FOLCASIN 3 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folcasin 3 mg/ml, soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine folinat de calciu 3,241 mg echivalent cu acid folinic
3,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indica t:
- pentru diminua rea toxic ităţii şi combaterea efectel or determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei
această procedură este, în mod obişnuit , cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de
calciu”.
- pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene datorate inhibitorilor de dihidrofolat- reductază,
cum sunt: trimetrexat, pirimetamină, trimetoprim.
4.2 Doze şi mod de admin istrare
Fol casin se administrează pe cale parenterală, intramuscular sau intravenos (în bolus sau în perfuzie). În
cazul administrării intravenoase, datorită conţinutului de calciu , trebuie injectat maxim 160 mg folinat de
calciu/minut.
În cazul adminis trării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală . Deoarece
absorbţia intestinală a foli natului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie
să fie mai mari de 25 – 50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat ,
care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul adminstrării dozelor de 100 – 500 mg/m2
2
suprafaţă corporală .
Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu
metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi ca pacitatea individuală de eliminare a metotrexatului. De
regulă, prima doză de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrată la 12 – 24 ore după iniţierea
perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administreaz ă la intervale de 6 ore pe parcursul unei p erioade de 72
de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă
farmaceutică orală.
În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură e liminarea rapidă a metotrexatului
(menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinii ) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de
calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală de
metotrexat . Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50
micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la
48 ore după iniţierea tratamentului cu metotrexat:
Doza suplimentară de acid folinic administrată la
intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau până când
concentraţiile plasmatice
de metotrexat sunt mai mici
de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului:
•Prevenţia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu t rimetrexat şi încă 72 ore după
administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasă în doză
de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore, într-o doză totală de
80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice
de acid folinic trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze ma i mari de 90 mg/m2 în
absenţa administrării concomitente de acid folinic):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore
timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3 -10 mg pe zi acid folinic până la
revenirea la valorile normal e a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratam ent pe termen lung cu doze mici, se administreză
concomit ent acid folinic în doză de 5- 50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare din tre excipienţi .
Anemie pernicioasă (Biermer ) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat în sarcină şi alăptare, vezi punctul
4.6 „Sarcină şi alăptare” şi Rezumatul caracteristicilor produs ului pentru medicament ele care conţin
metotrexat şi 5- fluorouracil.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Nu se
administrează intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după
supradozajul intratecal cu metotrexat .
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat se va administra numai sub stricta
supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer ) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau in direct sinteza ADN, pot determina
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mecaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu trebuie
tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimid ă există un risc crescut al
frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu e ste recomandată
monitorizarea clinică, eventuala mon itorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea
dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru i nformaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexat ului vă r ugăm să consultaţi Rezumatul
c aracteristicilor p rodusului pentru medicamente le care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal . La
pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să apară insuficienţă renală
reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului al metrotrexat ului). Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de metotrexat poate
necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorală a
metotrexat, în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după administrarea de cure repetate , folinatul de
calciu se acumulează.
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezult at al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea,
şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor
comun.
Administrarea accidentală a unei supradoze de antagonist al acidului folic, p recum metotrexat, reprezintă o
urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de
calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modific ări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută
întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu
metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea meto trexat sau legarea de albuminele
plasmatice).
Folinat de calciu/5 fluorouracil
Folinat de calciu nu se amestecă cu 5 -fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil trebuie monitorizată cal cemia, iar în cazul
scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin calciu.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagoni şti de acid folic (de ex emplu, co-
trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea acestora poate fi redusă sau complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă, fenitoină şi
succinimidă crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a concentraţiilor plasmatice a
medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată din cauza metabolizării hepatice
crescute, folatul fiind unul dintre co -factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacit atea şi toxicit atea 5-fluorouracil (vezi
pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravid ă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se ştie
dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină sau dacă acest medicament
poate afecta capacitatea de reproducere.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare atentă a
raportului risc potenţial fetal /beneficiu terapeutic matern .
