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 capsule.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o capsulă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE ROMÂNIA S.R.L.,
Str. Prof. Dr. I. Cantacuzino, nr. 5, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule: 65/2007/01
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule: 66/2007/01
9. DATA AUTORIZĂRII
Aprilie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2011
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
FLUCONAZOL MEDOCHEMIE 50 mg, capsule
FLUCONAZOL MEDOCHEMIE 150 mg, capsule
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 50 mg.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Fiecare capsulă conţine fluconazol 150 mg.
Excipient: lactoză.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Capsule de mărimea 3, cu corp de culoare albă şi capac de culoare albastră, conţinând o pulbere albă.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Capsule de mărimea 1, cu corp şi capac de culoare albastră, conţinând o pulbere albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fluconazol este indicat în tratamentul următoarelor infecţii, dacă acestea sunt provocate de fungi
sensibili sau apar a fi sensibili la fluconazol:
- Candidoze genitale: candidoze vaginale, acute sau recurente
- Candidoză orofaringiană şi esofagiană, infecţii bronhopulmonare cu Candida albicans,
candidoza orală atrofică şi cutaneo-mucoasă.
- Tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor.
- Infecţii sistemice cu Candida albicans (candidemie), candidoze diseminate şi invazive
peritoneale, endocardice şi urinare.
- Criptococoze pulmonare, cutanate şi meningite criptococice.
- Profilaxia infecţiilor criptococice la pacienţii cu SIDA.
- Profilaxia infecţiilor fungice la pacienţii cu imunitate compromisă, cu neutropenie datorată
chimioterapiei sau radioterapiei.
Trebuie acordată atenţie ghidului oficial de utilizare adecvată a agenţilor antifungici.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capsulele de Fluconazol Medochemie se administrează oral.
Doza zilnică recomandată de fluconazol se stabileşte în funcţie de natura şi severitatea infecţiei. Pentru
infecţiile care necesită doze multiple, tratamentul se va continua până la dispariţia infecţiei fungice
dovedită clinic şi paraclinic.
Tratamentul de scurtă durată poate determina reapariţia infecţiei.
2
De obicei, la pacienţii cu meningită criptococică sau cu SIDA este necesară menţinerea tratamentului
pentru a preveni reinfecţia.
Adulţi:
Candidoză vaginală: doza recomandată este de 150 mg fluconazol în priză unică
Candidoze ale mucoaselor:
- Candidoze orofaringiene: doza uzuală recomandată este de 50 mg/zi timp de 7-14 zile.
Tratamentul nu trebuie să depăşească în mod normal 14 zile, cu excepţia pacienţilor cu
imunitate compromisă.
- Candidoză orală atrofică: doza uzuală recomandată este de 50 mg/zi timp de 14 zile
- Pentru alte candidoze ale mucoaselor (excepţie candidoze vaginale, vezi mai sus), de exemplu
esofagite, infecţii bronhopulmonare non-invazive, candidoze urinare, candidoze cutaneo-
mucoase doza uzuală recomandată eficientă este de 50 mg/zi timp de 14-30 zile. În cazuri grave
şi în cazuri particulare de recidivă a infecţiei, doza zilnică poate fi crescută până la 100 mg
fluconazol.
Dermatomicoze:
- Pentru tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea (pitiriasis) versicolor doza recomandată este
de 50 mg/zi. Durata tratamentului este de regulă între 2 şi 4 săptămâni, dar tinea pedis poate
necesita un tratament de până la maxim 6 săptămâni.
Candidemie, candidoze diseminate şi alte candidoze invazive
Pentru candidemie, candidoze diseminate şi alte candidoze invazive, doza uzuală recomandată este de
400 mg în prima zi, urmată de doze de 200 mg/zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută până la
400 mg/zi. Durata tratamentului se stabileşte în funcţie de răspunsul clinic.
Meningite criptococice
Pentru meningite criptococice, doza uzuală recomandată este de 400 mg în prima zi, urmată de doze
de 200-400 mg/zi. Durata tratamentului pentru infecţiile criptococice va depinde de răspunsul clinic şi
micologic, dar de regulă este de cel puţin 6-8 săptămâni pentru meningita criptococică.
Pentru prevenirea recidivei la pacienţii cu SIDA se recomandă doze de 100-200 mg fluconazol o dată
pe zi, timp nelimitat.
Prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii imunodeprimaţi
Pentru prevenirea infecţiilor fungice la pacienţii imunodeprimaţi şi cu neutropenie datorată
chimioterapiei sau radioterapiei se recomandă doze de 50-400 mg fluconazol o dată pe zi. Dozele
trebuie iniţiate înainte de apariţia neutropeniei consecutive radioterapiei sau chimioterapiei şi se
continuă încă 7 zile după ce numărul de neutrofile depăşeşte 1000 celule/mm3.
Copii
Fluconazol nu trebuie utilizat de copii şi adolescenţi sub 16 ani deoarece eficacitatea şi siguranţa nu au
fost pe deplin dovedite.
În prezent nu se recomandă utilizarea fluconazolului la copii decât în situaţia în care tratamentul
antifungic este absolut necesar şi dacă nu există alţi agenţi terapeutici adecvaţi.
Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic.
Copii cu vârsta sub 4 săptămâni: se recomandă administrarea de forme farmaceutice adecvate vârstei.
Copii cu vârsta între 4 săptămâni şi 6 ani: se recomandă administrarea de forme farmaceutice
adecvate vârstei.
Copii cu vârsta pest 6 ani şi adolescenţi: se pot administra capsule.
Dacă nu există tratament alternativ, trebuie utilizate dozele recomandate mai jos:
Candidoza la nivelul mucoaselor: doza recomandată este de 3 mg fluconazol/kg, o dată pe zi.
Pentru a atinge rapid concentraţia plasmatică activă terapeutic, în prima zi se poate administra doza de
atac de 6 mg fluconazol/kg.
Candidoza sistemică şi infecţii criptococice: doza recomandată este de 6-12 mg fluconazol/kg o dată
pe zi, în funcţie de severitatea infecţiei.
Profilaxia infecţiilor fungice la pacienţi imunodeprimaţi cu risc de neutropenie: doza recomandată este
de 3-12 mg fluconazol/kg, în funcţie de durata şi severitatea neutropeniei.
La copii nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg.
3
Vârstnici
Dacă nu există nici o dovadă de insuficienţă renală poate fi utilizat dozajul normal. La pacienţii cu
insuficienţă renală (clearance-ul creatininei mai mic de 40 ml/min) schema de dozaj trebuie ajustată
aşa cum este menţionat mai jos.
Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul tratamentului cu doză unică.
În tratamentul care presupune administrarea dozelor multiple, doza recomandată se administrează în
prima şi a 2-a zi. În cazul în care clearance-ul creatininei este cuprins între 21-40 ml/min, se
administrează succesiv câte o jumătate din doza zilnică recomandată sau se creşte intervalul dintre
administrări la doă zile. În cazul în care clearance-ul creatininei este cuprins între 10-20 ml/min, se
administrează o treime din doza zilnică recomandată sau se creşte intervalul dintre administrări la trei
zile.
Utilizarea la pacienţi hemodializaţi
Se recomandă o singură doză după fiecare şedinţă de hemodializă.
4.3 Contraindicaţii
Fluconazol nu trebuie utilizat:
- la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, la alţi derivaţi azolici sau la
oricare dintre excipienţii produsului medicamentos;
- este contraindicată administrarea concomitentă cu astemizol, terfenadină şi cisapridă (vezi 4.5.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Administrarea concomitentă cu cisapridă, terfenadină şi astemizol poate cauza efecte cardiace severe
cum ar fi torsada vârfurilor (vezi 4.3 Contraindicaţii).
Unii azoli, inclusiv fluconazol au fost asociaţi cu prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă.
În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu fluconazol, s-au raportat cazuri
foarte rare de prelungire a intervalului QT şi de torsadă a vârfurilor. Cu toate că asocierea
fluconazolului cu prelungirea intervalului QT nu a fost pe deplin stabilită, fluconazolul trebuie utilizat
cu precauţie la pacienţii cu condiţii proaritmice potenţiale, cum sunt:
- prelungirea congenitală sau dobândită a intervalului QT;
- cardiomiopatie, în special când este prezentă insuficienţa cardiacă;
- bradicardie sinusală;
- aritmii simptomatice preexistente;
- medicaţie concomitenta nemetabolizata prin CYP3A4, dar cunoscută că prelungeşte intervalul
QT;
- dezechilibre electrolitice, cum sunt hiperkaliemie, hipomagneziemie şi hipocalcemie (vezi pct.
4.5).
