SINDAXEL 6 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Excipienți cu efect cunoscut: etanol anhidru 385 mg/ml, macrogolglicerol ricinoleat 527 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, uşor vâscoasă, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer ovarian
Tratament de primă linie în asociere cu cisplatin sau carboplatin, la paciente având cancer ovarian în stadiu
avansat, cu tumoră reziduală (peste 1 cm) după laparotomia iniţială.
Tratament de a doua linie a cancerului ovarian metastatic, după eşecul terapiei standard cu săruri de platină.
Cancer al glandei mamare
Sindaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom al glandei mamare cu invazie ganglionară,
după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (AC). Tratamentul adjuvant cu Sindaxel trebuie privit ca o
alternativă la terapia cu AC extinsă.
Sindaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului glandei mamare local avansat sau cu
metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii pentru care terapia cu antracicline este adecvată, fie în
asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2 al factorului de
creştere uman epidermal (HER-2) de grad 3+, determinată prin imunohistochimie, şi pentru care tratamentul
cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Sindaxel în monochimioterapie este indicat în tratamentul cancerului glandei mamare metastatic, la pacienţi
la care terapia cu antracicline nu a obţinut răspuns terapeutic sau nu este adecvată.
2
Cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat (NSCLC)
Sindaxel, în asociere cu cisplatina, este indicat în tratamentul cancerului bronho-pulmonar non-microcelular
la pacienţi la care nu sunt indicate intervenţia chirurgicală curativă şi/sau radioterapia curativă.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
Sindaxel este indicat în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienţi cu SIDA (SK-SIDA), în stadiu avansat,
după lipsa răspunsului la tratamentul anterior, cu antracicline lipozomale.
Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date referitoare la eficacitate; un rezumat al studiilor
relevante este prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de H2, după cum urmează:
Medicament Doză Administrare înainte de Sindaxel
Dexametazonă 20 mg oral* sau i.v. Aproximativ 6 şi 12 ore pentru
administrare orală sau pentru
administrare i.v.: între 30 şi 60 de
minute.
difenhidramină** 50 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.
cimetidină sau
ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.
*8-20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Chimioterapia de linia întâi în carcinomul ovarian
Deşi se evaluează şi alte scheme de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În
funcţie de durata perfuziei, sunt recomandate două doze diferite de paclitaxel:
paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doză de 75
mg/m2, repetat la fiecare trei săptămâni sau
paclitaxel 135 mg/m2 într-o perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la repetat la
fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1)
Chimioterapia de linia a doua în carcinomul ovarian
Doza recomandată de paclitaxel este 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia adjuvantă în carcinomul glandei mamare
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
interval de 3 săptămâni, pentru 4 cicluri de tratament, aplicată după terapia de tip AC.
Chimioterapia de linia întâi a carcinomului glandei mamare
Când este utilizat în asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la un interval de 24
de ore după doxorubicină. Doza recomandată de paclitaxel este de 220 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu
durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2 administrată
într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi
iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat după doza de
trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată de pacient (pentru detalii privind
administrarea trastuzumabului, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab).
3
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului glandei mamare
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular în stadii avansate
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, urmată de
cisplatină 80 mg/m2, repetat la fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia sarcomului Kaposi la pacienţii cu SIDA
Doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m2 administrată intravenos, într-o perfuzie cu durata de 3
ore, repetat la 2 săptămâni.
Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥1500/mm
3 (≥ 1000/mm3 pentru
pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK).
Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru ≥ 7 zile) sau neuropatie
periferică severă, trebuie să li se administreze o doză de paclitaxel redusă cu 20% în ciclurile de tratament
ulterioare (şi redusă cu 25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie
trataţi cu paclitaxel.
Copii şi adolescenţi
Sindaxel nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 18 ani, din cauza lipsei datelor legate de siguranţă
şi eficacitate.
Administrare
Înainte de administrarea Sindaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de de receptori H
2. Se recomandă următoarea schemă de pre-
medicaţie: dexametazonă (8 - 20 mg) administrată oral (la 12 şi la 6 ore) sau intravenos (30 - 60 minute)
înainte de Sindaxel, clorfeniramină 10 mg intravenos sau un antihistaminic echivalent, cu 30 - 60 minute
înainte de Sindaxel şi cimetidină (300 mg) sau ranitidină (50 mg) intravenos, cu 30 - 60 minute înainte de
Sindaxel. Este necesar ca medicaţia corespunzătoare de susţinere a funcţiilor vitale să fie imediat disponibilă,
pentru cazul în care apar reacţii severe de hipersensibilizare
Prepararea soluţiei perfuzabile
Concentratul de Sindaxel pentru soluţia perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea prin perfuzie
intravenoasă. Sindaxel trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), soluţie
perfuzabilă de glucoză 50 mg/mg (5 %) sau glucoză 50 mg/ml (5 %) în soluţie perfuzabilă Ringer, până la o
concentraţie finală de 0,3 până la 1,2 mg/ml.
Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual, înainte de administrare, pentru
detectarea oricărui conţinut de particule sau modificări de culoare.
După preparare, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se formulării vehiculului şi nu poate fi
îndepărtată prin filtrare. Pentru a reduce riscul de precipitare, soluţia diluată de Sindaxel trebuie utilizată cât
mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea flaconului.
Tehnica de perfuzare
Soluţia perfuzabilă de Sindaxel trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă.
Soluţiile de Sindaxel trebuie preparate şi păstrate în flacoane din sticlă, polipropilenă sau poliolefine. Trebuie
utilizate seturi de perfuzie care nu conţin PVC, cum sunt cele căptuşite cu polietilenă.
4
Administrarea Sindaxel trebuie să se facă prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu
membrană microporoasă de cel mult 0,22 μm. Utilizarea dispozitivelor de filtrare de tipul celor care prezintă
tuburi scurte de intrare şi ieşire căptuşite cu PVC nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP.
Seturile de perfuzie trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare.
În timpul perfuzării, aspectul soluţiei trebuie verificat periodic şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei
unui precipitat.
Utilizare la copii şi adolescenţi
Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizare la copiii şi adolescenţii sub 18 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paclitaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
macrogolglicerol ricinoleat (ulei de ricin polietoxilat)(vezi pct. 4.4).
În cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
Pacienţii cu neutropenie: numărul neutrofilelor ≤ 1500/mm
3 sau ≤ 1000/mm3 la pacienţii cu SK.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
În SK, paclitaxel este contraindicat, de asemenea, la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi necontrolate.
Pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor
antineoplazice.
Deoarece pot să apară reacţii grave de hipersensibilitate, trebuie să fie disponibil echipament de susţinere a
funcțiilor vitale adecvat.
Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea îndeaproape a locului de administrare
pentru a identifica eventuale infiltrații în timpul administrării.
Este necesară administrarea de glucocorticoizi, antihistaminice antagonişti H
2, ca premedicaţie (vezi pct.
4.2).
Când paclitaxel se utilizează în asociere cu cisplatina, acesta trebuie administrat înaintea cisplatinei (vezi pct.
4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială necesitând
tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel,
după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de histamină. În cazul unor reacţii
de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie iniţiată terapie
simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze paclitaxel.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până când
numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm
3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi al
trombocitelor nu revine la o valoare ≥100 x 109/l (≥75 x 109/l pentru pacienţii SK). În cadrul studiului clinic
pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF).
În cazul administrării paclitaxel în monoterapie, au fost raportate rar anomalii severe de conducere la
nivelul cordului. Dacă pacienţii prezintă anomalii severe de conducere la nivelul cordului în timpul
administrării paclitaxelului, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie monitorizată
continuu în timpul tratamentului ulterior cu Sindaxel. În timpul administrării paclitaxel au fost observate:
hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. Pacienţii sunt de obicei asimptomatici şi în
general nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale, în special în decursul
primei ore de perfuzie cu Sindaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate mai frecvent la
5
pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom ovarian sau al glandei mamare. Un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel a fost observat în cadrul studiului clinic SIDA-SK.
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului metastatic al glandei mamare, trebuie monitorizată atent funcţia cardiacă.
La iniţierea tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o evaluare
iniţială a funcţiei cardiace, incluzând anamneză, examinare clinică, ECG, ecocardiogramă şi/sau scanarea
MUGA. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare pe durata tratamentului (de exemplu o dată la
trei luni). Monitorizare ar putea ajuta la identificarea pacienţilor la care apar disfuncţii cardiace şi medicii
trebuie să monitrorizeze doza cumulativă (mg/m
2) a antraciclinelor administrate când se decide frecvenţa
evaluării funcţiei ventriculare. Când testele indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică,
medicii trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare
cardiacă, incluzând posibila afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, monitorizarea
funcţiei cardiace trebuie realizată mai frecvent (de exemplu o dată la 1-2 cicluri). Pentru mai multe detalii
vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, aceasta este rereori simptomatică. În cazurile severe se
recomandă o reducere a dozei de Sindaxel cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK). La pacienţii cu NSCLC şi
la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub
formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu cisplatină, a condus la creşterea incidenţei
neurotoxicităţii severe comparativ cu administrarea paclitaxel ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei
urmată de cisplatină.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un risc crescut de apariţie a mielotoxicităţii de grad 3 şi 4. Nu există
dovezi de creştere a toxicităţii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, cărora paclitaxel le este
administrat în perfuzie cu durata de 3 ore. Dacă paclitaxel este administrat în perfuzii cu durate mai lungi,
riscul de mielosupresie creşte la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent, pentru a nu se instala mielosupresia severă (vezi pct. 4.2).
Nu există suficiente date la ora actuală pentru a susţine modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi uşoară (vezi pct. 5.2).
Paclitaxel nu trebuie recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă.
Administrarea intra-arterială a paclitaxel trebuie evitată, deoarece studiile la animale au arătat reacţii tisulare
locale severe la administrarea intra-arterială.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată foarte rar, inclusiv la pacienţi care nu au fost trataţi concomitent
cu antibiotice. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al cazurilor severe sau
persistente de diaree, apărute în timpul sau la scurt timp după administrarea paclitaxel.
