FOLCASIN 10 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folcasin 10 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine folinat de calciu 10,805 mg echivalent cu acid folinic 10,0
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei
această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de
calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
- pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene datorate inhibitorilor de dihidrofolat-reductază,
cum sunt: trimetrexat, pirimetamină, trimetoprim.
4.2 Doze şi mod de administrare
Folcasin se administrează pe cale parenterală, intramuscular sau intravenos (în bolus sau în perfuzie). În
cazul administrării intravenoase, datorită conţinutului de calciu, trebuie injectat maxim 160 mg folinat de
calciu/minut.
În cazul administrării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
„Terapia de salvare cu folinat de calciu”parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală. Deoarece
absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie
să fie mai mari de 25 – 50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat,
2
care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul adminstrării dozelor de 100 – 500 mg/m2
suprafaţă corporală.
Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu
metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de eliminare a metotrexatului. De
regulă, prima doză de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrată la 12 – 24 ore după iniţierea
perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administrează la intervale de 6 ore pe parcursul unei perioade de 72
de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă
farmaceutică orală.
În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a metotrexatului
(menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinii) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de
calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală de
metotrexat. Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50
micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la
48 ore după iniţierea tratamentului cu metotrexat: Doza suplimentară de acid folinic administrată la
intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau până când
concentraţiile plasmatice de metotrexat sunt mai mici
de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
În asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie
Se utilizează diferite doze şi regimuri de administrare, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate în tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastatic,
la adulţi şi vârstnici. Nu există date privind utilizarea acestor asocieri la copii.
Scheme de administrare bilunară:
Acidul folinic în doză de 200 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore, urmată
de administrarea intravenoasă în bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) şi în perfuzie intravenoasă pe parcursul
a 22 ore a 5 –fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Scheme de administrare săptămânală:
Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se
administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-fluorouracil administrat
intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de calciu.
Scheme de administrare lunară:
Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se
administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore urmată imediat de administrarea i.v. în bolus a
425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv.
În cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil şi a
intervalului liber de tratament, în funcţie de starea fizică a pacientului, răspunsul la tratament şi toxicitatea
limitantă a dozei, aşa cum este specificat în informaţiile despre medicament ale 5-fluorouracil. Ajustarea
dozajului folinatului de calciu nu este necesară.
Numărul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileşte de către medicul specialist.
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
3
Toxicitatea trimetrexatului:
•Prevenţia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi încă 72 ore după
administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasă în doză
de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore, într-o doză totală de
80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice
de acid folinic trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze mai mari de 90 mg/m2 în
absenţa administrării concomitente de acid folinic):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore
timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3-10 mg pe zi acid folinic până la
revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se administreză
concomitent acid folinic în doză de 5-50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Anemie pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil în sarcină şi
alăptare, vezi punctul 4.6 „Sarcină şi alăptare” şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
medicamentele care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Nu se
administrează intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după
supradozajul intratecal cu metotrexat.
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizată în terapia citostatică se va
administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau indirect sinteza ADN, pot determina
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mecaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu trebuie
tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc crescut al
frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu este recomandată
monitorizarea clinică, eventuala monitorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea
dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creşte toxicitatea 5-fluorouracil, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi. Cele
mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care pot
reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. În cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza de 5-
4
fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie iniţiată şi nici continuată la pacienţii cu simptome de
toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitatea acestora, până în momentul în care acestea nu s-au
remis complet.
Pacienţii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală) trebuie atent
monitorizaţi până în momentul în care aceasta se remite complet, deoarece poate apărea o deteriorare rapidă
a stării clinice care poate conduce la deces. Dacă apar diaree şi/sau stomatită, este recomandată scăderea
dozei de 5-fluorouracil până în momentul în care simptomele se remit complet.
Aceste manifestări apar, de obicei, la vârstnici şi la pacienţii cu stare generală alterată. De aceea, este
necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţii.
La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandată iniţierea tratamentului
cu 5-fluorouracil cu doze mai mici.
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizată calcemia, iar în cazul
scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru medicamentele care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine insuficienţă
renală reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului al metrotrexatului). Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de
metotrexat poate necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorală a
metotrexat, în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după administrarea de cure repetate, folinatul de
calciu se acumulează.
