FLUTASIN 250 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flutasin 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine flutamidă 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare galben-pal, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată în stadiu avansat, în care este indicată supresia efectelor
testosteronului.
Ca tratament iniţial, în asociere cu un agonist LHRH sau ca tratament adjuvant la pacienţii cărora li se
administrează deja tratament cu agonist LHRH.
La pacienţii castraţi chirurgical.
Tratamentul pacienţilor care nu au răspuns la alte forme de tratament hormonal sau la pacienţii care nu pot
tolera un astfel de tratament.
În asociere cu agonişti LHRH, ca terapie iniţială în tratamentul carcinomului de prostată localizat în stadii
B
2-C2 (T2b-T4), în tratamentul tumorilor primare voluminoase de prostată (stadiul B2 sau T2b) sau extinse în
afara capsulei (stadiul C sau T3-T4) cu sau fără adenopatii pelvine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat (250 mg) de 3 ori pe zi, administrat oral la intervale de 8 ore, în timpul
meselor.
Atunci când este utilizată în asociere cu agonişti LHRH se recomandă ca iniţierea tratamentului cu flutamidă
să se facă cu cel puţin trei zile înaintea terapiei cu agonişti.
În carcinomul de prostată localizat (stadiile T2b-T4), tratamentul cu flutamidă în asociere cu agonişti LHRH
trebuie iniţiat cu 8 săptămâni înaintea radioterapiei şi trebuie să dureze pe tot parcursul desfăşurării curei de
radioterapie (în mod obişnuit aproximativ 8 săptămâni), adică în total aproximativ 16 săptămâni.
2
Datorită potenţialului hepatotoxic, administrarea pe termen lung a flutamidei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, se va face numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Nu există experienţă privind utilizarea la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită potenţialului hepatotoxic al flutamidei, înaintea iniţierii tratamentului şi în timpul desfăşurării
acestuia este necesară monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.
Tratamentul cu flutamidă nu este recomandat la pacienţii cu valori serice al transaminazelor hepatice de 2-3
ori mai mari decât valoarea normală. Hepatotoxicitatea, care poate fi fatală, poate surveni după câteva
săptămâni sau luni de terapie. Deoarece au fost raportate, asociat cu utilizarea flutamidei, anormalităţi ale
transaminazelor hepatice, icter colestatic, necroză hepatică şi encefalopatie hepatică, trebuie avute în vedere
teste periodice ale funcţiei hepatice. Dozarea enzimelor hepatice trebuie făcută lunar, în primele 4 luni de
tratament şi periodic după aceea, precum şi în cazul apariţiei simptomelor sau semnelor de disfuncţie
hepatică (icter, prurit, urină închisă la culoare, durere la nivelul hipocondrului drept, astenie, anorexie, greaţă
sau vărsături repetate, simptome similare gripei). Dacă testele de laborator evidenţiază creşterea valorilor
serice al transaminazelor hepatice > 2 - 3 ori decât valoarea normală sau apare icterul, în absenţa biopsiei
care să confirme prezenţa metastazelor hepatice, se impune întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor.
Pacientul trebuie sfătuit să întrerupă imediat tratamentul cu flutamidă şi să ceară sfatul medicului, în cazul în
care apar orice semne sau simptome de hepatotoxicitate.
Flutamida este indicată doar pentru utilizare la pacienţii de sex masculin.
Pe durata tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive.
În plus, la pacienţii care nu au beneficiat de castrare medicală sau chirurgicală, examinări periodice ale
spermei pot fi luate în considerare în timpul tratamentului pe termen lung.
Administrarea flutamidei la pacienţii care nu au beneficiat de castrare medicală sau chirurgicală poate
determina creşterea valorilor plasmatice de testosteron şi estradiol şi, în consecinţă, retenţie hidrică. În cazuri
severe, aceasta poate duce la creşterea riscului de angină pectorală şi de insuficienţă cardiacă. Flutamida
poate exacerba edemul sau umflarea articulaţiilor la pacienţii predispuşi la aceste condiţii. O creştere a
nivelului de estradiol poate duce la evenimente adverse tromboembolice.