La unii pacienţi, în special la cei cu afecţiuni existente grave, cum ar fi SIDA şi cancer, în timpul
tratamentului cu fluconazol au fost observate modificări ale rezultatelor testelor hematologice,
hepatice, renale şi ale altor teste biochimice, dar semnificaţiile clinice şi relaţia cu tratamentul sunt
nesigure; anomaliile au fost în general reversibile după oprirea tratamentului cu fluconazol.
Foarte rar, la pacienţii care au murit datorită unei afecţiuni existente grave şi care au primit doze
multiple de fluconazol, s-a determinat post-mortem necroză hepatică. Aceşti pacienţi au primit mai
multe medicamente simultan, unele dintre acestea fiind cunoscute ca având potenţial hepatotoxic
şi/sau au avut afecţiuni care puteau cauza necroză hepatică. Deoarece nu s-a putut exclude o relaţie
cauzală între fluconazol şi necroza hepatică, la pacienţii cu creşteri semnificative ale enzimelor
hepatice trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu al continuării administrării fluconazolului, iar
tratamentul cu fluconazol trebuie întrerupt dacă apar semne şi simptome concordante cu afecţiunea
hepatică.
Rar, în timpul tratamentului cu fluconazol pacienţii dezvoltă reacţii cutanate de exfoliere, cum ar fi
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Pacienţii cu SIDA sunt mai predispuşi la
dezvoltarea unor reacţii cutanate grave la multe medicamente. Dacă în timpul tratamentului cu
4
fluconazol pentru infecţii fungice superficiale apar erupţii cutanate atribuite fluconazolului,
tratamentul trebuie întrerupt. Dacă acestea apar la pacienţii trataţi pentru infecţii invazive sau
sistemice, aceştia trebuie monitorizaţi atent; tratamentul trebuie întrerupt dacă apar leziuni buloase sau
eritem polimorf.
În cazuri rare, a fost raportată anafilaxia.
Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Se va lua în considerare şi tratamentul partenerilor pacienţilor cu candidoză vaginală care au prezentat
simptome de candidoză genitală.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Cisapridă
Au fost raportate evenimente cardiace, incluzând torsada vârfurilor la pacienţii cărora li s-a administrat
concomitent fluconazol şi cisapridă. Un studiu controlat a arătat că administrarea concomitentă a unei
doze de 200 mg fluconazol o dată pe zi şi de 20 mg cisapridă de patru ori pe zi duce la creşterea
semnificativă a concentraţiilor plasmatice de cisapridă şi la prelungirea intervalului QT. În majoritatea
cazurilor, pacienţii par să fi fost predispuşi la aritmii sau au avut boli grave preexistente, iar legatura
dintre evenimentele raportate şi posibila interacţiune medicamentoasă dintre fluconazol şi cisapridă
este neclară. Datorită gravităţii potenţiale a unei astfel de interacţiuni, administrarea concomitentă a
cisapridei este contraindicată la pacienţii cărora li se administrează fluconazol (vezi pct. 4.3).
Terfenadină
Administrarea concomitentă cu terfenadina poate determina acumularea terfenadinei cu risc de aritmii
cardiace secundare prelungirii intervalului QT, de aceea cele două medicamente nu trebuie utilizate
concomitent (vezi pct. 4.3). Studiile privind interacţiunile au arătat că în timp ce o doză zilnică de 200
mg fluconazol nu prelungeşte intervalul QT, dozele zilnice de fluconazol de 400 mg sau mai mari
cresc semnificativ concentraţiile plasmatice de terfenadină, cu un risc crescut de aritmie gravă.
Astemizol
Utilizarea fluconazolului de către pacienţii care utilizează concomitent astemizol sau alte medicamente
metabolizate prin intermediul citocromului P450 se poate asocia cu creşterea concentraţiilor
plasmatice ale acestor medicamente. În absenţa unei informaţii certe, trebuie luate măsuri de precauţie
la administrarea concomitentă a fluconazolului. Acest lucru este important în special în cazul
medicamentelor cunoscute că prelungesc intervalul QT. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Hidroclorotiazidă
Administrarea concomitentă de fluconazol cu doze repetate de hidroclorotiazidă determină o creştere
cu aproximativ 40% a concentraţiei plasmatice de fluconazol. Această creştere nu necesită o ajustare a
dozei, dar trebuie avută în vedere.
Rifampicină
Administrarea concomitentă a fluconazolului cu rifampicina determină o scădere cu 25% a ASC (aria
de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) şi o scădere cu 20% a timpului de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fluconazolului. În acest caz, trebuie luată în considerare
creşterea dozei de fluconazol.