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea,
şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor
comun.
Administrarea accidentală a unei supradoze de antagonist al acidului folic, precum metotrexat, reprezintă o
urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de
calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută
întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu
metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea metotrexat sau legarea de albuminele
plasmatice).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagonişti de acid folic (de exemplu, co-
trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea acestora poate fi redusă sau complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă, fenitoină şi
succinimidă crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a concentraţiilor plasmatice a
medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată din cauza metabolizării hepatice
crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacitatea şi toxicitatea 5-fluorouracil (vezi
pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravidă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se ştie
dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină sau dacă acest medicament
poate afecta capacitatea de reproducere.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare atentă a
raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în timpul
sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau contracararea
efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil.
Referitor la medicamentele care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi 5-fluorouracil, vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi administrat în
perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/1000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (de hipersensibilizare), inclusiv reacţii de tip anafilactic şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febra a fost observată după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie
injectabilă.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
6
Scheme de administrare lunară:
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: toxicitate severă la nivelul mucoaselor
Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Scheme de administrare săptămânală:
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare şi chiar deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale
cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele
recomandate. Totuşi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagoniştilor acidului folic.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate măsurile recomandate
pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al acidului
folic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu şi antagoniştii folaţilor "împart" acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie
pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de
efectele antagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele tumorale
(datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “protejează” de efectele toxice ale
antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi “protecţiei cu
acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic protejează măduva
osoasă şi celulele mucoasei gastro-intestinale de acţiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect
asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca sursă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat-reductazei; ca urmare,
poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite forme de coenzime
ale acidului folic.
7
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-FU)
crescând activitatea citotoxică a acesteia.
5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), enzimă cheie implicate în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu
creşte inhibibarea timidilat-sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi intracelular,
determinând astfel stabilizarea complexului 5FU-TS şi creşterea activităţii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea
obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, în
special, la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat şi 5-
metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei doze de 25
mg. Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ L-5-formil-
tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru izomerul
inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat) este
de aproximativ 6 ore (atât după administrare intramusculară, cât şi după administrare intravenoasă).
Excreţie
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10-formil-tetrahidrofolat), iar 5-8%
în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, cu excepţia celor descrise
deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi alte tipuri de medicamente:
droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
8
1. Amestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5 minute
la 25° C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipitare imediată.
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folinat de calciu induce precipitare imediată atunci
când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între injectări.
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita formarea de precipitat.
Asocierea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50 mg/ml (5%) în apă s-a
dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4° C, 23° C, sau 32° C în flacoane din clorură de
polivinil.
Foscarnet
S-a raportat formarea unei soluţii opalescente, galbene în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu folinat
de calciu 20 mg/ml .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original.
Soluţia diluată se poate păstra le temperaturi sub 25°C, maximum 24 de ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, cu disc din
polipropilenă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 3 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Folcasin soluţie injectabilă/perfuzabilă se injectează ca atare, intramuscular sau intravenos.
Pentru administrarea în perfuzie intravenoasă, Folcasin se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%).
Volumul soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) se calculează
astfel încât soluţia diluată obţinută să aibă o concentraţie de 1 mg/ml.
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct de
vedere vizual (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se aruncă.
Medicamnetul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector l, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2160/2009/01-02
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folcasin 10 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine folinat de calciu 10,805 mg echivalent cu acid folinic 10,0
mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indicat:
- pentru diminuarea toxicităţii şi combaterea efectelor determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei
această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de
calciu”.
- în asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie.
- pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene datorate inhibitorilor de dihidrofolat-reductază,
cum sunt: trimetrexat, pirimetamină, trimetoprim.
4.2 Doze şi mod de administrare
Folcasin se administrează pe cale parenterală, intramuscular sau intravenos (în bolus sau în perfuzie). În
cazul administrării intravenoase, datorită conţinutului de calciu, trebuie injectat maxim 160 mg folinat de
calciu/minut.
În cazul administrării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
„Terapia de salvare cu folinat de calciu”parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală. Deoarece
absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie
să fie mai mari de 25 – 50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat,
2
care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul adminstrării dozelor de 100 – 500 mg/m2
suprafaţă corporală.
Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu
metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de eliminare a metotrexatului. De
regulă, prima doză de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrată la 12 – 24 ore după iniţierea
perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administrează la intervale de 6 ore pe parcursul unei perioade de 72
de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă
farmaceutică orală.
În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a metotrexatului
(menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinii) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de
calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală de
metotrexat. Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50
micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la
48 ore după iniţierea tratamentului cu metotrexat: Doza suplimentară de acid folinic administrată la
intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau până când
concentraţiile plasmatice de metotrexat sunt mai mici
de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
În asociere cu 5-fluorouracil în chimioterapie
Se utilizează diferite doze şi regimuri de administrare, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate în tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastatic,
la adulţi şi vârstnici. Nu există date privind utilizarea acestor asocieri la copii.
Scheme de administrare bilunară:
Acidul folinic în doză de 200 mg/m2 se administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore, urmată
de administrarea intravenoasă în bolus a 5-fluorouracil (400 mg/m2) şi în perfuzie intravenoasă pe parcursul
a 22 ore a 5 –fluorouracil (600 mg/m2) pentru 2 zile consecutiv, la intervale de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Scheme de administrare săptămânală:
Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se
administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-fluorouracil administrat
intravenos în bolus la jumătatea sau la sfârşitul perfuziei cu folinat de calciu.
Scheme de administrare lunară:
Acidul folinic în doză de 20 mg/m2 se administrează intravenos în bolus sau în doză de 200 – 500 mg/m2 se
administrează în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 ore urmată imediat de administrarea i.v. în bolus a
425 sau 370 mg/m2 5-fluorouracil, timp de 5 zile consecutiv.
În cazul tratamentului asociat cu 5-fluorouracil, poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil şi a
intervalului liber de tratament, în funcţie de starea fizică a pacientului, răspunsul la tratament şi toxicitatea
limitantă a dozei, aşa cum este specificat în informaţiile despre medicament ale 5-fluorouracil. Ajustarea
dozajului folinatului de calciu nu este necesară.
Numărul de cicluri de tratament repetitive utilizate se stabileşte de către medicul specialist.
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
3
Toxicitatea trimetrexatului:
•Prevenţia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu trimetrexat şi încă 72 ore după
administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasă în doză
de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore, într-o doză totală de
80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice
de acid folinic trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze mai mari de 90 mg/m2 în
absenţa administrării concomitente de acid folinic):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore
timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3-10 mg pe zi acid folinic până la
revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratament pe termen lung cu doze mici, se administreză
concomitent acid folinic în doză de 5-50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare dintre excipienţii enumerați la punctul 6.1.
Anemie pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil în sarcină şi
alăptare, vezi punctul 4.6 „Sarcină şi alăptare” şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru
medicamentele care conţin metotrexat şi 5-fluorouracil.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Nu se
administrează intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după
supradozajul intratecal cu metotrexat.
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat utilizată în terapia citostatică se va
administra numai sub stricta supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau indirect sinteza ADN, pot determina
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mecaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu trebuie
tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc crescut al
frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu este recomandată
monitorizarea clinică, eventuala monitorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea
dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creşte toxicitatea 5-fluorouracil, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi. Cele
mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care pot
reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. În cazul asocierii folinatului de calciu/5-fluorouracil, doza de 5-
4
fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil nu trebuie iniţiată şi nici continuată la pacienţii cu simptome de
toxicitate gastro-intestinală, indiferent de severitatea acestora, până în momentul în care acestea nu s-au
remis complet.
Pacienţii cu diaree (deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastro-intestinală) trebuie atent
monitorizaţi până în momentul în care aceasta se remite complet, deoarece poate apărea o deteriorare rapidă
a stării clinice care poate conduce la deces. Dacă apar diaree şi/sau stomatită, este recomandată scăderea
dozei de 5-fluorouracil până în momentul în care simptomele se remit complet.
Aceste manifestări apar, de obicei, la vârstnici şi la pacienţii cu stare generală alterată. De aceea, este
necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţii.
La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat anterior radioterapie este recomandată iniţierea tratamentului
cu 5-fluorouracil cu doze mai mici.
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil trebuie monitorizată calcemia, iar în cazul
scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru medicamentele care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine insuficienţă
renală reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului al metrotrexatului). Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de
metotrexat poate necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorală a
metotrexat, în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după administrarea de cure repetate, folinatul de
calciu se acumulează.
