LORISTA HD 100mg/25mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista HD 100 mg/ 25 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmate con ţine losartan potasic 100 mg , echivalent cu losartan 91,52 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 119,95 mg per comprimat.
Pen tru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate galbene, ovale, uşor biconvexe, cu dimensiuni de 8 mm/15 mm şi grosimea de
5,1- 6,1 m m.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipe rtensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt de stinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlat ă
corespunzător.
Doza uzuală de întreţinere este de un comprimat de Lorista HD 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ
12,5 mg) o dată pe zi. La pacienţ ii care nu răspund adecvat la Lorista HD 50 mg/12,5 mg, doza poate
fi crescută la un comprimat de Lorista H D 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) o dată pe
zi. Doza maximă este de un comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg o dată pe zi.
2
În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la
iniţierea tratament ului. Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un
control suplimentar al tensiunii arteriale, este disponibil Lorista HD 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ
12,5 mg.
Utilizare la p acienţi cu insuficienţa renală şi pacienţi hem odializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată ( de exemplu, clearance-ul creatininei 30 -50 ml/min) nu
estenecesară ajustarea dozei iniţiale. Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt
recomandate pentru pacienţii hemodializaţi. Comprimat ele de losartan/HCTZ nu trebuie administrate
la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (sau clearance- ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct.
4.3).
Utilizare la p acienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindica tă utilizarea Lorista HD (vezi pct. 4.3.).
Utilizare la p acienţi cu depleţie de volum intravasculară
Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular
şi/sau depleţia de sodiu.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani . De aceea, asocierea
losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrată la copii şi adolescenţi.
Mod de admi nistrare
Lorista HD poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5
şi 5.1) .
Comprimatele Lorista HD trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Lorista HD poate fi administrat cu sau fără alimente
4.3 Contraindic aţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă , alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida)
sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.
- Insuficienţă hepatică severă; colestaza şi tulburări obstructive biliare.
- Hiponatremie refractară la tratament.
- Hiperuricemie/gută simptomatică.
- Trimestrele al 2 -lea şi al 3-lea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min).
- Anurie .
- Admi nistrarea concomitentă a Lorista HD cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Lo sartan
Angioedem
Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie intravasculară de volum
3
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu datorită unei terapii diuretice intensive, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după prima doză.
Înaintea administrării Lorista HD, trebuie corectat volumul intravas cular şi/sau depleţia de sodiu (vezi
pct. 4.2. şi 4.3.).
Dezechilibru hidro -electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
frecvent şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentr aţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi
cu un clearance al creatininei între 30 -50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandat ă utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică, c are demonstrează o creş tere semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, se recomandă utilizarea cu precauţie a
Lorista HD la pecienţii cu istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există
experienţă clinică privi nd administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De
aceea, Lorista HD este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi
5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă car diacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
a semenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză d e arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive ca re
acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină. De aceea, utilizarea Lorista HD nu este
recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii art eriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral .
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
4
Diferenţe etnice
Cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale reninei în rândul populaţiei hi pertensive de rasă neagră.
Sarcină
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului
cu ARAII se consideră esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocare a dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi d e
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
In hibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale
dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremic ă, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la
intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie
diluţională .
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina
creşterea uşoară şi intermitentă a calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui
hiperparatiroidi sm latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
La unii pacienţi, tr atamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utiliza te cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică .
Lorista HD este contrain dicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
5
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic,
pot apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
activări ale lupusului eritematos sistemic.
Excipienţi
Lorista HD conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S -a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale
acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţ i de sare alimentară care conţin potasiu poate
determina creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului se ric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS
non- selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate determina creşte rea riscului de deteriorare a funcţiei
renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu
precauţie în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare
monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliski renului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asup ra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice,
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca
efect principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Hidroclorotiazidă
In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcoo l, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate apare potenţar ea hipotensiunii ortostatice.
6
Antidiabetice (aantidiabetice orale şi insulină):
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie dator ită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte antihipertensive
Efecte aditive.
Răşini de colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni , absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de
colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul
gastro -intestinal cu până la 85%, respectiv 43% .
Corticosteroizi, ACTH
Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokal iemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într -o măsură care să excludă utilizarea acestora.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant .
L itiu
Diureticele scad clearance- ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă
administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea d ozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hiper sensibilitate la
alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a
vitezei de golire gastrică.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofo sfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive
ale acestora .
Salicilaţi
În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra
si stemului nervos central.
Metildopa
În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat rapoarte izolate de anemie
hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complic aţiilor de tipul
gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
7
Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concom itent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiartimice de clasă Ia (de exemplu chini dină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiartimice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisul pridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Efecte asupra investigaţiilor diagnostice
Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale
paratiroidiene (vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH , laxative sti mulante sau glic irizină ( conținută de
lemn ul dulce)
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă . Cu toate cặ nu există date epidemiologice
controlate cu privire la riscul administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai
receptorilor de angiotensină II ), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. In
cazul î n care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
Lorista HD trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu Lorista HD în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 “Date
preclinice de siguranţă”).
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII în al 2- lea şi al 3-lea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
Dacă expunerea la Lorista HD a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat Lorista HD trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experien ţă limitată cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii , în special în timpul primului
trimestru . Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto -placentară.
Pe baza mecanism ului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în al doilea şi al
treilea trimestru de sarcinặ poate compromite transfuzia feto-placentară şi poate determina efecte
fetale şi neonatale , cum sunt: icter , tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie .
Hidroclorotiazidă nu trebuie să fie utilizatặ pentru tratamentul edemului de sarcinặ , hipertensiunii
gestaţ ionale sau preeclampsiei , din cauza riscului de scặdere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei
placentare , fără a avea un ef ect benefic asupra evoluţ iei bolii.
Hidroclorotiazidă nu trebuie să fie utilizatặ în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţială la femeile
gravide , cu excep ţia situaţiilor în care nu existặ niciun alt tratament alternativ
.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HD în timpul alăptării .
Hidroclorotiazida e ste excret ată în laptele uman. De aceea, nu se recomandă utilizarea Lorista HD în
timpul alăptării. Este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile
de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efect uat studii privind reac ţiile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea
tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse de mai jos sunt enumerate corespunzător clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi
în func ţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată d in datele disponibile).
În studiile clinice efectuate cu losartan potasic sare şi hidroclorotiazidă, nu s-au observat reacţii
adverse deosebite datorate acestei combinaţii. Reacţiile adverse s-au limitat la acelea care au fost
observate anterior cu losart an potasic şi/sau hidroclorotiazidă .
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi
hidroclorotiazidă.
