HEXORALETTEN N 5 mg+1,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
HEXORALETTEN N 5 mg+1,5 mg pastile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O pastil ă conţine 5 mg diclorhidrat de clorhexidină şi 1,5 mg benzocaină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pastilă
Pastile biconvexe, opace, de culoare alb gălbuie până la gri/gri gălbui, cu gust dulce, răcoritor, uş or
anestezic.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Pentru reducerea temporară a numărului de bacterii din cavitatea oro -faringiană şi pentru tratamentul
durerilor faringiene, în inflamaţia mucoasei bucale (stomatită şi/sau gingivită).
Prevenirea infecţiilor şi/sau a inflamaţiilor cavităţii b ucale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani)
Se administreaz ă o pastilă de mai multe ori pe zi. Dac ă este necesar, se poate lua o pastilă la fiecare 1- 2 ore,
până la maximum 8 pastile pe zi în doze divizate care să nu depăşească 1 comprimat .
Copii (4- 12 ani)
Doza maximă recomandată este de 4 pastile pe zi în doze divizate care să nu depăşească 1 comprimat.
Vârstnici
Nu este necesar ă modificarea dozelor.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesar ă modificarea do zelor.
2
Notă pentru diabetici
Conţinutul în glucide al unei pastile corespunde cu 0,1 unităţi de pâine.
Pastila trebuie lăsată să se dizolve lent în gură.
Tratamentul trebuie început cât mai repede posibil de la instalarea primelor simptome şi continuat ca măsură
preventivă mai multe zile după ce simptomele s- au ameliorat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliza re
Benzocaina poate cauza methemoglobinemie (vezi pct. 4.8).
Aceasta boală se caracterizează prin simptome cum ar fi de paloare, albăstrirea pielii, a buzelor, şi a paturilor
unghiale, dureri de cap, ameţeli, dificultăţi de respiraţie, oboseală, şi tahi cardie.
Acestea indică un nivel moderat până la sever de methemoglobină şi o reducere marcată a capacităţii de
transport a oxigenului din sânge.
Sugarii şi copiii, precum şi pacien ţii în vârstă pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta
methemoglobinemie.
Copiii trebuie s ă utilizeze Hexoraletten N doar sub supravegherea unui adult.
Utilizaţi cu precauţie la copii mici şi la persoanele cu probleme de aspira ţie ş i înghi ţire deoarece pastilele
prezintă un potenţ ial pericol de sufocare.
U tiliza ţi cu precauţ ie în cazul în care există eroziuni şi leziuni descuamative ale mucoasei orale , de răni şi
ulceraţ ii la nivelul gurii ş i gâtului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sa rcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Hexoraletten N nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii sau alăptării decât dacă beneficiul poten ţial al tratamentului pentru mamă depă şe şte riscul poten ţial
pentru făt sau a sugarului.
Alăptarea
Nu se ş tie dacă benzocaina/clorhexidina sau metaboliţi ai acestora se excretă în laptele matern de aceea nu ar
trebui utilizat în timpul alăptării..
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Hexoraletten N nu a re efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse la medicament (RAM) identificate în timpul experien ţei după punerea pe pia ţă cu
Hexoraletten N sunt prezentate în Tabelul 1. În acest tabel , frecvenţele sunt clasificate în conformitate cu
următoarea conven ţie:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
3
Frecvente: ≥ 1/100 şi <1/10
Mai puţ in frecvente: ≥ 1/1000 şi <1/100
Rare: ≥ 1/10 000 şi <1/1 000
F oarte rare: <1/10 000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În tabelul 1, RAM sunt prezentate pe categorii de frecvenţ ă pe bază de date de 1) incidenta în studiile clinice
sau epidemiologice sau 2 ), atunci când incidenţa nu este disponibilă sau când RAM este identificată din
literatura de specialitate, categoria de frecven ţă este listată ca necunoscută.
Tabelul 1: Reac ţii adverse raportate în timpul experien ţei după punerea pe pia ţă cu Hexoraletten N.
Categoria de frecven ţă estimată din rapoartările spontane
Categoria de frecvenţă Eveniment advers
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Methemoglobinemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate (inclusiv urticarie, edem
angioneurotic, reacţii anafilactice, şoc anafilactic )
Tulburări gastro-intestinale
Hipoestezie orală, senzaţie de amorţeală a limbii
(tranzitorie), Disgeuzie, Decolorarea din ţilor,
Deco
lorarea limbii (reversibil), Decolorarea
restaur ăarilor dentare din silicat şi compozit,
Depozite dentare ( calcul dentar), Stomatită,
Exfoliere a
mucoasei bucale, Glosodinie, extindere
a glandei paratiroide
* Date din literatură
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporte ze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Benzocaină
Nu a fost descris nici un simptom de supradozaj cu benzocaină cauzat de dozare excesivă bucofaringiană.