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea,
şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor
comun.
Administrarea accidentală a unei supradoze de antagonist al acidului folic, precum metotrexat, reprezintă o
urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de
calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută
întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu
metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea metotrexat sau legarea de albuminele
plasmatice).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagonişti de acid folic (de exemplu, co-
trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea acestora poate fi redusă sau complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă, fenitoină şi
succinimidă crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a concentraţiilor plasmatice a
medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată din cauza metabolizării hepatice
crescute, folatul fiind unul dintre co-factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacitatea şi toxicitatea 5-fluorouracil (vezi
pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
5
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravidă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se ştie
dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină sau dacă acest medicament
poate afecta capacitatea de reproducere.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare atentă a
raportului risc potenţial fetal/beneficiu terapeutic matern.
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în timpul
sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau contracararea
efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5-fluorouracil.
Referitor la medicamentele care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai acidului folic şi 5-fluorouracil, vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern. Folinatul de calciu poate fi administrat în
perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare
(<1/1000).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (de hipersensibilizare), inclusiv reacţii de tip anafilactic şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro-intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febra a fost observată după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie
injectabilă.
Asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
6
Scheme de administrare lunară:
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: toxicitate severă la nivelul mucoaselor
Nu s-a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu,
neurotoxicitate).
Scheme de administrare săptămânală:
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, determinând spitalizare şi chiar deces.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite
monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale
cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele
recomandate. Totuşi, dozele mari de folinat de calciu pot anula efectul antagoniştilor acidului folic.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5-fluorouracil, trebuie urmate măsurile recomandate
pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, codul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acidului 5-formil - tetrahidrofolic. Este metabolitul activ al acidului
folic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu şi antagoniştii folaţilor "împart" acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie
pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de
efectele antagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele tumorale
(datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “protejează” de efectele toxice ale
antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi “protecţiei cu
acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic protejează măduva
osoasă şi celulele mucoasei gastro-intestinale de acţiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect
asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca sursă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat-reductazei; ca urmare,
poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite forme de coenzime
ale acidului folic.
7
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-FU)
crescând activitatea citotoxică a acesteia.
5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), enzimă cheie implicate în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu
creşte inhibibarea timidilat-sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi intracelular,
determinând astfel stabilizarea complexului 5FU-TS şi creşterea activităţii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea
obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care izomerul L (L-5-formil-tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs, în
special, la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5-formil-tetrahidrofolat şi 5-
metil-tetrahidrofolat au fost: 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei doze de 25
mg. Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ L-5-formil-
tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute, iar pentru izomerul
inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ (5-CH3- tetrahidrofolat) este
de aproximativ 6 ore (atât după administrare intramusculară, cât şi după administrare intravenoasă).
Excreţie
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10-formil-tetrahidrofolat), iar 5-8%
în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibile date preclinice considerate relevante pentru siguranţa clinică, cu excepţia celor descrise
deja la alte puncte ale Rezumatului Caracteristicilor Produsului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi alte tipuri de medicamente:
droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
8
1. Amestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5 minute
la 25° C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipitare imediată.
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folinat de calciu induce precipitare imediată atunci
când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între injectări.
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5-fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita formarea de precipitat.
Asocierea fluorouracil 50 mg/ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50 mg/ml (5%) în apă s-a
dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4° C, 23° C, sau 32° C în flacoane din clorură de
polivinil.
Foscarnet
S-a raportat formarea unei soluţii opalescente, galbene în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu folinat
de calciu 20 mg/ml .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C), în ambalajul original.
Soluţia diluată se poate păstra le temperaturi sub 25°C, maximum 24 de ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, cu disc din
polipropilenă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 3 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Folcasin soluţie injectabilă/perfuzabilă se injectează ca atare, intramuscular sau intravenos.
Pentru administrarea în perfuzie intravenoasă, Folcasin se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9%) sau glucoză 50 mg/ml (5%).
Volumul soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) se calculează
astfel încât soluţia diluată obţinută să aibă o concentraţie de 1 mg/ml.
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct de
vedere vizual (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se aruncă.
Medicamnetul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector l, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2160/2009/01-02
9
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2015
