ELIGARD 45 mg
Substanta activa: LEUPRORELINUMClasa ATC: L02AE02Forma farmaceutica: PULB+SOLV.PT.SOL.INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: O cutie termorezistenta continanad 2 tavite termorezistente ce contin 2 seringi preumplute (o seringa preumplutaA si o seringa preumpluta B +1 ac steril de 18 mm)
Producator: ASTELLAS PHARMA EUROPE BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIGARD 45 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine acetat de leuprorelină 45 mg,
echivalent a 41,7 mg de leuprorelină.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă,
Pulbere (Seringa B):
Seringă preumplută conţinând o pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Solvent (Seringa A):
Seringă preumplută conţinând o soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELIGARD 45 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu
avansat și pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent în stadiu localizat cu risc
crescut de progresie și în stadiu local avansat, în asociere cu radioterapia.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bărbaţi adulţi
ELIGARD 45 mg trebuie administrat la indicaţia medicului specialist, având la îndemână posibilitatea
monitorizării răspunsului la tratament.
ELIGARD 45 mg se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la trei luni.
Soluţia injectată formează un depozit solid cu eliberare prelungită, care va elibera continuu acetat de
leuprorelină, timp de șase luni.
Ca regulă, tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat cu ELIGARD 45 mg trebuie efectuat pe
termen lung şi nu trebuie întrerupt când apar semne ale remisieisau ameliorări.
ELIGARD 45 mg poate fi utilizat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant în asociere cu radioterapia în
cancerul de prostată în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat.
2
Răspunsul la ELIGARD 45 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici şi prin măsurarea
concentraţiei plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au arătat că valorile
concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 3 zile de tratament la majoritatea pacienţilor
ne-orhiectomizaţi şi apoi scad, în 3-4 săptămâni, sub valorile care se întâlnesc în cazul castrării
medicale. Odată atinse, aceste valori scăzute se menţin cât timp se continuă terapia (procentul de
creşteri izolate a testosteronului sanguin <1%). Dacă răspunsul pacientului la tratament este
nesatisfăcător, este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei serice de testosteron au
atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care se întâlnesc în cazul castrării medicale.
Deoarece lipsa
de eficacitate poate fi rezultatul preparării, reconstituirii sau administrării incorecte, în cazul unor erori
suspectate sau cunoscute de manipulare (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate valorile concentraţiei
plasmatice a testosteronului.
La pacienții cu cancer de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, care nu au fost castrați
chirurgical, aflati în tratament cu un agonist al GnRH , cum este leuprorelina, și eligibili pentru
tratamentul cu inhibitori androgenici de biosinteză sau inhibitori ai receptorului de androgen,
tratamentul cu un agonist de GnRH poate fi continuat.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta de la 0 până la 18 ani nu au fost stabilite (vezi
și pct. 4.3).
Grupe speciale de pacienţi
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Mod de administrare
ELIGARD 45 mg trebuie preparat, reconstituit şi administrat doar de către profesionişti din domeniul
sănătăţii care sunt familiarizaţi cu aceste proceduri. Vezi pct. 6.6: Precauţii speciale pentru eliminarea
reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Dacă medicamentul nu este preparat corespunzător, el
nu trebuie administrat.
Conţinutul celor două seringi preumplute trebuie amestecat imediat înaintea administrării de
ELIGARD 45 mg, sub formă de injecţie subcutanată.
Pe baza datelor provenind de la animalele de experiență, trebuie strict evitată injectarea accidentală
intraarterială sau intravenoasă.
Asemenea altor medicamente care se administrează prin injectare subcutanată, locul de injectare
trebuie schimbat periodic.
4.3 Contraindicaţii
ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei, copii și adolescenți.
Hipersensibilitate la acetat de leuprorelină, la alţi agonişti ai GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
La pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil (similar altor agonişti ai GnRH, ELIGARD 45 mg
nu scade valorile plasmatice de testosteron faţă de cele obţinute după castrare chirurgicală).
Ca tratament unic al cancerului de prostată la pacienţii cu compresie medulară sau în cazul
metastazelor la nivelul măduvei spinării (vezi și pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Reconstituire corectă: Lipsa de eficacitate clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a
medicamentului. Vezi pct. 4.2 şi pct. 6.6 pentru instrucțiunile de preparare şi administrare a
medicamentului și pentru evaluarea valorilor concentraţiei plasmatice a testosteronului în cazul unor
erori suspectate sau cunoscute de manipulare.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT:
La pacienții cu prelungirea intervalului QT în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar
putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu risc
incluzând potențialul de apariție al torsadei vârfurilor înainte de începerea tratamentului cu
ELIGARD 22,5 mg.
Bolile cardiovasculare: au fost raportate, în asociere cu utilizarea de agoniști de GnRH la bărbați: risc
crescut de a dezvolta infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă și de accident vascular
cerebral
Pe baza raportului cotelor , acest risc pare scăzut și de aceea trebuie să fie evaluat cu atenție,
împreună cu factorii de risc cardiovascular atunci când se stabilește un tratament pentru pacienții cu
cancer de prostată. Pacienții care primesc agoniști de GnRH trebuie monitorizați pentru semne și
simptome sugestive de dezvoltare a bolilor cardiovasculare și gestionați în conformitate cu practica
clinică curentă.
Creștere tranzitorie a testosteronului seric: Similar altor agonişti ai GnRH, acetatul de leuprorelină
determină o creştere tranzitorie a concentraţiei plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron şi
fosfatază acidă în timpul primei săptămâni de tratament. Pacienţii pot prezenta agravarea
simptomatologiei sau apariţia unor noi simptome, cum sunt dureri de oase, neuropatie, hematurie,
obstrucţie vezicală sau ureterală (a se vedea pct. 4.8.). De obicei, aceste simptome se ameliorează la
continuarea tratamentului.
Administrarea suplimentară a unui antiandrogen adecvat trebuie luată în considerare cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu acetat de leuprorelină şi continuată în timpul primelor două sau trei
săptămâni de tratament. S-a raportat că aceasta previne sechelele unei creşteri iniţiale a concentraţiei
plasmatice de testosteron.
După castrarea chirurgicală, administrarea de ELIGARD 45 mg nu a determinat scăderi suplimentare
ale concentraţiei plasmatice de testosteron la pacienţii de sex masculin.
Densitatea osoasă: Reducerea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii cărora
li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8).
Terapia antiandrogenică creşte semnificativ riscul apariţiei fracturilor datorate osteoporozei. Există
date limitate cu privire la această situaţie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5%
dintre pacienţii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic deprivare androgenică şi la 4%
dintre pacienţii care au urmat 5 până la 10 ani acelaşi tratament. Riscul fracturilor datorate
osteoporozei este în general mai mare decât riscul fracturilor patologice.
În afară de deficitul de testosteron de lungă durată, vârsta înaintată, fumatul şi consumul băuturilor
alcoolice, obezitatea şi sedentarismul pot influenţa de asemenea dezvoltarea osteoporozei.
Apoplexie hipofizară: În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de
apoplexie hipofizară (sindrom clinic secundar infarctului hipofizar) după administrarea de agonişti
GnRH, majoritatea cazurilor apărând în interval de 2 săptămâni de la administrarea primei doze si
câteva în primele ore de la administrare.
În aceste cazuri apoplexia hipofizară s-a manifestat prin cefalee cu debut brusc, vărsături, modificări
de vedere, oftalmoplegie, alterarea statusului mintal şi uneori colaps cardio-vascular. Este necesară
intervenţie medicală de urgenţă.