Asocierea paclitaxel - radioterapie pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică, pot creşte riscul de
apariţie a pneumonitei interstiţiale.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă şi/sau partenerii acestora, ar trebui să utilizeze
măsuri contraceptive adecvate cel puţin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie redusă cu
25%.
Excipienţi
Din cauza conţinutului în alcool etilic (385 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele efecte la nivelul
sistemului nervos central, precum şi alte reacţii adverse. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism. Trebuie
avut în vedere la grupurile cu risc crescut cum sunt pacienţi cu boli hepatice sau epilepsie
Sindaxel conţine, de asemenea, şi macrogolglicerol ricinoleat, care poate provoca reacţii alergice grave.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În tratamentul de primă linie al cancerului ovarian, se recomandă ca Sindaxel să fie administrat înaintea
cisplatinei. În acest caz, profilul de siguranţă al asocierii a fost similar cu cel al paclitaxel administrat în
monoterapie. Când Sindaxel a fost administrat după cisplatină, mielosupresia a fost mai severă şi clearance-
ul paclitaxelului a scăzut cu 20%. Pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină au un risc crescut de a dezvolta
insuficienţă renală, comparativ cu cei trataţi cu cisplatină în monoterapie în cazul cancerelor genitale.
Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă de paclitaxel la administrarea
concomitentă, se recomandă administrarea paclitaxel la 24 ore interval după doxorubicină, în cadrul
tratamentului cancerului metastatic al glandei mamar (vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, parţial de izoenzimele citocromului P450: CYP2C8 şi CYP3A4.
Studiile clinice au demonstrat că metabolizarea paclitaxelului pe calea izoenzimei CYP2C8, la 6α-
hidroxipaclitaxel, este calea principală de metabolizare la om. Administrarea concomitentă de ketoconazol,
un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhibă eliminarea paclitaxel la om; prin urmare,
medicamentele pot fi administrate împreună, fără a fi nevoie de ajustarea dozei. Alte date privind potenţiale
interacţiuni între paclitaxel şi alte substanţe substrat/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Prin urmare, sunt
necesare precauţii în cazul administrării de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca
inhibitoare (de exemplu eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu rifampicina,
carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) fie ale CYP2C8, fie ale CYP3A4.
Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de cimetidina administrată ca premedicaţie.
Studii la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că clearance-ul sistemic
al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a
indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu alţi inhibitori de proteaze. Prin
urmare, paclitaxel trebuie administrat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de proteaze
ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
S-a demonstrat că Sindaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepure şi scade fertilitatea la şobolan.
Studiile la animale au indicat efecte toxice ireversibile asupra funcţiei de reproducere.
S-a demonstrat că paclitaxelul este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro (vezi
pct. 5.3).
Nu există informaţii privind utilizarea Sindaxel la om, în timpul sarcinii. Ca alte medicamente citotoxice,
Sindaxel poate produce anomalii fetale; de aceea, Sindaxel este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile
trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu Sindaxel şi să-şi informeze imediat medicul în
eventualitatea apariţiei sarcinii.
Femeile şi bărbaţii trataţi cu paclitaxel, aflaţi în perioada fertilă, cât şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze
măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.
Înaintea începerii tratamentului cu paclitaxel bărbaţii pot cere sfatul medicului, în vederea obţinerii de
informaţii cu privire la posibilitatea de a-şi conserva sperma înaintea începerii tratamentului cu paclitaxel.
Sindaxel este contraindicat pe perioada alăptării (vezi pct.4.3). Nu se ştie dacă Sindaxel se excretă în laptele
matern. Pe durata tratamentului cu Sindaxel alăptarea trebuie întreruptă.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi diminuată datorită conţinutului de etanol al
acestui medicament (vezi pct. 4.4 şi 6.1).
De asemenea, administrarea paclitaxel poate fi însoţită de unele reacţii adverse: tulburări de vedere, ameţeli,
cefalee, greaţă, vărsături (vezi pct. 4.8), care pot influenţa negativ capacitatea de a conduce autovehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide
trataţi cu paclitaxel în monoterapie, în cadrul unor studii clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK
constituie o populaţie particulară, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special privind
rezultatele studiului la 107 astfel de pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în general
similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom al glandei mamare sau NSCLC.
Niciuna dintre reacţiile adverse observate nu a fost clar influenţată de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune
arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a necesitat terapie
bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi (<1%) dintre pacienţi. Treizeci şi patru de procente
dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii minore de hipersensibilitate. Aceste reacţii
minore, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie, nu au necesitat vreo intervenţie
terapeutică şi au permis continuarea terapiei cu paclitaxel.
Reacţia adversă cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduviei hematopoietice. Neutropenia
severă (< 500/mm
3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1%
dintre pacienţi au avut neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.
Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei procente dintre pacienţi au prezentat un număr
de trombocite < 50.000/mm
3 cel puţin o dată în timpul studiului.
Anemia a fost observată la 64% dintre pacienţi, dar formele severe (Hb <5 mmol/l) au fost înregistrate numai
la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a apărut mai frecvent şi în forme severe ca urmare a
perfuziei de trei ore cu 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în cazul perfuziei de 24 de
ore cu 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când paclitaxel a fost utilizat în asociere cu
cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi carcinom ovarian trataţi cu paclitaxel în perfuzie cu durata de trei ore
urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică
poate să apară după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia
periferică a determinat întreruperea tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Simptomele senzitive s-au
ameliorat sau remis, de obicei, după câteva luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile
preexistente datorate unor terapii anterioare nu constituie o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.
Artralgia sau mialgia au afectat peste 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă de
edem local, durere, eritem şi induraţii; ocazional, extravazarea poate conduce la celulită. Au fost raportate
cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea, pot
să apară modificări de culoare la nivel cutanat A fost raportată rar reapariţia reacţiilor cutanate la locul
extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific pentru cazurile de
extravazare.
În unele cazuri, debutul reacțiilor la locul injectării a avut loc fie în timpul unei perfuzii prelungite, fie la o
săptămână până la 10 zile de la administrare.
8
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Alopecia a fost observată la 80% dintre pacienții tratați cu paclitaxel. Majoritatea evenimentelor au avut loc
la mai puțin de o lună de la inițierea tratamentului cu paclitaxel. La majoritatea pacienților care manifestă
alopecie este de așteptat o cădere masivă a părului (>50%).
Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse în funcţie de severitate, asociate cu administrarea paclitaxel în
monoterapie, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţi cu forme metastatice de cancer (812
pacienţi trataţi în cadrul unor studii clinice) precum şi cazurile raportate din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului (vezi *).
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului
urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu
deces
Mai puţin frecvente: şoc septic.
Rare*: pneumonie, peritonită, septicemie
Tulburări hematologice
şi limfatice: Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale
sistemului imunitar: Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal
hiperemie facială şi erupţii cutanate tranzitorii).
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care
necesită tratament (de exemplu hipotensiune arterială, edem
angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane,
dorsalgii, durere toracică anterioară, tahicardie, dureri abdominale,
dureri la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială).
Rare*: reacţii anafilactice.
Foarte rare*: şoc anafilactic.
Tulburări metabolice şi
de nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvență necunoscută: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie
periferică)
Rare*: neuropatie motorie (slăbiciune la nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: neuropatie vegetativă (determinând ileus paralitic şi
hipotensiune arterială ortostatică), crize de tip “grand mal“,
convulsii, encefalopatie, ameţeli, cefalee, ataxie
Tulburări oculare: Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de
vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate
Cu frecvență necunoscută: edem macular, fotopsie, corp flotant în
vitros*
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: ototoxicitate, scăderea auzului, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.
Mai puţin frecvente: cardiomiopatie, tahicardie ventriculară
asimptomatică, tahicardie cu bigeminism, bloc AV şi sincopă,
infarct miocardic
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, tromboză,
9
tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvență necunoscută: flebită*
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: dispnee, bronşiectazie, efuziune pleurală, pneumonie
interstiţială, fibroză pulmonară, embolism pulmonar, insuficienţă
respiratorie
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-
intestinale: Foarte frecvente: greaţă, vărsături, diaree, inflamaţii ale
mucoaselor.
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită.
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă,
esofagită, constipaţie, ascită, colită neutropenică
Tulburări
hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu
cazuri raportate de deces).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: modificări tranzitorii şi moderate cutanate şi la nivelul
unghiilor
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică,
eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii
supuşi terapiei trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare
la nivelul mâinilor şi picioarelor)
Cu frecvență necunoscută: sclerodermie*
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie.
Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos sistemic*
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţie la locul injectării (incluzând edem localizat,
durere, eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate
ajunge la celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată).
Rare*: astenie, pirexie, deshidratare, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă ale valorilor serice a AST (GOT),
creşterea severă ale valorilor plasmatice a fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei
Rare*: creşterea creatininemiei
Pacienţii cu cancer al glandei mamare cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după
administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcantă, reacţii de hipersensibilitate,
artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat AC. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului
în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Paclitaxel în polichimioterapie
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice pentru chimioterapia de linia întâi a carcinomului
ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III cu tratament de primă linie a
cancerului metastatic al glandei mamare: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel +
doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată
paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III pentru tratamentul NSCLC avansat
(paclitaxel+cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de linia întâi, în cancerul
ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mult mai frecvent şi au fost
mai severe decât la pacienţii trataţi iniţial cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi
iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a apărut mai puţin frecvent şi în forme mai
puţin severe în urma perfuziei cu durata de 3 ore cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu tratamentul
iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
10
Pentru chimioterapia de linia întâi a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia periferică,
artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu severitate mai mare când
paclitaxelul (220 mg/m
2) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 ore după
doxorubicină (50 mg/m2) faţă de terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2,
ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par a fi mai puţin frecvente şi severe cu schema conţinând
paclitaxel (220 mg/m2 ) şi doxorubicină (50 mg/m2) comparativ cu schema de administrare standard
FAC(fluorouracil, antraciclină, ciclofosfamidă).
Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la
pacienţii din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu trastuzumab ca
tratament de linia întâi la pacienţii cu cancer metastatic al glandei mamare, următoarele evenimente
(indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în cazul administrării
paclitaxelului în monoterapie:
insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%),
infecţie (46% faţă de 27%),
frisoane (42% faţă de 4%),
febră (47% faţă de 23%),
tuse (42% faţă de 22%),
erupţie cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%),
artralgie (37% faţă de 21%),
tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%),
hipertonie (11% faţă de 3%),
epistaxis (18% faţă de 4%),
acnee (11% faţă de 3%),
herpes simplex (12% faţă de 3%),
leziuni accidentale (13% faţă de 3%),
insomnie (25% faţă de 13%),
rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi
reacţie la locul de injectare (7% faţă de 1%).
Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu
asocierea paclitaxel/trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele severe au
fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab ca şi pentru paclitaxel în monoterapie.
Când paclitaxel a fost administrat în asociere cu doxorubicina pentru tratarea cancerului metastatic al glandei
mamare, s-au observat anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) la 15% dintre pacienţi faţă de 10% la cei trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa
cardiacă congestivă a fost observată la <1%dintre pacienţi, atât la cei trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât
şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii
trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţ
ei şi severităţii disfuncţiei cardiace faţă de
pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA III 10% faţă de clasa NYHA III/lV 2% faţă de
1%) şi a fost asociat rar cu decesul. (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). În toate
aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns corespunzător la tratamentul medical.
Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent şi cu radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi cu SK, a reieşit că în afară de reacţiile adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general, similare în
cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală care a
limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitate hematologică. În cursul primei cure de
tratament, a apărut o neutropenie severă (<500/mm
3) la 20% dintre pacienţi. Pe întreaga perioadă de
11
tratament, neutropenia severă a fost observată la 39% dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă pentru > 7
zile la 41% dintre pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienţi. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de
zile pentru toţi pacienţii monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, cu durată ≥ 7 zile, a fost de 22%.
Febra neutropenică asociată administrării paclitaxel a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi în 1,3% din
seriile de tratament. Au existat 3 episoade septice (2,8%) în timpul tratamentului cu paclitaxel, asociate
administrării acestuia, care au avut o evoluţie letală.
Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţia hepatică
normală, 28%, 43% şi 44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (GOT). Pentru
fiecare din aceşti parametrii, creşterea a fost severă la 1% din cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot în cazul supradozajului cu paclitaxel. Primele complicaţii anticipate pentru
supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită şi pacientul
trebuie monitorizat clinic pentru a trata adecvat acest tip de toxicităţi.
Supradozajul la copii și adolescenți poate fi asociat cu supradozaj acut cu etanol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:
antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte preparate naturale, taxani, codul
ATC: L01CD01
Paclitaxel este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii de
tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la inhibarea
dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru desfăşurarea interfazei şi
funcţiile mitotice normale. În plus, paclitaxel induce formarea de grupări anormale de microtubului pe tot
parcursul ciclului celular şi de „steluţe” din microtubuli în timpul mitozei, dezorganizând desfăşurarea
normală a ciclului celular.
12
În chimioterapia de linia întâi a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost evaluate
în două studii clinice principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2 + cisplatină 75
mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA139-209), la peste 650 de pacienţi cu cancer ovarian primar
în stadiul IIb-c, III sau IV li s-au administrat 9 cure de tratament cu Taxol (175 mg/m2 timp de 3 ore), urmate
de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Al doilea studiu major (GOG-111/B-MS CA139-022) a
evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m2 timp de 24 ore ), urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau
medicaţia control, la peste 400 de pacienţi cu cancer ovarian primar în stadiul III/IV, având o tumoră
reziduală >1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanţă. Deşi cele două scheme diferite de
administrare a paclitaxel nu au fost comparate între ele în mod direct, pacienţii din ambele studii cărora li s-a
administrat paclitaxel în asociere cu cisplaină au prezentat o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un
timp mai lung până la progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard.
Creşterea neurotoxicităţii, artralgie/mialgie, dar o reducere a mielosupresiei au fost observate în formele
avansate de cancer ovarian la pacienţii cărora li s-a administrat perfuzie cu durata de 3 ore cu
paclitaxel/cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă/cisplatină.
În tratamentul adjuvant al carcinomului glandei mamare, 3121 pacienţi cu carcinom mamar cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după patru
cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de urmărire a
fost de 69 de luni. În general, paclitaxel a condus la o reducere semnificativă, cu 18%, a riscului de recurenţă
a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă, cu 19%, a riscului de
deces (p=0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au
evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost
negativ/testul nu a putut fi efectuat (status hormonal necunoscut), reducerea riscului recurenţei afecţiunii a
fost de 28% (95% IÎ: 0,59-0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali,
reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost de 9% ( 95 IÎ: 0,78-1,07). Cu toate acestea, studiul nu a
investigat efectul terapiei prelungite cu AC mai mult de 4 serii. Nu se poate exclude, doar pe baza acestui
singur studiu, că efectele observate pot fi parţial datorate diferenţei duratei chimioterapiei între cele două
braţe (AC 4 cicluri; AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit
ca o alternativă la terapia prelungită cu AC.
În cel de-al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind utilizarea paclitaxel ca adjuvant în cancerul
glandei mamare cu afectare ganglionară, având design similar, au fost randomizaţi 3060 pacienţi pentru a li
se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după patru cure de AC (NSABP B-
28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora li s-a
administrat paclitaxel, s-a înregistrat o reducere semnificativă, cu 17% a riscului de recurenţă a bolii faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere
a riscului de deces cu 7% ( 95% IÎ: 0.78-1.12). Toate rezultatele au fost favorabile pentru braţul tratat cu
paclitaxel. Acest studiu a indicat faptul că pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali au avut o
reducere a riscului recurenţei bolii de 23% ( 95% IÎ: 0,6-0,92); la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru
receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenţă a bolii a fost de 10% (95% IÎ: 0,7-1,11).
În tratamentul de primă linie al cancerului metastatic al glandei mamare, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxel a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate, deschise.
În primul studiu (BMS CA139-278) asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/m
2), urmată la
un interval de 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT), a fost comparată cu
schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), în ambele
tratamente administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni.
În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer metastatic al glandei mamare, care fie nu
au fost trataţi anterior cu chimioterapie fie au fost trataţi cu regimuri chimioterapice care nu au conţinut
antracicline ca adjuvant.. Rezultatele indică o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresie al
pacienţilor cărora li s-a administrat AT comparativ cu cei cărora li s-au administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni;
p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire s-a dovedit a fi în favoarea paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC
(23,0 faţă de 18,3 luni; p=0,004). În braţele tratate cu AT, respectiv FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi
cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de
asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT faţă de FAC (68% faţă de 55%). Răspunsul complet a fost
remarcat la 19% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii trataţi cu FAC.
Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarbă independentă.
13
În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxel şi trastuzumab a fost evaluată în
analize planificate pentru subgrupuri (pacienţii cu carcinom metastazat al glandei mamare cărora li s-a
administrat tratament adjuvant cu antracicline) aferent studiului HO648g. Eficacitatea asocierii trastuzumab
şi paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline, nu a fost încă
demonstrată. Asocierea dintre trastuzumab (dozare: 4 mg/kg doză de încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal)
şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, a fost
comparată cu administrarea paclitaxel în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore,
la fiecare trei săptămâni, la 188 de pacienţi cu cancer metastazat al glandei mamare, care supraexprimă HER
2 (2+ sau 3+ determinat prin imunohistochimie) şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxel a
fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de cel puţin şase cure, în timp ce trastuzumab a fost utilizat
săptămânal până la evoluţia bolii. Studiul a indicat un beneficiu semnificativ pentru asocierea
paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresie (6,9 faţă de 3 luni), rata de răspuns (41%
faţă de 17%) şi durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) comparativ cu utilizarea paclitaxel în monoterapie.
Toxicitatea semnificativă observată în urma asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă (vezi
pct. 4.8).
În tratarea formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m
2, urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost evaluat
în două studii clinice de fază III (367 pacienţi primind schema de tratament care includea paclitaxel). Ambele
au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m
2, în timp ce celălalt utiliza
teniposidă 100 mg/m2, urmată de cisplatină 80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în braţul comparativ). Rezultatele
ambelor studii au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au existat diferenţe
semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană
de supravieţuire a fost 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 a
comparatorului). De asemenea, nu au fost diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără
progresie. A fost un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte rata de răspuns clinic. Rezultatele legate de
calitatea vieţii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii schemelor conţinând paclitaxel în ceea ce
priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
În tratamentul SK la pacienţii cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate într-un studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu chimioterapie
pe cale sistemică. Obiectivul final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi ca
fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup este considerat a constitui populaţia
nucleu pentru eficacitate. Rata de răspuns (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de
57% (IÎ 44-70%) la pacienţii rezistenţi la antracicline lipozomale. Peste 50% dintre răspunsuri erau evidente
după primele 3 serii de tratament. La pacienţii rezistenţi la antracicline lipozomale, frecvenţa răspunsurilor a
fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi nicio dată cu inhibitori de proteaze (55,6%) şi cei
trataţi cu unul cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median până la
progresie în populaţia considerată ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% IÎ 257 – NE). Perioada
mediană de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita mai mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii
din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o reducere
bifazică.
Proprietăţile farmacocinetice ale paclitaxel au fost determinate urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi 24 ore
la doze de 135 mg/m
2 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi 52,7
ore şi valorile medii, derivate necomapartimental, pentru clearance-ul corporal total variază între 11,6 la 24,0
l/oră şi m
2; clearance-ul corporal total pare a descreşte cu concentraţiile plasmatice mai mari ale paclitaxel.
Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează 198 şi 688 l/m2, indicând o distribuţie
extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară.
Cu o perfuzie de 3 ore, creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30% la
doze de la 35 mg/m
2 la 175 mg/m2, se observă o creştere cu 75% a concentraţiei serice maxime, şi o creştere
cu 81% a ASC.
14
După administrarea dozei intravenoase de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19 pacienţi
cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi media ASC a fost de
5,619 ng.oră şi ml (variaţia 2,609-9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/h şi m
2 (variind între 11-
38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121-638). Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare a fost de 23,7 ore (variind între 12-33).
Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu există
date privind acumularea de paclitaxel, în cursul unor cure multiple de tratament.
În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din
medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea
paclitaxelului de proteinele plasmatice.
Repartizarea paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind
cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6% din doză,
indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar pot constitui
principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal prin
intermediul enzimelor citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, 26%, 2% şi 6% din
radioactivitatea medie a fost excretată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel,
respectiv 6α-3’- p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP2C8,
CYPA4, respectiv CYP2C8 împreună cu CYP3A4.
Efectul disfuncţiei renale sau hepatice asupra distribuţiei paclitaxelului după 3 ore de perfuzie, nu a fost
investigat în mod formal.
Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient supus hemodializei căruia i s-a administrat perfuzie cu
paclitaxel 135 mg/m2, cu durată de 3 ore, au avut valori cuprinse în cele definite pentru pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice în care paclitaxel şi doxorubicina au fost administrate concomitent, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a fost
cu 30% mai mare, când doxorubicina a fost urmată imediat de către paclitaxel, faţă de cazurile în care a
existat un interval de 24 de ore între administrarea medicamentelor.
Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului
pentru cisplatină sau trastuzumab pentru informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al Sindaxel nu a fost studiat. Totuşi, paclitaxel este un medicament cu potenţial
carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului de acţiune farmacodinamic. S-a demonstrat că paclitaxelul
este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Macrogolglicerol ricinoleat
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate proveni din
trusa de perfuzie din PVC plastifiat, soluţia diluată de paclitaxel trebuie păstrată în flacoane care nu sunt din
PVC (sticlă, polipropilenă) sau pungi de plastic (polipropilenă, poliolefină) şi administrată printr-un set de
perfuzie din polietilenă. Utilizarea unor dispozitive de filtrare (de exemplu IVEX-2) care încorporează tuburi
scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu au condus la filtrarea unei cantităţi semnificative de
DEHP.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon înainte de deschidere:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
După prima deschidere a flaconului: a se păstra la temperaturi de 25o C.
După diluare (0,3-1,2 mg paclitaxel/ml): a se păstra la temperaturi de 25o C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstrare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţiile diluate nu trebuie refrigerate sau congelate. Soluţia diluată este destinată unei singure administrări.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 16,67 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 43,33 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea
Ca în cazul tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării Sindaxel.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de preparare rezervată
acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a
evita contactul medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu pielea în timpul manipulării se recomandă spălarea cu
apă din abundenţă şi săpun. După inhalarea medicamentului, s-a raportat dispnee, dureri toracice, senzaţii de
arsuri la nivelul faringelui şi greaţă.
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea Sindaxel
1. Prepararea soluţiei se va face într-un spaţiu special amenajat, în condiţii aseptice, de către personal
specializat. Se recomandă purtarea mănuşilor şi a halatului de protecţie. Dacă nu este disponibilă o cameră
de protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari de protecţie.
2. Ambalajele deschise, precum flacoanele de injecţie sau pungile de perfuzie, canulele utilizate, seringile,
cataterele, tuburile şi medicamentele citostatice reziduale trebuie considerate deşeuri periculoase şi trebuie
eliminate în concordanţă cu ghidurile locale pentru manipularea deşeurilor periculoase.
3. În caz de scurgeri accidentale:
- trebuie purtate haine de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi plasată în containerul pentru deşeuri periculoase.
- suprafeţele spălate trebuie şterse minuţios, iar materialele utilizate pentru ştergere trebuie aruncate ca
deşeuri periculoase.
4. În eventualitatea în care Sindaxel vine în contact cu pielea, zona trebuie clătită cu apă care curge din
abundenţă, iar apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu membranele mucoase,
spălaţi bine zona afectată. Dacă observaţi orice disconfort, contactaţi un medic.
5. În cazul contactului Sindaxel cu ochii, clătiţi-i cu multă apă rece. Adresaţi-vă imediat unui medic
oftalmolog.
16
Toate instrumentele utilizate pentru prepararea, administrarea perfuziei sau care au venit în contact cu
Sindaxel trebuie distruse în concordanţă cu ghidurile locale de manipulare a produselor citotoxice.
Prepararea pentru administrarea i.v.
Înainte de utilizare concentratul pentru soluţie perfuzabilă de paclitaxel trebuie diluat, folosind tehnici
aseptice, cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, glucoză 5%, amestec de clorură de sodiu 0,9% cu glucoză 5%
sau amestec de soluţie Ringer cu glucoză 5%, până la obţinerea unei concentraţii finale de 0,3 – 1,2 mg/ml.
Din punct de vedere microbiologic produsul diluat trebuie folosit imediat şi este destinat unei singure
administrări.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9154/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Sindaxel 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Excipienți cu efect cunoscut: etanol anhidru 385 mg/ml, macrogolglicerol ricinoleat 527 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, uşor vâscoasă, incoloră până la slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Cancer ovarian
Tratament de primă linie în asociere cu cisplatin sau carboplatin, la paciente având cancer ovarian în stadiu
avansat, cu tumoră reziduală (peste 1 cm) după laparotomia iniţială.
Tratament de a doua linie a cancerului ovarian metastatic, după eşecul terapiei standard cu săruri de platină.
Cancer al glandei mamare
Sindaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom al glandei mamare cu invazie ganglionară,
după terapia cu antracicline şi ciclofosfamidă (AC). Tratamentul adjuvant cu Sindaxel trebuie privit ca o
alternativă la terapia cu AC extinsă.
Sindaxel este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului glandei mamare local avansat sau cu
metastaze, fie în asociere cu antraciclină la pacienţii pentru care terapia cu antracicline este adecvată, fie în
asociere cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a receptorului 2 al factorului de
creştere uman epidermal (HER-2) de grad 3+, determinată prin imunohistochimie, şi pentru care tratamentul
cu antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Sindaxel în monochimioterapie este indicat în tratamentul cancerului glandei mamare metastatic, la pacienţi
la care terapia cu antracicline nu a obţinut răspuns terapeutic sau nu este adecvată.
2
Cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat (NSCLC)
Sindaxel, în asociere cu cisplatina, este indicat în tratamentul cancerului bronho-pulmonar non-microcelular
la pacienţi la care nu sunt indicate intervenţia chirurgicală curativă şi/sau radioterapia curativă.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
Sindaxel este indicat în tratamentul sarcomului Kaposi la pacienţi cu SIDA (SK-SIDA), în stadiu avansat,
după lipsa răspunsului la tratamentul anterior, cu antracicline lipozomale.
Această indicaţie este susţinută de un număr limitat de date referitoare la eficacitate; un rezumat al studiilor
relevante este prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Înainte de tratamentul cu paclitaxel tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de H2, după cum urmează:
Medicament Doză Administrare înainte de Sindaxel
Dexametazonă 20 mg oral* sau i.v. Aproximativ 6 şi 12 ore pentru
administrare orală sau pentru
administrare i.v.: între 30 şi 60 de
minute.
difenhidramină** 50 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.
cimetidină sau
ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. între 30 şi 60 de minute.
*8-20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Chimioterapia de linia întâi în carcinomul ovarian
Deşi se evaluează şi alte scheme de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În
funcţie de durata perfuziei, sunt recomandate două doze diferite de paclitaxel:
paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmat de cisplatină în doză de 75
mg/m2, repetat la fiecare trei săptămâni sau
paclitaxel 135 mg/m2 într-o perfuzie cu durata de 24 ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la repetat la
fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1)
Chimioterapia de linia a doua în carcinomul ovarian
Doza recomandată de paclitaxel este 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia adjuvantă în carcinomul glandei mamare
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
interval de 3 săptămâni, pentru 4 cicluri de tratament, aplicată după terapia de tip AC.
Chimioterapia de linia întâi a carcinomului glandei mamare
Când este utilizat în asociere cu doxorubicina (50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la un interval de 24
de ore după doxorubicină. Doza recomandată de paclitaxel este de 220 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu
durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2 administrată
într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetat la fiecare 3 săptămâni (vezi pct. 5.1). Perfuzia de paclitaxel poate fi
iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de trastuzumab sau imediat după doza de
trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a fost bine tolerată de pacient (pentru detalii privind
administrarea trastuzumabului, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab).
3
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului glandei mamare
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, repetată la
fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular în stadii avansate
Doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m2 administrată într-o perfuzie cu durata de 3 ore, urmată de
cisplatină 80 mg/m2, repetat la fiecare 3 săptămâni.
Chimioterapia sarcomului Kaposi la pacienţii cu SIDA
Doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m2 administrată intravenos, într-o perfuzie cu durata de 3
ore, repetat la 2 săptămâni.
Dozele ulterioare de paclitaxel trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥1500/mm
3 (≥ 1000/mm3 pentru
pacienţii cu SK) şi numărul trombocitelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu SK).
Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru ≥ 7 zile) sau neuropatie
periferică severă, trebuie să li se administreze o doză de paclitaxel redusă cu 20% în ciclurile de tratament
ulterioare (şi redusă cu 25% pentru pacienţii cu SK) (vezi pct. 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă
hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie
trataţi cu paclitaxel.
Copii şi adolescenţi
Sindaxel nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 18 ani, din cauza lipsei datelor legate de siguranţă
şi eficacitate.