Efecte toxice sistemice cu anestezice locale (toate formele de administrare) pot include efecte asupra
sistemului nervos central şi efecte cardiace.
Clorhexidina
Nu au fosr descri se simptome de supradozaj cu clorhexidină, deoarece este slab absorbit prin membranele
mucoase intacte după aplicarea locală în cavitatea bucală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacoterapeutică: preparate pentru zona oro- faringiană; antiseptice, cod ul ATC: R02AA20
4
Pastilele conţin două substanţ e active: benzocaina , care reduce durerea locală şi clorhexidina, cu efect
antibacterian .
Benzocaină
Benzocain a este u n anestezic local de tip ester . Anestezicele locale blochează reversibil generarea şi
transmiterea impulsurilor de -a lungul fibrelor ş i terminaţiilor nervoase.
Benzocain a scade fluxul de ioni de sodiu ş i de potasiu prin canalele lor în membranele axonale, prevenind
astfel depolarizarea ş i propagarea impulsului nervos . Acesta ac ţionează în primul rând asupra terminatiilor
nervoase terminale ş i asupra receptorilor din suprafe ţele epiteliale.
Efectul anestezic, de obicei, se stabile şte după 15- 30 de secunde. Când substanţ a este diluată de saliva
remiterea efectului are loc în 5-10 minute.
Clorhexidina
Clorhexidina are un efect antimicrobian larg, este mult mai eficientă împotriva bacteriilor gram - pozitive
decât bacteriile gram -negative. Aceasta redu ce activitatea fa ţă de fungi, dermatofi ţi, ş i unele specii de
Pseudomonas ş i Proteus .
Clorhexidina este un compus cationic cu ac ţiune antimicrobiană . Activitătea antimicrobienă rezultă din
interac ţiunea clorhexidinei inc ărcat ă poziti v cu componentele de pe suprafaţa celulei bacteriilor, înc ărcate
negativ în special cu moleculele ce conţin fosfat. Această interacţ iune perturbă integritatea membranei
bacteriene, ş i, ulterior, măre şte permeabilitatea.
Utilizarea pastilelor ce conţin chorhexidină reduce num ărul bacter iilor din saliv ă . Atunci când este utilizat
pe o perioadă de mai multe luni ,efectul scade datorită unuei modificări a florei orale . Consecinţele
schimb ării florei orale nu sunt cunoscute până în prezent .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Benzocaina
Can tităţi mici de benzocain ă sunt absorbite prin mucoas ă. Anestezice le de tip ester cum ar fi benzocaina sunt
hidrolizate de către esterazele din plasmă şi în mai mică măsură, în ficat. Metaboli ţii rezultati sunt acid ul
p- aminobenzoic şi etanolul , care este metabolizat la acetil -CoA. Acidul p- aminobenzoic este fie conjugat cu
glicină fie excretat nemodificat în urină.
Clorhexidina
Clorhexidina eliberată din pastile este adsorbită în cavitatea bucală. Datorită desorb ţiei sale lente, poate fi
detectată în sali vă timp de până la 8 ore (efect de eliberare prelungită ).
Nu se ş tie dacă clorhexidina este absorbită din cavitatea orală. Când înghi ţiti, acesta este puţin absorbită în
tractul gastrointestinal.
Există date limitate cu privire la eliminare la om. La anim ale, clorhexidina se excretă în principal prin
materiile fecale. La om, timpul de înjumătă ţire este de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Benzocaină
Toxicologie generală
Se consideră că benzocaina provoa că toxicitate moderată la administrare orală acută la şobolani ş i şoareci cu
valori DL50 de 3042 mg/kg ş i 2500 mg/kg. Într-un studiu de administrare intraperitoneală acută la şoareci a
fost obţ inută o valoare DL50 de 216 mg/kg greutate corporală . Într -un studiu de toxicitate acută la iepuri ,
după administrare orală , doza letală ce mai mică înregistrată a fost de 1150 mg/kg greutate corporală.
S -a raportat că benzocaina a provocat cazuri de methemoglobinemie în fiecare grup de animale într -un studiu
cu aplicarea topică a unui spray cu benzoc aină pe membranele mucoase orale la mai multe specii de animale
(câini , pisici, dihori, porci, iepuri şi maimu ţe) la ~ 56 mg şi la ş oareci şi şobolani la doze echivalente cu 56
mg/kg . Într -un studiu de methemoglobinemie la sobolani, după administrare ora lă, doz a de răspuns,acut
NOAEL de 16 mg/kg greutate corporală şi 32 mg/kg greutate corporală a fost ob ţinută la femle ş i respectiv
masculi. Nu există date pentru studiile de toxicitate cu doze repetate .