4
Hiperglicemie și diabet zaharat: au fost raportate hiperglicemie și un risc crescut de a dezvolta diabet
zaharat la bărbații care primesc agoniști de GnRH. Hiperglicemia poate reprezenta dezvoltarea
diabetului zaharat sau agravarea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat. Se recomandă
monitorizarea periodică a glicemiei și/sau a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la pacienții tratați cu un
agonist de GnRH și de asemenea monitorizarea conform practicilor curente a tratamentului
hiperglicemiei sau diabetului zaharat.
Convulsii: raportari post marketing de convulsii au fost observate la pacienți în tratament cu acetat de
leuprorelină cu sau fără istoric de factori predispozanți. Convulsiile trebuie tratate în conformitate cu
practica clinică curentă.
Alte reacții adverse: cazuri de obstrucție ureterală și compresie medulară, care pot contribui la paralizii
cu sau fără complicații letale au fost raportate cu agoniști de GnRH. În cazul în care apare compresie
medulară sau insuficiență renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicații.
Pacienții cu metastaze vertebrale și /sau cerebrale precum și pacienții cu obstructie a tracului urinar
trebuie monitorizați cu atenție în timpul primelor câteva săptămâni de terapie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interacţiune cu alte medicamente în cazul ELIGARD 45
mg. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte medicamente în cazul acetatului de leuprorelină.
Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
ELIGARD 45 mg cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile
să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină,
disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă,
moxifloxacin, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul, deoarece ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 45 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
Capacitatea de a conduce şi manipula utilaje poate fi modificată datorită oboselii, ameţelii şi
tulburărilor vizuale care pot fi reacţiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afecţiunii de bază.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apărute în cazul tratamentului cu ELIGARD se datorează în principal acţiunii
farmacologice a leuprorelinei şi anume creşterilor şi scăderilor concentraţiilor plasmatice hormonale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: bufeuri, greață, stare generală de rău, oboseală şi
tranzitoriu iritaţie locală la locul injectării. La aproximativ 58% dintre pacienţi apare bufeuri de
intensitate uşoară până la moderată.
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ELIGARD la pacienţii cu
carcinom avansat de prostată. Evenimentele adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), şi foarte rare (≥1/10000), frecvenţă necunoscută (nu pot
fi apreciate din datele disponibile)
Tabelul 1: Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD
5
Infecţii şi infestări
frecvente
mai puţin frecvente
rinofaringite
infecţii de tract urinar, infecţii locale cutanate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
mai puţin frecvente
agravarea diabetului zaharat
Tulburări psihice
mai puţin frecvente
vise anormale, depresie, scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente
rare
ameţeli, cefalee, hipoestezie, insomnie,
modificări ale gustului şi mirosului, , vertij
mişcări involuntare anormale
Tulburări cardiace
cu frecvenţă necunoscută
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și
4.5)
Tulburări vasculare
foarte frecvente
frecvente
rare
bufeuri
hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sincopă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
mai puţin frecvente
rinoree, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
frecvente
mai puţin frecvente
rare
greaţă, diaree, gastroenterite/colite
constipaţie, xerotomie, dispepsie, vărsături
flatulenţă, eructaţii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
rare
echimoze, eritem
prurit, transpiraţii nocturne,
hipersudoraţie, transpirații reci
alopecie, erupţii cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
frecvente
mai puţin frecvente
artralgii, dureri de membre, mialgii, frisoane
severe, slăbiciune
dureri de spate, crampe musculare
Tulburări renale şi urinare
frecvente
mai puţin frecvente
urinări rare , dificultăţi la urinare, disurie,
nocturie, oligurie
spasm vezical, hematurie, creşterea frecvenţei
urinare, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
frecvente
mai puţin frecvente
rare
sensibilitatea sânilor, atrofie testiculară, dureri
testiculare, infertilitate, creşterea volumului
sânilor, disfuncție erectilă, dimensiuni peniene
reduse
ginecomastie, impotenţă, afecţiuni testiculare
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente
frecvente
oboseală, senzaţie de arsură la locul injectării,
parestezie la locul injectării
stare generala de rău, senzaţie de durere la
locul injectării, echimoză la locul injectării,
senzație de usturime la locul injectării
prurit la locul injectării,
indurație la locul
6
mai puţin frecvente
foarte rare injectării, letargie, durere, febră
necroză la locul injectării
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente
modificări hematologice, anemie
Investigaţii diagnostice
frecvente
mai puţin frecvente
creşterea valorilor sanguine ale
creatinfosfokinazei, prelungirea timpului de
coagulare
creşterea valorilor sanguine ale
alaninaminotransferazei, creşterea valorilor
sanguine ale trigliceridelor, prelungirea
timpului de protrombină, creşterea în greutate
Alte reacţii adverse care au fost raportate că au apărut în general la tratamentul cu acetat de
leuprorelină includ: edeme periferice, embolie pulmonară, palpitaţii, hipotonie musculară, frisoane, ,
erupţii cutanate, amnezie şi tulburări de vedere. A fost observată atrofie musculară la utilizarea pe
termen lung a medicamentelor din aceasta clasă. Infarctizarea în cazul unui adenom hipofizar pre-
existent a fost raportată rar după administrarea de agonişti de GnRH cu acţiune de lungă şi scurtă
durată. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie şi leucopenie. Au fost raportate modificări ale
toleranţei la glucoză.
După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost raportate convulsii (vezi pct. 4.4).
Evenimentele adverse locale raportate după injectarea de ELIGARD sunt de acelaşi tip cu cele care
apar la injectarea subcutanată de substanţe similare.
În general, aceste evenimente adverse locale după injectarea subcutanată sunt uşoare ca intensitate şi
sunt descrie ca de scurtă durată.
După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost rar raportate reacții
anafilactice/anafilactoide.
Modificări ale densităţii osoase
Scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii care au făcut orhiectomie
sau la bărbaţii care au fost trataţi cu agonişti de GnRH. Se poate anticipa că tratamentul pe termen
lung cu acetat de leuprorelină poate determina accentuarea semnelor de osteoporoză. Cu privire la
creşterea riscului apariţiei fracturilor datorate osteoporozei ( vezi pct. 4.4).
Exacerbarea semnelor şi simptomelor bolii
Tratamentul cu acetat de leuprorelină poate determina agravarea semnelor şi simptomelor bolii în
timpul primelor săptămâni de tratament. Dacă agravarea se referă la metastaze vertebrale şi/sau
obstrucţie urinară sau hematurie, pot să apară probleme neurologice cum sunt: slăbiciune şi/sau
parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ELIGARD 45 mg nu are potenţial de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă, iar administrarea
deliberată a unui supradozaj este puţin probabilă. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de
supradozaj apărute în practica medicală curentă cu leuprorelină, dar în cazul în care apare expunere
7
excesivă la medicament, se recomandă monitorizarea pacientului şi administrarea tratamentului
adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadorelină
codul ATC: L02A E02
Acetatul de leuprorelină este o nonapeptidă de sinteză agonist al hormonului natural eliberator de
gonadotropină(GnRH), care atunci când este administrat continuu, inhibă secreţia de gonadotropină
hipofizară şi determină supresia steroidogenezei testiculare la barbaţi. Acest efect este reversibil odată
cu întreruperea tratamentului. Agonistul are o potenţă crescută comparativ cu hormonul natural, iar
timpul de revenire la normal a concentraţiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la
pacient.