Pe lângă aceste efecte, după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate următoarele reacţii
9
adverse:
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperpotasemie, creşteri ale
ALT
rare
S -au raportat reacţii adverse asociate tratamentului cu fiecare substanţă activă, utilizată individual, iar
aceste reacţii adverse pot, de asemenea, apărea în cazul utilizării losartan potasic/hidroclorotiazidă:
Losartan
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie, purpură Henoch-
Schönlein, echimoze, hemoliză
mai puțin frecvente
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune
arterială ortostatică, sternalgie,
angină pectorală, bloc AV de
gradul II, eveniment
cerebrovascular, infarct miocardic,
palpitații, aritmie (fibrilație atrială,
bradicardie sinusală, tahicardie,
tahicardie ventriculară, fibrilație
ventriculară)
mai puțin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus mai puțin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, arsuri/înțepături
oculare, conjunctivită, scăderea
acuității vizuale
mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală, greață, diaree,
dispepsie
frecvente
constipație, durere dentară,
xerostomie, flatulență, gastrită,
vărsături
mai puțin frecvente
pancreatită cu frecvenţă necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie fatigabilitate, durere
toracică
frecvente
edem facial, edem, febră mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcției hepatice cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacții anafilactice, angioedem,
urticarie
rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, gută mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
crampe musculare, durere de spate,
durere a membrului inferior,
mialgie
frecvente
durere de braț, durere de șold, edem
articular, durere de genunchi,
durere musculo- scheletică, durere a
umărului, r igiditate, artralgii,
artrite, coxalgie, fibromialgie,
slăbiciune musculară
mai puțin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută
10
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, amețeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie
periferică, tremor, migrenă, sincopă
mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, tulburare de anxietate,
tulburare de panică, confuzie,
depresie, vise anormale, tulburări
de somn, somnolență, tulburări de
memorie
mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
nicturie, poliurie, infecție a
tractului urinar
mai puțin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
scăderea libidoului, impotență mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
tuse, infecții ale tractului respirator
superior, congestie nazală, sinuzită,
afectare a sinusurilor
frecvente
disconfort faringian, faringită,
laringită, dispnee, bronșită,
epistaxis, rinită, congestie
respiratorie
mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
alopecie, dermatita, piele uscată,
eritem, înroșirea feței,
fotosensibilitate, prurit, erupții
cutanate, urticarie, transpirații
mai puțin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puțin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, scăderea ușoară a
hematocritului și hemoglobinei
frecvente
creșterea ușoară a uremiei și
creatininemiei
mai puțin frecvente
creșterea concentrațiilor enzimelor
hepatice și bilirubinei
foarte rare
Hidroclorotiazidă
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice
agranulocitoză, anemie aplastică,
anemie hemolitică, leucopenie,
purpură, trombocitopenie
mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacție anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, hiperglicemie,
hiperuricemie, hipokaliemie,
hiponatremie
mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee frecvente
Tulburări oculare vedere încețoșată tranzitoriu,
xantopsie
mai puțin frecvente
Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată)
mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
detresă respiratorie, inclusiv
pneumonită și edem pulmonar
mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale sialoadenită, spasme, iritarea
stomacului, greață, vărsături,
diaree, constipație
mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică), mai puțin frecvente
11
pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
fotosensibilitate, urticarie, necroliză
toxică epidermică
mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
crampe musculare mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
glicozurie, nefrită interstițială,
disfuncție renală, insuficiență
renală
mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febră, amețeli mai puțin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profes ioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
ht tp://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul cu Lorista HD la om. Tratamentul este simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Tratmentul cu Lorista HD trebuie întrerupt şi pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie. Măsurile sugerate includ inducerea vărsăturilor, dacă ingestia este recentă,
precum şi corectarea deshidratării, dezechilibrului electrolitic, comei hepatice şi
hipotensiunii arteriale prin procedurile stabilite.
Losartan
Sunt disponibile date limitate privin d supradozajul la om . Manifestările cele mai probabile ale
supradozajului ar putea fi hipotensiunea arterială şi tahicardia, dar, prin stimulare parasimpatică
(vagală), poate apărea, de asemenea, bradicardia. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică,
trebuie instituit tratament de susţinere.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ, nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Semnele şi simptomele cele mai frecvent observate sunt cele datorate depleţiei electrolitice
(hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratării rezultate prin diureză excesivă. Dacă s- au
administrat şi digitalice, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.
Nu a fost stabilit gradul în care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, cod ATC: C09DA01.
Losartan- Hidroclorotiazidă .
Substanţele active din Lorista HD exercită efecte aditive de scădere a tensiunii arteriale; reduc
tensiunea arterială mai mult decât dacă ar fi administrate în monoterapie . Acest efect este considerat
un rezultat al acţiunii complementare a celor două componente. Mai mult, ca rezultat al efectului său
diuretic , hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, scade
potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Administrarea de losartan blochează toate efectele
fiziologice importante ale angiotensinei II şi, prin inhibarea aldosteronului, poa te reduce pierderile de
potasiu induse de tratamentul diuretic.
12
S-a demonstrat că losartanul are un efect uricozuric uşor şi tranzitor. S-a observat că hidroclorotiazida
determină creşteri modeste ale acidului uric; asocierea de losartan şi hidroclorotiaz idă tinde să
atenueze hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al Lorista HD se menţine pentru o perioadă de 24 ore. În studiile clinice cu
durata de cel puţin un an, efectul antihipertensiv s- a menţinut prin administrarea de tratament
co ntinuu. În ciuda scăderii considerabile a tensiunii arteriale, administrarea Lorista HD nu a avut efect
clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg,
tensiunea arterială diastolică, măsurată la pacienţi în poziţia sezând, înainte de administrarea
medicamentului, a fost redusă, în medie, cu până la 13,2 mm Hg.
Lorista HD este eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţi bărbaţi şi femei, negri şi din alt e
rase, tineri (<65 ani) şi vârstnici (≥65 ani) şi este eficace pentru toate stadiile de hipertensiune
arterială
Losartan
Losartanul este un antagonist al receptorilor angiotensinei II (tip AT
1) administrat pe cale orală.
Angiotensina II, un vasoconstr ictor puternic, este este principalul hormon activ al sistemului renină -
angiotensină şi un factor important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale
Angiotensina II este legată de receptorul AT
1, prezent în multe ţesuturi (de exemplu, în muşchiul
neted vascular, suprarenale, rinichi şi inimặ) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv
vasoconstricţie şi eliberare de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează proliferarea
celulelor musculare netede . Losartanul blochează în mod selec
tiv receptorul AT
1. Losartanul şi
metabolitul său activ, derivat de acid carboxilic (E -3174), blochează toate efectele fiziologice
importante ale angiotensinei II, atât in vitro , cât şi in vivo, indiferent de sursă ori metodă de sinteză .
Losartanul nu pre zintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înreg istrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină .
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul, cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii
AT
1, decât pentru receptorii AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 de ori mai activ decât
losartanul, în funcţie de greutate.
Într -un studiu proiectat specific pentru a evalua incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan
comparativ cu pacienţii trataţi cu inhi bitori ai ECA, incidenţa tusei raportată de către pacienţii cărora li
s -a administrat losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară şi a fost semnificativ mai mică decât la
pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA. În plus, într -o analiză globală a 16 s tudii clinice de tip dublu
orb efectuate la 4131 pacienţi, incidenţa tusei raportată în mod spontan la pacienţii trataţi cu losartan a
fost similară (3,1%) cu cea raportată la pacienţii trataţi cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă
(4,1%), în timp ce incidenţa pentru inhibitorii ECA a fost 8,8%.
La pacienţi hipertensivi nediabetici cu proteinurie, administrarea de losartan potasic reduce
semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartanul menţine rata filtrării
glomerulare şi reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină o scădere a concentraţiei
plasmatice de acid uric (de obicei <0,4 mg/dL), lucru observat constant în timpul tratamentului pe
termen lung. Losartanul nu are niciun efect asupra reflexelor autonom e şi niciun efect susţinut asupra
concentraţiei plasmatice a norepinefrinei.