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în timpul
sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau contracar area
efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5 -fluorouracil.
Referitor la medicamentel e care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai ac idului folic şi 5 -fluorouracil , vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente .
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern . Folinatul de calciu poate fi administrat în
perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/1000 0 şi <1/1000) , foarte rare
(<1/1000).
Tulburări ale si stemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice ( de hipersensibilizare ), inclusiv reacţii de tip anafilactic şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro -intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
5
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febra a fost observată după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie
injectabilă.
Asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorour acil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: toxicitate severă la niv elul mucoaselor
Nu s -a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5 -fluorouracil (de ex emplu,
neurotoxicitate).
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare , determinând spitalizare şi chiar deces.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele
recomandate.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil, trebuie urmate măsurile recoma ndate
pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
Cantităţile excesive de folinat de calciu pot anula efectul chemoterapeutic al antagoniştilor acidului folic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte prepa rate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, c odul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acid ului 5- formil - tetrahidrofolic. E ste metabolitul activ al acidului
folic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu şi an tagoniştii folaţilor "împart " acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie
pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagonişti lor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de
efectele an tagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele tumorale
(datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “proteje ază” de efectele toxice ale
antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi “protecţiei cu
acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic protejează măduva
osoasă şi celulele mucoasei gastro -intestinale de acţiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect
asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca surs ă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat -reducta zei; ca u rmare,
poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite forme de coenzime
al e acidului folic.
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5 -FU)
cresc ând activitatea citotoxică a acesteia.
6
5-FU inhibă timidilat- sintetaza (TS), enzim ă cheie implicate în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu
creşte inhibi barea timidilat- sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi intracelular,
determinând astfel stabilizarea complexului 5FU -TS şi creşterea activităţii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare a intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea
obţinută în cazul administr ării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare.
Metaboli zare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care i zomerul L (L-5- formil -tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este aci dul 5-metil- tetrahidrofolic (5 -metil- THF), care este produs, în
special , la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5 -formil -tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5 -formil -tetrahidrofol at şi 5 -
metil- tetrahidrofol at au fost : 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei doze de 25
mg . Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ L-5 -formil -
tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute , iar pentru izomerul
inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ ( 5-CH3- tetrahidrofolat) este
de aproximativ 6 ore (atât după admini strare intramusculară, cât şi după administrare intravenoasă).
Excreţie
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10- formil-tetrahidrofolat), iar 5 -8%
în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibi le date preclinice considerate relevante pentr u siguranţa clinică, cu excepţia celor descrise
deja la al te puncte ale Rezumatului caracteristicilor p rodusului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
H idroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi al te tipuri de medicamente:
droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
1. A mestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5 minute
la 25° C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipi tare imediată.
7
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folina t de calciu induce precipitare imediată atunci
când medicamentele au fost injectate secvenţial într -o branulă, fără spălarea acesteia între injectări.
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5 -fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita f ormarea de precipitat.
Asocierea fluorouracil 50 mg /ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50 mg/ml ( 5%) în apă s -a
dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4 ° C, 23° C, sau 32° C în flacoane din clorură de
polivinil.
Foscarnet
S-a raportat formarea un ei soluţii opalescente, galben e în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu folinat
de calciu 20 mg/ml .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C) , în ambala jul original.
Soluţia diluată se poate păstra le temperaturi sub 25°C, maximum 24 de ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, cu disc din
polipropilenă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Folcasin soluţie injectabilă /perfuzabilă se injectează ca atare, intramuscular sau intravenos.
Pentru administrarea în pe rfuzie intravenoasă, Folcasin se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9% ) sau glucoz ă 50 mg/ml ( 5%).
Volumul soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) se calculează
astfel încât soluţia diluată obţinu tă să aibă o concentraţie de 1 mg/ml.
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct de
vedere vizu al (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se aruncă.