5
Toxicologie genetică
Benzocaina nu este considerat ă mutagenică deoarece nu a indus muta ţii sau citotoxicitate in vitro Testul de
muta ţie inversă pe bacterii ca Salmonella typhimurium TA98 , TA100 , TA1535 , TA1537 şi în prezen ţa sau
absen ţa preparatului de ficat ş obolan (activare metabolică). Rezultate neg ative au fost obţinute cu E. coli
WP2 în prezenţa sau absen ţa unui preparat de ficat de ş obolan. Benzocaina nu a arătat nici o citotoxicitate în
Testul Limfomului la soarece la concentra ţii maxime in vitro . Acesta nu a provocat nici o genotoxicitate
într -un test in vivo determinat pe micronucle i de ş oareci la care s -au administrat doze de până la 2000 mg / kg
Carcinogenitate
Nu există date. Cu toate acestea, nu este de a şteptat ca benzocaina să fie un agent cancerigen , aşa cum s -a
arătat din rezultatele negative ale testelor de genotoxicitate in vitro şi in vivo .
Efecte teratogene
Nu există date.
Fertilitate
Nu există d ate.
Clorhexidina
Toxicologie generală
Datele de toxicitate pe diferite săruri de clorhexidină au fost luate în considerare la fundame ntarea profilul de
toxicitate a clorhexidinei. Clorhexidina are un grad mic de toxicitate acută cu valori de toxicitate orală acută
LD50 pentru s area de gluconat la şobolani şi şoareci ăn doze > 3g/kg greutate corporală şi respectiv 2,5 g/ /kg
la valoarea DL50 pentru sare a acetat la şobolani variind de la 1.18 – 3,055 g/kg greutate corporală la femele
si 1.7 la 2.29 g / kg la masculi ( LD50 general = ~ 2646 mg/kg greutate corporală ). Un studiu de toxicitate
cutanată acută la iepuri au arătat o valoare LD50 dermal > 2 g/kg greutate corporală.Într-un studiu de
toxicitate acută cu clorhexidină administrat ă ca aerosol i la ş obolani , inhalare acută, a fost observat un nivel
mediu de toxicitate de LC50 ca 0,30 mg / l ( 0.12- 0.77 mg / l ) şi 0,43 mg / l ( 0.18 - 1.07 mg / L) pentru
masculi ş i respectiv femele. În t estele de toxicitate acută subcutanată la şobolani ş i şoareci s -au obţinut valori
LD50 > 1,0 g/kg ş i respectiv 0,63 g/kg .
Într -un studiu de 50 de zile sub- acut oral pentru examinreaa histiocitoz ei numai, ş obolanii cărora li s -a
administrat gluconat de clorhexidina, în doze de până la 100 mg/kg greutate corporală/zi , s-a obşinut o
singură valoare derivată a NOEL de 0,5 mg/kg greutate corporală/zi. O valoare NOEL de 0,5 mg kg greutate
corporală /zi, a fost derivat ă într - un studiu combinat de 6 luni ş i 12 luni la câini dipă administrarea oral ă de
0, 0,5, 5 sau 40 mg/kg greutate corporală/ zi.
Într -un studiu de 13 săptămâni de toxicitate dermică subcronică pe iepuri albi de Noua Zeelandă, a fost
aplicat d iacetat de clorhexidină şi acoperit cu tifon/ aran pe suprafa ţa cutanată dorsală în doze de 0, 250, 500
sau 1000 m g/kg/zi. O valoare NOEL sistemică totală de 250 m g/kg greutate corporală/zi, a fost determinată
pe baza rezultatelor de la ficat. Ş obolanii tratati cu gluconat de clorhexidină în apa de băut, în doze de 0, 5,
25 sau 40 mg/kg greutate corporală/zi, timp de până la 2 ani nu au arătat nici un efect advers legat de doz ă.
Toxicologie genetică
Teste mutagene bacteriene cu digluconat de clorhexidină au indicat atât rezultate pozitive, cât şi negative.
Digluconat de clorhexidină a indus mutaţ ţii în Salmonella typhimurium TA 1535 şi TA 1538, la concentra ţii
de 0,4 FM ( 280 pg/l). Digluconat de clorhexidină a produs deteriorarea uşoară a ADN -ului, atât c u cât şi
fără activare metabolică, folosind metoda de retest are cu lichid. Studiile ulterioare au fost efectuate cu
ajutorul unui test PRNP S utilizând typhimurium TA 135/pSK1002 şi care a indic at faptul că digluconatul
de clorhexidină nu este mutagen (Sakagami et al 198813) .
Într -un test in vitro de muta ţie bacteriană , cu 0,002 % -2 % clorhexidină în DMSO rezultatele obţinute nu au
relevat că are efect mutagenţ, fie în prezen ţa sau absen ţa activării metabolice. S-au obţinut rezultate negative
şi pentr u clorhexidina privind muta ţia genelor p ân ă la nivele citotoxice (6 µg/ml în teste non- activate şi 15-
16 µg/ml în testele activate) Mouse -ul Limfomul Forward Mutation Assay.