13
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de losartan de 25 mg şi 50 mg au determinat
efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi
scăderi ale presiunii fixe din capilarele pulmonare, rezistenţa vasculară sistemică, tensiunea arterială
medie sistemică şi frecvenţa cardiacă, şi o reducere a nivelelor circulatorii ale aldosteronului şi,
respectiv, noradrenalinei. L a pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii a fost dependentă
de doză.
Stud ii asupra hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi , la pacienţii cu hipertensiune
arterială esenţială uşoar ă până la moderată, a determinat o scădere considerabilă a tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurătorile tensiunii arteriale în momentul efectului minim (la 24 ore după
administrarea dozei) comparativ cu efectul concentraţiei plasmatice maxime (la 5-6 ore după
administrarea dozei) au demonstrat o scădere relativ lentă a tensiunii arteriale într -un interval de 24
ore. Efectul antihipertensiv a urmat ritmurile diurne biologice. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul
intervalului de dozare a cor espuns la aproximativ 70 - 80% din efectul obţinut după 5 - 6 ore de la
administrare.
Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound).Cu toată reducerea semnificativă a tensiunii arteriale , administrarea de
losartan nu a produs efecte clinice semnificative asupra frecvenţei cardiace .
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu
vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici .
Studiu LIFE
Studiul LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)a fost un studiu
clinic randomizat, triplu -orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârst ặ cuprins ặ
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie de ventricul stâng documentată ECG . Pacienţi au fost repartizaţi
randomizat pe tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg, o dată pe zi. Dacă nivelul
tensiunii arteriale ţintă (<140/90 mmHg) nu afost atins, în prima fază a fost asociată hidrocl orotiazida
(12,5 mg) şi apoi, la nevoie, doza de losartan sau atenolol a fost crescută până la 100 mg, o dată pe zi.
Pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, dacă a fost necesar, au fost asociate alte antihipertensive, cu
excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor de angiotensină II sau beta -blocante.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat fiind printr -o reducere a incidenţei combi nate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ la valori similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii la care criteriul principal final de
eva luare compus a fost atins, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în
principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus
riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere
95% 0,63- 0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au
prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomiten tă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s- a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
14
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardi ovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren l a un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazide. Mecanismul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie el ectrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept co nsecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină -aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de
angiotensină II tin de să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maximal la aproximativ 4 ore şi
durează aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj, formând un
metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv, la 3 -4 ore. Atunci când
medicamentul a fost administrat cu o masă standard, nu s-a observat un efect clinic semnificativ
asupra profilului concentraţiilor plasmatice ale losartanului.
Distribuţie
Losartan
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ se leagă ≥99% de proteinele plasmatice, în special de
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Studii efectuate la şobolan au arătat că
losartanul traversează foarte puţin, chiar deloc, bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida traversează bariera fetoplacentară, dar nu şi pe cea hematoencefalică şi este
excretată în laptele matern.
Metabolizare
Losartan
Aproximativ 14% dintr -o doz ă de losartan administrată intravenos sau oral, este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potas ic marcat radioactiv
15
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită losartanului şi metabolitului său activ. La
aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului în metabolitul
său activ.
În afară de me tabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi, incluzând doi metaboliţi principali
formaţi prin hidroxilarea lanţului lateral butilic şi un metabolit secundar, un glucuronoconjugat de N -2
tetrazol.
Eliminare
Losartan
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance- ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este
excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său
activ evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore şi,
respectiv, 6 -9 ore . În timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. După
administ rarea la om a unei doze orale de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35% din
radioactivitate este regăsită în urină şi 58% în fecale .
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată dar este eliminată rapid prin rinichi. Atunci când conc entraţiile
plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s -a observat că timpul de înjumătăţire
plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală se elimină nemodificată după
24 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Lo sartan- Hidroclorotiazidă
La pacienţii hipertensivi vârstnici, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său
activ şi absorbţia hidroclorotiazidei nu sunt diferite în mod semnificativ faţă de cele ale pacienţilor
hipertensivi tineri.
Losartan
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privi nd genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Toxicitatea potenţială a combinaţiei
losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu
durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificări le observate în cadrul studiilor
efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite,
hemoglobină , hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o
corelaţie histologică) şi modificări gastro -intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii,
16
eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea
losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de
gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr -o creştere uşoară a incidenţei
coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în
monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut
atunci când femelele gestante de şobolan au fost tr atate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza
tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
S tearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 cp
Macrogol 4000
Galben de chinolină ( E 104)
Talc
Dioxid de titan ( E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A nu se păstra la temperatu ri peste 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimea ambalajului : cutii cu blistere transparente (PVC -PVDC/Al) a 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,
60, 84, 90 sau 98 comprimate fil mate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Nov o mesto, Slovenia
17
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3691/2011/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Mai 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lorista HD 100 mg/ 25 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmate con ţine losartan potasic 100 mg , echivalent cu losartan 91,52 mg şi
hidroclorotiazidă 25 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 119,95 mg per comprimat.
Pen tru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate galbene, ovale, uşor biconvexe, cu dimensiuni de 8 mm/15 mm şi grosimea de
5,1- 6,1 m m.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipe rtensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată
corespunzător cu losartan sau hidroclorotiazidă în monoterapie.
4.2. Doze şi mod de administrare
Doze
Hipertensiune arterială
Losartanul şi hidroclorotiazida nu sunt de stinate utilizării ca tratament iniţial, ci la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu losartan potasic sau hidroclorotiazidă
administrate în monoterapie.
Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (losartan şi
hidroclorotiazidă).
Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la monoterapie la administrarea
combinaţiei fixe poate fi luată în considerare la pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlat ă
corespunzător.
Doza uzuală de întreţinere este de un comprimat de Lorista HD 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/HCTZ
12,5 mg) o dată pe zi. La pacienţ ii care nu răspund adecvat la Lorista HD 50 mg/12,5 mg, doza poate
fi crescută la un comprimat de Lorista H D 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/ HCTZ 25 mg) o dată pe
zi. Doza maximă este de un comprimat de Lorista HD 100 mg/25 mg o dată pe zi.
2
În general, efectul antihipertensiv maxim este obţinut în decurs de trei până la patru săptămâni de la
iniţierea tratament ului. Pentru pacienţii la care doza de losartan a crescut la 100 mg şi necesită un
control suplimentar al tensiunii arteriale, este disponibil Lorista HD 100/12,5 (losartan 100 mg/ HCTZ
12,5 mg.
Utilizare la p acienţi cu insuficienţa renală şi pacienţi hem odializaţi
La pacienţi cu insuficienţă renală moderată ( de exemplu, clearance-ul creatininei 30 -50 ml/min) nu
estenecesară ajustarea dozei iniţiale. Comprimatele de losartan şi hidroclorotiazidă nu sunt
recomandate pentru pacienţii hemodializaţi. Comprimat ele de losartan/HCTZ nu trebuie administrate
la pacienţi cu
insuficienţă renală severă (sau clearance- ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct.
4.3).
Utilizare la p acienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindica tă utilizarea Lorista HD (vezi pct. 4.3.).
Utilizare la p acienţi cu depleţie de volum intravasculară
Înainte de administrarea comprimatelor de losartan/HCTZ, trebuie corectat volumul intravascular
şi/sau depleţia de sodiu.