Medicamentul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTO RUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector l, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2159/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
8
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Folcasin 3 mg/ml, soluţie injectabilă /perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine folinat de calciu 3,241 mg echivalent cu acid folinic
3,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct . 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, de culoare slab gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Folinatul de calciu este indica t:
- pentru diminua rea toxic ităţii şi combaterea efectel or determinate de tratamentul cu doze mari de
antagonişti ai acidului folic precum metotrexat în chimioterapie, la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei
această procedură este, în mod obişnuit , cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de
calciu”.
- pentru corectarea anemiilor megaloblastice iatrogene datorate inhibitorilor de dihidrofolat- reductază,
cum sunt: trimetrexat, pirimetamină, trimetoprim.
4.2 Doze şi mod de admin istrare
Fol casin se administrează pe cale parenterală, intramuscular sau intravenos (în bolus sau în perfuzie). În
cazul administrării intravenoase, datorită conţinutului de calciu , trebuie injectat maxim 160 mg folinat de
calciu/minut.
În cazul adminis trării în perfuzie intravenoasă, folinatul de calciu poate fi diluat înainte de utilizare cu soluţie
de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.3 şi 6.6).
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de
malabsorbţie sau alte tulburări gastro-intestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală . Deoarece
absorbţia intestinală a foli natului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie
să fie mai mari de 25 – 50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat ,
care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul adminstrării dozelor de 100 – 500 mg/m2
2
suprafaţă corporală .
Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu
metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi ca pacitatea individuală de eliminare a metotrexatului. De
regulă, prima doză de acid folinic este 15 mg (6 – 12 mg/m2) administrată la 12 – 24 ore după iniţierea
perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administreaz ă la intervale de 6 ore pe parcursul unei p erioade de 72
de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă
farmaceutică orală.
În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură e liminarea rapidă a metotrexatului
(menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinii ) fac parte din „terapia de salvare cu folinat de
calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin măsurarea zilnică a creatininei serice.
La 48 de ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie măsurată concentraţia plasmatică reziduală de
metotrexat . Dacă concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat prezintă o valoare mai mare de 50
micromoli/l, doza de folinat de calciu trebuie ajustată conform tabelului următor:
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la
48 ore după iniţierea tratamentului cu metotrexat:
Doza suplimentară de acid folinic administrată la
intervale de 6 ore, pentru 48 de ore sau până când
concentraţiile plasmatice
de metotrexat sunt mai mici
de 0,05 µmol/l:
> 0,5 µmol/l 15 mg/m2
>1,0 µmol/l 100 mg/m2
>2,0 µmol/l 200 mg/m2
Antidot al antagoniştilor de acid folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină:
Toxicitatea trimetrexatului:
•Prevenţia: Acidul folinic trebuie administrat zilnic în timpul tratamentului cu t rimetrexat şi încă 72 ore după
administrarea ultimei doze de trimetrexat. Acidul folinic poate fi administrat fie pe cale intravenoasă în doză
de 20 mg/m2 timp de 5 până la 10 minute la intervale de 6 ore, într-o doză totală de
80 mg/m2 sau pe cale orală în 4 doze a câte 20 mg/m2 administrate la intervale de timp egale. Dozele zilnice
de acid folinic trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
•Supradozajul (care poate să apară în cazul administrării de trimetrexat în doze ma i mari de 90 mg/m2 în
absenţa administrării concomitente de acid folinic):
-după întreruperea trimetrexatului se administrează intravenos acid folinic 40 mg/m2 la intervale de 6 ore
timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului:
•După întreruperea administrării trimetoprimului, se administreză 3 -10 mg pe zi acid folinic până la
revenirea la valorile normal e a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei:
•În cazul unor doze mari de pirimetamină sau a unui tratam ent pe termen lung cu doze mici, se administreză
concomit ent acid folinic în doză de 5- 50 mg pe zi în funcţie de numărul celulor sanguine.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinatul de calciu sau la oricare din tre excipienţi .