Rezultatele negative au fost ob ţinute in vitro în testul de abera ţii cromozomial e pe celule ovariene de hamster
chinezesc ( rezultat negativ pentru leziuni cromozomiale, cu ş i fără activare la nivelul de test de până la 10
µg/ml, la care creş tere celulară redusă la 50 %) . În mod similar, rezultatele obţ ţinute au fost negative în
6
sensu l că nu au existat daune/reparare a ADN -ului într -un studiu folosind testul de sinteza neprogramată a
ADN -ului hepatocitelor la şobolan.
Gluconatul de clorhexidină nu a fost mutagen la două mamifere în studiile de mutageneză in vivo . Cele mai
mari doze z ilnice de clorhexidină utilizate la ş şoarece testarea dominantă a letalită ţii ş i o testare citogenetică
pe hamster a fost de 1000 ş i respectiv 250 mg/kg . Ace asta nu a fost mutagenă într-un test in vivo pe
micronuclei de şoarece Swiss la concentra ţii de 10 , 20 şi 30 mg/ kg în DMSO/ glicerol vehicul .
Carcinogenitate
Într - un studiu de carcinogenitate conform GLP, cu clorhexidină (digluconat de clorhexidină ) aceasta nu a
fost carcinogenă atunci când a fost administrat ă în dietă la şobolani Wistar la doze de până la 50 mg/kg
greutate corporală timp de 105 săptămâni. Într -un alt studiu de carcinogenitate, clorhexidina a dministrată la
ş oareci în hrană la doze de până la 800 mg/kg greutate corporală, timp de 78 de săptămâni nu au arătat nici
un efect carcinogen.
Efecte teratogene
Nu s -au observat efecte adverse într - un studiu de toxicitate asupra func ţiei de reproducere cu clorhexidină
(bază liberă) în doze de până la 68,5 mg/kg/ zi, administrat e prin intubare gastrică la femelele gestante de
ş obolan pe o perioa da de 6-15 zile de gesta ţie. Într - un studiu de dezvoltare peri -natală şi post -natală,
clorhexidină nu a provocat nici o toxicitate maternă sau fetală la ş obolani femele , având în vedere substanţa
de testat de la ziua 15 de gesta ţie pana în ziua 21 postpa rtum. Administrari orale la sobolanii la doze de 0,
15,63, 31,25 ş i 62,50 mg / kg greutate corporală/zi, cu clorhexidina din ziua 6- 15 de sarcina nu a aratat nici o
toxicitate fetală sau teratogenitate . O NOEL matern de 15,63 mg/kg greutate corporală/zi şi un NOEL de
dezvoltare de 62,50 mg/kg greutate corporală/zi, a fost determinată .
Fertilitate
Într -un studiu asupra fertilită ţii ş i performan ţei reproductive , clorhexidina nu a provocat nici un efect
referitor la performan ţa func ţiei de reproducere, ra ta de sarcina sau perioada de gestatie la femelele de
ş obolan cărora li sa administrat cu 0 , 4,9 ( ~ 5) sau 44,4 ( ~ 50) mg/kg greutate corporală / zi de substanţ a de
testat s -au împerecheat cu ş obolani masculi netrataţ i . În mod similar , la şobolanii masculi cărora li sa
administrat la 0 , 4,9 ( ~ 5 ) sau 44,4 ( ~ 50) mg/kg greutate corporală/zi, s -au împerecheat cu femele
netratate , clorhexidina a nu aveut nici un efect asupra performan ţelor de împerechere , numărul de fetuş i
viabili , pup greutate cor porală sau de supravietuire . În ambele studii de mai sus , clorhexidina nu a afectat
fertilitatea şi a fost derivat un NOEL de 4,9 mg/kg greutate corporală/zi. Clorhexidină (bază liberă)
administrată în apa de băut a ş oarecilor , la o concentraţie de 0,2% timp de o săptămână, a redus numărul de
pui la jumătate, dar nu a influen ţat numărul de ş oareci din fiecare grup, care sugerează că acest efect ar putea
avea originea în stimularea timpurie a activită ţii ovariene , împreună cu depresia ei mai târziu ş i, prin urmare
poate fi considerat ca fiind u şor toxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Izomalt
Apă purificată,
Aspartam,
Ulei de mentă,
Timol,
Mentol .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
7
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
0C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere Al/PVDC -PVC a câte 10 pastile.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
McNeil Products Limited
c/o Johnson & Johnson Ltd.
