ZYVOXID 400 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zyvoxid 400 mg, comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg, comprimate filmate
Zyvoxid 100 mg/5 ml, granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine linezolid 400 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine linezolid 600 mg.
După reconstituire cu 123 ml apă, fiecare 5 ml suspensie orală conţin linezolid 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare 5 ml conţin 1052,9 mg zahăr, 500 mg manitol (E421), 35,0 mg
aspartam (E951), 8,5 mg sodiu, 12 mg fructoză, 36 mg sorbitol (E420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat, oval, de culoare albă, inscripţionat pe una dintre feţe cu „ZYVOXID 400 mg” cu
cerneală neagră.
Comprimat filmat, oval, de culoare albă, inscripţionat pe una dintre feţe cu „ZYVOXID 600 mg” cu
cerneală roşie.
Granule pentru suspensie orală.
Granule de culoare albă până la galben-deschis, cu aromă de portocale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul pneumoniilor nosocomiale.
• Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite.
Zyvoxid este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare
dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-pozitiv
sensibile. Pentru a determina în ce măsură Zyvoxid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de
rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram
pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul
specific împotriva bacteriilor Gram negativ.
2
• Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Zyvoxid este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ale ţesuturilor moi
complicate numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de
bacterii Gram pozitiv sensibile.
Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid
trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care
au fost demonstrate sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ
doar dacă nu sunt alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii trebuie iniţiat
simultan tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist (de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul poate fi iniţiat cu soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau granule pentru suspensie
orală. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea
clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este
necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de
aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulți
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt
identice, şi anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii cutanate şi ale
ţesuturilor moi complicate 400 mg până la 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă
mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la aceşti pacienţii linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii
primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale
acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu
funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul
trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe
de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte
tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza orală recomandată se administrează de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: orală
Comprimatele filmate pot fi administrate în afara meselor sau concomitent cu alimentele.
Suspensia orală poate fi administrată în afara meselor sau concomitent cu alimentele.
Doza de 600 mg corespunde la 30 ml suspensie constituită (adică 6 linguriţe a câte 5 ml).
Se loveşte uşor flaconul pentru a dispersa granulele. Se adaugă cantitatea totală de 123 ml apă în două
etape, rezultând 150 ml suspensie orală. După adăugarea primei jumătăţi din volum, se agită energic
pentru a umezi toate granulele. Apoi se adaugă a doua jumătate şi se agită energic pentru a obţine o
suspensie uniformă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţi
• Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă
monoaminooxidazele A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină,
moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste
medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
• pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
• pacienți aflați în tratament cu inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive
triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune
directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi
4
fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu epinefrină, norepinefrină),
medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Pacienţii vârstnici trataţi
cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii
mai tineri. Riscul apariţiei acestor modificări pare legat de durata tratamentului. Trombocitopenia
poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu
şedinţe de dializă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la
pacienţii
- cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă;
- trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul
celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora;
- cu insuficienţă renală severă;
- la care tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile.
La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a
concentraţiei de hemoglobină, hemoleucogramei şi numărului de trombocite.
În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt, cu excepţia
cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară. În aceste situaţii trebuie monitorizată
intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică.
În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, trebuie
monitorizată săptămânal hemoleucograma (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de
trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară).
În studii clinice de tip ”tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei
grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile.
Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat
transfuzii sanguine au fost raportate şi după punerea pe piaţă, mai multe înregistrându-se la pacienţii
cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile.
După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul
debutului este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o
perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau
parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu infecţii sanguine Gram-pozitive
determinate de prezenţa cateterului
Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului
intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută
comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%)
comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat
de starea clinică la debutul infecţiei cu germeni Gram pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la
pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram pozitiv (risc relativ 2,48; interval de încredere
95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi
care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut nici un germen patogen la debut
(risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul
tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic.
În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu
germeni patogeni Gram negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram
negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu
5
infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate la care a fost demonstrată sau presupusă
existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative
terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram negativ.
Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice
Pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene (printre care şi linezolid) s-au raportat cazuri de
colită pseudomembranoasă. De aceea, este important ca acest diagnostic să fie luat în calcul la
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de medicamente antibacteriene. În cazurile în care se
suspectează sau se confirmă prezenţa colitei asociate tratamentului antibiotic, se recomandă
întreruperea administrării de linezolid şi instituirea măsurilor adecvate de tratament. Medicamentele
care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în acest caz.
Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv
colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu
utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până
la colită letală. Prin urmare, este importat să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care
dezvoltă diaree gravă în timpul sau după utilizarea linezolidului. Dacă se suspectează sau se confirmă
diareea asociată tratamentului cu antibiotice sau colita asociată tratamentului cu antibiotice,
tratamentul curent cu agenţi antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate
imediat măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în
această situaţie.
Acidoză lactică
În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă
semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale,
valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid
trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul
continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt
acidoza lactică, anemia, nevrita optică şi neuropatia periferică, drept consecinţă a acestei inhibiţii;
aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de
zile.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate spontan cazuri grave de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de
linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru
se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv,
hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului
serotoninergic, trebuie întrerupt tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente. Dacă se întrerupe
tratamentul cu medicamente serotoninergice, pot să apară simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi nevrită optică
La pacienţi trataţi cu Zyvoxid au fost raportate cazuri de neuropatie periferică şi nevrită optică; aceste
raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă
recomandată, de 28 de zile.
Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu,
modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de
câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este
necesar. La pacienţii trataţi cu Zyvoxid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile,
funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.
6
Dacă apare neuropatie periferică sau nevrită optică, beneficiul continuării tratamentului cu Zyvoxid
trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se
administrează în prezent sau li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru
tratamentul tuberculozei.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu Zyvoxid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat
antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor. Pacienţii trebuie avertizaţi
să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente.
Inhibitorii monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele
terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date foarte limitate
din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu
boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc de inhibare a MAO.
Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile
supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecţie
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de
linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care
apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilităţii
Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi. Aceste modificări apar la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele
estimate la om. Nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător
masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de
28 de zile.
În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau
leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la
aceşti pacienţi este limitată.
Excipienţi
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală conţine zahăr, manitol şi sodiu echivalent cu
1,7 mg/ml. Prin urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
7
medicament. Din cauza conţinutului de manitol, este posibil un uşor efect laxativ al suspensiei orale.
Medicamentul conţine 8,5 mg de sodiu per doza de 5 ml. Conţinutul de sodiu trebuie să fie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată.
Suspensia orală reconstituită conţine o sursă de fenilalanină (aspartam) echivalentă cu 20 mg/5 ml.
Prin urmare, această formulare ar putea fi dăunătoare în cazul persoanelor cu fenilcetonurie. Pentru
pacienţii cu fenilcetonurie, se recomandă Zyvox soluţie perfuzabilă sau comprimate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Studiile clinice
de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai
monoaminooxidazei şi linezolid au furnizat date limitate. Ca urmare, administrarea linezolidului în
aceste situaţii este recomandată numai dacă este posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşterea tensiunii arteriale
Studiile clinice la voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul determină o creştere a
tensiunii arteriale determinată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea
concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere
medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-15 mm Hg
înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată după
administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după
administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii hipertensivi. Când sunt
administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând
medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii
arteriale.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu
sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost
observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial
tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, care
au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct.
4.4).
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
La subiecţii care au utilizat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost
observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite
ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă nici una dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
8
3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat pe un
număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de 600 mg de linezolid
de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină în doză de 600 mg o dată
pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a
linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cu o valoare medie de 21%
[inverval de încredere 90%, 15, 27], respectiv 32% [interval de încredere 90%, 27, 37]. Nu se cunosc
mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se
pot excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În cadrul studiilor la animale, linezolidul a cauzat o reducere a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau simptomelor de afectare a
acuităţii vizuale (după cum se descrie la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie
sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar oricare dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora, bazată pe
datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de
pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi
vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre
pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului.
9
Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel în
categoria „cu frecvenţă necunoscută”, întrucât frecvenţa efectivă nu poate fi estimată din datele
disponibile.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări candidoză,
candidoză orală,
candidoză
vaginală, infecţii
fungice vaginită colită asociată
tratamentului cu
antibiotice, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice anemie*† neutropenie,
tombocitopenie*,
leucopenie*,
eozinofilie pancitopenie* mielosupresie*,
anemie
sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie hiponatremie acidoză lactică*
Tulburări
psihice insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee, alterare
a gustului (gust
metalic),
ameţeală convulsii*,
hipoestezie, parestezie sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare vedere înceţoşată* modificări asociate
defectelor de câmp
vizual* neuropatie
optică*, nevrită
optică*, pierderea
vederii*,
modificări ale
acuităţii vizuale*,
modificări ale
percepţiei vizuale
a culorii*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie (tahicardie)
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială accident ischemic
tranzitoriu, flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-intestinale diaree, greaţă,
vărsături, dureri
abdominale
localizate sau
generalizate,
constipaţie,
dispepsie pancreatită, gastrită,
distensie abdominală,
xerostomie, glosită,
fecale lipsite de
consistenţă, stomatită,
modificări de culoare
sau afectare a limbii decolorare
superficială a dinţilor
10 Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hepatobiliare valori
neobişnuite ale
testelor funcţiei
hepatice;
concentraţii
crescute ale
AST, ALT sau
fosfatazei
alcaline creşterea bilirubinei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii urticarie, dermatită,
diaforeză manifestări
cutanate buloase
asemănătoare
celor descrise în
cadrul sindromului
Stevens-Johnson şi
necroliză
epidermică toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare concentraţii
crescute de azot
ureic sanguin
(BUN) insuficienţă renală,
concentraţii crescute
ale creatininei,
poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului afecţiuni
vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare febră, durere
localizată frisoane, fatigabilitate,
durere la locul
injectării, sete intensă
Investigaţii
diagnostice Biochimie
Creşterea
concentraţiilor
LDH,
creatinkinazei,
lipazei, amilazei
sau a glicemiei
postprandiale.
Scăderea
concentraţiilor
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Creşterea sau
scăderea
concentraţiilor
de potasiu sau
bicarbonat.
Hematologie
Creşterea
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scăderea Biochimie
Creşterea
concentraţiilor de
sodiu sau calciu.
Scăderea glicemiei
postprandiale.
Creşterea sau scăderea
cloremiei.
Hematologie
Creşterea numărului
de reticulocite.
Scăderea numărului
de neutrofile.
11 Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii.
Creşterea sau
scăderea
numărului
trombocitelor
sau leucocitelor.