Administrarea de acetat de leuprorelină determină determină iniţial o creştere a concentraţiilor
plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere
tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron şi dihidrotestosteron la bărbați.
Continuarea administrării de acetat de leuprorelină determină scăderea concentraţiilor plasmatice de
LH şi FSH. La bărbaţi, testosteronul este scăzut sub valorile obţinute prin castrare chirurgicală (≤50
ng/dl). Aceste scăderi apar între trei şi patru săptămâni de la începerea tratamentului. Media
concentraţiilor plasmatice de testosteron după 6 luni de tratament este de 10,4 (± 0,53) ng/dl,
comparabilă cu concentraţiile plasmatice care apar după efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toţi
pacienţii din studiul clinic pivot care au primit doza totală de 45 mg acetat de leuprorelină au atins
valorile de castrare după 4 săptămâni. La marea majoritate a pacienţilor concentraţiile plasmatice de
testosteron au fost sub 20 ng/dl. Beneficiul deplin al atingerii acestor valori scăzute nu a fost încă
stabilit. Valorile PSA au scăzut cu 97% după 6 luni.
Studiile pe termen lung au arătat că, continuarea tratamentului menţine concentraţia plasmatică a
testosteronului sub nivelul de castrare până la 7 ani, şi probabil pe durată nedeterminată.
Dimensiunea tumorii nu a fost măsurată direct în timpul programului de selectare clinică a pacienţilor,
dar au fost apreciate indirect beneficii ale răspunsului tumoral observate prin reducerea cu 97% a
valorilor PSA în cazul tratamentului cu ELIGARD 45 mg.
Într-un studiu clinic randomizat de fază III care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată în stadiu
local avansat (în principal T2c-T4 cu câțiva pacienți T1c până la T2b cu afectare ganglionară
regională) dintre care 483 au fost alocați la supresia androgenică pe termen scurt (6 luni) în asociere cu
radioterapia şi 487 la tratamentul pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat
tratamentul hormonal concomitent și adjuvant cu agoniști GnRH (triptorelină sau goserelină) pe
termen scurt cu tratamentul pe termen lung. Mortalitatea globală pe o perioadă de 5 ani a fost 19,0% în
grupul cu tratament pe termen scurt și respectiv 15,2%, în grupul cu tratament pe termen lung. Rata de
risc observată de 1,42 cu o limită superioară unidirecțională de 1,79 pe IÎ 95,71% sau bidirecțională de
1,09 pe IÎ 95,71%; 1,85 (p = 0,65 pentru non-inferioritate), a demonstrat că asocierea radioterapiei cu
6 luni de terapie de privare androgenică duce la o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu
radioterapia asociată cu 3 ani de terapie de privare androgenică. Rata de supraviețuire globală la 5 ani
de tratament pe termen lung și la tratament pe termen scurt arată o rată de supraviețuire de 84,8% și,
respectiv, 81,0%. Calitatea vieții măsurată global utilizând QLQ-C30 nu a fost semnificativ diferită
între cele două grupuri (P= 0,37). Rezultatele sunt dominate de populația de pacienți cu tumori în
stadiu local avansat.
Dovada pentru indicația de cancer de prostată localizat cu risc crescut de progresie este bazată pe
studiile publicate despre radioterapia asociată cu analogi GnRH, incluzând acetatul de leuprorelină. Au
fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
8
RTOG 8610 și D’Amico et al., JAMA, 2004), și toate au demonstrat un beneficiu pentru asocierea
analogilor GnRH cu radioterapia. În studiile publicate, nu a fost posibilă diferențierea clară a
respectivelor populații de studiu pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată
localizat cu risc crescut.
Datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie de privare androgenică este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare androgenică.
Durata recomandată a terapiei de privare androgenică în ghidurile medicale pentru pacienții T3-T4
cărora li se administrează radioterapie este 2-3 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: La pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime de
acetat de leuprorelină după injecţia iniţială au atins 82 ng/ml în 4,4 ore (C max) după injectare. După
creşterea iniţială apărută după fiecare injectare (faza de platou între ziua 3 şi 168 după fiecare doză),
concentraţiile plasmatice rămân relativ constante (0,2-2 ng/ml). Nu există evidenţa acumulării în
timpul repetării dozelor.
Distribuţie: Volumul de distribuţie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelină după
administrarea în bolus intravenos la voluntari sănătoşi masculini a fost de 27 de litri. In vitro legarea
de proteinele plasmatice umane a atins valori de la 43% la 49%.
Eliminare: La voluntarii sănătoşi masculini, administrarea intravenoasa în bolus a 1 mg acetat de
leuprorelină a arătat un clearance sistemic de 8,34 l/oră, cu un timp înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazează pe un model bicompartimental.
Nu au fost efectuate studii cu privire la excreţia ELIGARD.
Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu acetat de leuprorelină au arătat efecte asupra funcţiei de reproducere la ambele
sexe, care erau de aşteptat datorită proprietăţilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au arătat a
fi reversibile după întreruperea tratamentului şi după o perioadă corespunzătoare de regenerare.
Acetatul de leuprorelină nu s-a dovedit a avea efecte teratogene.
La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate corespunzător cu efectele farmacologice ale acetatului
de leuprorelină asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la şobolani şi şoareci pe o perioadă de 24 de luni. La
şobolani, a fost observată o creştere dependentă de doză a apoplexiei hipofizare după administrarea
subcutanată a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg şi zi. Aceste efecte nu au fost observate la şoareci.
Acetatul de leuprorelină şi ELIGARD 7,5 mg administrat o dată pe lună nu au avut efecte mutagene
într-un set de teste in vivo şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Solvent (seringa A): poli-(DL)-lactidă-co-glicolidă (85:15)
N-metil-pirolidonă
Pulbere (seringa B): nu conţine excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
9
Leuprorelina din seringa B trebuie amestecată numai cu solventul din seringa A şi nu trebuie
amestecată cu alte medicamente
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După ce medicamentul este scos din frigider, el poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura
camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
După prima deschidere a casetei, pulberea şi solventul pentru soluţie injectabilă trebuie să fie
reconstituite imediat şi administrate pacientului.
După reconstituire: a se utiliza imediat deoarece vâscozitatea soluţiei creşte în timp.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider ( 2°C-8°C); în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Acest
medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de injectare. Scoateți din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. După ce este în afara frigiderului acest medicament
poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Două seringi din copolimer olefin ciclic/polipropilenă, preumplute, una conţinând pulbere (seringa B)
şi una conţinând solvent (seringa A). Împreună, cele două seringi alcătuiesc un sistem de amestecare.
Seringa A are un piston cu un capăt din cauciuc termoplastic acoperit cu un capac din polietilenă sau
din polipropilenă Luer-Lok. Capacul vârfului seringii şi capetele celor două pistoane ale seringii B
sunt din cauciuc clorobutilic.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni ale ambalajului:
Un ambalaj format dintr-un set de două casete termoformate, într-o cutie de carton. O casetă
conţine o seringă din polipropilenă, preumplută, seringa A, un piston cu tijă lungă pentru
seringa B şi un plic desicant. Cealaltă casetă conţine o seringă din copolimer olefin ciclic,
preumplută cu pulbere, seringa B, un ac steril de calibru 18 şi un plic desicant.