Foundation Park, Roxborough Way Maidenhead
Berkshire, SL6 3UG
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6735/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
HEXORALETTEN N 5 mg+1,5 mg pastile
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
O pastil ă conţine 5 mg diclorhidrat de clorhexidină şi 1,5 mg benzocaină.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pastilă
Pastile biconvexe, opace, de culoare alb gălbuie până la gri/gri gălbui, cu gust dulce, răcoritor, uş or
anestezic.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţi i terapeutice
Pentru reducerea temporară a numărului de bacterii din cavitatea oro -faringiană şi pentru tratamentul
durerilor faringiene, în inflamaţia mucoasei bucale (stomatită şi/sau gingivită).
Prevenirea infecţiilor şi/sau a inflamaţiilor cavităţii b ucale.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta peste 12 ani)
Se administreaz ă o pastilă de mai multe ori pe zi. Dac ă este necesar, se poate lua o pastilă la fiecare 1- 2 ore,
până la maximum 8 pastile pe zi în doze divizate care să nu depăşească 1 comprimat .
Copii (4- 12 ani)
Doza maximă recomandată este de 4 pastile pe zi în doze divizate care să nu depăşească 1 comprimat.
Vârstnici
Nu este necesar ă modificarea dozelor.
Insuficienţă renală şi hepatică
Nu este necesar ă modificarea do zelor.
2
Notă pentru diabetici
Conţinutul în glucide al unei pastile corespunde cu 0,1 unităţi de pâine.
Pastila trebuie lăsată să se dizolve lent în gură.
Tratamentul trebuie început cât mai repede posibil de la instalarea primelor simptome şi continuat ca măsură
preventivă mai multe zile după ce simptomele s- au ameliorat.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utiliza re
Benzocaina poate cauza methemoglobinemie (vezi pct. 4.8).
Aceasta boală se caracterizează prin simptome cum ar fi de paloare, albăstrirea pielii, a buzelor, şi a paturilor
unghiale, dureri de cap, ameţeli, dificultăţi de respiraţie, oboseală, şi tahi cardie.
Acestea indică un nivel moderat până la sever de methemoglobină şi o reducere marcată a capacităţii de
transport a oxigenului din sânge.
Sugarii şi copiii, precum şi pacien ţii în vârstă pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta
methemoglobinemie.
Copiii trebuie s ă utilizeze Hexoraletten N doar sub supravegherea unui adult.
Utilizaţi cu precauţie la copii mici şi la persoanele cu probleme de aspira ţie ş i înghi ţire deoarece pastilele
prezintă un potenţ ial pericol de sufocare.
U tiliza ţi cu precauţ ie în cazul în care există eroziuni şi leziuni descuamative ale mucoasei orale , de răni şi
ulceraţ ii la nivelul gurii ş i gâtului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu se cunosc.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sa rcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile gravide. Hexoraletten N nu trebuie utilizat în timpul
sarcinii sau alăptării decât dacă beneficiul poten ţial al tratamentului pentru mamă depă şe şte riscul poten ţial
pentru făt sau a sugarului.
Alăptarea
Nu se ş tie dacă benzocaina/clorhexidina sau metaboliţi ai acestora se excretă în laptele matern de aceea nu ar
trebui utilizat în timpul alăptării..
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Hexoraletten N nu a re efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Reacţ iile adverse la medicament (RAM) identificate în timpul experien ţei după punerea pe pia ţă cu
Hexoraletten N sunt prezentate în Tabelul 1. În acest tabel , frecvenţele sunt clasificate în conformitate cu
următoarea conven ţie:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
3
Frecvente: ≥ 1/100 şi <1/10
Mai puţ in frecvente: ≥ 1/1000 şi <1/100
Rare: ≥ 1/10 000 şi <1/1 000
F oarte rare: <1/10 000
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
În tabelul 1, RAM sunt prezentate pe categorii de frecvenţ ă pe bază de date de 1) incidenta în studiile clinice
sau epidemiologice sau 2 ), atunci când incidenţa nu este disponibilă sau când RAM este identificată din
literatura de specialitate, categoria de frecven ţă este listată ca necunoscută.
Tabelul 1: Reac ţii adverse raportate în timpul experien ţei după punerea pe pia ţă cu Hexoraletten N.
Categoria de frecven ţă estimată din rapoartările spontane
Categoria de frecvenţă Eveniment advers
Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscută Methemoglobinemie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate (inclusiv urticarie, edem
angioneurotic, reacţii anafilactice, şoc anafilactic )
Tulburări gastro-intestinale
Hipoestezie orală, senzaţie de amorţeală a limbii
(tranzitorie), Disgeuzie, Decolorarea din ţilor,
Deco
lorarea limbii (reversibil), Decolorarea
restaur ăarilor dentare din silicat şi compozit,
Depozite dentare ( calcul dentar), Stomatită,
Exfoliere a
mucoasei bucale, Glosodinie, extindere
a glandei paratiroide
* Date din literatură
Raportarea reacţiilor adv erse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporte ze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Benzocaină
Nu a fost descris nici un simptom de supradozaj cu benzocaină cauzat de dozare excesivă bucofaringiană.