Administrare
Înainte de administrarea Sindaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti de de receptori H
2. Se recomandă următoarea schemă de pre-
medicaţie: dexametazonă (8 - 20 mg) administrată oral (la 12 şi la 6 ore) sau intravenos (30 - 60 minute)
înainte de Sindaxel, clorfeniramină 10 mg intravenos sau un antihistaminic echivalent, cu 30 - 60 minute
înainte de Sindaxel şi cimetidină (300 mg) sau ranitidină (50 mg) intravenos, cu 30 - 60 minute înainte de
Sindaxel. Este necesar ca medicaţia corespunzătoare de susţinere a funcţiilor vitale să fie imediat disponibilă,
pentru cazul în care apar reacţii severe de hipersensibilizare
Prepararea soluţiei perfuzabile
Concentratul de Sindaxel pentru soluţia perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea prin perfuzie
intravenoasă. Sindaxel trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), soluţie
perfuzabilă de glucoză 50 mg/mg (5 %) sau glucoză 50 mg/ml (5 %) în soluţie perfuzabilă Ringer, până la o
concentraţie finală de 0,3 până la 1,2 mg/ml.
Medicamentele cu administrare parenterală trebuie să fie inspectate vizual, înainte de administrare, pentru
detectarea oricărui conţinut de particule sau modificări de culoare.
După preparare, soluţia poate deveni tulbure, aceasta atribuindu-se formulării vehiculului şi nu poate fi
îndepărtată prin filtrare. Pentru a reduce riscul de precipitare, soluţia diluată de Sindaxel trebuie utilizată cât
mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea flaconului.
Tehnica de perfuzare
Soluţia perfuzabilă de Sindaxel trebuie administrată ca perfuzie intravenoasă.
Soluţiile de Sindaxel trebuie preparate şi păstrate în flacoane din sticlă, polipropilenă sau poliolefine. Trebuie
utilizate seturi de perfuzie care nu conţin PVC, cum sunt cele căptuşite cu polietilenă.
4
Administrarea Sindaxel trebuie să se facă prin intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu
membrană microporoasă de cel mult 0,22 μm. Utilizarea dispozitivelor de filtrare de tipul celor care prezintă
tuburi scurte de intrare şi ieşire căptuşite cu PVC nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP.
Seturile de perfuzie trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare.
În timpul perfuzării, aspectul soluţiei trebuie verificat periodic şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei
unui precipitat.
Utilizare la copii şi adolescenţi
Paclitaxel nu este recomandat pentru utilizare la copiii şi adolescenţii sub 18 ani din cauza lipsei datelor
privind siguranţa şi eficacitatea.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la paclitaxel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
macrogolglicerol ricinoleat (ulei de ricin polietoxilat)(vezi pct. 4.4).
În cursul sarcinii şi alăptării (vezi pct. 4.6).
Pacienţii cu neutropenie: numărul neutrofilelor ≤ 1500/mm
3 sau ≤ 1000/mm3 la pacienţii cu SK.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).
În SK, paclitaxel este contraindicat, de asemenea, la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi necontrolate.
Pacienţi cu vârsta sub 18 ani.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea chimioterapicelor
antineoplazice.
Deoarece pot să apară reacţii grave de hipersensibilitate, trebuie să fie disponibil echipament de susţinere a
funcțiilor vitale adecvat.
Având în vedere posibilitatea extravazării, se recomandă monitorizarea îndeaproape a locului de administrare
pentru a identifica eventuale infiltrații în timpul administrării.
Este necesară administrarea de glucocorticoizi, antihistaminice antagonişti H
2, ca premedicaţie (vezi pct.
4.2).
Când paclitaxel se utilizează în asociere cu cisplatina, acesta trebuie administrat înaintea cisplatinei (vezi pct.
4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială necesitând
tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la < 1% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel,
după o premedicaţie adecvată. Cel mai probabil aceste reacţii sunt mediate de histamină. În cazul unor reacţii
de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă imediat, trebuie iniţiată terapie
simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze paclitaxel.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea limitantă a dozei. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până când
numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm
3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi al
trombocitelor nu revine la o valoare ≥100 x 109/l (≥75 x 109/l pentru pacienţii SK). În cadrul studiului clinic
pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF).
În cazul administrării paclitaxel în monoterapie, au fost raportate rar anomalii severe de conducere la
nivelul cordului. Dacă pacienţii prezintă anomalii severe de conducere la nivelul cordului în timpul
administrării paclitaxelului, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie monitorizată
continuu în timpul tratamentului ulterior cu Sindaxel. În timpul administrării paclitaxel au fost observate:
hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie. Pacienţii sunt de obicei asimptomatici şi în
general nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea frecventă a semnelor vitale, în special în decursul
primei ore de perfuzie cu Sindaxel. Evenimente cardiovasculare severe au fost observate mai frecvent la
5
pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu carcinom ovarian sau al glandei mamare. Un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel a fost observat în cadrul studiului clinic SIDA-SK.
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului metastatic al glandei mamare, trebuie monitorizată atent funcţia cardiacă.
La iniţierea tratamentului cu paclitaxel în astfel de asocieri, trebuie să li se efectueze pacienţilor o evaluare
iniţială a funcţiei cardiace, incluzând anamneză, examinare clinică, ECG, ecocardiogramă şi/sau scanarea
MUGA. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare pe durata tratamentului (de exemplu o dată la
trei luni). Monitorizare ar putea ajuta la identificarea pacienţilor la care apar disfuncţii cardiace şi medicii
trebuie să monitrorizeze doza cumulativă (mg/m
2) a antraciclinelor administrate când se decide frecvenţa
evaluării funcţiei ventriculare. Când testele indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică,
medicii trebuie să evalueze cu atenţie beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare
cardiacă, incluzând posibila afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, monitorizarea
funcţiei cardiace trebuie realizată mai frecvent (de exemplu o dată la 1-2 cicluri). Pentru mai multe detalii
vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, aceasta este rereori simptomatică. În cazurile severe se
recomandă o reducere a dozei de Sindaxel cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK). La pacienţii cu NSCLC şi
la cei trataţi cu paclitaxel ca terapie de primă linie pentru cancer ovarian, administrarea de paclitaxel sub
formă de perfuzie cu durata de trei ore în asociere cu cisplatină, a condus la creşterea incidenţei
neurotoxicităţii severe comparativ cu administrarea paclitaxel ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei
urmată de cisplatină.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un risc crescut de apariţie a mielotoxicităţii de grad 3 şi 4. Nu există
dovezi de creştere a toxicităţii la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, cărora paclitaxel le este
administrat în perfuzie cu durata de 3 ore. Dacă paclitaxel este administrat în perfuzii cu durate mai lungi,
riscul de mielosupresie creşte la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă. Pacienţii trebuie
monitorizaţi atent, pentru a nu se instala mielosupresia severă (vezi pct. 4.2).
Nu există suficiente date la ora actuală pentru a susţine modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică
moderată şi uşoară (vezi pct. 5.2).
Paclitaxel nu trebuie recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă.
Administrarea intra-arterială a paclitaxel trebuie evitată, deoarece studiile la animale au arătat reacţii tisulare
locale severe la administrarea intra-arterială.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată foarte rar, inclusiv la pacienţi care nu au fost trataţi concomitent
cu antibiotice. Aceasta trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al cazurilor severe sau
persistente de diaree, apărute în timpul sau la scurt timp după administrarea paclitaxel.
Asocierea paclitaxel - radioterapie pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică, pot creşte riscul de
apariţie a pneumonitei interstiţiale.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi în perioada fertilă şi/sau partenerii acestora, ar trebui să utilizeze
măsuri contraceptive adecvate cel puţin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie redusă cu
25%.
Excipienţi
Din cauza conţinutului în alcool etilic (385 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele efecte la nivelul
sistemului nervos central, precum şi alte reacţii adverse. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism. Trebuie
avut în vedere la grupurile cu risc crescut cum sunt pacienţi cu boli hepatice sau epilepsie
Sindaxel conţine, de asemenea, şi macrogolglicerol ricinoleat, care poate provoca reacţii alergice grave.
6
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În tratamentul de primă linie al cancerului ovarian, se recomandă ca Sindaxel să fie administrat înaintea
cisplatinei. În acest caz, profilul de siguranţă al asocierii a fost similar cu cel al paclitaxel administrat în
monoterapie. Când Sindaxel a fost administrat după cisplatină, mielosupresia a fost mai severă şi clearance-
ul paclitaxelului a scăzut cu 20%. Pacienţii trataţi cu paclitaxel şi cisplatină au un risc crescut de a dezvolta
insuficienţă renală, comparativ cu cei trataţi cu cisplatină în monoterapie în cazul cancerelor genitale.
Deoarece eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă de paclitaxel la administrarea
concomitentă, se recomandă administrarea paclitaxel la 24 ore interval după doxorubicină, în cadrul
tratamentului cancerului metastatic al glandei mamar (vezi pct. 5.2).
Metabolizarea paclitaxelului este catalizată, parţial de izoenzimele citocromului P450: CYP2C8 şi CYP3A4.
Studiile clinice au demonstrat că metabolizarea paclitaxelului pe calea izoenzimei CYP2C8, la 6α-
hidroxipaclitaxel, este calea principală de metabolizare la om. Administrarea concomitentă de ketoconazol,
un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4, nu inhibă eliminarea paclitaxel la om; prin urmare,
medicamentele pot fi administrate împreună, fără a fi nevoie de ajustarea dozei. Alte date privind potenţiale
interacţiuni între paclitaxel şi alte substanţe substrat/inhibitori CYP3A4 sunt limitate. Prin urmare, sunt
necesare precauţii în cazul administrării de paclitaxel concomitent cu alte medicamente cunoscute ca
inhibitoare (de exemplu eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) sau inductoare (de exemplu rifampicina,
carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) fie ale CYP2C8, fie ale CYP3A4.
Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de cimetidina administrată ca premedicaţie.
Studii la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat că clearance-ul sistemic
al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi ritonavirului, dar nu şi a
indinavirului. Sunt disponibile insuficiente informaţii privind interacţiunea cu alţi inhibitori de proteaze. Prin
urmare, paclitaxel trebuie administrat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează inhibitori de proteaze
ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
S-a demonstrat că Sindaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepure şi scade fertilitatea la şobolan.
Studiile la animale au indicat efecte toxice ireversibile asupra funcţiei de reproducere.
S-a demonstrat că paclitaxelul este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro (vezi
pct. 5.3).
Nu există informaţii privind utilizarea Sindaxel la om, în timpul sarcinii. Ca alte medicamente citotoxice,
Sindaxel poate produce anomalii fetale; de aceea, Sindaxel este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile
trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul tratamentului cu Sindaxel şi să-şi informeze imediat medicul în
eventualitatea apariţiei sarcinii.
Femeile şi bărbaţii trataţi cu paclitaxel, aflaţi în perioada fertilă, cât şi partenerii acestora, trebuie să utilizeze
măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi cel puţin 6 luni după tratamentul cu paclitaxel.
Înaintea începerii tratamentului cu paclitaxel bărbaţii pot cere sfatul medicului, în vederea obţinerii de
informaţii cu privire la posibilitatea de a-şi conserva sperma înaintea începerii tratamentului cu paclitaxel.
Sindaxel este contraindicat pe perioada alăptării (vezi pct.4.3). Nu se ştie dacă Sindaxel se excretă în laptele
matern. Pe durata tratamentului cu Sindaxel alăptarea trebuie întreruptă.
7
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje poate fi diminuată datorită conţinutului de etanol al
acestui medicament (vezi pct. 4.4 şi 6.1).
De asemenea, administrarea paclitaxel poate fi însoţită de unele reacţii adverse: tulburări de vedere, ameţeli,
cefalee, greaţă, vărsături (vezi pct. 4.8), care pot influenţa negativ capacitatea de a conduce autovehicule şi
de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele menţiuni se referă la baza de date privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide
trataţi cu paclitaxel în monoterapie, în cadrul unor studii clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK
constituie o populaţie particulară, la sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special privind
rezultatele studiului la 107 astfel de pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în general
similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom al glandei mamare sau NSCLC.
Niciuna dintre reacţiile adverse observate nu a fost clar influenţată de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin hipotensiune
arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a necesitat terapie
bronhodilatoare sau urticarie generalizată) a apărut la doi (<1%) dintre pacienţi. Treizeci şi patru de procente
dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii minore de hipersensibilitate. Aceste reacţii
minore, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie, nu au necesitat vreo intervenţie
terapeutică şi au permis continuarea terapiei cu paclitaxel.
Reacţia adversă cea mai frecventă şi semnificativă a fost supresia măduviei hematopoietice. Neutropenia
severă (< 500/mm
3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai 1%
dintre pacienţi au avut neutropenie severă timp de ≥ 7 zile.
Trombocitopenia a fost raportată la 11% dintre pacienţi. Trei procente dintre pacienţi au prezentat un număr
de trombocite < 50.000/mm
3 cel puţin o dată în timpul studiului.
Anemia a fost observată la 64% dintre pacienţi, dar formele severe (Hb <5 mmol/l) au fost înregistrate numai
la 6% dintre pacienţi. Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a apărut mai frecvent şi în forme severe ca urmare a
perfuziei de trei ore cu 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe) decât în cazul perfuziei de 24 de
ore cu 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când paclitaxel a fost utilizat în asociere cu
cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi carcinom ovarian trataţi cu paclitaxel în perfuzie cu durata de trei ore
urmată de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică
poate să apară după prima cură şi se poate agrava în cazul creşterii expunerii la paclitaxel. Neuropatia
periferică a determinat întreruperea tratamentului cu paclitaxel în câteva cazuri. Simptomele senzitive s-au
ameliorat sau remis, de obicei, după câteva luni de la întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile
preexistente datorate unor terapii anterioare nu constituie o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.
Artralgia sau mialgia au afectat peste 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţii la locul injectării pot să apară în cursul administrării intravenoase, manifestându-se sub formă de
edem local, durere, eritem şi induraţii; ocazional, extravazarea poate conduce la celulită. Au fost raportate
cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De asemenea, pot
să apară modificări de culoare la nivel cutanat A fost raportată rar reapariţia reacţiilor cutanate la locul
extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific pentru cazurile de
extravazare.
În unele cazuri, debutul reacțiilor la locul injectării a avut loc fie în timpul unei perfuzii prelungite, fie la o
săptămână până la 10 zile de la administrare.
8
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Alopecia a fost observată la 80% dintre pacienții tratați cu paclitaxel. Majoritatea evenimentelor au avut loc
la mai puțin de o lună de la inițierea tratamentului cu paclitaxel. La majoritatea pacienților care manifestă
alopecie este de așteptat o cădere masivă a părului (>50%).
Tabelul de mai jos cuprinde reacţiile adverse în funcţie de severitate, asociate cu administrarea paclitaxel în
monoterapie, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţi cu forme metastatice de cancer (812
pacienţi trataţi în cadrul unor studii clinice) precum şi cazurile raportate din experienţa de după punerea pe
piaţă a medicamentului (vezi *).
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000,
<1/1000); foarte rare (<1/10000).
Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului
urinar şi respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu
deces
Mai puţin frecvente: şoc septic.
Rare*: pneumonie, peritonită, septicemie
Tulburări hematologice
şi limfatice: Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anemie,
trombocitopenie, leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvență necunoscută: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale
sistemului imunitar: Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal
hiperemie facială şi erupţii cutanate tranzitorii).
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care
necesită tratament (de exemplu hipotensiune arterială, edem
angioneurotic, detresă respiratorie, urticarie generalizată, frisoane,
dorsalgii, durere toracică anterioară, tahicardie, dureri abdominale,
dureri la nivelul extremităţilor, diaforeză şi hipertensiune arterială).
Rare*: reacţii anafilactice.
Foarte rare*: şoc anafilactic.
Tulburări metabolice şi
de nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvență necunoscută: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale
sistemului nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie
periferică)
Rare*: neuropatie motorie (slăbiciune la nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: neuropatie vegetativă (determinând ileus paralitic şi
hipotensiune arterială ortostatică), crize de tip “grand mal“,
convulsii, encefalopatie, ameţeli, cefalee, ataxie
Tulburări oculare: Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de
vedere (scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au
administrat doze mai mari decât cele recomandate
Cu frecvență necunoscută: edem macular, fotopsie, corp flotant în
vitros*
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: ototoxicitate, scăderea auzului, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie.
Mai puţin frecvente: cardiomiopatie, tahicardie ventriculară
asimptomatică, tahicardie cu bigeminism, bloc AV şi sincopă,
infarct miocardic
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
Mai puţin frecvente: hipertensiune arterială, tromboză,
9
tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvență necunoscută: flebită*
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: dispnee, bronşiectazie, efuziune pleurală, pneumonie
interstiţială, fibroză pulmonară, embolism pulmonar, insuficienţă
respiratorie
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-
intestinale: Foarte frecvente: greaţă, vărsături, diaree, inflamaţii ale
mucoaselor.
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită.
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă,
esofagită, constipaţie, ascită, colită neutropenică
Tulburări
hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu
cazuri raportate de deces).
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie.
Frecvente: modificări tranzitorii şi moderate cutanate şi la nivelul
unghiilor
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică,
eritem polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii
supuşi terapiei trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare
la nivelul mâinilor şi picioarelor)
Cu frecvență necunoscută: sclerodermie*
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie.
Cu frecvență necunoscută: lupus eritematos sistemic*
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţie la locul injectării (incluzând edem localizat,
durere, eritem, induraţie, ocazional în caz de extravazare se poate
ajunge la celulită, fibroză cutanată şi necroză cutanată).
Rare*: astenie, pirexie, deshidratare, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă ale valorilor serice a AST (GOT),
creşterea severă ale valorilor plasmatice a fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei
Rare*: creşterea creatininemiei
Pacienţii cu cancer al glandei mamare cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după
administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcantă, reacţii de hipersensibilitate,
artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu pacienţii cărora li s-a
administrat AC. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului
în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Paclitaxel în polichimioterapie
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice pentru chimioterapia de linia întâi a carcinomului
ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III cu tratament de primă linie a
cancerului metastatic al glandei mamare: unul investigând asocierea cu doxorubicină (paclitaxel +
doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab (analiză de subgrup planificată
paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III pentru tratamentul NSCLC avansat
(paclitaxel+cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de de 3 ore, ca terapie de linia întâi, în cancerul
ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitatea au fost raportate mult mai frecvent şi au fost
mai severe decât la pacienţii trataţi iniţial cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi
iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a apărut mai puţin frecvent şi în forme mai
puţin severe în urma perfuziei cu durata de 3 ore cu paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ cu tratamentul
iniţial cu ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
10
Pentru chimioterapia de linia întâi a cancerului de sân metastatic, neutropenia, anemia, neuropatia periferică,
artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi cu severitate mai mare când
paclitaxelul (220 mg/m
2) a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 24 ore după
doxorubicină (50 mg/m2) faţă de terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2,
ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile par a fi mai puţin frecvente şi severe cu schema conţinând
paclitaxel (220 mg/m2 ) şi doxorubicină (50 mg/m2) comparativ cu schema de administrare standard
FAC(fluorouracil, antraciclină, ciclofosfamidă).