De aceea, flutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiace.
De asemenea, flutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu funcţie renală afectată.
Flutasin 250 mg conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT.
Înainte de începerea tratamentului cu flutamidă la pacienții cu antecendente de prelungire a intervalului QT
și la pacienții tratați concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii
trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potențialul de inducere a torsadei vârfurilor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Deşi nu au apărut interacţiuni între flutamidă şi leuprolid, totuşi în administrarea concomitentă de flutamidă
în combinaţie cu un agonist de LHRH, trebuie luate în considerare efectele adverse posibile pentru fiecare
medicament.
Asocierea flutamidei cu warfarina şi alte anticoagulante orale necesită prudenţă, datorită creşterii efectului
anticoagulantului, cu risc hemoragic. În timpul tratamentului pe termen lung este necesară monitorizarea
regulată a timpului de protrombină şi scăderea corespunzătoare a dozei de anticoagulant (în timpul
tratamentului şi 8 zile după tratamentul cu flutamidă).
Administrarea concomitentă a flutamidei cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic, trebuie iniţiată doar
după o atentă evaluare a riscurilor şi beneficiilor.
Datorită toxicităţii cunoscute hepatice şi renale a acestui medicament, trebuie evitat şi consumul excesiv de
alcool etilic.
Deoarece la pacienţii care au primit concomitent flutamidă şi teofilină au fost raportate creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale teofilinei, asocierea acestora impune prudenţă. Teofilina este metabolizată mai
ales de CYP 1A2, enzima principal responsabilă de conversia flutamidei la metabolitul său activ 2-
hidroxiflutamida.
Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
flutamidei cu medicamente cunoscute pentru capacitatea de prelungire a intervalului QT sau cu medicamente
care pot induce torsada vârfurilor, precum antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau
de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc, trebuie
evaluată atent (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Flutamida este indicată doar pentru utilizare la pacienţii de sex masculin.
Pe durata tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive.
Flutamida poate fi nocivă fătului când este administrată femeilor gravide. În studiile pe animale, toxicitatea
reproductivă a flutamidei a fost asociată cu activitatea antiandrogenică a acestui medicament. S-a observat
scăderea supravieţuirii în 24 de ore a puilor de femele de şobolan tratate pe durata sarcinii cu flutamidă în
doze de 30, 100 sau 200 mg/kg/zi (de aproximativ 3, 9 şi 19 ori doza umană). La fetuşii de şobolan trataţi cu
doze duble faţă de cele umane s-a observat o uşoară creştere a variaţiilor minore în dezvoltarea sternului şi a
vertebrelor. Feminizarea masculilor a apărut de asemenea la doze duble. Rata de supravieţuire a scăzut la
puii de şobolan ce au primit doze de 15 mg/kg/zi, echivalent cu o doză de 1,4 ori mai mare faţă de cea
umană.
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide sau care alăptează. Trebuie luată în considerare posibilitatea ca
flutamida să fie nocivă fătului dacă este administrată femeilor gravide, sau poate să treacă în laptele matern
la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele flutamidei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra reacţiilor adverse care pot să apară (ameţeli,
confuzie, tulburări de vedere, somnolenţă, astenie, fatigabilitate). Dacă apar aceste reacţii adverse, pacienţii
nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Monoterapie:
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu flutamidă au fost:
ginecomastia şi/sau sensibilitatea mamară însoţite de galactoree. Aceste reacţii dispar după întreruperea
tratamentului sau reducerea dozelor.
4
Terapie asociată:
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu flutamidă
administrată în asociere cu agonişti LHRH au fost:
- tulburări ale aparatului genital şi sânului (scăderea libidoului, impotenţă, bufeuri);
- tulburări gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături). Cu excepţia diareei, aceste reacţii adverse sunt
cunoscute a apărea în timpul tratamentului cu agonişti LHRH.
Incidenţa crescută a ginecomastiei observată în monoterapia cu flutamidă a fost semnificativ mai scăzută în
terapia asociată. În studiile clinice nu au fost observate diferenţe semnificative în incidenţa ginecomastiei
între grupurile cu placebo, flutamidă capsule sau comprimate, sau antagoniştii LHRH.