Efecte toxice sistemice cu anestezice locale (toate formele de administrare) pot include efecte asupra
sistemului nervos central şi efecte cardiace.
Clorhexidina
Nu au fosr descri se simptome de supradozaj cu clorhexidină, deoarece este slab absorbit prin membranele
mucoase intacte după aplicarea locală în cavitatea bucală.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodi namice
Grupa farmacoterapeutică: preparate pentru zona oro- faringiană; antiseptice, cod ul ATC: R02AA20
4
Pastilele conţin două substanţ e active: benzocaina , care reduce durerea locală şi clorhexidina, cu efect
antibacterian .
Benzocaină
Benzocain a este u n anestezic local de tip ester . Anestezicele locale blochează reversibil generarea şi
transmiterea impulsurilor de -a lungul fibrelor ş i terminaţiilor nervoase.
Benzocain a scade fluxul de ioni de sodiu ş i de potasiu prin canalele lor în membranele axonale, prevenind
astfel depolarizarea ş i propagarea impulsului nervos . Acesta ac ţionează în primul rând asupra terminatiilor
nervoase terminale ş i asupra receptorilor din suprafe ţele epiteliale.
Efectul anestezic, de obicei, se stabile şte după 15- 30 de secunde. Când substanţ a este diluată de saliva
remiterea efectului are loc în 5-10 minute.
Clorhexidina
Clorhexidina are un efect antimicrobian larg, este mult mai eficientă împotriva bacteriilor gram - pozitive
decât bacteriile gram -negative. Aceasta redu ce activitatea fa ţă de fungi, dermatofi ţi, ş i unele specii de
Pseudomonas ş i Proteus .
Clorhexidina este un compus cationic cu ac ţiune antimicrobiană . Activitătea antimicrobienă rezultă din
interac ţiunea clorhexidinei inc ărcat ă poziti v cu componentele de pe suprafaţa celulei bacteriilor, înc ărcate
negativ în special cu moleculele ce conţin fosfat. Această interacţ iune perturbă integritatea membranei
bacteriene, ş i, ulterior, măre şte permeabilitatea.
Utilizarea pastilelor ce conţin chorhexidină reduce num ărul bacter iilor din saliv ă . Atunci când este utilizat
pe o perioadă de mai multe luni ,efectul scade datorită unuei modificări a florei orale . Consecinţele
schimb ării florei orale nu sunt cunoscute până în prezent .
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Benzocaina
Can tităţi mici de benzocain ă sunt absorbite prin mucoas ă. Anestezice le de tip ester cum ar fi benzocaina sunt
hidrolizate de către esterazele din plasmă şi în mai mică măsură, în ficat. Metaboli ţii rezultati sunt acid ul
p- aminobenzoic şi etanolul , care este metabolizat la acetil -CoA. Acidul p- aminobenzoic este fie conjugat cu
glicină fie excretat nemodificat în urină.
Clorhexidina
Clorhexidina eliberată din pastile este adsorbită în cavitatea bucală. Datorită desorb ţiei sale lente, poate fi
detectată în sali vă timp de până la 8 ore (efect de eliberare prelungită ).
Nu se ş tie dacă clorhexidina este absorbită din cavitatea orală. Când înghi ţiti, acesta este puţin absorbită în
tractul gastrointestinal.
Există date limitate cu privire la eliminare la om. La anim ale, clorhexidina se excretă în principal prin
materiile fecale. La om, timpul de înjumătă ţire este de 4 zile.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Benzocaină
Toxicologie generală
Se consideră că benzocaina provoa că toxicitate moderată la administrare orală acută la şobolani ş i şoareci cu
valori DL50 de 3042 mg/kg ş i 2500 mg/kg. Într-un studiu de administrare intraperitoneală acută la şoareci a
fost obţ inută o valoare DL50 de 216 mg/kg greutate corporală . Într -un studiu de toxicitate acută la iepuri ,
după administrare orală , doza letală ce mai mică înregistrată a fost de 1150 mg/kg greutate corporală.
S -a raportat că benzocaina a provocat cazuri de methemoglobinemie în fiecare grup de animale într -un studiu
cu aplicarea topică a unui spray cu benzoc aină pe membranele mucoase orale la mai multe specii de animale
(câini , pisici, dihori, porci, iepuri şi maimu ţe) la ~ 56 mg şi la ş oareci şi şobolani la doze echivalente cu 56
mg/kg . Într -un studiu de methemoglobinemie la sobolani, după administrare ora lă, doz a de răspuns,acut
NOAEL de 16 mg/kg greutate corporală şi 32 mg/kg greutate corporală a fost ob ţinută la femle ş i respectiv
masculi. Nu există date pentru studiile de toxicitate cu doze repetate .