Utilizarea corticosteroizilor ar putea contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor la
pacienţii din braţul tratat cu paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu trastuzumab ca
tratament de linia întâi la pacienţii cu cancer metastatic al glandei mamare, următoarele evenimente
(indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în cazul administrării
paclitaxelului în monoterapie:
insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%),
infecţie (46% faţă de 27%),
frisoane (42% faţă de 4%),
febră (47% faţă de 23%),
tuse (42% faţă de 22%),
erupţie cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%),
artralgie (37% faţă de 21%),
tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%),
hipertonie (11% faţă de 3%),
epistaxis (18% faţă de 4%),
acnee (11% faţă de 3%),
herpes simplex (12% faţă de 3%),
leziuni accidentale (13% faţă de 3%),
insomnie (25% faţă de 13%),
rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi
reacţie la locul de injectare (7% faţă de 1%).
Unele din aceste diferenţe ale frecvenţei pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor cu
asocierea paclitaxel/trastuzumab faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapie. Evenimentele severe au
fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitaxel/trastuzumab ca şi pentru paclitaxel în monoterapie.
Când paclitaxel a fost administrat în asociere cu doxorubicina pentru tratarea cancerului metastatic al glandei
mamare, s-au observat anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) la 15% dintre pacienţi faţă de 10% la cei trataţi cu schema standard FAC. Insuficienţa
cardiacă congestivă a fost observată la <1%dintre pacienţi, atât la cei trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, cât
şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea trastuzumab în asociere cu paclitaxel la pacienţii
trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţ
ei şi severităţii disfuncţiei cardiace faţă de
pacienţii trataţi cu paclitaxel în monoterapie (clasa NYHA III 10% faţă de clasa NYHA III/lV 2% faţă de
1%) şi a fost asociat rar cu decesul. (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab). În toate
aceste cazuri rare, pacienţii au răspuns corespunzător la tratamentul medical.
Pneumonita de iradiere a fost raportată la pacienţii trataţi concomitent şi cu radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi cu SK, a reieşit că în afară de reacţiile adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general, similare în
cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu paclitaxel în monoterapie pentru alte tumori solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a fost toxicitatea principală care a
limitat dozele. Neutropenia este cea mai importantă toxicitate hematologică. În cursul primei cure de
tratament, a apărut o neutropenie severă (<500/mm
3) la 20% dintre pacienţi. Pe întreaga perioadă de
11
tratament, neutropenia severă a fost observată la 39% dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă pentru > 7
zile la 41% dintre pacienţi şi pentru 30-35 zile la 8% dintre pacienţi. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de
zile pentru toţi pacienţii monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei grad 4, cu durată ≥ 7 zile, a fost de 22%.
Febra neutropenică asociată administrării paclitaxel a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi în 1,3% din
seriile de tratament. Au existat 3 episoade septice (2,8%) în timpul tratamentului cu paclitaxel, asociate
administrării acestuia, care au avut o evoluţie letală.
Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (50% trataţi cu inhibitori de protează) cu funcţia hepatică
normală, 28%, 43% şi 44% au avut creşteri ale bilirubinei, fosfatazei alcaline, respectiv AST (GOT). Pentru
fiecare din aceşti parametrii, creşterea a fost severă la 1% din cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui
medicament.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot în cazul supradozajului cu paclitaxel. Primele complicaţii anticipate pentru
supradozaj ar consta în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită şi pacientul
trebuie monitorizat clinic pentru a trata adecvat acest tip de toxicităţi.
Supradozajul la copii și adolescenți poate fi asociat cu supradozaj acut cu etanol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică:
antineoplazice, alcaloizi din plante şi alte preparate naturale, taxani, codul
ATC: L01CD01
Paclitaxel este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii de
tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la inhibarea
dinamicii normale a reorganizării reţelei de microtubuli, care este esenţială pentru desfăşurarea interfazei şi
funcţiile mitotice normale. În plus, paclitaxel induce formarea de grupări anormale de microtubului pe tot
parcursul ciclului celular şi de „steluţe” din microtubuli în timpul mitozei, dezorganizând desfăşurarea
normală a ciclului celular.
12
În chimioterapia de linia întâi a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea paclitaxelului au fost evaluate
în două studii clinice principale, randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750 mg/m2 + cisplatină 75
mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA139-209), la peste 650 de pacienţi cu cancer ovarian primar
în stadiul IIb-c, III sau IV li s-au administrat 9 cure de tratament cu Taxol (175 mg/m2 timp de 3 ore), urmate
de cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Al doilea studiu major (GOG-111/B-MS CA139-022) a
evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m2 timp de 24 ore ), urmat de cisplatină (75 mg/m2) sau
medicaţia control, la peste 400 de pacienţi cu cancer ovarian primar în stadiul III/IV, având o tumoră
reziduală >1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanţă. Deşi cele două scheme diferite de
administrare a paclitaxel nu au fost comparate între ele în mod direct, pacienţii din ambele studii cărora li s-a
administrat paclitaxel în asociere cu cisplaină au prezentat o frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un
timp mai lung până la progresie şi un timp de supravieţuire mai lung comparativ cu terapia standard.
Creşterea neurotoxicităţii, artralgie/mialgie, dar o reducere a mielosupresiei au fost observate în formele
avansate de cancer ovarian la pacienţii cărora li s-a administrat perfuzie cu durata de 3 ore cu
paclitaxel/cisplatină, comparativ cu pacienţii trataţi cu ciclofosfamidă/cisplatină.
În tratamentul adjuvant al carcinomului glandei mamare, 3121 pacienţi cu carcinom mamar cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după patru
cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada mediană de urmărire a
fost de 69 de luni. În general, paclitaxel a condus la o reducere semnificativă, cu 18%, a riscului de recurenţă
a bolii faţă de pacienţii trataţi numai cu AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă, cu 19%, a riscului de
deces (p=0,0044) în relaţie cu pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au
evidenţiat beneficii la toţi pacienţii incluşi. La pacienţii la care testul pentru receptorii hormonali a fost
negativ/testul nu a putut fi efectuat (status hormonal necunoscut), reducerea riscului recurenţei afecţiunii a
fost de 28% (95% IÎ: 0,59-0,86). La subgrupul de pacienţi cu testul pozitiv pentru receptorii hormonali,
reducerea riscului recurenţei afecţiunii a fost de 9% ( 95 IÎ: 0,78-1,07). Cu toate acestea, studiul nu a
investigat efectul terapiei prelungite cu AC mai mult de 4 serii. Nu se poate exclude, doar pe baza acestui
singur studiu, că efectele observate pot fi parţial datorate diferenţei duratei chimioterapiei între cele două
braţe (AC 4 cicluri; AC + paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit
ca o alternativă la terapia prelungită cu AC.
În cel de-al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind utilizarea paclitaxel ca adjuvant în cancerul
glandei mamare cu afectare ganglionară, având design similar, au fost randomizaţi 3060 pacienţi pentru a li
se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după patru cure de AC (NSABP B-
28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la pacienţii cărora li s-a
administrat paclitaxel, s-a înregistrat o reducere semnificativă, cu 17% a riscului de recurenţă a bolii faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu paclitaxel a fost asociat cu o reducere
a riscului de deces cu 7% ( 95% IÎ: 0.78-1.12). Toate rezultatele au fost favorabile pentru braţul tratat cu
paclitaxel. Acest studiu a indicat faptul că pacienţii cu test pozitiv pentru receptorii hormonali au avut o
reducere a riscului recurenţei bolii de 23% ( 95% IÎ: 0,6-0,92); la subgrupul de pacienţi cu test negativ pentru
receptorii hormonali, reducerea riscului de recurenţă a bolii a fost de 10% (95% IÎ: 0,7-1,11).
În tratamentul de primă linie al cancerului metastatic al glandei mamare, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxel a fost evaluată în două studii clinice pivot, de fază III, randomizate, controlate, deschise.
În primul studiu (BMS CA139-278) asocierea de doxorubicină administrată în bolus (50 mg/m
2), urmată la
un interval de 24 ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT), a fost comparată cu
schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2), în ambele
tratamente administrarea făcându-se în 8 cure la intervale de 3 săptămâni.
În acest studiu randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu cancer metastatic al glandei mamare, care fie nu
au fost trataţi anterior cu chimioterapie fie au fost trataţi cu regimuri chimioterapice care nu au conţinut
antracicline ca adjuvant.. Rezultatele indică o diferenţă semnificativă privind timpul până la progresie al
pacienţilor cărora li s-a administrat AT comparativ cu cei cărora li s-au administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni;
p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire s-a dovedit a fi în favoarea paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC
(23,0 faţă de 18,3 luni; p=0,004). În braţele tratate cu AT, respectiv FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi
cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%, respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de
asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT faţă de FAC (68% faţă de 55%). Răspunsul complet a fost
remarcat la 19% dintre pacienţii trataţi cu paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii trataţi cu FAC.
Toate rezultatele privind eficacitatea au fost ulterior confirmate printr-o revizuire oarbă independentă.
13
În cel de-al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa asocierii paclitaxel şi trastuzumab a fost evaluată în
analize planificate pentru subgrupuri (pacienţii cu carcinom metastazat al glandei mamare cărora li s-a
administrat tratament adjuvant cu antracicline) aferent studiului HO648g. Eficacitatea asocierii trastuzumab
şi paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline, nu a fost încă
demonstrată. Asocierea dintre trastuzumab (dozare: 4 mg/kg doză de încărcare şi apoi 2 mg/kg săptămânal)
şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie de perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, a fost
comparată cu administrarea paclitaxel în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore,
la fiecare trei săptămâni, la 188 de pacienţi cu cancer metastazat al glandei mamare, care supraexprimă HER
2 (2+ sau 3+ determinat prin imunohistochimie) şi care au fost trataţi anterior cu antracicline. Paclitaxel a
fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de cel puţin şase cure, în timp ce trastuzumab a fost utilizat
săptămânal până la evoluţia bolii. Studiul a indicat un beneficiu semnificativ pentru asocierea
paclitaxel/trastuzumab, în ceea ce priveşte timpul până la progresie (6,9 faţă de 3 luni), rata de răspuns (41%
faţă de 17%) şi durata răspunsului (10,5 faţă de 4,5 luni) comparativ cu utilizarea paclitaxel în monoterapie.