Afectarea hepatică a fost în general reversibilă după întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de
deces după afectare hepatică severă asociată cu utilizarea flutamidei.
Datele complete referitoare la siguranţa flutamidei administrată în monoterapie, precum şi în terapie asociată
cu analogi LHRH sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută
(toate evenimentele raportate).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Monoterapie Terapie asociată cu analogi de
LHRH
Investigaţii diagnostice
Frecvente Funcţie hepatică tranzitoriu
modificată
Rare Valori crescute ale ureei
sanguine, valori crescute ale
creatininei serice
Cu frecvență necunoscută Prelungire a intervalului QT
(vezi pct. 4.4 și 4.5)
Prelungire a intervalului QT
(vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Limfedeme Anemie, leucopenie,
trombocitopenie
Foarte rare Anemie hemolitică, anemie
macrocitară,
methemoglobinemie,
sulfhemoglobinemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Ameţeli, dureri de cap Senzaţie de amorţeală, confuzie,
nervozitate
Tulburări oculare
Rare Vedere înceţoşată
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Simptome la nivelul plămânilor
(de exemplu dispnee), boală
pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Diaree, greaţă, vărsături
5
Rare Tulburări abdominale
nespecifice, arsuri în capul
pieptului, constipaţie
Tulburări abdominale
nespecifice
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare Simptome urogenitale
Foarte rare Colorarea urinei în portocaliu-
chihlimbar şi galben-verzui
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare Prurit, echimoze Erupţie cutanată tranzitorie
Foarte rare Reacţii de fotosensibilitate Reacţii de fotosensibilitate,
eritem, ulceraţii, erupţii buloase,
necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare Simptome neuromusculare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului
Rare Anorexie Anorexie
Foarte rare Hiperglicemie, agravarea
diabetului
Infecţii şi infestări
Rare Herpes zoster
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi
Foarte rare Neoplasm de sân la bărbaţi*
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Rare Bufeuri Hipertensiune
Frecvenţă necunoscută Tromboembolism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală
Rare Edeme, stare de slăbiciune, stare
de rău, sete, dureri în piept
Edeme, iritaţii la locul injectării
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Un sindrom asemănător
lupusului eritematos sistemic
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Hepatite
Mai puţin frecvente Hepatite
Rare Disfuncţie hepatică, icter
Foarte rare Icter colestatic, encefalopatie
hepatică, necroză hepatocitară,
hepatotoxicitate cu rezultat fatal
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente Ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor, galactoree
Scăderea libidoului, impotenţă
Frecvente Ginecomastie
Rare Scăderea libidoului, scăderea
producerii de spermă
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Rare Anxietate, depresie Depresie, anxietate
*Au fost raportate două cazuri de neoplasm de sân la bărbaţi, la pacienţii trataţi cu flutamidă. Unul a
reprezentat o agravarea a unui nodul preexistent, care a fost detectat la 3-4 luni înainte de iniţierea
tratamentului în monoterapiei cu flutamidă, la pacient cu hipertrofie benignă de prostată. După extirpare,
acesta a fost diagnosticat ca fiind un carcinom ductal slab diferenţiat. Cealaltă raportare cuprinde
ginecomastia şi un nodul observate la 2, respective 6 luni, după începerea monoterapiei cu flutamidă 250 mg
6
pentru tratamentul unui carcinom de prostată avansat. La 9 luni după începerea tratamentului, nodulul a fost
extirpat şi diagnosticat ca o tumoră ductală invazivă, moderat diferenţiată, aflată în stadiul T4N0M0, G3, fără
metastaze.
Au fost raportate mai puţin frecvent alterări micronodulare ale sânilor.
La începutul monoterapiei cu flutamidă este posibil să apară creşterea testosteronului seric; în plus, pot să
apară bufeuri şi modificări ale caracteristicilor părului.
După comercializarea flutamidei au fost raportate cazuri, cu frecvenţă necunoscută, de insuficienţă renală
acută, nefrită interstiţială şi ischemie miocardică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.8 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu flutamidă comprimate sau capsule în doze până la 1500 mg pe zi, timp de
până la 36 de săptămâni fără să fie raportate niciun advers advers grav. Efectele adverse raportate includ
ginecomastie, sensibilitate a sânilor şi uneori creşteri ale SGOT.