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
12
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip “compassionate use” la pacienţi cu
infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a
apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a
fost de 2,5 % (33/1326), comparativ cu 12,3 % (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a
necesitat transfuzii sanguine a fost de 9 % (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28
de zile, comparativ cu 15 % (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al
linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi, prin hemodializă într-o
proporţie oarecare.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăţi generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de
antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi
a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
13
aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai
important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Pragurile CMI pentru linezolid sunt cele ale Comitetului European privind Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - EUCAST):
Microorganism Pra
guri de sensibilitate (g/ml)
Sensibil Rezistent
Stafilococi şi enterococi
4 mg/l >4 mg/l
Streptococi
(incluzând S. pneumoniae) 2 mg/l >4 mg/l
Pragurile CMI fără legătură cu specia sunt:”Sensibil” 2 mg/l şi „Rezistent” >4 mg/l. Aceste
praguri au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu
sunt dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii. Aceste praguri ale CMI sunt
folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu
pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi
sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor
severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de
mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Categoria
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
14
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi in vitro linezolid prezintă acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa clinică în infecţii
cu aceste specii.
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene de stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi
şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi au arătat că, de regulă, linezolidul este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de chimioterapice
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal. Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau
pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii. Rezistenţă la linezolid
a fost raportată în cazul enterococilor, stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativ, fiind
apreciată în general, cu terapia de lungă durată, utilizarea materialelor prostetice sau existenţa
abceselor nedrenate.
În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe controlul
infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii la copii şi adolescenţi:
În cadrul unui studiu deschis, eficienţa linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) a fost comparată cu cea a
vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de patogeni Gram-pozitivi
suspectaţi sau dovediţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate cutanate şi structurale
cutanate, bacteriemie determinată de prezenţa cateterului, bacteriemie de etiologie necunoscută şi alte
infecţii) la copii cu vârste cuprinse între 0 şi 11 ani. Ratele de vindecare clinică la populaţia evaluabilă
clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ
95%: -4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Zyvoxid conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi este metabolizată în
derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este afectată semnificativ de către alimente.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid) la au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru,
valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de
echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
În cadrul studiilor efectuate la un număr limitat voluntari s-au determinat concentraţiile de linezolid în
diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de
15
linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,
respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul interstiţial şi
lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic
restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian
şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina reprezintă metabolitul principal la om
şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul aminoetoxiacetic se formează
în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de hidroxietilglicină (40 %),
nemodificat (30 %) şi ca acid aminoetoxiacetic (10 %). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub
formă de hidroxietilglicină, respectiv acid aminoetoxiacetic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al linezolidului este în medie de 5 până la 7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearance-
ului. Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală
După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere de 7 până la 8 ori a
concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min.), însă fără creşterea ariei de sub curba
(ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca atare. Deşi prin hemodializă
sunt îndepărtaţi în parte metaboliţii principali ai linezolidului, concentraţiile plasmatice ale acestora
după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă
comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid timp de câteva
zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate.
Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a
fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului aminoetoxiacetic şi
hidroxietilglicinei nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un
proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea
linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta
sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi
16
pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de
farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse
între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg)
a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la fiecare 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu
toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul
primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care primesc
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12
ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării
fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor
terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru tratamentul empiric al
infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Femei
Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din
punct de vedere sexual dar nu şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata
maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor şi hipertrofia celulelor
epiteliale din testiculele şobolanilor masculi adulţi, precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că
linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de
testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o
lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei,
testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte
teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. A fost
observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La şobolani
a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea redusă a
sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La împerechere, aceşti pui
au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea
17
fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne
clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori
mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei
la efectul antibioticelor.
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în lapte, concentraţiile măsurate fiind similare cu
cele din plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală nereversibilă, de intensitate uşoară către moderată, a nervului sciatic la doza de 80 mg/kg şi zi.
Un grad minim degenerare a nervului sciatic a fost observat de asemenea la un mascul care a primit
acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă
a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de
administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate
uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită
caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere
microscopic, degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană,
unilaterală a nervului optic observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări
obişnuite de fond.
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, altele decât cele prezentate la alte puncte ale
acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Ceară Carnauba (E 903)
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
2-etoxietanol
Propilenglicol
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
18
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Ceară Carnauba (E 903)
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid roşu de fer (E 172)
Alcool n-butil
Propilenglicol
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Zahăr
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină (E 460)
Carboximetilceluloză sodică (E 466)
Aspartam (E 951)
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru (E 551)
Citrat de sodiu (E 331)
Gumă Xanthan (E 415)
Benzoat de sodiu (E 211)
Acid citric anhidru (E 330)
Clorură de sodiu
Edulcoranţi (fructoză, maltodextrină, glicirizinat de monoamoniu, sorbitol)
Aromatizanţi Orange, Orange Cream, Peppermint, Vanilla (acetoin, alfa-tocoferol aldehidă, aldehidă
anisică, beta-cariofilen, acid n-butiric, lactat de butil butiril, delta-decalactonă, dimetil benzil carb
acetat, alcool etilic, butirat de etil, etil maltol, etil vanilin, furaneol, terpeni de grapefruit, heliotropină,
maltodextrină, amidon alimentar modificat, succinat de monometil, aldehidă de portocale, ulei de
portocale FLA CP, ulei de portocale Valencia 2X, esenţă din ulei de portocale, carbonili din suc de
portocale, terpeni de portocale, ulei esenţial de mentă, propilenglicol, ulei de mandarine, extract de
vanilie, vanilină, apă)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
2 ani
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Medicamentul în ambalajul original: 2 ani
După reconstituire: 3 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
Înainte de reconstituire: A se păstra flaconul bine închis
După reconstituire: A se păstra flaconul în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu un flacon conţinând 10 comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu un flacon conţinând 10 comprimate filmate
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) cu capacitatea de 240 ml, conţinând 66 g granule pentru
suspensie orală. Fiecare flacon este închis cu capac din polipropilenă prevăzut cu sistem de siguranţă
pentru copii şi este ambalat în cutie cu o linguriţă dozatoare dublă a 2,5 ml şi a 5 ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Afânaţi granulele şi reconstituiţi folosind 123 ml de apă în două alicote aproximativ egale pentru a
produce 150 ml de suspensie orală. Suspensia trebuie agitată puternic după fiecare adăugare de apă.