5
Toxicologie genetică
Benzocaina nu este considerat ă mutagenică deoarece nu a indus muta ţii sau citotoxicitate in vitro Testul de
muta ţie inversă pe bacterii ca Salmonella typhimurium TA98 , TA100 , TA1535 , TA1537 şi în prezen ţa sau
absen ţa preparatului de ficat ş obolan (activare metabolică). Rezultate neg ative au fost obţinute cu E. coli
WP2 în prezenţa sau absen ţa unui preparat de ficat de ş obolan. Benzocaina nu a arătat nici o citotoxicitate în
Testul Limfomului la soarece la concentra ţii maxime in vitro . Acesta nu a provocat nici o genotoxicitate
într -un test in vivo determinat pe micronucle i de ş oareci la care s -au administrat doze de până la 2000 mg / kg
Carcinogenitate
Nu există date. Cu toate acestea, nu este de a şteptat ca benzocaina să fie un agent cancerigen , aşa cum s -a
arătat din rezultatele negative ale testelor de genotoxicitate in vitro şi in vivo .
Efecte teratogene
Nu există date.
Fertilitate
Nu există d ate.
Clorhexidina
Toxicologie generală
Datele de toxicitate pe diferite săruri de clorhexidină au fost luate în considerare la fundame ntarea profilul de
toxicitate a clorhexidinei. Clorhexidina are un grad mic de toxicitate acută cu valori de toxicitate orală acută
LD50 pentru s area de gluconat la şobolani şi şoareci ăn doze > 3g/kg greutate corporală şi respectiv 2,5 g/ /kg
la valoarea DL50 pentru sare a acetat la şobolani variind de la 1.18 – 3,055 g/kg greutate corporală la femele
si 1.7 la 2.29 g / kg la masculi ( LD50 general = ~ 2646 mg/kg greutate corporală ). Un studiu de toxicitate
cutanată acută la iepuri au arătat o valoare LD50 dermal > 2 g/kg greutate corporală.Într-un studiu de
toxicitate acută cu clorhexidină administrat ă ca aerosol i la ş obolani , inhalare acută, a fost observat un nivel
mediu de toxicitate de LC50 ca 0,30 mg / l ( 0.12- 0.77 mg / l ) şi 0,43 mg / l ( 0.18 - 1.07 mg / L) pentru
masculi ş i respectiv femele. În t estele de toxicitate acută subcutanată la şobolani ş i şoareci s -au obţinut valori
LD50 > 1,0 g/kg ş i respectiv 0,63 g/kg .
Într -un studiu de 50 de zile sub- acut oral pentru examinreaa histiocitoz ei numai, ş obolanii cărora li s -a
administrat gluconat de clorhexidina, în doze de până la 100 mg/kg greutate corporală/zi , s-a obşinut o
singură valoare derivată a NOEL de 0,5 mg/kg greutate corporală/zi. O valoare NOEL de 0,5 mg kg greutate
corporală /zi, a fost derivat ă într - un studiu combinat de 6 luni ş i 12 luni la câini dipă administrarea oral ă de
0, 0,5, 5 sau 40 mg/kg greutate corporală/ zi.
Într -un studiu de 13 săptămâni de toxicitate dermică subcronică pe iepuri albi de Noua Zeelandă, a fost
aplicat d iacetat de clorhexidină şi acoperit cu tifon/ aran pe suprafa ţa cutanată dorsală în doze de 0, 250, 500
sau 1000 m g/kg/zi. O valoare NOEL sistemică totală de 250 m g/kg greutate corporală/zi, a fost determinată
pe baza rezultatelor de la ficat. Ş obolanii tratati cu gluconat de clorhexidină în apa de băut, în doze de 0, 5,
25 sau 40 mg/kg greutate corporală/zi, timp de până la 2 ani nu au arătat nici un efect advers legat de doz ă.
Toxicologie genetică
Teste mutagene bacteriene cu digluconat de clorhexidină au indicat atât rezultate pozitive, cât şi negative.
Digluconat de clorhexidină a indus mutaţ ţii în Salmonella typhimurium TA 1535 şi TA 1538, la concentra ţii
de 0,4 FM ( 280 pg/l). Digluconat de clorhexidină a produs deteriorarea uşoară a ADN -ului, atât c u cât şi
fără activare metabolică, folosind metoda de retest are cu lichid. Studiile ulterioare au fost efectuate cu
ajutorul unui test PRNP S utilizând typhimurium TA 135/pSK1002 şi care a indic at faptul că digluconatul
de clorhexidină nu este mutagen (Sakagami et al 198813) .
Într -un test in vitro de muta ţie bacteriană , cu 0,002 % -2 % clorhexidină în DMSO rezultatele obţinute nu au
relevat că are efect mutagenţ, fie în prezen ţa sau absen ţa activării metabolice. S-au obţinut rezultate negative
şi pentr u clorhexidina privind muta ţia genelor p ân ă la nivele citotoxice (6 µg/ml în teste non- activate şi 15-
16 µg/ml în testele activate) Mouse -ul Limfomul Forward Mutation Assay.