Nu s-a stabilit care este doza de flutamidă care administrată, în doză unică, poate duce la apariţia
simptomelor de supradozaj sau poate pune viaţa în pericol.
Un pacient a supravieţuit după administrarea unei singure doze mai mari de 5 g, nefiind constatate reacţii
adverse.
Datorită proporţiei mari de legare a flutamidei de proteinele plasmatice (aproximativ 94%), dializa nu este o
metodă eficace de eliminare. Trebuie avute în vedere metode multiple de tratament al supradozajului, ca
pentru orice medicament. Sunt indicate măsurile generale suportive, care includ monitorizarea frecventă a
semnelor vitale şi stricta supraveghere a pacientului. Lavajul gastric poate fi luat în considerare. Trebuie
induse vărsături în caz că pacientul este alert, dacă acestea nu apar spontan.
În studiile la animale cu flutamidă în monoterapie, semnele de supradozaj au inclus: hipoactivitate,
piloerecţie, rărirea respiraţiei, ataxie şi/sau lăcrimare, anorexie, sedare, vărsături şi methemoglobinemie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, antiandrogeni, codul ATC: L02BB01.
În studii la animale, flutamida a demonstrat un puternic efect antiandrogenic. Îşi exercită acţiunea
antiandrogenică prin inhibarea captării de androgeni şi/sau prin inhibarea legării androgenilor la nivelul
receptorilor nucleari în ţesuturile ţintă, fie prin ambele mecanisme.
Majoritatea cazurilor de carcinom prostatic avansat sunt cunoscute ca fiind sensibile la androgeni şi răspund
la tratamentul cu flutamidă.
Când flutamida este administrată în asociere cu castrarea chirurgicală sau medicală, este obţinută supresia
activităţii androgenice atât de la nivel testicular cât şi la nivel suprarenal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
7
După administrare pe cale orală flutamida este rapid absorbită şi extensiv metabolizată. Au fost identificaţi
cel puţin 6 metaboliţi ai flutamidei, detectabili în plasmă la aproximativ 8 ore după administrare.
Principalul metabolit activ biologic al flutamidei este alfa-hidroxi-flutamida, care atinge aproximativ 23%
din titrul plasmatic în prima oră după administrare.
Flutamida şi hidroxiflutamida se leagă în proporţie mare (aproximativ 94% - 96%) de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică la vârstnici este de aproximativ 8 ore.
Aproximativ 45% din doza administrată este excretată pe cale urinară şi 2% în fecale, în timpul primelor
două zile de tratament. Principalul metabolit urinar este 2-amino-5-nitro-4 (trifluorometil) fenol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu
cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost reducerea mărimii prostatei, testiculelor
şi veziculelor seminale cu supresia spermatogenezei care corespunde efectului antiandrogenic al flutamidei.
În plus, s-a observat o creştere a greutăţii ficatului fără modificări morfologice corespunzătoare, la şobolani
şi câini, precum şi apariţia adenoamelor celulelor interstiţiale testiculare, doar la şobolani. Acest efect este
legat de mecanismul de acţiune al flutamidei şi este specific speciei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (200 mesh)
Amidon de porumb
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PEÎD, de culoare albă, cu filet şi inel de sigilare și
compensator din poliester; flaconul conține 30 comprimate.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PEÎD, de culoare albă, cu filet şi inel de sigilare și
compensator din poliester; flaconul conține 90 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
8
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, cod 011171, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9819/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flutasin 250 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine flutamidă 250 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate biconvexe, rotunde, de culoare galben-pal, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul carcinomului de prostată în stadiu avansat, în care este indicată supresia efectelor
testosteronului.
Ca tratament iniţial, în asociere cu un agonist LHRH sau ca tratament adjuvant la pacienţii cărora li se
administrează deja tratament cu agonist LHRH.
La pacienţii castraţi chirurgical.