Toxicitatea semnificativă observată în urma asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost disfuncţia cardiacă (vezi
pct. 4.8).
În tratarea formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m
2, urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost evaluat
în două studii clinice de fază III (367 pacienţi primind schema de tratament care includea paclitaxel). Ambele
au fost studii randomizate, unul comparat cu tratamentul cu cisplatină 100 mg/m
2, în timp ce celălalt utiliza
teniposidă 100 mg/m2, urmată de cisplatină 80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în braţul comparativ). Rezultatele
ambelor studii au fost similare. Pentru rezultatele primare privind mortalitatea, nu au existat diferenţe
semnificative între schema de tratament conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană
de supravieţuire a fost 8,1 şi 9,5 luni pentru schema de tratament cu paclitaxel, faţă de 8,6 şi 9,9 a
comparatorului). De asemenea, nu au fost diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără
progresie. A fost un beneficiu semnificativ în ceea ce priveşte rata de răspuns clinic. Rezultatele legate de
calitatea vieţii sunt sugestive pentru beneficiul schemei terapeutice cu paclitaxel în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi dovedeşte o evidenţă clară a inferiorităţii schemelor conţinând paclitaxel în ceea ce
priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
În tratamentul SK la pacienţii cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate într-un studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu chimioterapie
pe cale sistemică. Obiectivul final primar a fost răspunsul tumoral. Din 107 pacienţi, 63 au fost consideraţi ca
fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup este considerat a constitui populaţia
nucleu pentru eficacitate. Rata de răspuns (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de
57% (IÎ 44-70%) la pacienţii rezistenţi la antracicline lipozomale. Peste 50% dintre răspunsuri erau evidente
după primele 3 serii de tratament. La pacienţii rezistenţi la antracicline lipozomale, frecvenţa răspunsurilor a
fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi nicio dată cu inhibitori de proteaze (55,6%) şi cei
trataţi cu unul cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%). Timpul median până la
progresie în populaţia considerată ca nucleu pentru eficacitate a fost de 468 zile (95% IÎ 257 – NE). Perioada
mediană de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita mai mică de 95% a fost de 617 zile la pacienţii
din grupul considerat nucleu pentru eficacitate.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă a paclitaxelului, concentraţia plasmatică de paclitaxel suferă o reducere
bifazică.
Proprietăţile farmacocinetice ale paclitaxel au fost determinate urmărindu-se perfuzii cu durata a 3 şi 24 ore
la doze de 135 mg/m
2 şi 175 mg/m2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi 52,7
ore şi valorile medii, derivate necomapartimental, pentru clearance-ul corporal total variază între 11,6 la 24,0
l/oră şi m
2; clearance-ul corporal total pare a descreşte cu concentraţiile plasmatice mai mari ale paclitaxel.
Media volumului de distribuţie la starea de echilibru se încadrează 198 şi 688 l/m2, indicând o distribuţie
extinsă extravasculară şi/sau legare tisulară.
Cu o perfuzie de 3 ore, creşterea dozelor duce la o farmacocinetică neliniară. Pentru o creştere de 30% la
doze de la 35 mg/m
2 la 175 mg/m2, se observă o creştere cu 75% a concentraţiei serice maxime, şi o creştere
cu 81% a ASC.
14
După administrarea dozei intravenoase de 100 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore la 19 pacienţi
cu SK, valoarea medie a Cmax a fost de 1,530 ng/ml (variind între 761-2,860 ng/ml) şi media ASC a fost de
5,619 ng.oră şi ml (variaţia 2,609-9,428 ng.oră şi ml). Clearance-ul a fost de 20,6 l/h şi m
2 (variind între 11-
38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121-638). Timpul de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare a fost de 23,7 ore (variind între 12-33).
Variabilitatea între pacienţi în cazul administrării de paclitaxel pe cale sistemică a fost minimă. Nu există
date privind acumularea de paclitaxel, în cursul unor cure multiple de tratament.
În studii in vitro privind legarea de proteinele serice umane, s-a evidenţiat o legare a 89-98% din
medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu a afectat legarea
paclitaxelului de proteinele plasmatice.
Repartizarea paclitaxelului în organism nu a fost elucidată în totalitate la om. Valorile medii privind
cantitatea cumulativă a medicamentului nemodificat în urină a variat între 1,3 până la 12,6% din doză,
indicând un clearance mai intens nerenal. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar pot constitui
principalul mecanism pentru distribuţia paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat în principal prin
intermediul enzimelor citocromului P450. După administrarea de paclitaxel radiomarcat, 26%, 2% şi 6% din
radioactivitatea medie a fost excretată prin fecale sub formă de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel,
respectiv 6α-3’- p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP2C8,
CYPA4, respectiv CYP2C8 împreună cu CYP3A4.
Efectul disfuncţiei renale sau hepatice asupra distribuţiei paclitaxelului după 3 ore de perfuzie, nu a fost
investigat în mod formal.
Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un pacient supus hemodializei căruia i s-a administrat perfuzie cu
paclitaxel 135 mg/m2, cu durată de 3 ore, au avut valori cuprinse în cele definite pentru pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice în care paclitaxel şi doxorubicina au fost administrate concomitent, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor acestora a fost prelungită. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a fost
cu 30% mai mare, când doxorubicina a fost urmată imediat de către paclitaxel, faţă de cazurile în care a
existat un interval de 24 de ore între administrarea medicamentelor.
Pentru utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte terapii, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului
pentru cisplatină sau trastuzumab pentru informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al Sindaxel nu a fost studiat. Totuşi, paclitaxel este un medicament cu potenţial
carcinogen şi genotoxic, datorită mecanismului de acţiune farmacodinamic. S-a demonstrat că paclitaxelul
este mutagen în studiile la mamifere efectuate atât in vivo cât şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Acid citric anhidru
Macrogolglicerol ricinoleat
Etanol anhidru
6.2 Incompatibilităţi
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP (di-2-etilhexi-ftalat) care poate proveni din
trusa de perfuzie din PVC plastifiat, soluţia diluată de paclitaxel trebuie păstrată în flacoane care nu sunt din
PVC (sticlă, polipropilenă) sau pungi de plastic (polipropilenă, poliolefină) şi administrată printr-un set de
perfuzie din polietilenă. Utilizarea unor dispozitive de filtrare (de exemplu IVEX-2) care încorporează tuburi
scurte de admisie şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu au condus la filtrarea unei cantităţi semnificative de
DEHP.
15
6.3 Perioada de valabilitate
Flacon înainte de deschidere:
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
După prima deschidere a flaconului: a se păstra la temperaturi de 25o C.
După diluare (0,3-1,2 mg paclitaxel/ml): a se păstra la temperaturi de 25o C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,
durata şi condiţiile de păstrare anterior administrării medicamentului devin responsabilitatea utilizatorului.
Soluţiile diluate nu trebuie refrigerate sau congelate. Soluţia diluată este destinată unei singure administrări.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 16,67 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 43,33 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră a 50 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipularea
Ca în cazul tuturor medicamentelor antineoplazice, trebuie acordată atenţie în cursul manipulării Sindaxel.
Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de preparare rezervată
acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a
evita contactul medicamentului cu tegumentele şi mucoasele. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu pielea în timpul manipulării se recomandă spălarea cu
apă din abundenţă şi săpun. După inhalarea medicamentului, s-a raportat dispnee, dureri toracice, senzaţii de
arsuri la nivelul faringelui şi greaţă.
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea Sindaxel
1. Prepararea soluţiei se va face într-un spaţiu special amenajat, în condiţii aseptice, de către personal
specializat. Se recomandă purtarea mănuşilor şi a halatului de protecţie. Dacă nu este disponibilă o cameră
de protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari de protecţie.
2. Ambalajele deschise, precum flacoanele de injecţie sau pungile de perfuzie, canulele utilizate, seringile,
cataterele, tuburile şi medicamentele citostatice reziduale trebuie considerate deşeuri periculoase şi trebuie
eliminate în concordanţă cu ghidurile locale pentru manipularea deşeurilor periculoase.
3. În caz de scurgeri accidentale:
- trebuie purtate haine de protecţie
- sticla spartă trebuie colectată şi plasată în containerul pentru deşeuri periculoase.
- suprafeţele spălate trebuie şterse minuţios, iar materialele utilizate pentru ştergere trebuie aruncate ca
deşeuri periculoase.
4. În eventualitatea în care Sindaxel vine în contact cu pielea, zona trebuie clătită cu apă care curge din
abundenţă, iar apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu membranele mucoase,
spălaţi bine zona afectată. Dacă observaţi orice disconfort, contactaţi un medic.
5. În cazul contactului Sindaxel cu ochii, clătiţi-i cu multă apă rece. Adresaţi-vă imediat unui medic
oftalmolog.
16
Toate instrumentele utilizate pentru prepararea, administrarea perfuziei sau care au venit în contact cu
Sindaxel trebuie distruse în concordanţă cu ghidurile locale de manipulare a produselor citotoxice.
Prepararea pentru administrarea i.v.
Înainte de utilizare concentratul pentru soluţie perfuzabilă de paclitaxel trebuie diluat, folosind tehnici
aseptice, cu soluţie de clorură de sodiu 0,9%, glucoză 5%, amestec de clorură de sodiu 0,9% cu glucoză 5%
sau amestec de soluţie Ringer cu glucoză 5%, până la obţinerea unei concentraţii finale de 0,3 – 1,2 mg/ml.
Din punct de vedere microbiologic produsul diluat trebuie folosit imediat şi este destinat unei singure
administrări.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.
B-dul Ion Mihalache, nr. 11
Sector 1, Cod 011171, Bucureşti, România
Tel: (+40) 21 318 17 67; (+40) 21 318 17 77
Fax: (+40) 21 312 44 99
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
9154/2016/01-05
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iulie 2016
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