Rifabutină
Deoarece administrarea concomitentă cu rifabutina poate determina creşterea concentraţiilor
plasmatice de rifabutină cu risc de uveită, trebuie avută în vedere reducerea dozei de rifabutină la 300
mg pe zi.
Anticoagulante
Dupa administrarea warfarinei, fluconazolul creşte timpul de protrombină cu aproximativ 12%. Se
recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi concomitent cu
5
anticoagulante de tip cumarinic, deoarece în timpul experienţei post-autorizare s-au raportat sângerări,
cum sunt: epistaxis, sângerări gastro-intestinale, hematurie şi melenă.
Fenitoină
Administrarea concomitentă cu fenitoina poate determina o creştere semnificativă a concentraţiei
plasmatice de fenitoină. În acest caz trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice de fenitoină şi
dozele acesteia ajustate pentru a se menţine concentraţiile terapeutice.
Alfentanil (substrat CYP3A4)
La voluntari sănătoşi administrarea concomitentă a 400 mg fluconazol şi 20 µg/kg alfentanil
intravenos a crescut de aproximativ 2 ori ASC pentru alfentanil şi a scăzut clearence-ul cu 55%,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Este necesară o ajustare a dozei, atunci când este utilizată această
combinaţie.
Benzodiazepine (cu durată scurtă de acţiune)
După administrarea orală de midazolam, fluconazolul determină creşteri substanţiale ale
concentraţiilor midazolamului şi efecte psihomotorii. Acest efect se pare că este mult mai pronunţat
după administrarea orală a fluconazolului decât după administrarea intravenoasă a acestuia. Dacă este
necesară terapia concomitentă cu benzodiazepine la pacienţii care sunt trataţi cu fluconazol, trebuie
acordată o atenţie deosebită scăderii dozei benzodiazepinelor, iar pacienţii trebuie monitorizaţi
adecvat.
HMG-CoA
Riscul de miopatie sau rabdomioliză creşte atunci când antifungicele azolice sunt administrate
concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum ar fi atorvastatina. Dacă este necesar
tratamentul concomitent, pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele şi simptomele de
miopatie sau rabdomioliză (dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune) şi nivelul creatinkinazei.
Tratamentul cu HMG-CoA trebuie întrerupt dacă nivelul creatinkinazei arată o creştere marcantă sau
dacă este diagnosticată sau se suspectează miopatie sau rabdomioliză.
Trimetrexat
Medicamente cum ar fi fluconazolul care inhibă sistemul enzimatic P450 pot cauza interacţiuni care
cresc concentraţia trimetrexatului în plasmă. Dacă nu este posibilă evitarea unei administrări
concomitente de trimetrexat şi fluconazol, nivelul seric al trimetrexatului şi toxicitatea trimetrexatului
(supresia măduvei osoase, disfuncţii renale şi hepatice şi ulcer gastro-intestinal) trebuie monitorizate
atent.
Zidovudină
În două studii de farmacocinetică s-au observat următoarele: concentraţiile plasmatice crescute ale
zidovudinei se datorează cel mai probabil scăderii biotransformării zidovudinei în metabolitul său
principal. Într-un studiu s-au determinat concentraţiile plasmatice ale zidovudinei la pacienţii cu ARC
sau SIDA înainte de şi după administrarea zilnică a 200 mg fluconazol timp de 15 zile. S-a înregistrat
o creştere semnificativă a ASC (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) de
zidovudină (20%). În al doilea studiu, randomizat, încrucişat, cu două perioade şi două tratamente s-au
determinat concentraţiile plasmatice ale zidovudinei la pacienţii infectaţi cu HIV. În două cazuri, la
interval de 21 zile, pacienţilor li s-au administrat câte 200 mg zidovudină la fiecare 8 ore împreună cu
sau fără 400 mg fluconazol zilnic timp de 7 zile. ASC de zidovudină a crescut semnificativ (74 %) în
timpul administrării concomitente de fluconazol. Pacienţii care sunt tratati cu această combinaţie
trebuie să fie monitorizaţi în legătura cu dezvoltarea reacţiilor adverse legate de zidovudină.
Ciclosporină
S-a evidenţiat faptul că doza de 200 mg fluconazol pe zi determină creşterea lentă a concentraţiilor
plasmatice de ciclosporină. Doza de 100 mg fluconazol pe zi nu influenţează concentraţiile plasmatice
de ciclosporină. La pacienţii care utilizează concomitent fluconazol şi ciclosporină se recomandă
monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de ciclosporină.