Persoane vârstnice
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Nu există experienţă clinică la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani . De aceea, asocierea
losartan/hidroclorotiazidă nu trebuie administrată la copii şi adolescenţi.
Mod de admi nistrare
Lorista HD poate fi administrat în asociere cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5
şi 5.1) .
Comprimatele Lorista HD trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.
Lorista HD poate fi administrat cu sau fără alimente
4.3 Contraindic aţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă , alţi derivaţi ai sulfonamidei (cum este hidroclorotiazida)
sau la oricare dintre excipienţi i enumeraţi la pct. 6.1.
- Hipokaliemia sau hipercalcemia rezistente la tratament.
- Insuficienţă hepatică severă; colestaza şi tulburări obstructive biliare.
- Hiponatremie refractară la tratament.
- Hiperuricemie/gută simptomatică.
- Trimestrele al 2 -lea şi al 3-lea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)
- Insuficienţă renală severă (clearance- ul creatininei < 30 ml/min).
- Anurie .
- Admi nistrarea concomitentă a Lorista HD cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi
1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Lo sartan
Angioedem
Pacienţii cu angioedem în antecedente (edem al feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii) trebuie
monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).
Hipotensiune arterială şi depleţie intravasculară de volum
3
La pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu datorită unei terapii diuretice intensive, dietă cu
restricţie de sare, diaree sau vărsături, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special
după prima doză.
Înaintea administrării Lorista HD, trebuie corectat volumul intravas cular şi/sau depleţia de sodiu (vezi
pct. 4.2. şi 4.3.).
Dezechilibru hidro -electrolitic
La pacienţii cu insuficienţă renală, cu sau fără diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se întâlnesc
frecvent şi trebuie corectate. De aceea, valorile concentr aţiilor plasmatice ale potasiului precum şi
clearance- ul creatininei trebuie monitorizate cu atenţie; în special pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi
cu un clearance al creatininei între 30 -50 ml/ min trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Nu este recomandat ă utilizarea asocierii losartan/hidroclorotiazidă cu diuretice care economisesc
potasiul, suplimente de potasiu şi substituente de sare care conţin potasiu (vezi pct. 4.5).
Insuficienţă hepatică
Pe baza datelor de farmacocinetică, c are demonstrează o creş tere semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale losartanului la pacienţii cu ciroză hepatică, se recomandă utilizarea cu precauţie a
Lorista HD la pecienţii cu istoric de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există
experienţă clinică privi nd administrarea losartanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. De
aceea, Lorista HD este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi
5.2).
Insuficienţă renală
Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron, au fost raportate modificări ale
funcţiei renale, inclusiv insuficienţă renală (în mod particular, la pacienţii a căror funcţie renală este
dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, cum sunt cei cu insuficienţă car diacă severă
sau disfuncţie renală preexistentă).
Similar altor medicamente care afectează sistemul renină- angiotensină-aldosteron, la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic au fost raportate, de
a semenea, creşteri ale ureei sanguine şi creatininei serice; aceste modificări ale funcţiei renale pot fi
reversibile după întreruperea tratamentului. Losartan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză d e arteră renală pe rinichi unic.
Transplant renal
Nu există experientă clinică în cazul pacienţilor cu transplant renal recent.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu antihipertensive ca re
acţionează prin inhibarea sistemului renină -angiotensină. De aceea, utilizarea Lorista HD nu este
recomandată la aceşti pacienţi.
Boală coronariană şi boală cerebrovasculară
Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii art eriale la pacienţi cu
afecţiune ischemică cardiovasculară şi cerebrovasculară poate determina infarct miocardic acut sau
accident vascular cerebral .
Insuficienţă cardiacă
Similar altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină- angiotensină, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală, există risc de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală (deseori acută).
Stenoză de valvă mitrală şi aortică, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză aortică sau
mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.
4
Diferenţe etnice
Cum s -a observat în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul şi ceilalţi
antagonişti ai angiotensinei sunt aparent mai puţin eficienţi în scăderea tensiunii arteriale la persoanele
de rasă neagră decât la persoanele de altă rasă, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor
scăzute ale reninei în rândul populaţiei hi pertensive de rasă neagră.
Sarcină
Tratamentul cu ARAII nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului
cu ARAII se consideră esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament
antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul
diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un
tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Blocare a dublă a sistemului renină -angiotensină -aldosteron (SRAA )
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi d e
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
In hibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hidroclorotiazidă
Hipotensiune arterială şi dezechilibru hidro-electrolitic
Similar tuturor tratamentelor antihipertensive, la unii pacienţi poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică. Pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie pentru depistarea semnelor clinice ale
dezechilibrului hidric sau electrolitic, de exemplu depleţie de volum, hiponatremie, alcaloză
hipocloremic ă, hipomagneziemie sau hipokaliemie, care pot să apară în timpul diareei intercurente sau
vărsăturilor. La aceşti pacienţi trebuie efectuate determinări periodice ale electroliţilor serici, la
intervale adecvate de timp. Pe vreme caniculară, la pacienţii cu edeme poate să apară hiponatremie
diluţională .
Efecte metabolice şi endocrine
Tratamentul cu tiazide poate modifica toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină (vezi pct. 4.5). În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul
zaharat latent poate deveni manifest. Tiazidele pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina
creşterea uşoară şi intermitentă a calciului seric. O hipercalcemie marcată poate fi indicatorul unui
hiperparatiroidi sm latent.
Administrarea tiazidelor trebuie întreruptă înaintea efectuării testelor pentru funcţia paratiroidiană.
Tratamentul cu diuretice tiazidice poate fi asociat cu creşteri ale valorilor colesterolemiei şi
trigliceridemiei.
La unii pacienţi, tr atamentul cu tiazide poate precipita hiperuricemia şi/sau guta. Deoarece losartanul
scade concentraţia acidului uric, combinaţia de losartan cu hidroclorotiazidă atenuează hiperuricemia
indusă de diuretic.
Insuficienţă hepatică
Tiazidele trebuie utiliza te cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece aceasta poate determina colestază intrahepatică, iar modificări minore ale
echilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică .
Lorista HD este contrain dicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi
5.2).
5
La pacienţii cărora li se administrează tiazide, cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic,
pot apărea reacţii de hipersensibilitate. În urma administrării de tiazide au fost raportate exacerbări sau
activări ale lupusului eritematos sistemic.
Excipienţi
Lorista HD conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de
lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Losartan
S -a raportat că rifampicina şi fluconazolul reduc valorile metabolitului activ. Consecinţele clinice ale
acestor interacţiuni nu au fost evaluate.
Similar altor medicamente care blochează angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea
concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren,
amilorid), suplimente de potasiu sau substituenţ i de sare alimentară care conţin potasiu poate
determina creşteri ale potasemiei. Administrarea concomitentă nu este recomandată.
Similar altor medicamente care modifică excreţia sodiului, excreţia litiului poate fi redusă. De aceea,
valorile litiului se ric trebuie monitorizate cu atenţie în cazul în care sărurile de litiu sunt administrate
concomitent cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II.
În cazul în care antagoniştii de angiotensină II sunt administraţi simultan cu medicamente AINS (de
exemplu inhibitori selectivi de COX -2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) şi AINS
non- selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitentă de antagonişti ai
angiotensinei II sau diuretice şi AINS poate determina creşte rea riscului de deteriorare a funcţiei
renale, inclusiv posibilă insuficienţă renală acută, şi o creştere a potasemiei, în special la pacienţii cu
insuficienţă renală preexistentă. Combinaţia losartan/hidroclorotiazidă trebuie administrată cu
precauţie în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie luată în considerare
monitorizarea funcţiei renale după începerea tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.