Tratamentul pacienţilor care nu au răspuns la alte forme de tratament hormonal sau la pacienţii care nu pot
tolera un astfel de tratament.
În asociere cu agonişti LHRH, ca terapie iniţială în tratamentul carcinomului de prostată localizat în stadii
B
2-C2 (T2b-T4), în tratamentul tumorilor primare voluminoase de prostată (stadiul B2 sau T2b) sau extinse în
afara capsulei (stadiul C sau T3-T4) cu sau fără adenopatii pelvine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat (250 mg) de 3 ori pe zi, administrat oral la intervale de 8 ore, în timpul
meselor.
Atunci când este utilizată în asociere cu agonişti LHRH se recomandă ca iniţierea tratamentului cu flutamidă
să se facă cu cel puţin trei zile înaintea terapiei cu agonişti.
În carcinomul de prostată localizat (stadiile T2b-T4), tratamentul cu flutamidă în asociere cu agonişti LHRH
trebuie iniţiat cu 8 săptămâni înaintea radioterapiei şi trebuie să dureze pe tot parcursul desfăşurării curei de
radioterapie (în mod obişnuit aproximativ 8 săptămâni), adică în total aproximativ 16 săptămâni.
2
Datorită potenţialului hepatotoxic, administrarea pe termen lung a flutamidei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică, se va face numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.
Nu există experienţă privind utilizarea la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită potenţialului hepatotoxic al flutamidei, înaintea iniţierii tratamentului şi în timpul desfăşurării
acestuia este necesară monitorizarea periodică a funcţiei hepatice.
Tratamentul cu flutamidă nu este recomandat la pacienţii cu valori serice al transaminazelor hepatice de 2-3
ori mai mari decât valoarea normală. Hepatotoxicitatea, care poate fi fatală, poate surveni după câteva
săptămâni sau luni de terapie. Deoarece au fost raportate, asociat cu utilizarea flutamidei, anormalităţi ale
transaminazelor hepatice, icter colestatic, necroză hepatică şi encefalopatie hepatică, trebuie avute în vedere
teste periodice ale funcţiei hepatice. Dozarea enzimelor hepatice trebuie făcută lunar, în primele 4 luni de
tratament şi periodic după aceea, precum şi în cazul apariţiei simptomelor sau semnelor de disfuncţie
hepatică (icter, prurit, urină închisă la culoare, durere la nivelul hipocondrului drept, astenie, anorexie, greaţă
sau vărsături repetate, simptome similare gripei). Dacă testele de laborator evidenţiază creşterea valorilor
serice al transaminazelor hepatice > 2 - 3 ori decât valoarea normală sau apare icterul, în absenţa biopsiei
care să confirme prezenţa metastazelor hepatice, se impune întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor.
Pacientul trebuie sfătuit să întrerupă imediat tratamentul cu flutamidă şi să ceară sfatul medicului, în cazul în
care apar orice semne sau simptome de hepatotoxicitate.
Flutamida este indicată doar pentru utilizare la pacienţii de sex masculin.
Pe durata tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive.
În plus, la pacienţii care nu au beneficiat de castrare medicală sau chirurgicală, examinări periodice ale
spermei pot fi luate în considerare în timpul tratamentului pe termen lung.
Administrarea flutamidei la pacienţii care nu au beneficiat de castrare medicală sau chirurgicală poate
determina creşterea valorilor plasmatice de testosteron şi estradiol şi, în consecinţă, retenţie hidrică. În cazuri
severe, aceasta poate duce la creşterea riscului de angină pectorală şi de insuficienţă cardiacă. Flutamida
poate exacerba edemul sau umflarea articulaţiilor la pacienţii predispuşi la aceste condiţii. O creştere a
nivelului de estradiol poate duce la evenimente adverse tromboembolice.
De aceea, flutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boli cardiace.
De asemenea, flutamida trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu funcţie renală afectată.
Flutasin 250 mg conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT.
Înainte de începerea tratamentului cu flutamidă la pacienții cu antecendente de prelungire a intervalului QT
și la pacienții tratați concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii
trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potențialul de inducere a torsadei vârfurilor.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
3
Deşi nu au apărut interacţiuni între flutamidă şi leuprolid, totuşi în administrarea concomitentă de flutamidă
în combinaţie cu un agonist de LHRH, trebuie luate în considerare efectele adverse posibile pentru fiecare
medicament.