Anemie pernicioasă (Biermer ) sau alte tipuri de anemii megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
În ceea ce priveşte utilizarea folinatului de calciu în asociere cu metotrexat în sarcină şi alăptare, vezi punctul
4.6 „Sarcină şi alăptare” şi Rezumatul caracteristicilor produs ului pentru medicament ele care conţin
metotrexat şi 5- fluorouracil.
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat doar prin injectare intramusculară sau intravenoasă. Nu se
administrează intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după
supradozajul intratecal cu metotrexat .
Generale:
Asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil sau folinat de calciu/metotrexat se va administra numai sub stricta
supraveghere a medicului specialist cu experienţă în chimioterapie.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă (Biermer ) sau alte tipuri de anemii
megaloblastice datorate deficitului de vitamină B12.
Foarte multe medicamente cu efect citotoxic – care inhibă direct sau in direct sinteza ADN, pot determina
macrocitoză (hidroxicarbamidă, citarabină, mecaptopurină, tioguanină). Acest tip de macrocitoză nu trebuie
tratat cu folinat de calciu.
La pacienţii cu epilepsie trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimid ă există un risc crescut al
frecvenţei de apariţie a convulsiilor datorate reducerii concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor
antiepileptice. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu e ste recomandată
monitorizarea clinică, eventuala mon itorizare a concentraţiilor plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea
dozei de medicament antiepileptic (vezi, de asemenea, punctul 4.5).
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru i nformaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexat ului vă r ugăm să consultaţi Rezumatul
c aracteristicilor p rodusului pentru medicamente le care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu
,
asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal . La
pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să apară insuficienţă renală
reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului al metrotrexat ului). Prezenţa sau preexistenţa insuficienţei renale induse de metotrexat poate
necesita creşterea dozelor sau prelungirea tratamentului cu folinat de calciu.
Trebuie evitate dozele excesive de folinat de calciu, deoarece aceasta poate afecta activitatea antitumorală a
metotrexat, în special la pacienţii cu tumori ale SNC la care, după administrarea de cure repetate , folinatul de
calciu se acumulează.
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezult at al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea,
şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor
comun.
Administrarea accidentală a unei supradoze de antagonist al acidului folic, p recum metotrexat, reprezintă o
urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de
calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modific ări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută
întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu
metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea meto trexat sau legarea de albuminele
plasmatice).
Folinat de calciu/5 fluorouracil
Folinat de calciu nu se amestecă cu 5 -fluorouracil în aceeaşi seringă sau perfuzie.
La pacienţii trataţi cu asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil trebuie monitorizată cal cemia, iar în cazul
scăderii concentraţiilor sanguine de calciu se administrează suplimente minerale care conţin calciu.
4
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În cazul administrării concomitente a folinatului de calciu cu antagoni şti de acid folic (de ex emplu, co-
trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea acestora poate fi redusă sau complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul medicamentelor antiepileptice: fenobarbital, primidonă, fenitoină şi
succinimidă crescând frecvenţa de apariţie a crizelor convulsive (o scădere a concentraţiilor plasmatice a
medicamentelor antiepileptice inductoare enzimatice poate fi observată din cauza metabolizării hepatice
crescute, folatul fiind unul dintre co -factori) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi 4.8).
În cazul administrării concomitente, folinatul de calciu creşte eficacit atea şi toxicit atea 5-fluorouracil (vezi
pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există studii adecvate, controlate privind utilizarea folinatului de calciu la femeia gravid ă sau care
alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se ştie
dacă folinatul de calciu afectează fătul atunci când este administrat în sarcină sau dacă acest medicament
poate afecta capacitatea de reproducere.
În timpul sarcinii, metotrexatul trebuie administrat numai dacă este absolut necesar, după o evaluare atentă a
raportului risc potenţial fetal /beneficiu terapeutic matern .