La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă care sunt trataţi cu medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază -2, administrarea concomitentă a
antagoniştilor receptorilor de angiotensină II poate determina deteriorarea suplimentară a funcţiei
renale. Aceste efecte sunt de obicei reversibile.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină -
angiotensină -aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliski renului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asup ra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Alte substanţe care induc hipotensiune arterială cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice,
baclofen, amifostin: utilizarea concomitentă cu aceste medicamente care scad tensiunea arterială, ca
efect principal sau secundar, poate creşte riscul de hipotensiune arterială.
Hidroclorotiazidă
In cazul administrării concomitente, următoarele medicamente pot interacţiona cu diureticele tiazidice:
Alcoo l, barbiturice, narcotice sau antidepresive:
Poate apare potenţar ea hipotensiunii ortostatice.
6
Antidiabetice (aantidiabetice orale şi insulină):
Tratamentul cu o tiazidă poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
medicamentului antidiabetic. Metforminul trebuie utilizat cu precauţie dator ită riscului de acidoză
lactică determinat de posibila insuficienţă renală asociată hidroclorotiazidei.
Alte antihipertensive
Efecte aditive.
Răşini de colestiramină şi colestipol
În prezenţa răşinilor schimbătoare de ioni , absorbţia hidroclorotiazidei este redusă. O doză unică de
colestiramină sau colestipol poate lega hidroclorotiazida, reducând absorbţia acesteia din tractul
gastro -intestinal cu până la 85%, respectiv 43% .
Corticosteroizi, ACTH
Accentuarea depleţiei de electroliţi, în special hipokal iemie.
Amine presoare (de exemplu, adrenalină)
Efectul presor al aminelor poate fi redus, dar nu într -o măsură care să excludă utilizarea acestora.
Miorelaxante nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină)
Posibilă creştere a răspunsului la miorelaxant .
L itiu
Diureticele scad clearance- ul renal al litiului şi cresc riscul de toxicitate al litiului; nu se recomandă
administrarea concomitentă.
Medicamente utilizate în tratamentul gutei (probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)
Poate fi necesară ajustarea d ozei de medicament uricozuric, deoarece hidroclorotiazida poate creşte
concentraţia serică a acidului uric. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă.
Administrarea concomitentă de tiazide poate creşte incidenţa reacţiilor de hiper sensibilitate la
alopurinol.
Anticolinergice (de exemplu atropină, biperiden)
Creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a
vitezei de golire gastrică.
Medicamente citotoxice (de exemplu ciclofo sfamidă, metotrexat)
Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice şi pot potenţa efectele mielosupresive
ale acestora .
Salicilaţi
În cazul dozelor mari de salicilaţi, hidroclorotiazida poate creşte efectul toxic al acestora asupra
si stemului nervos central.
Metildopa
În cazul utilizării concomitente de hidroclorotiazidă şi metildopa, au existat rapoarte izolate de anemie
hemolitică.
Ciclosporină
Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul hiperuricemiei şi al complic aţiilor de tipul
gutei.
Glicozide digitalice
Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidă pot favoriza declanşarea aritmiilor cardiace
induse de digitalice.
7
Medicamente a căror acţiune este influenţată de dezechilibrul potasemiei
Este recomandată monitorizarea periodică a potasemiei şi efectuarea ECG în cazul administrării
losartan/hidroclorotiazidă concomitent cu medicamente a căror acţiune este influenţată de
dezechilibrul potasemiei (de exemplu, glicozide digitalice şi antiaritmice) şi concom itent cu
următoarele medicamente (inclusiv unele antiaritmice) care induc torsada vârfurilor (tahicardie
ventriculară), hipokaliemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor (tahicardie ventriculară):
- Antiartimice de clasă Ia (de exemplu chini dină, hidrochinidină, disopiramidă).
- Antiartimice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă).
- Unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisul pridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol).
- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină,
pentamidină, terfenadină, vincamină i.v.).
Săruri de calciu
Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei scăzute a acestuia. Dacă
trebuie prescrise suplimente de calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu trebuie
ajustată corespunzător.
Efecte asupra investigaţiilor diagnostice
Datorită efectelor asupra metabolismului calciului, tiazidele pot influenţa testele funcţionale
paratiroidiene (vezi pct. 4.4).
Carbamazepină
Risc de hiponatremie simptomatică. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică.
Substanţe de contrast iodate
În cazul deshidratării induse de diuretice, apare un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special
la administrarea dozelor mari de substanţe iodate.
Pacienţii trebuie rehidrataţi înainte de administrare.
Amfotericină B (parenteral), corticosteroizi, ACTH , laxative sti mulante sau glic irizină ( conținută de
lemn ul dulce)
Hidroclorotiazida poate accentua dezechilibrul electrolitic, în special hipokaliemia.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina:
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă . Cu toate cặ nu există date epidemiologice
controlate cu privire la riscul administrării de inhibitori ai receptorilor angiotensinei II (antagonişti ai
receptorilor de angiotensină II ), pot exista riscuri similare pentru această clasă de medicamente. In
cazul î n care continuarea tratamentului cu ARAII nu este considerată esenţială, pacientele care
planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă
stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu
Lorista HD trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu Lorista HD în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte
fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce
toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3 “Date
preclinice de siguranţă”).
Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea
ARAII în al 2- lea şi al 3-lea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
8
Dacă expunerea la Lorista HD a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea
ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ale căror mame au utilizat Lorista HD trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Hidroclorotiazidă
Există o experien ţă limitată cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii , în special în timpul primului
trimestru . Studiile la animale sunt insuficiente.
Hidroclorotiazida traversează bariera feto -placentară.
Pe baza mecanism ului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în al doilea şi al
treilea trimestru de sarcinặ poate compromite transfuzia feto-placentară şi poate determina efecte
fetale şi neonatale , cum sunt: icter , tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie .
Hidroclorotiazidă nu trebuie să fie utilizatặ pentru tratamentul edemului de sarcinặ , hipertensiunii
gestaţ ionale sau preeclampsiei , din cauza riscului de scặdere a volumului plasmatic şi hipoperfuziei
placentare , fără a avea un ef ect benefic asupra evoluţ iei bolii.
Hidroclorotiazidă nu trebuie să fie utilizatặ în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţială la femeile
gravide , cu excep ţia situaţiilor în care nu existặ niciun alt tratament alternativ
.
Alăptarea
Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Lorista HD în timpul alăptării .
Hidroclorotiazida e ste excret ată în laptele uman. De aceea, nu se recomandă utilizarea Lorista HD în
timpul alăptării. Este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile
de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau
prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au efect uat studii privind reac ţiile asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că, în timpul administrării tratamentului antihipertensiv, în special la iniţierea
tratamentului sau la creşterea dozei, pot să apară, ocazional, ameţeli sau somnolenţă.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse de mai jos sunt enumerate corespunzător clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi
în func ţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10);
Frecvente (≥1/100 şi <1/10);
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);
Rare (≥1/10000 şi <1/1000);
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată d in datele disponibile).