Asocierea flutamidei cu warfarina şi alte anticoagulante orale necesită prudenţă, datorită creşterii efectului
anticoagulantului, cu risc hemoragic. În timpul tratamentului pe termen lung este necesară monitorizarea
regulată a timpului de protrombină şi scăderea corespunzătoare a dozei de anticoagulant (în timpul
tratamentului şi 8 zile după tratamentul cu flutamidă).
Administrarea concomitentă a flutamidei cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic, trebuie iniţiată doar
după o atentă evaluare a riscurilor şi beneficiilor.
Datorită toxicităţii cunoscute hepatice şi renale a acestui medicament, trebuie evitat şi consumul excesiv de
alcool etilic.
Deoarece la pacienţii care au primit concomitent flutamidă şi teofilină au fost raportate creşteri ale
concentraţiilor plasmatice ale teofilinei, asocierea acestora impune prudenţă. Teofilina este metabolizată mai
ales de CYP 1A2, enzima principal responsabilă de conversia flutamidei la metabolitul său activ 2-
hidroxiflutamida.
Deoarece tratamentul de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
flutamidei cu medicamente cunoscute pentru capacitatea de prelungire a intervalului QT sau cu medicamente
care pot induce torsada vârfurilor, precum antiaritmice de clasă IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau
de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice etc, trebuie
evaluată atent (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Flutamida este indicată doar pentru utilizare la pacienţii de sex masculin.
Pe durata tratamentului trebuie luate măsuri contraceptive.
Flutamida poate fi nocivă fătului când este administrată femeilor gravide. În studiile pe animale, toxicitatea
reproductivă a flutamidei a fost asociată cu activitatea antiandrogenică a acestui medicament. S-a observat
scăderea supravieţuirii în 24 de ore a puilor de femele de şobolan tratate pe durata sarcinii cu flutamidă în
doze de 30, 100 sau 200 mg/kg/zi (de aproximativ 3, 9 şi 19 ori doza umană). La fetuşii de şobolan trataţi cu
doze duble faţă de cele umane s-a observat o uşoară creştere a variaţiilor minore în dezvoltarea sternului şi a
vertebrelor. Feminizarea masculilor a apărut de asemenea la doze duble. Rata de supravieţuire a scăzut la
puii de şobolan ce au primit doze de 15 mg/kg/zi, echivalent cu o doză de 1,4 ori mai mare faţă de cea
umană.
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide sau care alăptează. Trebuie luată în considerare posibilitatea ca
flutamida să fie nocivă fătului dacă este administrată femeilor gravide, sau poate să treacă în laptele matern
la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele flutamidei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra reacţiilor adverse care pot să apară (ameţeli,
confuzie, tulburări de vedere, somnolenţă, astenie, fatigabilitate). Dacă apar aceste reacţii adverse, pacienţii
nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Monoterapie:
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu flutamidă au fost:
ginecomastia şi/sau sensibilitatea mamară însoţite de galactoree. Aceste reacţii dispar după întreruperea
tratamentului sau reducerea dozelor.
4
Terapie asociată:
În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu flutamidă
administrată în asociere cu agonişti LHRH au fost:
- tulburări ale aparatului genital şi sânului (scăderea libidoului, impotenţă, bufeuri);
- tulburări gastro-intestinale (diaree, greaţă, vărsături). Cu excepţia diareei, aceste reacţii adverse sunt
cunoscute a apărea în timpul tratamentului cu agonişti LHRH.
Incidenţa crescută a ginecomastiei observată în monoterapia cu flutamidă a fost semnificativ mai scăzută în
terapia asociată. În studiile clinice nu au fost observate diferenţe semnificative în incidenţa ginecomastiei
între grupurile cu placebo, flutamidă capsule sau comprimate, sau antagoniştii LHRH.
Afectarea hepatică a fost în general reversibilă după întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de
deces după afectare hepatică severă asociată cu utilizarea flutamidei.