6
Prednison
La un primitor de transplant de ficat căruia i se administrează prednison a fost raportată apariţia unei
crize Addison după întreruperea unui tratament de trei luni cu fluconazol. Întreruperea administrării
fluconazolului a cauzat o creştere a activităţii CYP3A4 conducând la o creştere a degradării
prednisonului şi grăbirea apariţiei unei crize Addison. Pacienţii care primesc un tratament de lungă
durată cu fluconazol şi prednison trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele de insuficienţă
suprarenală atunci când fluconazolul este întrerupt.
Tacrolimus şi sirolimus (substraturi CYP3A4)
S-a raportat că există interacţiuni atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu tacrolimus,
ceea ce determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice de tacrolimus. S-au raportat cazuri de
nefrotoxicitate la pacienţii la care s-a administrat concomitent fluconazol şi tacrolimus. Pacienţii
cărora li se administrează concomitent fluconazol şi tacrolimus trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Sulfonilureice
Administrarea fluconazolului concomitent cu derivaţi orali de sulfoniluree prelungeşte timpul de
înjumătăţire plasmatică al acestora. Administrarea concomitentă la pacienţii cu diabet zaharat este
posibilă, dar trebuie avută în vedere posibilitatea producerii episoadelor hipoglicemice.
Contraceptive orale
Administrarea concomitentă de fluconazol, în doze mari, cu contraceptive orale combinate determină
creşterea ASC de levonorgestrel şi etinilestradiol până la 24%, respectiv până la 40%, dar este puţin
posibil ca eficacitatea contraceptivelor să fie afectată.
Amitripilină
Mai multe rapoarte de caz au arătat o creştere a concentraţiei de amitriptilină şi semne ale toxicităţii
triciclice atunci când a fost utilizată amitriptilina în combinaţie cu fluconazolul. S-a raportat creşterea
nivelului de nortriptilină la coadministrarea de fluconazol cu nortriptilină, metabolitul activ al
amitriptilinei. Datorită riscului toxicităţii amitriptilinei, trebuie monitorizat nivelul de amitriptilină şi
doza ajustată, dacă este necesar.
Celecoxib
Un studiu clinic cu celecoxib a demonstrat o creştere de două ori a concentraţiei plasmatice de
celecoxib la administrarea concomitentă cu 200 mg fluconazol. Această interacţiune se presupune a fi
datorată inhibării metabolismului celecoxibului mediat de citocromul P450 2C9. La pacienţii care deja
primesc fluconazol, tratamentul cu celecoxib trebuie început cu cea mai scăzută doză recomandată.
Losartan
Datorită inhibării CYP2C9 de către fluconazol, există o scădere a conversiei losartanului la
metabolitul lui activ (E-3174), care este responsabil în special de antagonistul receptorului
angiotensina II, care apare în timpul cu tratamentului cu losartan. Pacientul trebuie monitorizat în ceea
ce priveşte controlul permanent al hipertensiunii arteriale.
Teofilină
Administrarea concomitentă a fluconazolului cu teofilina determină scăderea clearance-ului plasmatic
al teofilinei cu 18 %. Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau cei care prezintă risc de supradozaj
acut cu teofilină trebuie monitorizaţi atent pentru a evidenţia semnele de supradozaj acut sau pentru
modificarea tratamentului dacă se observă semne de supradozaj.
Antagonişti ai canalelor de calciu (substraturi CYP3A4)
Unii antagonişti ai canalelor de calciu dihidropiridinici, incluzând nifedipină, isradipină, nicardipină,
amlodipină şi felodipină sunt metabolizaţi prin CYP3A4. Rapoarte din literatură au confirmat
substanţial apariţia edemului periferic şi/sau concentraţii serice ridicate de antagonist de calciu datorită
utilizării simultane de itraconazol şi felodipină, isradipină sau nifedipină. O interacţiune similară poate
să apară şi cu fluconazolul.
7
Didanosin
Coadministrarea de didanosin şi fluconazol pare a fi sigură şi are un efect scăzut asupra
farmacocineticii sau eficacităţii didanosinei. Totuşi este important de urmărit răspunsul la fluconazol.
Poate fi mai avantajoasă eşalonarea dozei de fluconazol pentru un timp înainte de administrarea
didanosinei.