În studiile clinice efectuate cu losartan potasic sare şi hidroclorotiazidă, nu s-au observat reacţii
adverse deosebite datorate acestei combinaţii. Reacţiile adverse s-au limitat la acelea care au fost
observate anterior cu losart an potasic şi/sau hidroclorotiazidă .
În studiile clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arterială esenţială, senzaţia de ameţeală a
fost singura reacţie adversă raportată ca fiind asociată administrării medicamentului şi care a apărut cu
o incidenţă mai mare decât la placebo la 1% sau mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu losartan şi
hidroclorotiazidă.
Pe lângă aceste efecte, după punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate următoarele reacţii
9
adverse:
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hepatobiliare Hepatită rare
Investigaţii diagnostice Hiperpotasemie, creşteri ale
ALT
rare
S -au raportat reacţii adverse asociate tratamentului cu fiecare substanţă activă, utilizată individual, iar
aceste reacţii adverse pot, de asemenea, apărea în cazul utilizării losartan potasic/hidroclorotiazidă:
Losartan
Următoarele reacţii adverse au fost raportate pentru losartan în studii clinice și din experienţa de după
punerea pe piaţă.
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice
anemie, purpură Henoch-
Schönlein, echimoze, hemoliză
mai puțin frecvente
Tulburări cardiace hipotensiune arterială, hipotensiune
arterială ortostatică, sternalgie,
angină pectorală, bloc AV de
gradul II, eveniment
cerebrovascular, infarct miocardic,
palpitații, aritmie (fibrilație atrială,
bradicardie sinusală, tahicardie,
tahicardie ventriculară, fibrilație
ventriculară)
mai puțin frecvente
Tulburări acustice şi
vestibulare
vertij, tinitus mai puțin frecvente
Tulburări oculare vedere neclară, arsuri/înțepături
oculare, conjunctivită, scăderea
acuității vizuale
mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale durere abdominală, greață, diaree,
dispepsie
frecvente
constipație, durere dentară,
xerostomie, flatulență, gastrită,
vărsături
mai puțin frecvente
pancreatită cu frecvenţă necunoscută
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
astenie fatigabilitate, durere
toracică
frecvente
edem facial, edem, febră mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare tulburări ale funcției hepatice cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacții anafilactice, angioedem,
urticarie
rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, gută mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
crampe musculare, durere de spate,
durere a membrului inferior,
mialgie
frecvente
durere de braț, durere de șold, edem
articular, durere de genunchi,
durere musculo- scheletică, durere a
umărului, r igiditate, artralgii,
artrite, coxalgie, fibromialgie,
slăbiciune musculară
mai puțin frecvente
rabdomioliză cu frecvenţă necunoscută
10
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee, amețeli frecvente
nervozitate, parestezii, neuropatie
periferică, tremor, migrenă, sincopă
mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie frecvente
anxietate, tulburare de anxietate,
tulburare de panică, confuzie,
depresie, vise anormale, tulburări
de somn, somnolență, tulburări de
memorie
mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
nicturie, poliurie, infecție a
tractului urinar
mai puțin frecvente
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
scăderea libidoului, impotență mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
tuse, infecții ale tractului respirator
superior, congestie nazală, sinuzită,
afectare a sinusurilor
frecvente
disconfort faringian, faringită,
laringită, dispnee, bronșită,
epistaxis, rinită, congestie
respiratorie
mai puțin frecvente
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
alopecie, dermatita, piele uscată,
eritem, înroșirea feței,
fotosensibilitate, prurit, erupții
cutanate, urticarie, transpirații
mai puțin frecvente
Tulburări vasculare vasculită mai puțin frecvente
Investigaţii diagnostice hiperkaliemie, scăderea ușoară a
hematocritului și hemoglobinei
frecvente
creșterea ușoară a uremiei și
creatininemiei
mai puțin frecvente
creșterea concentrațiilor enzimelor
hepatice și bilirubinei
foarte rare
Hidroclorotiazidă
Sisteme de organe Reacție adversă Frecvență
Tulburări hematologice şi
limfatice
agranulocitoză, anemie aplastică,
anemie hemolitică, leucopenie,
purpură, trombocitopenie
mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar
reacție anafilactică rare
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
anorexie, hiperglicemie,
hiperuricemie, hipokaliemie,
hiponatremie
mai puțin frecvente
Tulburări psihice insomnie mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului
nervos
cefalee frecvente
Tulburări oculare vedere încețoșată tranzitoriu,
xantopsie
mai puțin frecvente
Tulburări vasculare angeită necrozantă (vasculită,
vasculită cutanată)
mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
detresă respiratorie, inclusiv
pneumonită și edem pulmonar
mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale sialoadenită, spasme, iritarea
stomacului, greață, vărsături,
diaree, constipație
mai puțin frecvente
Tulburări hepatobiliare icter (colestază intrahepatică), mai puțin frecvente
11
pancreatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
fotosensibilitate, urticarie, necroliză
toxică epidermică
mai puțin frecvente
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
crampe musculare mai puțin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
glicozurie, nefrită interstițială,
disfuncție renală, insuficiență
renală
mai puțin frecvente
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
febră, amețeli mai puțin frecvente
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profes ioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
ht tp://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul cu Lorista HD la om. Tratamentul este simptomatic şi de
susţinere a funcţiilor vitale. Tratmentul cu Lorista HD trebuie întrerupt şi pacientul trebuie
supravegheat cu atenţie. Măsurile sugerate includ inducerea vărsăturilor, dacă ingestia este recentă,
precum şi corectarea deshidratării, dezechilibrului electrolitic, comei hepatice şi
hipotensiunii arteriale prin procedurile stabilite.
Losartan
Sunt disponibile date limitate privin d supradozajul la om . Manifestările cele mai probabile ale
supradozajului ar putea fi hipotensiunea arterială şi tahicardia, dar, prin stimulare parasimpatică
(vagală), poate apărea, de asemenea, bradicardia. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică,
trebuie instituit tratament de susţinere.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ, nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
Hidroclorotiazidă
Semnele şi simptomele cele mai frecvent observate sunt cele datorate depleţiei electrolitice
(hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratării rezultate prin diureză excesivă. Dacă s- au
administrat şi digitalice, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.
Nu a fost stabilit gradul în care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II şi diuretice, cod ATC: C09DA01.
Losartan- Hidroclorotiazidă .
Substanţele active din Lorista HD exercită efecte aditive de scădere a tensiunii arteriale; reduc
tensiunea arterială mai mult decât dacă ar fi administrate în monoterapie . Acest efect este considerat
un rezultat al acţiunii complementare a celor două componente. Mai mult, ca rezultat al efectului său
diuretic , hidroclorotiazida creşte activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia de aldosteron, scade
potasemia şi creşte concentraţiile angiotensinei II. Administrarea de losartan blochează toate efectele
fiziologice importante ale angiotensinei II şi, prin inhibarea aldosteronului, poa te reduce pierderile de
potasiu induse de tratamentul diuretic.
12
S-a demonstrat că losartanul are un efect uricozuric uşor şi tranzitor. S-a observat că hidroclorotiazida
determină creşteri modeste ale acidului uric; asocierea de losartan şi hidroclorotiaz idă tinde să
atenueze hiperuricemia indusă de diuretic.
Efectul antihipertensiv al Lorista HD se menţine pentru o perioadă de 24 ore. În studiile clinice cu
durata de cel puţin un an, efectul antihipertensiv s- a menţinut prin administrarea de tratament
co ntinuu. În ciuda scăderii considerabile a tensiunii arteriale, administrarea Lorista HD nu a avut efect
clinic semnificativ asupra frecvenţei cardiace.