Înainte de utilizare, răsturnaţi uşor flaconul de câteva ori. A nu se agita.
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Sandwich, Kent, CT 13 9 NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2045/2009/01-02
2046/2009/01-02
2048/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Zyvoxid 400 mg, comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg, comprimate filmate
Zyvoxid 100 mg/5 ml, granule pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine linezolid 400 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine linezolid 600 mg.
După reconstituire cu 123 ml apă, fiecare 5 ml suspensie orală conţin linezolid 100 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare 5 ml conţin 1052,9 mg zahăr, 500 mg manitol (E421), 35,0 mg
aspartam (E951), 8,5 mg sodiu, 12 mg fructoză, 36 mg sorbitol (E420).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimat filmat, oval, de culoare albă, inscripţionat pe una dintre feţe cu „ZYVOXID 400 mg” cu
cerneală neagră.
Comprimat filmat, oval, de culoare albă, inscripţionat pe una dintre feţe cu „ZYVOXID 600 mg” cu
cerneală roşie.
Granule pentru suspensie orală.
Granule de culoare albă până la galben-deschis, cu aromă de portocale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul pneumoniilor nosocomiale.
• Tratamentul pneumoniilor comunitare dobândite.
Zyvoxid este indicat la adulți în tratamentul pneumoniei nosocomiale şi pneumoniei comunitare
dobândite, în cazul în care se cunoaşte sau se suspectează că sunt determinate de bacterii Gram-pozitiv
sensibile. Pentru a determina în ce măsură Zyvoxid reprezintă tratamentul adecvat, se va ţine seama de
rezultatele testelor microbiologice sau de informaţiile privind prevalenţa rezistenţei bacteriilor Gram
pozitiv la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 5.1. pentru microorganismele sensibile).
Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este
evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul
specific împotriva bacteriilor Gram negativ.
2
• Tratamentul infecţiilor tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate (vezi pct. 4.4)
Zyvoxid este indicat la adulți pentru tratamentul infecţiilor tegumentului şi ale ţesuturilor moi
complicate numai dacă testarea microbiologică a stabilit cu certitudine că infecţia este determinată de
bacterii Gram pozitiv sensibile.
Linezolid nu prezintă activitate împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Linezolid
trebuie administrat numai pacienţilor cu infecţii complicate ale tegumentelor şi ţesuturilor moi la care
au fost demonstrate sau este posibilă existenţa unei infecţii concomitente cu germeni Gram negativ
doar dacă nu sunt alternative terapeutice disponibile (vezi pct. 4.4). În aceste condiţii trebuie iniţiat
simultan tratamentul împotriva germenilor Gram negativ.
Tratamentul cu linezolid se iniţiază numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist (de
exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecţioase).
Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor
antibacteriene.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Tratamentul poate fi iniţiat cu soluţie perfuzabilă, comprimate filmate sau granule pentru suspensie
orală. Pacienţii care încep tratamentul cu soluţie perfuzabilă pot fi trecuţi ulterior, atunci când starea
clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este
necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de
aproximativ 100%.
Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulți
Durata tratamentului depinde de tipul microorganismului patogen, localizarea infecţiei şi gradul de
severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului.
Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obţinute din studiile clinice.
Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecţii, dar acest lucru nu a fost evaluat în
studiile clinice.
Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul
administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite (vezi pct. 4.4).
În infecţiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi
nici prelungirea duratei de tratament.
Dozele recomandate pentru soluţia perfuzabilă, comprimate şi granule pentru suspensie orală sunt
identice, şi anume:
Infecţii Doza Durata tratamentului
Pneumonie nosocomială 600 mg de 2 ori pe zi
10-14 zile consecutiv
Pneumonie comunitară
dobândită
Infecţii cutanate şi ale
ţesuturilor moi complicate 400 mg până la 600 mg de 2 ori pe zi
Copii şi adolescenţi
Datele clinice privind siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii şi adolescenţi (cu
vârsta sub 18 ani) sunt insuficiente pentru a se putea stabili dozele recomandate (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Ca urmare, până la obţinerea de date suplimentare, utilizarea linezolidului la acestă grupă de vârstă nu
este recomandată.
3
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală severă (Cl
cr < 30 ml/min): nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu
se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai
linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă
mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Având în vedere că aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de
hemodializă, la aceşti pacienţii linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii
primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale
acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu
funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul
trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe
de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu.
Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care
efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte
tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, deoarece datele clinice sunt limitate, la aceşti pacienţi
linezolidul trebuie administrat numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Doza orală recomandată se administrează de 2 ori pe zi.
Calea de administrare: orală
Comprimatele filmate pot fi administrate în afara meselor sau concomitent cu alimentele.
Suspensia orală poate fi administrată în afara meselor sau concomitent cu alimentele.
Doza de 600 mg corespunde la 30 ml suspensie constituită (adică 6 linguriţe a câte 5 ml).
Se loveşte uşor flaconul pentru a dispersa granulele. Se adaugă cantitatea totală de 123 ml apă în două
etape, rezultând 150 ml suspensie orală. După adăugarea primei jumătăţi din volum, se agită energic
pentru a umezi toate granulele. Apoi se adaugă a doua jumătate şi se agită energic pentru a obţine o
suspensie uniformă.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţi
• Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă
monoaminooxidazele A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină,
moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste
medicamente.
Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul
nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent
următoarele medicamente:
• pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid,
tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute.
• pacienți aflați în tratament cu inhibitori ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.1), antidepresive
triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT
1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune
directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi
4
fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu epinefrină, norepinefrină),
medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Mielosupresie
La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie,
pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului
cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Pacienţii vârstnici trataţi
cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii
mai tineri. Riscul apariţiei acestor modificări pare legat de durata tratamentului. Trombocitopenia
poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu
şedinţe de dializă. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la
pacienţii
- cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă;
- trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul
celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora;
- cu insuficienţă renală severă;
- la care tratamentul se prelungeşte peste intervalul de 10-14 zile.
La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a
concentraţiei de hemoglobină, hemoleucogramei şi numărului de trombocite.
În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt, cu excepţia
cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară. În aceste situaţii trebuie monitorizată
intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică.
În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, trebuie
monitorizată săptămânal hemoleucograma (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de
trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară).
În studii clinice de tip ”tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei
grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile.
Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat
transfuzii sanguine au fost raportate şi după punerea pe piaţă, mai multe înregistrându-se la pacienţii
cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile.
După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul
debutului este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o
perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau
parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie.
Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu infecţii sanguine Gram-pozitive
determinate de prezenţa cateterului
Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului
intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută
comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%)
comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat
de starea clinică la debutul infecţiei cu germeni Gram pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la
pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram pozitiv (risc relativ 2,48; interval de încredere
95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi
care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut nici un germen patogen la debut
(risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul
tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic.
În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu
germeni patogeni Gram negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram
negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu
5
infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate la care a fost demonstrată sau presupusă
existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative
terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva
germenilor Gram negativ.
Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice
Pentru majoritatea medicamentelor antibacteriene (printre care şi linezolid) s-au raportat cazuri de
colită pseudomembranoasă. De aceea, este important ca acest diagnostic să fie luat în calcul la
pacienţii care prezintă diaree după administrarea de medicamente antibacteriene. În cazurile în care se
suspectează sau se confirmă prezenţa colitei asociate tratamentului antibiotic, se recomandă
întreruperea administrării de linezolid şi instituirea măsurilor adecvate de tratament. Medicamentele
care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în acest caz.
Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv
colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu
utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până
la colită letală. Prin urmare, este importat să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care
dezvoltă diaree gravă în timpul sau după utilizarea linezolidului. Dacă se suspectează sau se confirmă
diareea asociată tratamentului cu antibiotice sau colita asociată tratamentului cu antibiotice,
tratamentul curent cu agenţi antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate
imediat măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în
această situaţie.
Acidoză lactică
În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă
semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale,
valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid
trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul
continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Disfuncţie mitocondrială
Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt
acidoza lactică, anemia, nevrita optică şi neuropatia periferică, drept consecinţă a acestei inhibiţii;
aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de
zile.
Sindrom serotoninergic
Au fost raportate spontan cazuri grave de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de
linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei (ISRS). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente
serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a
acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru
se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv,
hiperpirexie, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului
serotoninergic, trebuie întrerupt tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente. Dacă se întrerupe
tratamentul cu medicamente serotoninergice, pot să apară simptome de întrerupere.
Neuropatie periferică şi nevrită optică
La pacienţi trataţi cu Zyvoxid au fost raportate cazuri de neuropatie periferică şi nevrită optică; aceste
raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă
recomandată, de 28 de zile.
Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu,
modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de
câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este
necesar. La pacienţii trataţi cu Zyvoxid pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile,
funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat.
6
Dacă apare neuropatie periferică sau nevrită optică, beneficiul continuării tratamentului cu Zyvoxid
trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri.
Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se
administrează în prezent sau li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru
tratamentul tuberculozei.
Convulsii
La pacienţii trataţi cu Zyvoxid au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat
antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor. Pacienţii trebuie avertizaţi
să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente.
Inhibitorii monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele
terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date foarte limitate
din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu
boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc de inhibare a MAO.
Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile
supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină (vezi pct. 4.5).
Suprainfecţie
Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice.
Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor
rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de
linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care
apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.
Grupe speciale de pacienţi
Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai
dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Afectarea fertilităţii
Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la
şobolanii masculi adulţi. Aceste modificări apar la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele
estimate la om. Nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător
masculin la om (vezi pct. 5.3).