Un ambalaj conținând 2 seturi x 2 seringi din polipropilenă / copolimer olefin ciclic,
preumplute (1 x seringă A; 1 x seringă B).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei prin scoaterea din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare.
Întâi trebuie pregătit pacientul pentru administrarea injecţiei urmând ca apoi să se facă
prepararea medicamentului conform instrucţiunilor de mai jos. Dacă medicamentul nu este
preparat utilizând tehnica adecvată, el nu trebuie administrat deoarece lipsa de eficacitate
clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului.
Etapa 1: Deschideți ambele casete (îndepărtați folia din colțul care prezintă o bulă) și răsturnați
conținutul pe o suprafață curată (două sertare care conțin Seringa A (Figura 1.1.) și Seringa B (Figura
1.2). Înlăturați plicurile cu desicant.
10
Etapa 2: Trageți fără să rotiți pistonul cu tijă scurtă colorat în albastru împreună cu opritorul gri din
Seringa B și îndepărtați-le (Figura 2). Nu încercați să amestecați produsul dacă ambele opritoare
sunt prezente în poziția inițială.
Etapa 3: Înfiletați ușor pistonul cu tijă albă al Seringii B în opritorul gri din Seringa B (Figura 3).
Etapa 4: Îndepărtați capacul gri de cauciuc al Seringii B și lăsați Seringa jos (Figura 4).
11
Etapa 5: Țineți Seringa A în poziție verticală pentru a vă asigura că nu există scurgeri de lichid și
răsuciți în sens invers acelor de ceas capacul din plastic transparent al Seringii A (Figura 5).
Etapa 6: Uniți cele două seringi prin împingerea și răsucirea Seringii B în Seringa A până se fixează.
(Figura 6a și 6b). Nu forțați.
12
Etapa 7: Întoarceți invers unitatea formată și continuați să mențineți seringile în poziție verticală, cu
Seringa B aflată în poziția de jos în timp ce împingeți conținutul lichidian al Seringii A în Seringa B,
care conține pulberea (acetat de leuprorelină) (Figura 7).
Etapa 8: Amestecați cu atenție produsul prin împingerea ușoară a conținutului ambelor seringi înainte
și înapoi, între cele două seringi (de aproximativ 60 de ori în total, adică o durată aproximativ 60 de
secunde) menținute în poziție orizontală pentru a obține o soluție omogenă, vâscoasă (Figura 8). Nu
înclinați sistemul format de cele două seringi (rețineți că acest lucru ar putea determina scurgeri ale
lichidului dacă ați înfiletat parțial seringile).
Atunci când amestecați cu atenție, soluția vâscoasă va avea o culoare de la alb la galben pal
(inclusiv tonuri de alb până la galben pal).
Important: După amestecare, continuați imediat cu pasul următor, deoarece produsul devine
din ce în ce mai vâscos pe măsură ce trece timpul. Nu păstrați la frigider produsul obținut prin
amestec.
Notă: Produsul trebuie amestecat așa cum este descris mai sus; simpla agitare NU va asigura
amestecarea adecvată a produsului.
13
Etapa 9: Mențineți seringile în poziție verticală, cu seringa B în poziția de jos. Seringile trebuie să
rămână cuplate în mod ferm. Extrageți întregul amestec în Seringa B (seringa scurtă, largă) prin
împingerea pistonului Seringii A în jos și retragerea ușoară a dispozitivului Seringii B (Figura 9).
Etapa 10: Răsuciți Seringa A în sens invers acelor de ceas în timp ce continuați să împingeți în jos
pistonul Seringii A (Figura 10). Asigurați-vă că nu există scurgeri ale medicamentului, deoarece, în
acest caz, acul nu se va fixa în mod adecvat.
Notă: pot apărea câteva bule de aer mici sau o bulă mare de aer – acest lucru este acceptabil! Vă
rugăm nu încercați să scoateți bulele de aer din Seringa B în acest moment deoarece se poate
pierde produsul medicamentos!
14
Etapa 11: Țineți Seringa B în poziție verticală. Desfaceți folia protectoare care acoperă ambalajul
învelișului de protecție a acului și scoateți învelișul de protecție. Fixați învelișul de protecție a acului
la Seringa B prin menținerea seringii în poziție și rotirea în sensul acelor de ceas până la atașarea
completă a acului (Figura 11). Nu forțați.
Etapa 12: Scoateți învelișul de protecție a acului înainte de administrare. (Figura 12).
Important: Nu scoateți învelișul de protecție a acului înainte de efectuarea injecției.
Etapa 13: Înainte de efectuarea injecției, scoateți toate bulele mari de aer din Seringa B. Injectați
subcutanat medicamentul. Vă rugăm asigurați-vă că injectați întreaga cantitate de produs
medicamentos din Seringa B.
15
Etapa 14: După efectuarea injecției, blocați sistemul de protecție prin folosirea oricăreia dintre
metodele de activare de mai jos.
1. Închiderea pe o suprafață netedă
Apăsați sistemul de protecție, cu clapeta poziționată în jos, pe o suprafață plană (Figura 14.1a și b)
pentru acoperirea acului și blocarea sistemului.
Verificați poziția “blocat” prin perceperea unei senzații tactile și a unui sunet (“clic”). În poziția
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (Figura 14.1b).
2.
Închiderea cu ajutorul policelui
Puneți policele pe clapetă, glisați sistemul de siguranță către vârful acului pentru a-l acoperi și blocați
sistemul (Figura 14.2a și b).
Verificați poziția “blocat” prin perceperea unei senzații tactile și a unui sunet (“clic”). În poziția
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (figura 14.2b).
Etapa 15: Din momentul în care sistemul de siguranță este blocat, aruncați acul și seringa în
containerul pentru materiale ascuțite.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4208/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ELIGARD 45 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O seringă preumplută cu pulbere pentru soluţie injectabilă conţine acetat de leuprorelină 45 mg,
echivalent a 41,7 mg de leuprorelină.
Pentru lista completă a excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă,
Pulbere (Seringa B):
Seringă preumplută conţinând o pulbere de culoare albă sau aproape albă.
Solvent (Seringa A):
Seringă preumplută conţinând o soluţie limpede, incoloră până la galben pal.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
ELIGARD 45 mg este indicat pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu
avansat și pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent în stadiu localizat cu risc
crescut de progresie și în stadiu local avansat, în asociere cu radioterapia.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Bărbaţi adulţi
ELIGARD 45 mg trebuie administrat la indicaţia medicului specialist, având la îndemână posibilitatea
monitorizării răspunsului la tratament.
ELIGARD 45 mg se administrează sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la trei luni.
Soluţia injectată formează un depozit solid cu eliberare prelungită, care va elibera continuu acetat de
leuprorelină, timp de șase luni.
Ca regulă, tratamentul cancerului de prostată în stadiu avansat cu ELIGARD 45 mg trebuie efectuat pe
termen lung şi nu trebuie întrerupt când apar semne ale remisieisau ameliorări.
ELIGARD 45 mg poate fi utilizat ca tratament neoadjuvant sau adjuvant în asociere cu radioterapia în
cancerul de prostată în stadiu localizat cu risc crescut de progresie și în stadiu local avansat.