În studiile clinice, după 12 săptămâni de tratament cu losartan 50 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg,
tensiunea arterială diastolică, măsurată la pacienţi în poziţia sezând, înainte de administrarea
medicamentului, a fost redusă, în medie, cu până la 13,2 mm Hg.
Lorista HD este eficace în reducerea tensiunii arteriale la pacienţi bărbaţi şi femei, negri şi din alt e
rase, tineri (<65 ani) şi vârstnici (≥65 ani) şi este eficace pentru toate stadiile de hipertensiune
arterială
Losartan
Losartanul este un antagonist al receptorilor angiotensinei II (tip AT
1) administrat pe cale orală.
Angiotensina II, un vasoconstr ictor puternic, este este principalul hormon activ al sistemului renină -
angiotensină şi un factor important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale
Angiotensina II este legată de receptorul AT
1, prezent în multe ţesuturi (de exemplu, în muşchiul
neted vascular, suprarenale, rinichi şi inimặ) şi induce anumite reacţii biologice importante, inclusiv
vasoconstricţie şi eliberare de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimulează proliferarea
celulelor musculare netede . Losartanul blochează în mod selec
tiv receptorul AT
1. Losartanul şi
metabolitul său activ, derivat de acid carboxilic (E -3174), blochează toate efectele fiziologice
importante ale angiotensinei II, atât in vitro , cât şi in vivo, indiferent de sursă ori metodă de sinteză .
Losartanul nu pre zintă un efect agonist şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice
importante pentru reglarea cardiovasculară. Mai mult decât atât, losartanul nu inhibă ECA
(kininaza II), enzima care degradează bradikinina. În consecinţă, nu se înreg istrează potenţarea
reacţiilor adverse mediate de bradikinină .
În timpul administrării de losartan, suprimarea feedback- ului negativ al angiotensinei II asupra
secreţiei de renină, duce la creşterea activităţii reninei plasmatice (ARP). Creşterea ARP conduce la
creşterea concentraţiilor angiotensinei II în plasmă. Chiar în condiţiile acestor creşteri, activitatea
antihipertensivă şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron sunt menţinute, indicând blocarea
eficace a receptorului angiotensinei II. După întreruperea administrării de losartan, valorile ARP şi
angiotensinei II au scăzut în trei zile până la valorile iniţiale.
Atât losartanul, cât şi principalul său metabolit activ prezintă o afinitate mai mare pentru receptorii
AT
1, decât pentru receptorii AT2. Metabolitul activ este de 10 până la 40 de ori mai activ decât
losartanul, în funcţie de greutate.
Într -un studiu proiectat specific pentru a evalua incidenţa tusei la pacienţii trataţi cu losartan
comparativ cu pacienţii trataţi cu inhi bitori ai ECA, incidenţa tusei raportată de către pacienţii cărora li
s -a administrat losartan sau hidroclorotiazidă a fost similară şi a fost semnificativ mai mică decât la
pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA. În plus, într -o analiză globală a 16 s tudii clinice de tip dublu
orb efectuate la 4131 pacienţi, incidenţa tusei raportată în mod spontan la pacienţii trataţi cu losartan a
fost similară (3,1%) cu cea raportată la pacienţii trataţi cu placebo (2,6%) sau hidroclorotiazidă
(4,1%), în timp ce incidenţa pentru inhibitorii ECA a fost 8,8%.
La pacienţi hipertensivi nediabetici cu proteinurie, administrarea de losartan potasic reduce
semnificativ proteinuria, excreţia fracţionată de albumină şi IgG. Losartanul menţine rata filtrării
glomerulare şi reduce fracţia de filtrare. În general, losartanul determină o scădere a concentraţiei
plasmatice de acid uric (de obicei <0,4 mg/dL), lucru observat constant în timpul tratamentului pe
termen lung. Losartanul nu are niciun efect asupra reflexelor autonom e şi niciun efect susţinut asupra
concentraţiei plasmatice a norepinefrinei.
13
La pacienţii cu insuficienţă ventriculară stângă, dozele de losartan de 25 mg şi 50 mg au determinat
efecte hemodinamice şi neurohormonale pozitive, caracterizate prin creşterea indexului cardiac şi
scăderi ale presiunii fixe din capilarele pulmonare, rezistenţa vasculară sistemică, tensiunea arterială
medie sistemică şi frecvenţa cardiacă, şi o reducere a nivelelor circulatorii ale aldosteronului şi,
respectiv, noradrenalinei. L a pacienţii cu insuficienţă cardiacă, apariţia hipotensiunii a fost dependentă
de doză.
Stud ii asupra hipertensiunii arteriale
În studiile clinice controlate, administrarea losartanului o dată pe zi , la pacienţii cu hipertensiune
arterială esenţială uşoar ă până la moderată, a determinat o scădere considerabilă a tensiunii arteriale
sistolice şi diastolice. Măsurătorile tensiunii arteriale în momentul efectului minim (la 24 ore după
administrarea dozei) comparativ cu efectul concentraţiei plasmatice maxime (la 5-6 ore după
administrarea dozei) au demonstrat o scădere relativ lentă a tensiunii arteriale într -un interval de 24
ore. Efectul antihipertensiv a urmat ritmurile diurne biologice. Scăderea tensiunii arteriale la sfârşitul
intervalului de dozare a cor espuns la aproximativ 70 - 80% din efectul obţinut după 5 - 6 ore de la
administrare.
Întreruperea administrării losartanului la pacienţii hipertensivi nu a determinat o creştere brutală a
tensiunii arteriale (rebound).Cu toată reducerea semnificativă a tensiunii arteriale , administrarea de
losartan nu a produs efecte clinice semnificative asupra frecvenţei cardiace .
Eficacitatea losartanului este similară la bărbaţi şi femei şi la pacienţii hipertensivi mai tineri (cu
vârsta sub 65 ani) şi cei vârstnici .
Studiu LIFE
Studiul LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)a fost un studiu
clinic randomizat, triplu -orb, controlat activ, efectuat la 9193 pacienţi hipertensivi cu vârst ặ cuprins ặ
între 55 şi 80 ani, cu hipertrofie de ventricul stâng documentată ECG . Pacienţi au fost repartizaţi
randomizat pe tratament cu losartan 50 mg o dată pe zi sau atenolol 50 mg, o dată pe zi. Dacă nivelul
tensiunii arteriale ţintă (<140/90 mmHg) nu afost atins, în prima fază a fost asociată hidrocl orotiazida
(12,5 mg) şi apoi, la nevoie, doza de losartan sau atenolol a fost crescută până la 100 mg, o dată pe zi.
Pentru atingerea tensiunii arteriale ţintă, dacă a fost necesar, au fost asociate alte antihipertensive, cu
excepţia inhibitorilor ECA, antagoniştilor de angiotensină II sau beta -blocante.
Durata medie a perioadei de urmărire a fost 4,8 ani.