Studii clinice
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de
28 de zile.
În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau
leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la
aceşti pacienţi este limitată.
Excipienţi
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală conţine zahăr, manitol şi sodiu echivalent cu
1,7 mg/ml. Prin urmare, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de
malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest
7
medicament. Din cauza conţinutului de manitol, este posibil un uşor efect laxativ al suspensiei orale.
Medicamentul conţine 8,5 mg de sodiu per doza de 5 ml. Conţinutul de sodiu trebuie să fie luat în
considerare la pacienţii care urmează o dietă hiposodată.
Suspensia orală reconstituită conţine o sursă de fenilalanină (aspartam) echivalentă cu 20 mg/5 ml.
Prin urmare, această formulare ar putea fi dăunătoare în cazul persoanelor cu fenilcetonurie. Pentru
pacienţii cu fenilcetonurie, se recomandă Zyvox soluţie perfuzabilă sau comprimate.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitori ai monoaminooxidazei
Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Studiile clinice
de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu inhibitori ai
monoaminooxidazei şi linezolid au furnizat date limitate. Ca urmare, administrarea linezolidului în
aceste situaţii este recomandată numai dacă este posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului (vezi
pct. 4.3 şi 4.4).
Interacţiuni potenţiale care determină creşterea tensiunii arteriale
Studiile clinice la voluntari sănătoşi normotensivi au arătat că linezolidul determină o creştere a
tensiunii arteriale determinată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea
concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere
medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30-40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11-15 mm Hg
înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14-18 mm Hg înregistrată după
administrea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie sau cu 8-11 mm Hg după
administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii hipertensivi. Când sunt
administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând
medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat, pentru a se obţine valoarea dorită a tensiunii
arteriale.
Interacţiuni serotoninergice potenţiale
Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi.
Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu
sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost
observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial
tranzitoriu, diaforeză, febră).
Experienţa după punerea pe piaţă a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne
asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, care
au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente.
În practica clinică au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării
linezolidului concomitent cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt
inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este
contraindicată (vezi pct. 4.3), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care
este esenţial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice, aşa cum este prezentată la pct.
4.4).
Utilizarea cu alimente bogate în tiramină
La subiecţii care au utilizat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost
observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite
ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de
exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din
soia, cum este sosul de soia).
Medicamente metabolizate de citocromul P450
Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP)
şi nu inhibă nici una dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
8
3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la
şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin
intermediul CYP450.
Rifampicină
Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat pe un
număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de 600 mg de linezolid
de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină în doză de 600 mg o dată
pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a
linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cu o valoare medie de 21%
[inverval de încredere 90%, 15, 27], respectiv 32% [interval de încredere 90%, 27, 37]. Nu se cunosc
mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.
Warfarină
Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins
starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR şi de 5% a ASC a
INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt
suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale
au demonstrat toxicitate asupra funcţiei reproducere (vezi pct. 5.3.). Acest risc există, teoretic, şi la
om.
Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar,
adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic.
Alăptarea
Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se
pot excreta în laptele uman, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării.
Fertilitatea
În cadrul studiilor la animale, linezolidul a cauzat o reducere a fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau simptomelor de afectare a
acuităţii vizuale (după cum se descrie la pct. 4.4 şi 4.8) în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie
sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar oricare dintre aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora, bazată pe
datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 2000 de
pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid.
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost: diaree (8,4%), cefalee (6,5%), greaţă (6,3%) şi
vărsături (4,0%).
Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus
la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre
pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea
medicamentului.
9
Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel în
categoria „cu frecvenţă necunoscută”, întrucât frecvenţa efectivă nu poate fi estimată din datele
disponibile.
Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi
<1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă
necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Infecţii şi
infestări candidoză,
candidoză orală,
candidoză
vaginală, infecţii
fungice vaginită colită asociată
tratamentului cu
antibiotice, inclusiv
colită
pseudomembranoasă*
Tulburări
hematologice şi
limfatice anemie*† neutropenie,
tombocitopenie*,
leucopenie*,
eozinofilie pancitopenie* mielosupresie*,
anemie
sideroblastică*
Tulburări ale
sistemului
imunitar anafilaxie
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie hiponatremie acidoză lactică*
Tulburări
psihice insomnie
Tulburări ale
sistemului nervos cefalee, alterare
a gustului (gust
metalic),
ameţeală convulsii*,
hipoestezie, parestezie sindrom
serotoninergic**,
neuropatie
periferică*
Tulburări
oculare vedere înceţoşată* modificări asociate
defectelor de câmp
vizual* neuropatie
optică*, nevrită
optică*, pierderea
vederii*,
modificări ale
acuităţii vizuale*,
modificări ale
percepţiei vizuale
a culorii*,
Tulburări
acustice şi
vestibulare tinitus
Tulburări
cardiace aritmie (tahicardie)
Tulburări
vasculare hipertensiune
arterială accident ischemic
tranzitoriu, flebită,
tromboflebită
Tulburări
gastro-intestinale diaree, greaţă,
vărsături, dureri
abdominale
localizate sau
generalizate,
constipaţie,
dispepsie pancreatită, gastrită,
distensie abdominală,
xerostomie, glosită,
fecale lipsite de
consistenţă, stomatită,
modificări de culoare
sau afectare a limbii decolorare
superficială a dinţilor
10 Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
Tulburări
hepatobiliare valori
neobişnuite ale
testelor funcţiei
hepatice;
concentraţii
crescute ale
AST, ALT sau
fosfatazei
alcaline creşterea bilirubinei
totale
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat prurit, erupţii
cutanate
tranzitorii urticarie, dermatită,
diaforeză manifestări
cutanate buloase
asemănătoare
celor descrise în
cadrul sindromului
Stevens-Johnson şi
necroliză
epidermică toxică,
angioedem,
alopecie
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare concentraţii
crescute de azot
ureic sanguin
(BUN) insuficienţă renală,
concentraţii crescute
ale creatininei,
poliurie
Tulburări ale
aparatului
genital şi sânului afecţiuni
vulvovaginale
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare febră, durere
localizată frisoane, fatigabilitate,
durere la locul
injectării, sete intensă
Investigaţii
diagnostice Biochimie
Creşterea
concentraţiilor
LDH,
creatinkinazei,
lipazei, amilazei
sau a glicemiei
postprandiale.