În cazul în care tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai acidului folic este administrat în timpul
sarcinii sau alăptării, folinatul de calciu poate fi utilizat pentru diminuarea toxicităţii sau contracar area
efectelor metotrexatului.
În general, 5-fluorouracil este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării. Aceasta se aplică şi în cazul
asocierii folinat de calciu/5 -fluorouracil.
Referitor la medicamentel e care conţin metotrexat, alţi antagonişti ai ac idului folic şi 5 -fluorouracil , vă
rugăm să solicitaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fiecare dintre aceste medicamente .
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă folinatul de calciu se excretă în laptele matern . Folinatul de calciu poate fi administrat în
perioada de alăptare doar atunci când este absolut necesar .
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele folinatului de calciu asupra capacităţii de a conduce vehicule şi d e
a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse observate sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente
(≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/1000 0 şi <1/1000) , foarte rare
(<1/1000).
Tulburări ale si stemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice ( de hipersensibilizare ), inclusiv reacţii de tip anafilactic şi urticarie.
Tulburări psihice
Rare: insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Tulburări gastro-intestinale
Rare: tulburări gastro -intestinale în cazul administrării de doze mari
Tulburări ale sistemului nervos
5
Rare: creşterea frecvenţei de apariţie a crizelor epileptice (vezi pct 4.5).
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febra a fost observată după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie
injectabilă.
Asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorour acil, deoarece
folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente: greaţă şi vărsături
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: toxicitate severă la niv elul mucoaselor
Nu s -a observat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5 -fluorouracil (de ex emplu,
neurotoxicitate).
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente: diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare , determinând spitalizare şi chiar deces.
4.9 Supradozaj
Nu au fost raportate sechele în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele
recomandate.
În cazul unei supradoze cu asocierea folinat de calciu/5 -fluorouracil, trebuie urmate măsurile recoma ndate
pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
Cantităţile excesive de folinat de calciu pot anula efectul chemoterapeutic al antagoniştilor acidului folic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte prepa rate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, c odul ATC:
V03AF03
Folinatul de calciu este sarea de calciu a acid ului 5- formil - tetrahidrofolic. E ste metabolitul activ al acidului
folic, fiind o coenzimă esenţială pentru sinteza acidului nucleic în terapia citostatică.
Folinatul de calciu şi an tagoniştii folaţilor "împart " acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie
pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagonişti lor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de
efectele an tagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi.
În anumite tipuri de cancer, acidul folinic pătrunde preferenţial în celulele normale faţă de celulele tumorale
(datorită diferenţei dintre mecanismele de transport membranar) şi le “proteje ază” de efectele toxice ale
antagoniştilor acidului folic; acest concept stă la baza terapiei cu doze mari de metotrexat şi “protecţiei cu
acid folinic”. Dacă este administrat la intervalul de timp corespunzător, acidul folinic protejează măduva
osoasă şi celulele mucoasei gastro -intestinale de acţiunea metotrexatului, dar, aparent, nu are nici un efect
asupra unei nefrotoxicităţi preexistente a metotrexatului.
Folinatul de calciu este utilizat ca surs ă de tetrahidrofolat sub acţiunea dehidrofolat -reducta zei; ca u rmare,
poate, de asemenea, şunta blocarea antagoniştilor de folaţi şi devine sursă pentru diferite forme de coenzime
al e acidului folic.
Folinatul de calciu este, de asemenea, frecvent utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5 -FU)
cresc ând activitatea citotoxică a acesteia.
6
5-FU inhibă timidilat- sintetaza (TS), enzim ă cheie implicate în biosinteza pirimidinei iar folinatul de calciu
creşte inhibi barea timidilat- sintetazei prin creşterea conţinutului intracelular de folaţi intracelular,
determinând astfel stabilizarea complexului 5FU -TS şi creşterea activităţii.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrare a intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea
obţinută în cazul administr ării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare.