Amfotericină B
Studii in vitro şi in vivo la animale au arătat antagonismul între amfotericina B şi derivaţii azolici.
Mecanismul de acţiune al imidazolului este de a inhiba sinteza ergosterolului în membranele celulei
fungice. Amfotericina B acţionează prin legarea de steroli în membrana celulară şi schimbarea
permeabilităţii membranei. Efectele clinice a acestui antagonism nu sunt cunoscute până în prezent şi
un efect similar poate apărea cu complexul amfotericină B colesterilsulfat.
Studii de interacţiune au arătat că atunci când fluconazolul este administrat concomitent cu alimente,
cimetidină, antiacide sau după o iradiere a întregului corp pentru transplant de măduvă osoasă, nu au
apărut deteriorări clinice semnificative ale absorbţiei fluconazolului.
O doză zilnică de 50 mg fluconazol nu afectează concentraţiile steroizilor endogeni la femei: 200-400
mg zilnic nu au un efect clinic semnificativ asupra concentraţiilor plasmatice de steroizi endogeni sau
asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntarii masculini sănătoşi.
Studii privind interacţiunea cu fenacetina arată că dozele unice sau repetate de 50 mg fluconazol nu îi
afectează acesteia metabolizarea.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcină
Există experienţă limitată privind utilizarea fluconazolului la gravide. S-au raportat anomalii
congenitale la copii ale căror mame au fost expuse la doze mari de fluconazol (400-800 mg zilnic)
timp de cel puţin 3 luni. Fluconazol Medochemie nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. De asemenea,
nu trebuie administrat la femei în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care se utilizează metode
contraceptive adecvate.
Alăptare
Fluconazolul se excretă în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Nu se recomandă
utilizarea fluconazolului la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca Fluconazol Medochemie să influenţeze capacitatea de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje. Totuşi trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei de stări de ameţeală sau
convulsii.
4.8 Reacţii adverse
In general, Fluconazol Medochemie este bine tolerat.
La administrarea fluconazolului s-au observat urmatoarele reactii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos: cefalee convulsii, ameţeală, parestezie, tremor, vertij, gură uscată,
transpiraţie excesivă;
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, prurit, tulburări de exfoliere
a pielii (sindromul Stevens-Johnson);
Tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, vărsături, diaree, anorexie, constipaţie, dispepsie
flatulenţă, greaţă;
Tulburări musculo-scheletice: mialgie
Tulburări psihice: insomnie, somnolenţă
Tulburări hepatobiliare: toxicitate hepatică, incluzând cazuri rare de moarte subită, creşterea valorii
fosfatazei alcaline, a bilirubinei, precum si a valorilor serice ale GOT si GPT colestază, deteriorări
hepatocelulare, icter, necroză hepatică.
8
La pacientii cu afectiuni grave preexistente, in timpul tratamentului cu fluconazol, s-au observat
modificari ale rezultatelor testelor functiilor hematologice si renale, precum si valori anormale ale
testelor hepatice, dar semnificatia clinica si legatura cu tratamentul este neclara (vezi pct. 4.4);
Tulburări hematologice şi limfatice: anemie
Tulburări ale sistemului imun: anafilaxie
În plus, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate următoarele reacţii adverse:
Tulburări ale sistemului nervos: ameţeli, convulsii, denaturarea gustului;
Afectiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, afecţiuni exfoliative cutanate, incluzând
sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică;
Tulburări gastro-intestinale: dispepsie, vărsături;
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, incluzând neutropenie şi agranulocitoză,
trombocitopenie;
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice – anafilaxie (incluzând edem angioneurotic, edem
facial, prurit), urticarie;
Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, hepatite, necroză hepatocelulară, icter;
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperkaliemie,
hipocalcemie, hipomagnezemie;
Tulburări cardiace: prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
În caz de supradozaj, se recomandă în special tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.
Poate fi necesar lavajul gastric. Fluconazolul se excretă, în principal, pe cale urinară; forţarea diurezei
duce la creşterea vitezei de eliminare. Hemodializa va creşte eliminarea fluconazolului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02A C01
Fluconazolul este un antimicotic de sinteză, din grupul compuşilor triazolici (bistriazol), activ pe cale
orală.