Datele complete referitoare la siguranţa flutamidei administrată în monoterapie, precum şi în terapie asociată
cu analogi LHRH sunt prezentate mai jos.
Reacţiile adverse sunt prezentate, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţa absolută
(toate evenimentele raportate).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Clasificarea pe aparate,
sisteme şi organe Monoterapie Terapie asociată cu analogi de
LHRH
Investigaţii diagnostice
Frecvente Funcţie hepatică tranzitoriu
modificată
Rare Valori crescute ale ureei
sanguine, valori crescute ale
creatininei serice
Cu frecvență necunoscută Prelungire a intervalului QT
(vezi pct. 4.4 și 4.5)
Prelungire a intervalului QT
(vezi pct. 4.4 și 4.5)
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare Limfedeme Anemie, leucopenie,
trombocitopenie
Foarte rare Anemie hemolitică, anemie
macrocitară,
methemoglobinemie,
sulfhemoglobinemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare Ameţeli, dureri de cap Senzaţie de amorţeală, confuzie,
nervozitate
Tulburări oculare
Rare Vedere înceţoşată
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Foarte rare Simptome la nivelul plămânilor
(de exemplu dispnee), boală
pulmonară interstiţială
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Diaree, greaţă, vărsături
Frecvente Diaree, greaţă, vărsături
5
Rare Tulburări abdominale
nespecifice, arsuri în capul
pieptului, constipaţie
Tulburări abdominale
nespecifice
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare Simptome urogenitale
Foarte rare Colorarea urinei în portocaliu-
chihlimbar şi galben-verzui
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Rare Prurit, echimoze Erupţie cutanată tranzitorie
Foarte rare Reacţii de fotosensibilitate Reacţii de fotosensibilitate,
eritem, ulceraţii, erupţii buloase,
necroliză epidermică toxică
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Rare Simptome neuromusculare
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Creşterea apetitului
Rare Anorexie Anorexie
Foarte rare Hiperglicemie, agravarea
diabetului
Infecţii şi infestări
Rare Herpes zoster
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi
Foarte rare Neoplasm de sân la bărbaţi*
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Rare Bufeuri Hipertensiune
Frecvenţă necunoscută Tromboembolism
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Oboseală
Rare Edeme, stare de slăbiciune, stare
de rău, sete, dureri în piept
Edeme, iritaţii la locul injectării
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare Un sindrom asemănător
lupusului eritematos sistemic
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Hepatite
Mai puţin frecvente Hepatite
Rare Disfuncţie hepatică, icter
Foarte rare Icter colestatic, encefalopatie
hepatică, necroză hepatocitară,
hepatotoxicitate cu rezultat fatal
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente Ginecomastie şi/sau dureri la
nivelul sânilor, galactoree
Scăderea libidoului, impotenţă
Frecvente Ginecomastie
Rare Scăderea libidoului, scăderea
producerii de spermă
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Rare Anxietate, depresie Depresie, anxietate
*Au fost raportate două cazuri de neoplasm de sân la bărbaţi, la pacienţii trataţi cu flutamidă. Unul a
reprezentat o agravarea a unui nodul preexistent, care a fost detectat la 3-4 luni înainte de iniţierea
tratamentului în monoterapiei cu flutamidă, la pacient cu hipertrofie benignă de prostată. După extirpare,
acesta a fost diagnosticat ca fiind un carcinom ductal slab diferenţiat. Cealaltă raportare cuprinde
ginecomastia şi un nodul observate la 2, respective 6 luni, după începerea monoterapiei cu flutamidă 250 mg
6
pentru tratamentul unui carcinom de prostată avansat. La 9 luni după începerea tratamentului, nodulul a fost
extirpat şi diagnosticat ca o tumoră ductală invazivă, moderat diferenţiată, aflată în stadiul T4N0M0, G3, fără
metastaze.
Au fost raportate mai puţin frecvent alterări micronodulare ale sânilor.
La începutul monoterapiei cu flutamidă este posibil să apară creşterea testosteronului seric; în plus, pot să
apară bufeuri şi modificări ale caracteristicilor părului.