Metaboli zare
Folinatul de calciu este un amestec racemic în care i zomerul L (L-5- formil -tetrahidrofolat), reprezintă
enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ este aci dul 5-metil- tetrahidrofolic (5 -metil- THF), care este produs, în
special , la nivelul ficatului şi al mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie al folinatului de calciu este necunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificată
(acidul D/L-5 -formil -tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
Ariile de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru L-5 -formil -tetrahidrofol at şi 5 -
metil- tetrahidrofol at au fost : 28,4 ± 3,5 respectiv 129 ± 112 (mg/l şi min) după administrarea unei doze de 25
mg . Izomerul inactiv D este prezent în plasmă la concentraţii mai mari decât izomerul activ L-5 -formil -
tetrahidrofolat.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) pentru izomerul activ L este de 32 – 35 minute , iar pentru izomerul
inactiv D este 352 – 485 de minute.
Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) prin eliminare pentru metabolitul activ ( 5-CH3- tetrahidrofolat) este
de aproximativ 6 ore (atât după admini strare intramusculară, cât şi după administrare intravenoasă).
Excreţie
Un procent de 80 – 90% se elimină în urină sub formă de metaboliţi (5 şi 10- formil-tetrahidrofolat), iar 5 -8%
în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Nu sunt disponibi le date preclinice considerate relevante pentr u siguranţa clinică, cu excepţia celor descrise
deja la al te puncte ale Rezumatului caracteristicilor p rodusului.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
H idroxid de sodiu (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Au fost raportate incompatibilităţi între soluţiile injectabile de folinat de calciu şi al te tipuri de medicamente:
droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
1. A mestecul direct în seringă a 1,25 mg/0,5 ml droperidol cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, timp de 5 minute
la 25° C, urmată de centriofugare timp de 8 minute induce precipi tare imediată.
7
2. Amestecul a 2,5 mg/0,5 ml droperidol cu 10 mg/0,5 ml folina t de calciu induce precipitare imediată atunci
când medicamentele au fost injectate secvenţial într -o branulă, fără spălarea acesteia între injectări.
5-fluorouracil
Folinatul de calciu nu se amestecă cu 5 -fluorouracil în aceeaşi perfuzie pentru a evita f ormarea de precipitat.
Asocierea fluorouracil 50 mg /ml cu folinat de calciu 20 mg/ml cu sau fără glucoză 50 mg/ml ( 5%) în apă s -a
dovedit a fi incompatibilă după amestecare şi stocare la 4 ° C, 23° C, sau 32° C în flacoane din clorură de
polivinil.
Foscarnet
S-a raportat formarea un ei soluţii opalescente, galben e în cazul amestecului a 24 mg/ml foscarnet cu folinat
de calciu 20 mg/ml .
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C-8°C) , în ambala jul original.
Soluţia diluată se poate păstra le temperaturi sub 25°C, maximum 24 de ore.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă brună tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic, sigilat cu capsă din aluminiu, cu disc din
polipropilenă.
Cutie cu un flacon din sticlă brună a 10 ml soluţie injectabilă/perfuzabilă
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Folcasin soluţie injectabilă /perfuzabilă se injectează ca atare, intramuscular sau intravenos.
Pentru administrarea în pe rfuzie intravenoasă, Folcasin se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml
(0,9% ) sau glucoz ă 50 mg/ml ( 5%).
Volumul soluţiei de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi a soluţiei de glucoză 50 mg/ml (5%) se calculează
astfel încât soluţia diluată obţinu tă să aibă o concentraţie de 1 mg/ml.
Înaintea administrării, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia
injectabilă/perfuzabilă trebuie să fie limpede şi de culoare gălbuie. Dacă prezintă modificări din punct de
vedere vizu al (de exemplu dacă se observă că soluţia prezintă particule sau precipită) soluţia se aruncă.
Medicamentul este pentru utilizare unică.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTO RUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis S.R.L.
B-dul Ion Mihalache nr. 11, cod 011171, sector l, Bucureşti, România
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2159/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
8
Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2014