Este un inhibitor selectiv al enzimelor necesare pentru sinteza ergosterolului. Mecanismul de acţiune
constă în inhibarea enzimelor citocromului P450 din celulele micotice, împiedicând sinteza
ergosterolului în membrana celulară fungică cu alterarea funcţiilor membranei. Este activ pe
Blastomyces dermatidis, Candida sp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans,
Epidermophyton sp., Histoplasma capsulatum, Microsporum sp. si Tricophyton sp. Anumite tulpini de
Candida au dezvoltat rezistenţă.
Fluconazolul are specificitate mare pentru enzimele fungice dependente de citocromul P-450. S-a
demonstrat că o doză zilnică de 50 mg fluconazol administrată timp de până la 28 zile nu afectează
concentraţiile plasmatice ale testosteronului la bărbaţi sau concentraţiile steroizilor la femei în
perioada fertilă. Fluconazolul administrat în doze de 200-400 mg zilnic nu are efect semnificativ clinic
asupra concentraţiilor steroizilor endogeni sau asupra răspunsului stimulat de ACTH la voluntari
sănătoşi de sex masculin.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrare orală, fluconazolul se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal.
Biodisponibilitatea după administrare orală este de peste 90%. După administrarea orală la voluntari
sănătoşi a unei doze de 400 mg fluconazol s-a raportat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice
maxime de 6,72 μg/ml. Concentraţiile plasmatice maxime se ating după 1-2 ore de la administrarea
orală; concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu doza cuprinsă între 50-400 mg fluconazol.
Administrarea de doze repetate determină o creştere a concentraţiilor plasmatice maxime,
concentraţiile constante atingându-se în 6-10 zile. Administrarea unei doze de atac determină
9
obţinerea concentraţiei în platou în 2 zile. Absorbţia orală nu este afectată de aportul concomitent de
alimente.
Fluconazolul se distribuie larg în organism, volumul aparent de distribuţie fiind apropiat de volumul
total al apei din organism. Concentraţiile de fluconazol din lichidul sinovial, laptele matern, salivă,
spută, lichidul peritoneal şi secreţiile vaginale sunt similare cu cele plasmatice. Concentraţiile
fluconazolului în lichidul cefalorahidian variază între 50% şi 90% din concentraţia plasmatică, chiar şi
în absenţa inflamaţiei meningeale.
Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 12%.
Fluconazolul se elimină în special prin urină, aproximativ 80% din doza administrată excretându-se
nemodificată. Aproximativ 11% se excretă sub formă de metaboliţi. Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare este de aproximativ 30 ore şi este crescut în caz de insuficienţă renală. Fluconazolul se
elimină prin dializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Fluconazolul nu a prezentat potenţial mutagen într-o serie de teste de mutagenitate in vivo şi in vitro.
Fluconazolul nu a dovedit potenţial carcinogen la şoarece şi şobolan la care s-au administrat timp de 2
ani doze maxime de 10 mg/kg şi zi pe cale orală. Şobolanii masculi trataţi cu 5 şi 10 mg/kg şi zi pe
cale orală au prezentat o incidenţă crescută a adenomului hepatocelular.
Efectele asupra prelungirii parturiţiei la şobolani şi de distocie sunt în concordanţă cu proprietatea
specifică de scădere a estrogenilor pe care o are fluconazolul în doze de 20 mg/kg şi zi, dar nu şi la
doze mici. Creşterea anomaliilor embrionare şi fetale (cheiloschizis, anomalii ale osificării
craniofaciale) au fost observate de la doze de 80 mg/kg la şobolani (aproximativ de 20-60 ori doza
recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, dioxid de siliciu coloidal
anhidru, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu
Capsula: corp: gelatină, dioxid de titan (E 171);
capac: gelatină, dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132),eritrozină (E 127)
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, amidon de porumb, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu
Capsula: -corp şi capac- gelatină, dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132),eritrozină (E 127)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Fluconazol Medochemie 50 mg
3 ani.
Fluconazol Medochemie 150 mg
4 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25C, în ambalajul original.
10
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule
Cutie cu un blister din PVC/Al a 7 capsule.
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule
Cutie cu un blister din PVC/Al cu o capsulă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MEDOCHEMIE ROMÂNIA S.R.L.,
Str. Prof. Dr. I. Cantacuzino, nr. 5, Sector 1, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIILOR DE PUNERE PE PIAŢĂ
Fluconazol Medochemie 50 mg, capsule: 65/2007/01
Fluconazol Medochemie 150 mg, capsule: 66/2007/01
9. DATA AUTORIZĂRII
Aprilie 2007
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2011