Criteriul principal final de evaluare a fost compus din morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară,
măsurat fiind printr -o reducere a incidenţei combi nate a decesului de cauză cardiovasculară,
accidentului vascular cerebral şi infarctului miocardic. Tensiunea arterială a fost scăzută în mod
semnificativ la valori similare în cele două grupuri. Pentru pacienţii la care criteriul principal final de
eva luare compus a fost atins, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13%
(p=0,021, interval de încredere 95% 0,77- 0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuită în
principal unei reduceri a incidenţei accidentului vascular cerebral. Tratamentul cu losartan a redus
riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de încredere
95% 0,63- 0,89). Ratele pentru decesul de cauză cardiovasculară şi pentru infarctul miocardic nu au
prezentat diferenţe semnificative între grupurile de tratament.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON -D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomiten tă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON -D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s- a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
14
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardi ovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren l a un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s- a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s -a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s -a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s- a administrat
placebo.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida este un diuretic din clasa tiazide. Mecanismul efectului antihipertensiv al
diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele acţionează asupra mecanismului renal
tubular de reabsorbţie el ectrolitică crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi
aproximativ echivalente. Acţiunea diuretică a hidroclorotizidei reduce volumul plasmatic, creşte
activitatea reninei plasmatice şi creşte secreţia de aldosteron, având drept co nsecinţă creşteri ale
potasiului urinar şi pierderi de bicarbonat, şi scăderi ale potasiul seric. Legătura renină -aldosteron este
mediată de angiotensina II şi, de aceea, administrarea în asociere a unui antagonist al receptorilor de
angiotensină II tin de să anuleze pierderile de potasiu asociate administrării de diuretice tiazidice.
După administrare orală, diureza se instalează în 2 ore, cu efect maximal la aproximativ 4 ore şi
durează aproximativ 6 până la 12 ore, efectul antihipertensiv persistând până la 24 ore.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Losartan
După administrare orală, losartanul este bine absorbit şi este metabolizat la primul pasaj, formând un
metabolit activ, acidul carboxilic şi alţi metaboliţi inactivi. Biodisponibilitatea sistemică a
comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale
losartanului şi ale metabolitului său activ este atinsă la 1 oră şi, respectiv, la 3 -4 ore. Atunci când
medicamentul a fost administrat cu o masă standard, nu s-a observat un efect clinic semnificativ
asupra profilului concentraţiilor plasmatice ale losartanului.
Distribuţie
Losartan
Atât losartanul, cât şi metabolitul său activ se leagă ≥99% de proteinele plasmatice, în special de
albumine. Volumul de distribuţie al losartanului este de 34 l. Studii efectuate la şobolan au arătat că
losartanul traversează foarte puţin, chiar deloc, bariera hematoencefalică.
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida traversează bariera fetoplacentară, dar nu şi pe cea hematoencefalică şi este
excretată în laptele matern.
Metabolizare
Losartan
Aproximativ 14% dintr -o doz ă de losartan administrată intravenos sau oral, este transformată în
metabolitul său activ. După administrarea orală sau intravenoasă de losartan potas ic marcat radioactiv
15
cu 14C, radioactivitatea plasmatică circulantă este atribuită losartanului şi metabolitului său activ. La
aproximativ 1% dintre subiecţii studiaţi s -a observat o conversie minimă a losartanului în metabolitul
său activ.
În afară de me tabolitul activ se formează şi metaboliţi inactivi, incluzând doi metaboliţi principali
formaţi prin hidroxilarea lanţului lateral butilic şi un metabolit secundar, un glucuronoconjugat de N -2
tetrazol.
Eliminare
Losartan
Clearance- ul plasmatic al losartanului şi al metabolitului său activ este de aproximativ 600 ml/min şi,
respectiv de 50 ml/min. Clearance- ul renal al losartanului şi al metabolitului său activ este de
aproximativ 74 ml/min şi, respectiv de 26 ml/min. Când losartanul este administrat pe cale orală,
aproximativ 4% din doză este excretată nemodificată prin urină şi aproximativ 6% din doză este
excretată prin urină sub formă de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului şi a metabolitului său
activ evoluează liniar la doze orale de losartan potasic de până la 200 mg.
După administrarea orală, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ scad
poliexponenţial cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 2 ore şi,
respectiv, 6 -9 ore . În timpul administrării o dată pe zi a 100 mg, nici losartanul şi nici metabolitul său
activ nu se acumulează semnificativ în plasmă.
La eliminarea losartanului şi a metaboliţilor săi contribuie atât excreţia biliară cât şi cea urinară. După
administ rarea la om a unei doze orale de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35% din
radioactivitate este regăsită în urină şi 58% în fecale .
Hidroclorotiazidă
Hidroclorotiazida nu este metabolizată dar este eliminată rapid prin rinichi. Atunci când conc entraţiile
plasmatice au fost urmărite pe o perioadă de cel puţin 24 ore, s -a observat că timpul de înjumătăţire
plasmatică variază între 5,6 şi 14,8 ore. Cel puţin 61% din doza orală se elimină nemodificată după
24 ore.
Grupe speciale de pacienţi
Lo sartan- Hidroclorotiazidă
La pacienţii hipertensivi vârstnici, concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său
activ şi absorbţia hidroclorotiazidei nu sunt diferite în mod semnificativ faţă de cele ale pacienţilor
hipertensivi tineri.
Losartan
După administrarea orală la pacienţi cu ciroză hepatică alcoolică uşoară până la moderată,
concentraţiile plasmatice ale losartanului şi ale metabolitului său activ au fost de 5 ori, respectiv
1,7 ori mai mari decât cele observate la bărbaţi voluntari tineri.
Nici losartanul, nici metabolitul său activ nu pot fi eliminaţi prin hemodializă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privi nd genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Toxicitatea potenţială a combinaţiei
losartan/hidroclorotiazidă după administrarea orală a fost evaluată în studii de toxicitate cronică cu
durata de până la şase luni, efectuate la şobolan şi câine, iar modificări le observate în cadrul studiilor
efectuate cu această asociere au fost determinate în principal de componenta losartan. Administrarea
combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă a derminat o scădere a parametrilor seriei eritrocitare (eritrocite,
hemoglobină , hematocrit), o creştere a valorii N -ureei serice, o scădere a greutăţii inimii (fără o
corelaţie histologică) şi modificări gastro -intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceraţii,
16
eroziuni, hemoragii). Nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani sau iepuri trataţi cu asocierea
losartan/hidroclorotiazidă. Atunci când femelele au fost tratate înainte de şi în tot cursul perioadei de
gestaţie, a fost observată toxicitate fetală la şobolani, evidenţiată printr -o creştere uşoară a incidenţei
coastelor supranumerare la generaţia F1. Aşa cum s-a observat în studii efectuate cu losartan în
monoterapie, reacţiile adverse fetale şi neonatale, incluzând toxicitate renală şi deces fetal, au apărut
atunci când femelele gestante de şobolan au fost tr atate cu asocierea losartan/hidroclorotiazidă în faza
tardivă a perioadei de gestaţie şi/sau în timpul alăptării.
6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
S tearat de magneziu
Film:
Hipromeloză 6 cp
Macrogol 4000
Galben de chinolină ( E 104)
Talc
Dioxid de titan ( E 171)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale de păstrare
A nu se păstra la temperatu ri peste 30°C. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de
umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Mărimea ambalajului : cutii cu blistere transparente (PVC -PVDC/Al) a 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,
60, 84, 90 sau 98 comprimate fil mate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Nov o mesto, Slovenia
17
8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
3691/2011/01- 12
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂ RI SAU A REÎNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări:
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Septembrie 2011
10. DATA REVIZUIRII TEXT ULUI
Mai 2015