2
Răspunsul la ELIGARD 45 mg trebuie monitorizat pe baza parametrilor clinici şi prin măsurarea
concentraţiei plasmatice a Antigenului Specific al Prostatei (PSA). Studiile clinice au arătat că valorile
concentraţiei plasmatice a testosteronului cresc în primele 3 zile de tratament la majoritatea pacienţilor
ne-orhiectomizaţi şi apoi scad, în 3-4 săptămâni, sub valorile care se întâlnesc în cazul castrării
medicale. Odată atinse, aceste valori scăzute se menţin cât timp se continuă terapia (procentul de
creşteri izolate a testosteronului sanguin <1%). Dacă răspunsul pacientului la tratament este
nesatisfăcător, este necesară confirmarea faptului că valorile concentraţiei serice de testosteron au
atins ori s-au menţinut la nivelul valorilor care se întâlnesc în cazul castrării medicale.
Deoarece lipsa
de eficacitate poate fi rezultatul preparării, reconstituirii sau administrării incorecte, în cazul unor erori
suspectate sau cunoscute de manipulare (vezi pct. 4.4), trebuie evaluate valorile concentraţiei
plasmatice a testosteronului.
La pacienții cu cancer de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, care nu au fost castrați
chirurgical, aflati în tratament cu un agonist al GnRH , cum este leuprorelina, și eligibili pentru
tratamentul cu inhibitori androgenici de biosinteză sau inhibitori ai receptorului de androgen,
tratamentul cu un agonist de GnRH poate fi continuat.
Populația pediatrică
Siguranța și eficacitatea administrării la copii cu vârsta de la 0 până la 18 ani nu au fost stabilite (vezi
și pct. 4.3).
Grupe speciale de pacienţi
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.
Mod de administrare
ELIGARD 45 mg trebuie preparat, reconstituit şi administrat doar de către profesionişti din domeniul
sănătăţii care sunt familiarizaţi cu aceste proceduri. Vezi pct. 6.6: Precauţii speciale pentru eliminarea
reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Dacă medicamentul nu este preparat corespunzător, el
nu trebuie administrat.
Conţinutul celor două seringi preumplute trebuie amestecat imediat înaintea administrării de
ELIGARD 45 mg, sub formă de injecţie subcutanată.
Pe baza datelor provenind de la animalele de experiență, trebuie strict evitată injectarea accidentală
intraarterială sau intravenoasă.
Asemenea altor medicamente care se administrează prin injectare subcutanată, locul de injectare
trebuie schimbat periodic.
4.3 Contraindicaţii
ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei, copii și adolescenți.
Hipersensibilitate la acetat de leuprorelină, la alţi agonişti ai GnRH sau la oricare dintre excipienţii
enumeraţi la pct. 6.1.
La pacienţii care au fost orhiectomizaţi în prealabil (similar altor agonişti ai GnRH, ELIGARD 45 mg
nu scade valorile plasmatice de testosteron faţă de cele obţinute după castrare chirurgicală).
Ca tratament unic al cancerului de prostată la pacienţii cu compresie medulară sau în cazul
metastazelor la nivelul măduvei spinării (vezi și pct. 4.4).
3
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
Reconstituire corectă: Lipsa de eficacitate clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a
medicamentului. Vezi pct. 4.2 şi pct. 6.6 pentru instrucțiunile de preparare şi administrare a
medicamentului și pentru evaluarea valorilor concentraţiei plasmatice a testosteronului în cazul unor
erori suspectate sau cunoscute de manipulare.
Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT:
La pacienții cu prelungirea intervalului QT în antecedente sau care prezintă factori de risc pentru
prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar
putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu risc
incluzând potențialul de apariție al torsadei vârfurilor înainte de începerea tratamentului cu
ELIGARD 22,5 mg.
Bolile cardiovasculare: au fost raportate, în asociere cu utilizarea de agoniști de GnRH la bărbați: risc
crescut de a dezvolta infarct miocardic, moarte subită de cauză cardiacă și de accident vascular
cerebral
Pe baza raportului cotelor , acest risc pare scăzut și de aceea trebuie să fie evaluat cu atenție,
împreună cu factorii de risc cardiovascular atunci când se stabilește un tratament pentru pacienții cu
cancer de prostată. Pacienții care primesc agoniști de GnRH trebuie monitorizați pentru semne și
simptome sugestive de dezvoltare a bolilor cardiovasculare și gestionați în conformitate cu practica
clinică curentă.
Creștere tranzitorie a testosteronului seric: Similar altor agonişti ai GnRH, acetatul de leuprorelină
determină o creştere tranzitorie a concentraţiei plasmatice de testosteron, dihidrotestosteron şi
fosfatază acidă în timpul primei săptămâni de tratament. Pacienţii pot prezenta agravarea
simptomatologiei sau apariţia unor noi simptome, cum sunt dureri de oase, neuropatie, hematurie,
obstrucţie vezicală sau ureterală (a se vedea pct. 4.8.). De obicei, aceste simptome se ameliorează la
continuarea tratamentului.
Administrarea suplimentară a unui antiandrogen adecvat trebuie luată în considerare cu 3 zile înaintea
începerii tratamentului cu acetat de leuprorelină şi continuată în timpul primelor două sau trei
săptămâni de tratament. S-a raportat că aceasta previne sechelele unei creşteri iniţiale a concentraţiei
plasmatice de testosteron.
După castrarea chirurgicală, administrarea de ELIGARD 45 mg nu a determinat scăderi suplimentare
ale concentraţiei plasmatice de testosteron la pacienţii de sex masculin.
Densitatea osoasă: Reducerea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii cărora
li s-a efectuat orhiectomia sau care au fost trataţi cu un agonist de GnRH (vezi pct. 4.8).
Terapia antiandrogenică creşte semnificativ riscul apariţiei fracturilor datorate osteoporozei. Există
date limitate cu privire la această situaţie. Fracturile datorate osteoporozei au fost observate la 5%
dintre pacienţii care au urmat timp de 22 luni tratament farmacologic deprivare androgenică şi la 4%
dintre pacienţii care au urmat 5 până la 10 ani acelaşi tratament. Riscul fracturilor datorate
osteoporozei este în general mai mare decât riscul fracturilor patologice.
În afară de deficitul de testosteron de lungă durată, vârsta înaintată, fumatul şi consumul băuturilor
alcoolice, obezitatea şi sedentarismul pot influenţa de asemenea dezvoltarea osteoporozei.
Apoplexie hipofizară: În timpul supravegherii după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de
apoplexie hipofizară (sindrom clinic secundar infarctului hipofizar) după administrarea de agonişti
GnRH, majoritatea cazurilor apărând în interval de 2 săptămâni de la administrarea primei doze si
câteva în primele ore de la administrare.
În aceste cazuri apoplexia hipofizară s-a manifestat prin cefalee cu debut brusc, vărsături, modificări
de vedere, oftalmoplegie, alterarea statusului mintal şi uneori colaps cardio-vascular. Este necesară
intervenţie medicală de urgenţă.
4
Hiperglicemie și diabet zaharat: au fost raportate hiperglicemie și un risc crescut de a dezvolta diabet
zaharat la bărbații care primesc agoniști de GnRH. Hiperglicemia poate reprezenta dezvoltarea
diabetului zaharat sau agravarea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat. Se recomandă
monitorizarea periodică a glicemiei și/sau a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la pacienții tratați cu un
agonist de GnRH și de asemenea monitorizarea conform practicilor curente a tratamentului
hiperglicemiei sau diabetului zaharat.
Convulsii: raportari post marketing de convulsii au fost observate la pacienți în tratament cu acetat de
leuprorelină cu sau fără istoric de factori predispozanți. Convulsiile trebuie tratate în conformitate cu
practica clinică curentă.
Alte reacții adverse: cazuri de obstrucție ureterală și compresie medulară, care pot contribui la paralizii
cu sau fără complicații letale au fost raportate cu agoniști de GnRH. În cazul în care apare compresie
medulară sau insuficiență renală, trebuie instituit tratamentul standard al acestor complicații.
Pacienții cu metastaze vertebrale și /sau cerebrale precum și pacienții cu obstructie a tracului urinar
trebuie monitorizați cu atenție în timpul primelor câteva săptămâni de terapie.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice de interacţiune cu alte medicamente în cazul ELIGARD 45
mg. Nu au fost raportate cazuri de interacţiune cu alte medicamente în cazul acetatului de leuprorelină.
Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a
ELIGARD 45 mg cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile
să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină,
disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă,
moxifloxacin, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Nu este cazul, deoarece ELIGARD 45 mg este contraindicat la femei.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele ELIGARD 45 mg asupra capacităţii de a conduce vehicule sau
de a folosi utilaje.
Capacitatea de a conduce şi manipula utilaje poate fi modificată datorită oboselii, ameţelii şi
tulburărilor vizuale care pot fi reacţiile adverse ale tratamentului sau se pot datora afecţiunii de bază.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse apărute în cazul tratamentului cu ELIGARD se datorează în principal acţiunii
farmacologice a leuprorelinei şi anume creşterilor şi scăderilor concentraţiilor plasmatice hormonale.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt: bufeuri, greață, stare generală de rău, oboseală şi
tranzitoriu iritaţie locală la locul injectării. La aproximativ 58% dintre pacienţi apare bufeuri de
intensitate uşoară până la moderată.
Lista reacțiilor adverse în format tabelar
Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice cu ELIGARD la pacienţii cu
carcinom avansat de prostată. Evenimentele adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind
următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente
(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), şi foarte rare (≥1/10000), frecvenţă necunoscută (nu pot
fi apreciate din datele disponibile)
Tabelul 1: Reacții adverse în studiile clinice cu ELIGARD
5
Infecţii şi infestări
frecvente
mai puţin frecvente
rinofaringite
infecţii de tract urinar, infecţii locale cutanate
Tulburări metabolice şi de nutriţie
mai puţin frecvente
agravarea diabetului zaharat
Tulburări psihice
mai puţin frecvente
vise anormale, depresie, scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente
rare
ameţeli, cefalee, hipoestezie, insomnie,
modificări ale gustului şi mirosului, , vertij
mişcări involuntare anormale
Tulburări cardiace
cu frecvenţă necunoscută
prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și
4.5)
Tulburări vasculare
foarte frecvente
frecvente
rare
bufeuri
hipertensiune arterială, hipotensiune arterială
sincopă, colaps
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale
mai puţin frecvente
rinoree, dispnee
Tulburări gastro-intestinale
frecvente
mai puţin frecvente
rare
greaţă, diaree, gastroenterite/colite
constipaţie, xerotomie, dispepsie, vărsături
flatulenţă, eructaţii
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului
subcutanat
foarte frecvente
frecvente
mai puţin frecvente
rare
echimoze, eritem
prurit, transpiraţii nocturne,
hipersudoraţie, transpirații reci
alopecie, erupţii cutanate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
frecvente
mai puţin frecvente
artralgii, dureri de membre, mialgii, frisoane
severe, slăbiciune
dureri de spate, crampe musculare
Tulburări renale şi urinare
frecvente
mai puţin frecvente
urinări rare , dificultăţi la urinare, disurie,
nocturie, oligurie
spasm vezical, hematurie, creşterea frecvenţei
urinare, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
frecvente
mai puţin frecvente
rare
sensibilitatea sânilor, atrofie testiculară, dureri
testiculare, infertilitate, creşterea volumului
sânilor, disfuncție erectilă, dimensiuni peniene
reduse
ginecomastie, impotenţă, afecţiuni testiculare
mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de
administrare
foarte frecvente
frecvente
oboseală, senzaţie de arsură la locul injectării,
parestezie la locul injectării
stare generala de rău, senzaţie de durere la
locul injectării, echimoză la locul injectării,
senzație de usturime la locul injectării
prurit la locul injectării,
indurație la locul
6
mai puţin frecvente
foarte rare injectării, letargie, durere, febră
necroză la locul injectării
Tulburări hematologice şi limfatice
frecvente
modificări hematologice, anemie
Investigaţii diagnostice
frecvente
mai puţin frecvente
creşterea valorilor sanguine ale
creatinfosfokinazei, prelungirea timpului de
coagulare
creşterea valorilor sanguine ale
alaninaminotransferazei, creşterea valorilor
sanguine ale trigliceridelor, prelungirea
timpului de protrombină, creşterea în greutate
Alte reacţii adverse care au fost raportate că au apărut în general la tratamentul cu acetat de
leuprorelină includ: edeme periferice, embolie pulmonară, palpitaţii, hipotonie musculară, frisoane, ,
erupţii cutanate, amnezie şi tulburări de vedere. A fost observată atrofie musculară la utilizarea pe
termen lung a medicamentelor din aceasta clasă. Infarctizarea în cazul unui adenom hipofizar pre-
existent a fost raportată rar după administrarea de agonişti de GnRH cu acţiune de lungă şi scurtă
durată. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie şi leucopenie. Au fost raportate modificări ale
toleranţei la glucoză.
După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost raportate convulsii (vezi pct. 4.4).
Evenimentele adverse locale raportate după injectarea de ELIGARD sunt de acelaşi tip cu cele care
apar la injectarea subcutanată de substanţe similare.
În general, aceste evenimente adverse locale după injectarea subcutanată sunt uşoare ca intensitate şi
sunt descrie ca de scurtă durată.
După administrarea analogilor de agoniști de GnRH au fost rar raportate reacții
anafilactice/anafilactoide.
Modificări ale densităţii osoase
Scăderea densităţii osoase a fost raportată în literatura medicală la bărbaţii care au făcut orhiectomie
sau la bărbaţii care au fost trataţi cu agonişti de GnRH. Se poate anticipa că tratamentul pe termen
lung cu acetat de leuprorelină poate determina accentuarea semnelor de osteoporoză. Cu privire la
creşterea riscului apariţiei fracturilor datorate osteoporozei ( vezi pct. 4.4).
Exacerbarea semnelor şi simptomelor bolii
Tratamentul cu acetat de leuprorelină poate determina agravarea semnelor şi simptomelor bolii în
timpul primelor săptămâni de tratament. Dacă agravarea se referă la metastaze vertebrale şi/sau
obstrucţie urinară sau hematurie, pot să apară probleme neurologice cum sunt: slăbiciune şi/sau
parestezia membrelor inferioare sau agravarea simptomatologiei urinare
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
ELIGARD 45 mg nu are potenţial de a dezvolta toxicomanie şi dependenţă, iar administrarea
deliberată a unui supradozaj este puţin probabilă. Nu s-au raportat cazuri de toxicomanie sau de
supradozaj apărute în practica medicală curentă cu leuprorelină, dar în cazul în care apare expunere
7
excesivă la medicament, se recomandă monitorizarea pacientului şi administrarea tratamentului
adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi de gonadorelină
codul ATC: L02A E02
Acetatul de leuprorelină este o nonapeptidă de sinteză agonist al hormonului natural eliberator de
gonadotropină(GnRH), care atunci când este administrat continuu, inhibă secreţia de gonadotropină
hipofizară şi determină supresia steroidogenezei testiculare la barbaţi. Acest efect este reversibil odată
cu întreruperea tratamentului. Agonistul are o potenţă crescută comparativ cu hormonul natural, iar
timpul de revenire la normal a concentraţiilor sanguine de testosteron poate varia de la pacient la
pacient.
Administrarea de acetat de leuprorelină determină determină iniţial o creştere a concentraţiilor
plasmatice de hormon luteinizant (LH) şi hormon foliculostimulant (FSH), ducând la o creştere
tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de steroizi gonadali, testosteron şi dihidrotestosteron la bărbați.
Continuarea administrării de acetat de leuprorelină determină scăderea concentraţiilor plasmatice de
LH şi FSH. La bărbaţi, testosteronul este scăzut sub valorile obţinute prin castrare chirurgicală (≤50
ng/dl). Aceste scăderi apar între trei şi patru săptămâni de la începerea tratamentului. Media
concentraţiilor plasmatice de testosteron după 6 luni de tratament este de 10,4 (± 0,53) ng/dl,
comparabilă cu concentraţiile plasmatice care apar după efectuarea orhiectomiei bilaterale. Toţi
pacienţii din studiul clinic pivot care au primit doza totală de 45 mg acetat de leuprorelină au atins
valorile de castrare după 4 săptămâni. La marea majoritate a pacienţilor concentraţiile plasmatice de
testosteron au fost sub 20 ng/dl. Beneficiul deplin al atingerii acestor valori scăzute nu a fost încă
stabilit. Valorile PSA au scăzut cu 97% după 6 luni.
Studiile pe termen lung au arătat că, continuarea tratamentului menţine concentraţia plasmatică a
testosteronului sub nivelul de castrare până la 7 ani, şi probabil pe durată nedeterminată.
Dimensiunea tumorii nu a fost măsurată direct în timpul programului de selectare clinică a pacienţilor,
dar au fost apreciate indirect beneficii ale răspunsului tumoral observate prin reducerea cu 97% a
valorilor PSA în cazul tratamentului cu ELIGARD 45 mg.
Într-un studiu clinic randomizat de fază III care a inclus 970 de pacienți cu cancer de prostată în stadiu
local avansat (în principal T2c-T4 cu câțiva pacienți T1c până la T2b cu afectare ganglionară
regională) dintre care 483 au fost alocați la supresia androgenică pe termen scurt (6 luni) în asociere cu
radioterapia şi 487 la tratamentul pe termen lung (3 ani), o analiză de non-inferioritate a comparat
tratamentul hormonal concomitent și adjuvant cu agoniști GnRH (triptorelină sau goserelină) pe
termen scurt cu tratamentul pe termen lung. Mortalitatea globală pe o perioadă de 5 ani a fost 19,0% în
grupul cu tratament pe termen scurt și respectiv 15,2%, în grupul cu tratament pe termen lung. Rata de
risc observată de 1,42 cu o limită superioară unidirecțională de 1,79 pe IÎ 95,71% sau bidirecțională de
1,09 pe IÎ 95,71%; 1,85 (p = 0,65 pentru non-inferioritate), a demonstrat că asocierea radioterapiei cu
6 luni de terapie de privare androgenică duce la o rată de supraviețuire inferioară comparativ cu
radioterapia asociată cu 3 ani de terapie de privare androgenică. Rata de supraviețuire globală la 5 ani
de tratament pe termen lung și la tratament pe termen scurt arată o rată de supraviețuire de 84,8% și,
respectiv, 81,0%. Calitatea vieții măsurată global utilizând QLQ-C30 nu a fost semnificativ diferită
între cele două grupuri (P= 0,37). Rezultatele sunt dominate de populația de pacienți cu tumori în
stadiu local avansat.
Dovada pentru indicația de cancer de prostată localizat cu risc crescut de progresie este bazată pe
studiile publicate despre radioterapia asociată cu analogi GnRH, incluzând acetatul de leuprorelină. Au
fost analizate datele clinice din cinci studii publicate (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02,
8
RTOG 8610 și D’Amico et al., JAMA, 2004), și toate au demonstrat un beneficiu pentru asocierea
analogilor GnRH cu radioterapia. În studiile publicate, nu a fost posibilă diferențierea clară a
respectivelor populații de studiu pentru indicațiile cancer de prostată local avansat și cancer de prostată
localizat cu risc crescut.
Datele clinice au arătat că radioterapia urmată de 3 ani de terapie de privare androgenică este de
preferat radioterapiei urmate de 6 luni de terapie de privare androgenică.
Durata recomandată a terapiei de privare androgenică în ghidurile medicale pentru pacienții T3-T4
cărora li se administrează radioterapie este 2-3 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: La pacienţii cu cancer de prostată în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime de
acetat de leuprorelină după injecţia iniţială au atins 82 ng/ml în 4,4 ore (C max) după injectare. După
creşterea iniţială apărută după fiecare injectare (faza de platou între ziua 3 şi 168 după fiecare doză),
concentraţiile plasmatice rămân relativ constante (0,2-2 ng/ml). Nu există evidenţa acumulării în
timpul repetării dozelor.
Distribuţie: Volumul de distribuţie la starea de echilibru al acetatului de leuprorelină după
administrarea în bolus intravenos la voluntari sănătoşi masculini a fost de 27 de litri. In vitro legarea
de proteinele plasmatice umane a atins valori de la 43% la 49%.
Eliminare: La voluntarii sănătoşi masculini, administrarea intravenoasa în bolus a 1 mg acetat de
leuprorelină a arătat un clearance sistemic de 8,34 l/oră, cu un timp înjumătăţire plasmatică prin
eliminare de aproximativ 3 ore. Aceste rezultate se bazează pe un model bicompartimental.
Nu au fost efectuate studii cu privire la excreţia ELIGARD.
Nu au fost efectuate studii cu privire la metabolizarea ELIGARD.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile preclinice cu acetat de leuprorelină au arătat efecte asupra funcţiei de reproducere la ambele
sexe, care erau de aşteptat datorită proprietăţilor farmacologice cunoscute. Aceste efecte s-au arătat a
fi reversibile după întreruperea tratamentului şi după o perioadă corespunzătoare de regenerare.
Acetatul de leuprorelină nu s-a dovedit a avea efecte teratogene.
La iepuri s-a observat embriotoxicitate/letalitate corespunzător cu efectele farmacologice ale acetatului
de leuprorelină asupra funcţiei de reproducere.
Studiile de carcinogeneză au fost efectuate la şobolani şi şoareci pe o perioadă de 24 de luni. La
şobolani, a fost observată o creştere dependentă de doză a apoplexiei hipofizare după administrarea
subcutanată a unor doze de la 0,6 la 4 mg/kg şi zi. Aceste efecte nu au fost observate la şoareci.
Acetatul de leuprorelină şi ELIGARD 7,5 mg administrat o dată pe lună nu au avut efecte mutagene
într-un set de teste in vivo şi in vitro.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Solvent (seringa A): poli-(DL)-lactidă-co-glicolidă (85:15)
N-metil-pirolidonă
Pulbere (seringa B): nu conţine excipienţi
6.2 Incompatibilităţi
9
Leuprorelina din seringa B trebuie amestecată numai cu solventul din seringa A şi nu trebuie
amestecată cu alte medicamente
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
După ce medicamentul este scos din frigider, el poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura
camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
După prima deschidere a casetei, pulberea şi solventul pentru soluţie injectabilă trebuie să fie
reconstituite imediat şi administrate pacientului.
După reconstituire: a se utiliza imediat deoarece vâscozitatea soluţiei creşte în timp.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider ( 2°C-8°C); în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Acest
medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de injectare. Scoateți din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare. După ce este în afara frigiderului acest medicament
poate fi păstrat în ambalajul original la temperatura camerei (sub 25°C) timp de cel mult 4 săptămâni.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Două seringi din copolimer olefin ciclic/polipropilenă, preumplute, una conţinând pulbere (seringa B)
şi una conţinând solvent (seringa A). Împreună, cele două seringi alcătuiesc un sistem de amestecare.
Seringa A are un piston cu un capăt din cauciuc termoplastic acoperit cu un capac din polietilenă sau
din polipropilenă Luer-Lok. Capacul vârfului seringii şi capetele celor două pistoane ale seringii B
sunt din cauciuc clorobutilic.
Sunt disponibile următoarele dimensiuni ale ambalajului:
Un ambalaj format dintr-un set de două casete termoformate, într-o cutie de carton. O casetă
conţine o seringă din polipropilenă, preumplută, seringa A, un piston cu tijă lungă pentru
seringa B şi un plic desicant. Cealaltă casetă conţine o seringă din copolimer olefin ciclic,
preumplută cu pulbere, seringa B, un ac steril de calibru 18 şi un plic desicant.
Un ambalaj conținând 2 seturi x 2 seringi din polipropilenă / copolimer olefin ciclic,
preumplute (1 x seringă A; 1 x seringă B).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Medicamentul trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei prin scoaterea din frigider cu
aproximativ 30 de minute înainte de utilizare.
Întâi trebuie pregătit pacientul pentru administrarea injecţiei urmând ca apoi să se facă
prepararea medicamentului conform instrucţiunilor de mai jos. Dacă medicamentul nu este
preparat utilizând tehnica adecvată, el nu trebuie administrat deoarece lipsa de eficacitate
clinică poate apărea ca urmare a reconstituirii incorecte a medicamentului.
Etapa 1: Deschideți ambele casete (îndepărtați folia din colțul care prezintă o bulă) și răsturnați
conținutul pe o suprafață curată (două sertare care conțin Seringa A (Figura 1.1.) și Seringa B (Figura
1.2). Înlăturați plicurile cu desicant.
10
Etapa 2: Trageți fără să rotiți pistonul cu tijă scurtă colorat în albastru împreună cu opritorul gri din
Seringa B și îndepărtați-le (Figura 2). Nu încercați să amestecați produsul dacă ambele opritoare
sunt prezente în poziția inițială.
Etapa 3: Înfiletați ușor pistonul cu tijă albă al Seringii B în opritorul gri din Seringa B (Figura 3).
Etapa 4: Îndepărtați capacul gri de cauciuc al Seringii B și lăsați Seringa jos (Figura 4).
11
Etapa 5: Țineți Seringa A în poziție verticală pentru a vă asigura că nu există scurgeri de lichid și
răsuciți în sens invers acelor de ceas capacul din plastic transparent al Seringii A (Figura 5).
Etapa 6: Uniți cele două seringi prin împingerea și răsucirea Seringii B în Seringa A până se fixează.
(Figura 6a și 6b). Nu forțați.
12
Etapa 7: Întoarceți invers unitatea formată și continuați să mențineți seringile în poziție verticală, cu
Seringa B aflată în poziția de jos în timp ce împingeți conținutul lichidian al Seringii A în Seringa B,
care conține pulberea (acetat de leuprorelină) (Figura 7).
Etapa 8: Amestecați cu atenție produsul prin împingerea ușoară a conținutului ambelor seringi înainte
și înapoi, între cele două seringi (de aproximativ 60 de ori în total, adică o durată aproximativ 60 de
secunde) menținute în poziție orizontală pentru a obține o soluție omogenă, vâscoasă (Figura 8). Nu
înclinați sistemul format de cele două seringi (rețineți că acest lucru ar putea determina scurgeri ale
lichidului dacă ați înfiletat parțial seringile).
Atunci când amestecați cu atenție, soluția vâscoasă va avea o culoare de la alb la galben pal
(inclusiv tonuri de alb până la galben pal).
Important: După amestecare, continuați imediat cu pasul următor, deoarece produsul devine
din ce în ce mai vâscos pe măsură ce trece timpul. Nu păstrați la frigider produsul obținut prin
amestec.
Notă: Produsul trebuie amestecat așa cum este descris mai sus; simpla agitare NU va asigura
amestecarea adecvată a produsului.
13
Etapa 9: Mențineți seringile în poziție verticală, cu seringa B în poziția de jos. Seringile trebuie să
rămână cuplate în mod ferm. Extrageți întregul amestec în Seringa B (seringa scurtă, largă) prin
împingerea pistonului Seringii A în jos și retragerea ușoară a dispozitivului Seringii B (Figura 9).
Etapa 10: Răsuciți Seringa A în sens invers acelor de ceas în timp ce continuați să împingeți în jos
pistonul Seringii A (Figura 10). Asigurați-vă că nu există scurgeri ale medicamentului, deoarece, în
acest caz, acul nu se va fixa în mod adecvat.
Notă: pot apărea câteva bule de aer mici sau o bulă mare de aer – acest lucru este acceptabil! Vă
rugăm nu încercați să scoateți bulele de aer din Seringa B în acest moment deoarece se poate
pierde produsul medicamentos!
14
Etapa 11: Țineți Seringa B în poziție verticală. Desfaceți folia protectoare care acoperă ambalajul
învelișului de protecție a acului și scoateți învelișul de protecție. Fixați învelișul de protecție a acului
la Seringa B prin menținerea seringii în poziție și rotirea în sensul acelor de ceas până la atașarea
completă a acului (Figura 11). Nu forțați.
Etapa 12: Scoateți învelișul de protecție a acului înainte de administrare. (Figura 12).
Important: Nu scoateți învelișul de protecție a acului înainte de efectuarea injecției.
Etapa 13: Înainte de efectuarea injecției, scoateți toate bulele mari de aer din Seringa B. Injectați
subcutanat medicamentul. Vă rugăm asigurați-vă că injectați întreaga cantitate de produs
medicamentos din Seringa B.
15
Etapa 14: După efectuarea injecției, blocați sistemul de protecție prin folosirea oricăreia dintre
metodele de activare de mai jos.
1. Închiderea pe o suprafață netedă
Apăsați sistemul de protecție, cu clapeta poziționată în jos, pe o suprafață plană (Figura 14.1a și b)
pentru acoperirea acului și blocarea sistemului.
Verificați poziția “blocat” prin perceperea unei senzații tactile și a unui sunet (“clic”). În poziția
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (Figura 14.1b).
2.
Închiderea cu ajutorul policelui
Puneți policele pe clapetă, glisați sistemul de siguranță către vârful acului pentru a-l acoperi și blocați
sistemul (Figura 14.2a și b).
Verificați poziția “blocat” prin perceperea unei senzații tactile și a unui sunet (“clic”). În poziția
“blocat” vârful acului va fi acoperit în întregime (figura 14.2b).
Etapa 15: Din momentul în care sistemul de siguranță este blocat, aruncați acul și seringa în
containerul pentru materiale ascuțite.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62,
2333 BE Leiden, Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4208/2012/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
ianuarie 2017