Rezultatele negative au fost ob ţinute in vitro în testul de abera ţii cromozomial e pe celule ovariene de hamster
chinezesc ( rezultat negativ pentru leziuni cromozomiale, cu ş i fără activare la nivelul de test de până la 10
µg/ml, la care creş tere celulară redusă la 50 %) . În mod similar, rezultatele obţ ţinute au fost negative în
6
sensu l că nu au existat daune/reparare a ADN -ului într -un studiu folosind testul de sinteza neprogramată a
ADN -ului hepatocitelor la şobolan.
Gluconatul de clorhexidină nu a fost mutagen la două mamifere în studiile de mutageneză in vivo . Cele mai
mari doze z ilnice de clorhexidină utilizate la ş şoarece testarea dominantă a letalită ţii ş i o testare citogenetică
pe hamster a fost de 1000 ş i respectiv 250 mg/kg . Ace asta nu a fost mutagenă într-un test in vivo pe
micronuclei de şoarece Swiss la concentra ţii de 10 , 20 şi 30 mg/ kg în DMSO/ glicerol vehicul .
Carcinogenitate
Într - un studiu de carcinogenitate conform GLP, cu clorhexidină (digluconat de clorhexidină ) aceasta nu a
fost carcinogenă atunci când a fost administrat ă în dietă la şobolani Wistar la doze de până la 50 mg/kg
greutate corporală timp de 105 săptămâni. Într -un alt studiu de carcinogenitate, clorhexidina a dministrată la
ş oareci în hrană la doze de până la 800 mg/kg greutate corporală, timp de 78 de săptămâni nu au arătat nici
un efect carcinogen.
Efecte teratogene
Nu s -au observat efecte adverse într - un studiu de toxicitate asupra func ţiei de reproducere cu clorhexidină
(bază liberă) în doze de până la 68,5 mg/kg/ zi, administrat e prin intubare gastrică la femelele gestante de
ş obolan pe o perioa da de 6-15 zile de gesta ţie. Într - un studiu de dezvoltare peri -natală şi post -natală,
clorhexidină nu a provocat nici o toxicitate maternă sau fetală la ş obolani femele , având în vedere substanţa
de testat de la ziua 15 de gesta ţie pana în ziua 21 postpa rtum. Administrari orale la sobolanii la doze de 0,
15,63, 31,25 ş i 62,50 mg / kg greutate corporală/zi, cu clorhexidina din ziua 6- 15 de sarcina nu a aratat nici o
toxicitate fetală sau teratogenitate . O NOEL matern de 15,63 mg/kg greutate corporală/zi şi un NOEL de
dezvoltare de 62,50 mg/kg greutate corporală/zi, a fost determinată .
Fertilitate
Într -un studiu asupra fertilită ţii ş i performan ţei reproductive , clorhexidina nu a provocat nici un efect
referitor la performan ţa func ţiei de reproducere, ra ta de sarcina sau perioada de gestatie la femelele de
ş obolan cărora li sa administrat cu 0 , 4,9 ( ~ 5) sau 44,4 ( ~ 50) mg/kg greutate corporală / zi de substanţ a de
testat s -au împerecheat cu ş obolani masculi netrataţ i . În mod similar , la şobolanii masculi cărora li sa
administrat la 0 , 4,9 ( ~ 5 ) sau 44,4 ( ~ 50) mg/kg greutate corporală/zi, s -au împerecheat cu femele
netratate , clorhexidina a nu aveut nici un efect asupra performan ţelor de împerechere , numărul de fetuş i
viabili , pup greutate cor porală sau de supravietuire . În ambele studii de mai sus , clorhexidina nu a afectat
fertilitatea şi a fost derivat un NOEL de 4,9 mg/kg greutate corporală/zi. Clorhexidină (bază liberă)
administrată în apa de băut a ş oarecilor , la o concentraţie de 0,2% timp de o săptămână, a redus numărul de
pui la jumătate, dar nu a influen ţat numărul de ş oareci din fiecare grup, care sugerează că acest efect ar putea
avea originea în stimularea timpurie a activită ţii ovariene , împreună cu depresia ei mai târziu ş i, prin urmare
poate fi considerat ca fiind u şor toxic.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Izomalt
Apă purificată,
Aspartam,
Ulei de mentă,
Timol,
Mentol .
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
7
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25
0C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere Al/PVDC -PVC a câte 10 pastile.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r
Fără cerinţe speciale
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
McNeil Products Limited
c/o Johnson & Johnson Ltd.
Foundation Park, Roxborough Way Maidenhead
Berkshire, SL6 3UG
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6735/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : August 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014.