După comercializarea flutamidei au fost raportate cazuri, cu frecvenţă necunoscută, de insuficienţă renală
acută, nefrită interstiţială şi ischemie miocardică.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.8 Supradozaj
Au fost efectuate studii clinice cu flutamidă comprimate sau capsule în doze până la 1500 mg pe zi, timp de
până la 36 de săptămâni fără să fie raportate niciun advers advers grav. Efectele adverse raportate includ
ginecomastie, sensibilitate a sânilor şi uneori creşteri ale SGOT.
Nu s-a stabilit care este doza de flutamidă care administrată, în doză unică, poate duce la apariţia
simptomelor de supradozaj sau poate pune viaţa în pericol.
Un pacient a supravieţuit după administrarea unei singure doze mai mari de 5 g, nefiind constatate reacţii
adverse.
Datorită proporţiei mari de legare a flutamidei de proteinele plasmatice (aproximativ 94%), dializa nu este o
metodă eficace de eliminare. Trebuie avute în vedere metode multiple de tratament al supradozajului, ca
pentru orice medicament. Sunt indicate măsurile generale suportive, care includ monitorizarea frecventă a
semnelor vitale şi stricta supraveghere a pacientului. Lavajul gastric poate fi luat în considerare. Trebuie
induse vărsături în caz că pacientul este alert, dacă acestea nu apar spontan.
În studiile la animale cu flutamidă în monoterapie, semnele de supradozaj au inclus: hipoactivitate,
piloerecţie, rărirea respiraţiei, ataxie şi/sau lăcrimare, anorexie, sedare, vărsături şi methemoglobinemie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, antiandrogeni, codul ATC: L02BB01.
În studii la animale, flutamida a demonstrat un puternic efect antiandrogenic. Îşi exercită acţiunea
antiandrogenică prin inhibarea captării de androgeni şi/sau prin inhibarea legării androgenilor la nivelul
receptorilor nucleari în ţesuturile ţintă, fie prin ambele mecanisme.
Majoritatea cazurilor de carcinom prostatic avansat sunt cunoscute ca fiind sensibile la androgeni şi răspund
la tratamentul cu flutamidă.
Când flutamida este administrată în asociere cu castrarea chirurgicală sau medicală, este obţinută supresia
activităţii androgenice atât de la nivel testicular cât şi la nivel suprarenal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
7
După administrare pe cale orală flutamida este rapid absorbită şi extensiv metabolizată. Au fost identificaţi
cel puţin 6 metaboliţi ai flutamidei, detectabili în plasmă la aproximativ 8 ore după administrare.
Principalul metabolit activ biologic al flutamidei este alfa-hidroxi-flutamida, care atinge aproximativ 23%
din titrul plasmatic în prima oră după administrare.
Flutamida şi hidroxiflutamida se leagă în proporţie mare (aproximativ 94% - 96%) de proteinele plasmatice.
Timpul de înjumătăţire plasmatică la vârstnici este de aproximativ 8 ore.
Aproximativ 45% din doza administrată este excretată pe cale urinară şi 2% în fecale, în timpul primelor
două zile de tratament. Principalul metabolit urinar este 2-amino-5-nitro-4 (trifluorometil) fenol.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea,
toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu
cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost reducerea mărimii prostatei, testiculelor
şi veziculelor seminale cu supresia spermatogenezei care corespunde efectului antiandrogenic al flutamidei.
În plus, s-a observat o creştere a greutăţii ficatului fără modificări morfologice corespunzătoare, la şobolani
şi câini, precum şi apariţia adenoamelor celulelor interstiţiale testiculare, doar la şobolani. Acest efect este
legat de mecanismul de acţiune al flutamidei şi este specific speciei.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat (200 mesh)
Amidon de porumb
Laurilsulfat de sodiu
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PEÎD, de culoare albă, cu filet şi inel de sigilare și
compensator din poliester; flaconul conține 30 comprimate.
Cutie cu un flacon din sticlă brună, închis cu capac din PEÎD, de culoare albă, cu filet şi inel de sigilare și
compensator din poliester; flaconul conține 90 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
8
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, cod 011171, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9819/2017/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2017
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .
