YASNAL 10 mg


Substanta activa: DONEPEZILUM
Clasa ATC: N06DA02
Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P-RF
Tip ambalaj: Cutie cu blist. Al/OPA/Al/PVC x 56 compr. film.
Producator: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA


1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Yasnal 5 mg, comprimate filmate
Yasnal 10 mg, comprimate filmate



2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Yasnal 5 mg: fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg (sub formă de
monohidrat), echivalent la donepezil 4,56 mg.
Yasnal 10 mg: fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg (sub formă de
monohidrat), echivalent la donepezil 9,12 mg.

Excipient cu efect cunoscut:
5 mg
10 mg
Lactoză (mg) 79,18
158,35

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

[Comprimate de 5 mg:] Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă.
[Comprimate de 10 mg:] Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galben-brun.



4. DATE CLINICE


4.1 Indicaţii terapeutice

Yasnal este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderate de demenţă
Alzheimer.


4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi/vârstnici
Doza iniţială este de 5 mg donepezil pe zi (administrată în doză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie
menţinută timp de cel puţin o lună, pentru atingerea concentraţiei plasmatice de donepezil la starea de
echilibru şi pentru evaluarea eficacităţii tratamentului. După evaluarea clinică a eficacităţii
tratamentului cu 5 mg pe zi timp de o lună, doza zilnică de Yasnal se poate creşte la 10 mg donepezil
pe zi (administrată în doză unică).
Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. În studiile clinice nu au fost studiate doze mai mari
de 10 mg pe zi.
2
Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul
demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM
IV, ICD 10). Tratamentul trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va
monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi
continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al
donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută
în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu
donepezil nu poate fi anticipat.
La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale donepezilului.

Insuficienţă renală şi hepatică:
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece
clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este afectat de această condiţie.
Datorită unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu există date
disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi
Utilizarea Yasnal nu este recomandată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare
Yasnal trebuie administrat oral, seara, imediat înainte de culcare.


4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi
la pct. 6.1.


4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu a fost studiată utilizarea donepezilului la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de
demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv datorat vârstei).

Anestezie: în timpul anesteziei generale este posibil ca donepezilul, fiind inhibitor de colinesterază, să
crească relaxarea musculară de tip succinilcolinic.

Tulburări cardiovasculare: datorită acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta
efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest potenţial de acţiune
poate fi deosebit de important la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări supraventriculare
de conducere cardiacă, cum sunt blocul sinoatrial sau atrioventricular.

Au existat rapoarte de sincopă sau convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în
considerare posibilitatea existenţei unui bloc cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

Tulburări gastro-intestinale: la pacienţii cu risc crescut de ulcer, de exemplu pacienţii cu ulcer în
antecedente sau în tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizate cu atenţie
simptomele. Totuşi, studiile clinice cu donepezil nu au evidenţiat creşterea incidenţei ulcerului gastro-
duodenal sau a hemoragiilor gastro-intestinale, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.

Aparatul urogenital: colinomimeticele pot determina obstrucţia sfincterului vezicii urinare, cu toate că
acest efect nu a fost observat în studiile clinice cu donepezil.

Tulburări neurologice: Convulsii: se crede că colinomimeticele prezintă un oarecare potenţial de a
induce convulsii generalizate. Totuşi, convulsiile poate fi, de asemenea, manifestări ale bolii
Alzheimer.
3
Colinomimeticele pot avea potenţial de exacerbare sau inducere a simptomelor extrapiramidale.

Sindrom neuroleptic malign: foarte rar a fost raportată apariţia sindromului neuroleptic malign (SNM)
în asociere cu utilizarea donepezilului, în special la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente
antipsihotice. SNM este o afecţiune cu potenţial letal şi este caracterizat prin hipertermie, rigiditate
musculară, instabilitate a sistemului autonom, pierderea conştienţei şi creşterea concentraţiilor
plasmatice ale creatinfosfochinazei. Semnele adiţionale pot include mioglobinurie (rabdomioliză) şi
insuficienţă renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome semnificative pentru SNM sau
prezintă o febră mare, neexplicată, fără alte manifestări clinice ale SNM, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări pulmonare: datorită acţiunii lor colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi
cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive cronice.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de Yasnal şi alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti
sau antagonişti ai sistemului colinergic.

Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară
Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile
NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN
sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie datorată exclusiv unor cauze
vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, incidenţa mortalităţii a
fost de 2/198 (1,0%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 5/206 (2,4%) la administrarea a
10 mg clorhidrat de donepezil şi 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu,
incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de donepezil, 3/215
(1,4%) la administrarea a 10 mg clorhidrat de donepezil şi 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În
cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost 11/648 (1,7%) la administrarea a 5 mg clorhidrat de
donepezil şi 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa
mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%),
comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost
semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat
clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze
de natură vasculară, care pot fi anticipate la populaţia în vârstă cu afecţiuni vasculare subiacente. O
analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi neletale, nu a evidenţiat nicio diferenţă între
incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a
administrat placebo.

În studiile combinate cu privire la boala Alzheimer (n= 4146) şi în studiile cu privire la boala
Alzheimer combinate cu alte studii de demenţă, incluzând demenţa vasculară (n total = 6888),
incidenţa mortalităţi în grupurile la care s-a administrat placebo a depăşit numeric incidenţa în
grupurile la care s-a administrat clorhidrat de donepezil.

Yasnal conţine lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom
de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.


4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei,
warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Administrarea concomitentă a cimetidinei sau digoxinei nu
influenţează metabolizarea clorhidratului de donepezil.
Studiile in vitro au arătat că izoenzimele hepatice ale citocromului P450, în special izoenzima 3A4 şi,
într-o măsură mai mică, izoenzima 2D6, intervin în metabolizarea donepezilului. Studiile in vitro de
interacţiune medicamentoasă au arătat că inhibitorii izoenzimelor 3A4 şi, respectiv, 2D6, cum sunt
ketoconazolul şi chinidina, inhibă metabolizarea donepezilului. Datorită acestui fapt, aceştia, precum
4
şi alţi inhibitori ai izoenzimelor 3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitorii izoenzimei
2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului.
Într-un studiu la voluntari tineri, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil
cu până la 30%. Inductorii ambelor izoenzime, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi
alcoolul etilic, pot scădea concentraţia plasmatică de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte exact
amploarea inducţiei sau inhibiţiei, trebuie luate anumite precauţii la utilizarea concomitentă a
medicamentelor menţionate mai sus.
Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele care au activitate
anticolinergică. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent
cu medicamente, cum sunt succinilcolina, alte blocante neuromusculare, agonişti colinergici sau beta-
blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.


4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide.
Studiile la animale nu au evidenţiat efecte teratogene, dar au arătat prezenţa toxicităţii perinatale şi
postnatale (vezi pct. 5.3 Date preclinice de siguranţă). Riscul potenţial la om este necunoscut.

Donepezil nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea
Donepezil este excretat în lapte la şobolani. Nu se ştie dacă clorhidratul de donepezil este excretat în
laptele uman şi nici nu există studii la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile în tratament cu
donepezil, nu trebuie să alăpteze.


4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.

Demenţa în sine poate afecta capacitatea de a conduce sau de a folosi utilaje. În plus, donepezilul
poate determina fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la iniţierea tratamentului sau la
creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze de rutină capacitatea pacienţilor aflaţi în tratament
cu donepezil de a continua să conducă vehicule sau să folosească utilaje complexe.


4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse includ diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi
insomnie.

Reacţiile adverse care pot apărea în cursul tratamentului cu donepezil, raportate ca mai mult decât un
caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
Frecvenţele sunt definite ca: frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare
(1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datale disponibile).

Aparate şi
sisteme şi organe Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii**
Agitaţie**
Comportament
5
agresiv**
Vise anormale,
coșmaruri**
Tulburări ale
sistemului nervos Sincopă*
Ameţeli
InsomnieConvulsii* Simptome
extrapirami
daleSindrom
neuroleptic
mali
gn
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc
sinoatrial
Bloc
atrioventric
ular
Tulburări gastro-
intestinale Diaree
Greaţă Vărsături
Tulburări
abdominale Hemoragie
gastro-
intestinală
Ulcere
gastrice şi
duodenale
Tulburări
hepatobiliare Disfuncţii
hepatice,
inclusiv
hepatită***
Afecţiuni cutanate
şi ale ţesutului
subcutanat Erupţie
cutanată
tranzitorie
Prurit Rabdomioliză*
***
Tulburări
musculo-scheletice
şi ale ţesutului
conjunctiv Crampe
musculare
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Incontinenţă
urinară
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Cefalee Fatigabilitate
Durere
Investigaţii
diagnostice Creştere
uşoară a
concentraţiei
plasmatice a
creatin
kinazei
musculare
Leziuni, intoxicaţii
şi complicaţii
legate de
procedurile
utilizate Accident
* La examinarea pacienţilor cu sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei
blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)
** Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au
remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.
*** În caz de disfuncţie hepatică inexplicabilă, trebuie luată în considerare întreruperea administrării
donepezilului.
**** Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în
asociere temporală strânsă cu inițierea tratamentului cu donepezil sau creșterea dozei.
6
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.


4.9 Supradozaj

Simptome
Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la
şoareci şi şobolani este de 45 mg pe kilogram greutate corporală, respectiv, 32 mg pe kilogram
greutate corporală, corespunzând la doze de aproximativ 225 şi 160 ori mai mari decât doza maximă
recomandată la om, de 10 mg pe zi. Semnele stimulării colinergice în funcţie de doză au fost observate
la animale şi au inclus scăderea mişcărilor spontane, poziţie culcată, mers nesigur, lăcrimare, convulsii
clonice, depresie respiratorie, salivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperatura corpului.

Supradizajul cu inhibitori de colinesterază poate determina apariţia crizelor colinergice, caracterizate
prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţii, bradicardie, hipotensiune arterială, depresie
respiratorie, colaps şi convulsii. De asemenea, poate apărea creşterea slăbiciunii musculare; în cazul în
care muşchii respiratori sunt afectaţi, se poate ajunge până la deces.

Tratament
Similar oricărui caz de supradozaj, trebuie aplicate măsuri generale de susţinere cu monitorizare ale
funcţiilor vitale ale pacientului. Ca antidot al supradozajului cu Yasnal, se pot utiliza anticolinergicele
terţiare, de exemplu atropina. La administrarea sulfatului de atropină intravenos, se recomandă
stabilirea treptată a dozelor în funcţie de efectul clinic: o doză iniţială de 1 până la 2 mg administrată
intravenos, cu doze ulterioare de întreţinere în funcţie de răspunsul clinic. Nu se cunoaşte dacă
clorhidratul de donepezil sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă
peritoneală sau hemofiltrare).


5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE


5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesterazice, codul ATC:
N06DA02.

Efecte farmacodinamice

Mecanism de acţiune
Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific, reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza
predominantă la nivel cerebral. Testele in vitro au arătat că clorhidratul de donepezil are o activitate
inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 de ori mai puternică decât asupra butirilcolinesterazei,
care predomină în afara sistemului nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Demenţa Azheimer
La pacienţii cu demenţă Alzheimer participanţi la studiile clinice, administrarea de donepezil în doză
unică de 5 mg sau 10 mg, o dată pe zi (în cazul atingerii concentraţiilor la starea de echilibru) a inhibat
activitatea acetilcolinesterazei din membrana eritrocitelor cu 63,6%, respectiv cu 77,3. S-a demonstrat
că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) produsă de clorhidratul de donepezil în eritrocite, se
corelează cu modificările ADAS-Cog,
o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei
cognitive. Nu a fost studiat potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica evoluţia
7
mecanismului neuropatologic de bază. Astfel, se poate considera că donepezilul nu prezintă niciun
efect asupra progresiei bolii.

Eficacitatea tratamentului cu donepezil a fost evaluată în 4 studii placebo-controlate, 2 studii cu durata
de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.

Într-un studiu clinic cu durata de 6 luni, a fost făcută o analiză asupra eficacităţii tratamentului cu
donepezil, utilizând o asociere a trei criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei
cognitive), CIBIC (interviul clinic bazat pe impresia modificărilor observate de persoana care
îngrijeşte bolnavul - aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de
evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a
activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).
Pacienţii care au îndeplinit criteriile enumerate mai jos au fost consideraţi pacienţii care au răspuns la
tratament.
Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte
Fără deteriorare a CIBIC
Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice


% Răspuns
Pacienţi în intenţia de
tratament
n=365 Pacienţi care au fost evaluaţi
n=352
Grupul placebo 10% 10%
Grupul donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grupul donepezil 10 mg 21%* 22%**
* p<0,05
** p<0,01
Donepezil a produs o creştere semnificativă statistic, dependentă de doză, a procentului de pacienţi
care au răspuns la tratament.


5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore după administrare.
Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp sunt proporţionale cu
doza. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 70 ore, astfel încât administrarea
repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Concentraţia
plasmatică la starea de echilibru este atinsă după trei săptămâni de la iniţierea tratamentului. Odată
atinsă starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de clorhidrat de donepezil, precum şi activitatea
farmacodinamică corespunzătoare, prezintă o variabilitate minimă în decurs de 24 ore.

Absorbţia clorhidratului de donepezil nu este afectată de alimente.

Distribuţie
Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de 95% de proteinele plasmatice din sângele uman.
Volumul de distribuţie la starea de echilibru la om, este de aproximativ 12 l/kg. Legarea de proteinele
plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de
donepezil în ţesuturi nu a fost complet studiată. Cu toate acestea, într-un studiu de echilibru al
maselor, efectuat la voluntari sănătoşi de sex masculin, la 240 ore după administrarea unei doze unice
de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu C
14, aproximativ 28% din substanţa marcată nu a
fost regăsită. Aceasta sugerează că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în
organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/Eliminare
Clorhidratul de donepezil se excretă prin urină atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de
metaboliţi, care nu au fost complet identificaţi, în urma acţiunii sistemului enzimatic citocrom P450.
8
După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat radioactiv cu 14C,
radioactivitatea plasmatică, exprimată procentual faţă de doza administrată, a arătat prezenţa formei
clorhidratului de donepezil sub formă nemodificată (30%), 6-O-desmetildonepezil (11% - singurul
metabolit care exercită o acţiune similară clorhidratului de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-
O-desmetildonepezil (7%) şi derivatul glucuronic al 5-O-desmetil-donepezil (3%). Aproximativ 57%
din cantitatea de substanţă marcată radioactiv a fost regasită în urină (17% ca donepezil sub formă
nemodificată), şi 14,5% a fost regasită în fecale, sugerând că metabolizarea şi excreţia urinară
reprezintă calea principală de eliminare. Nu sunt date care să evidenţieze o recirculare enterohepatică a
clorhidratului de donepezil şi/sau a metaboliţilor acestuia.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 70 ore.

Alte grupe de populație

Sexul, rasa şi antecedentele de fumat nu prezintă o influenţă clinic semnificativă asupra concentraţiilor
plasmatice ale clorhidratului de donepezil. La persoanele vârstnice sănătoase, la pacienţii cu boală
Alzheimer sau cu demenţă vasculară, nu s-au efectuat studii specifice de farmacocinetică. Cu toate
acestea, valorile plasmatice medii la aceşti pacienţi au fost aproape aceleaşi cu ale voluntarilor sănătoşi
tineri.

Insuficiență hepatică
Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat o creştere a concentraţiilor
plasmatice de donepezil la starea de echilibru: valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii
ale C
max mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).


5.3 Date preclinice de siguranţă

Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că acest compus prezintă puţine efecte
suplimentare faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9).
Donepezil nu este mutagen , conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de
mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogenice la concentraţii mai mari decât cele de
toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu
au fost observate efecte clastogenice sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de
micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate
de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.

Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu s-a dovedit teratogen la
şobolani sau iepuri, dar a prezentat un uşor efect asupra parturiţiei cu pui născuţi morţi şi asupra
viabilităţii puilor născuţi prematur la administrarea la femelele gestante de şobolan a unor doze de 50
ori mai mari decât dozele recomandate la om (vezi pct. 4.6).



6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE


6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb
Hidroxipropilceluloză
Stearat de magneziu

Film:
Dioxid de titan (E 171)
Hipromeloză 5cp
9
Macrogol 400
Oxid galben de fer (E 172) – numai pentru comprimatele de 10 mg


6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.


6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.


6.4 Precauţii speciale de păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.


6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din OPA/Al/PVC-Al.
[5 mg:] Cutie cu 7, 10 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate filmate.
[10 mg:] Cutie cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.


6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.



7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia



8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2032/2009/01-13
2033/2009/01-13



9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări-Noiembrie 2007
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei – Octombrie 2009



10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015