Scăderea
concentraţiilor
proteinelor
totale,
albuminei,
sodiului sau
calciului.
Creşterea sau
scăderea
concentraţiilor
de potasiu sau
bicarbonat.
Hematologie
Creşterea
numărului de
neutrofile sau
eozinofile.
Scăderea Biochimie
Creşterea
concentraţiilor de
sodiu sau calciu.
Scăderea glicemiei
postprandiale.
Creşterea sau scăderea
cloremiei.
Hematologie
Creşterea numărului
de reticulocite.
Scăderea numărului
de neutrofile.
11 Aparate, organe
şi sisteme Frecvente
(≥1/100 şi
<1/10) Mai puţin frecvente
(≥1/1000 şi <1/100) Rare
(≥1/10000 şi
<1/1000) Foarte rare
(<1/10000) Cu frecvenţă
necunoscută
(care nu poate fi
estimată din
datele
disponibile)
concentraţiei
hemoglobinei,
hematocritului
sau a numărului
de hematii.
Creşterea sau
scăderea
numărului
trombocitelor
sau leucocitelor.
* Vezi pct. 4.4
** Vezi pct. 4.3 şi 4.5
† Vezi mai jos
12
Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală
localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială.
† În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile,
anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip “compassionate use” la pacienţi cu
infecţii care pot pune în pericol viaţa şi co-morbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a
apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a
fost de 2,5 % (33/1326), comparativ cu 12,3 % (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile.
Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a
necesitat transfuzii sanguine a fost de 9 % (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28
de zile, comparativ cu 15 % (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile.
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi
adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al
linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte niciun antidot specific.
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile:
Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare.
Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu
există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie.
De asemenea, cei doi metaboliţi principali ai linezolidului sunt eliminaţi, prin hemodializă într-o
proporţie oarecare.
La şobolan, semnele de toxicitate apărute după administrarea unor doze de linezolid de 3000 mg/kg şi
zi au fost scăderea activităţii motorii şi ataxia, în timp ce câinii trataţi cu 2000 mg/kg şi zi au prezentat
vărsături şi tremor.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice, codul ATC: J01XX08
Proprietăţi generale
Linezolidul este un medicament antibacterian de sinteză care aparţine unei clase noi de
antimicrobiene, numită oxazolidinone. In vitro, este activ împotriva bacteriilor aerobe Gram pozitiv şi
a microorganismelor anaerobe. Linezolidul inhibă selectiv sinteza proteică bacteriană printr-un
mecanism de acţiune unic: se leagă specific de un situs al ribozomului bacterian (23S de pe
subunitatea 50S) şi previne formarea unui complex funcţional de iniţiere 70S, acesta fiind un
component esenţial al procesului de translaţie.
In vitro, efectul postantibiotic (EPA) al linezolidului asupra Staphylococcus aureus a fost de
aproximativ 2 ore. Măsurat pe modele animale, EPA in vivo a fost de 3,6 ore pentru Staphylococcus
13
aureus şi de 3,9 ore pentru Streptococcus pneumoniae. În cadrul studiilor efectuate la animale, cel mai
important parametru farmacodinamic pentru eficacitatea linezolid este durata de timp în care
concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Pragurile CMI pentru linezolid sunt cele ale Comitetului European privind Testarea
Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing - EUCAST):
Microorganism Pra
guri de sensibilitate (g/ml)
Sensibil Rezistent
Stafilococi şi enterococi
4 mg/l >4 mg/l
Streptococi
(incluzând S. pneumoniae) 2 mg/l >4 mg/l
Pragurile CMI fără legătură cu specia sunt:”Sensibil” 2 mg/l şi „Rezistent” >4 mg/l. Aceste
praguri au fost determinate mai ales pe baza datelor de farmacocinetică/farmacodinamie şi nu
sunt dependente de distribuţia CMI pentru anumite specii. Aceste praguri ale CMI sunt
folosite numai pentru microorganismele pentru care nu există praguri ale CMI specifice şi nu
pentru acele specii pentru care nu este recomandată testarea sensibilităţii.
Sensibilitate
Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi
sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul tratamentului infecţiilor
severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de
mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Categoria
Specii sensibile
Microorganisme Gram pozitiv aerobe:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
Stafilococi coagulazo-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grup C
Streptococi de grup G
Microorganisme Gram pozitiv anaerobe:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Specii de Peptostreptococcus
Specii rezistente
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Specii de Neisseria
Enterobacteriaceae
Specii de Pseudomonas
14
* Eficacitatea clinică a fost demonstrată pentru izolate bacteriene sensibile, în cadrul indicaţiilor
clinice terapeutice aprobate.
Deşi in vitro linezolid prezintă acţiune şi împotriva tulpinilor de Legionella, Chlamydia pneumoniae şi
Mycoplasma pneumoniae, nu există suficiente date pentru a demonstra eficacitatea sa clinică în infecţii
cu aceste specii.
Rezistenţă
Rezistenţa încrucişată
Mecanismul de acţiune al linezolidului diferă de cel al altor clase de antibiotice. Studiile in vitro
efectuate pe culturi microbiene de stafilococi meticilino-rezistenţi, enterococi vancomicino- rezistenţi
şi streptococi penicilino- şi eritromicino-rezistenţi au arătat că, de regulă, linezolidul este activ
împotriva microorganismelor care sunt rezistente la una sau mai multe clase de chimioterapice
antimicrobiene.
Rezistenţa la linezolid este asociată cu mutaţii punctiforme la nivelul subunităţii 23S a ARN
ribozomal. Similar altor antibiotice, administrarea linezolidului pentru perioade îndelungate şi/sau
pentru tratamentul infecţiilor greu de tratat, a determinat scăderea sensibilităţii. Rezistenţă la linezolid
a fost raportată în cazul enterococilor, stafilococului auriu şi stafilococilor coagulazo-negativ, fiind
apreciată în general, cu terapia de lungă durată, utilizarea materialelor prostetice sau existenţa
abceselor nedrenate.
În cazul infecţiilor nosocomiale cu tulpini rezistente este important să se pună accent pe controlul
infecţiei.
Informaţii din studiile clinice
Studii la copii şi adolescenţi:
În cadrul unui studiu deschis, eficienţa linezolidului (10 mg/kg la 8 ore) a fost comparată cu cea a
vancomicinei (10-15 mg/kg la 6-24 ore) în tratarea infecţiilor cauzate de patogeni Gram-pozitivi
suspectaţi sau dovediţi (inclusiv pneumonie nosocomială, infecţii complicate cutanate şi structurale
cutanate, bacteriemie determinată de prezenţa cateterului, bacteriemie de etiologie necunoscută şi alte
infecţii) la copii cu vârste cuprinse între 0 şi 11 ani. Ratele de vindecare clinică la populaţia evaluabilă
clinic au fost de 89,3% (134/150) pentru linezolid, respectiv 84,5% (60/71) pentru vancomicină (IÎ
95%: -4,9, 14,6).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Zyvoxid conţine în principal (s)-linezolid, care este substanţa biologic activă şi este metabolizată în
derivaţi inactivi.
Absorbţie
După administrare pe cale orală, linezolidul se absoarbe rapid şi în proporţie mare.
Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea
linezolidului (după administrare orală şi intravenoasă, conform unui studiu încrucişat) este completă
(aproximativ 100%). Absorbţia nu este afectată semnificativ de către alimente.
S-a determinat că C
max şi Cmin plasmatice, (media şi [deviaţia standard]) la starea de echilibru după
administrarea intravenoasă de 2 ori pe zi a 600 mg linezolid) la au fost 15,1 [2,5] mg/l şi respectiv 3,68
[2,68] mg/l.
Într-un alt studiu, după administrarea orală a 600 mg de 2 ori pe zi până la atingerea stării de echilibru,
valorile determinate ale C
max şi Cmin au fost de 21,2 [5,8] mg/l şi respectiv 6,15 [2,94] mg/l. Starea de
echilibru este atinsă în a doua zi de tratament.
Distribuţie
La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este în medie de 40-50 litri la adulţii sănătoşi,
echivalent cu apa totală din organism. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 31% şi nu
este dependentă de concentraţie.
În cadrul studiilor efectuate la un număr limitat voluntari s-au determinat concentraţiile de linezolid în
diverse lichide ale organismului, după administrarea de doze repetate. Raportul concentraţiilor de
15
linezolid în salivă şi în secreţia glandelor sudoripare faţă de concentraţia plasmatică a fost de 1,2:1,
respectiv 0,55:1. Raportul dintre concentraţiile maxime la starea de echilibru în lichidul interstiţial şi
lichidul din celulele alveolare pulmonare a fost de 4,5:1 şi respectiv 0,15:1. Într-un studiu clinic
restrâns, efectuat la subiecţi cu şunt ventriculo-peritoneal şi meninge neinflamat seminificativ, după
administrarea de doze repetate, raportul concentraţiilor maxime de linezolid în lichidul cefalorahidian
şi în plasmă a fost de 0,7:1.
Metabolizare
Linezolidul este metabolizat în principal prin oxidarea inelului morfolinic, ducând în principal la
formarea a 2 derivaţi inactivi de acid carboxilic cu ciclu deschis: acidul aminoetoxiacetic (PNU-
142300) şi hidroxietilglicina (PNU-142586). Hidroxietilglicina reprezintă metabolitul principal la om
şi se presupune că se formează printr-un proces non-enzimatic. Acidul aminoetoxiacetic se formează
în cantităţi mai mici. Au fost descrişi şi alţi metaboliţi inactivi, cu importanţă minoră.
Eliminare
La pacienţii cu funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară până la moderată, la starea de
echilibru linezolidul se excretă în principal prin urină sub formă de hidroxietilglicină (40 %),
nemodificat (30 %) şi ca acid aminoetoxiacetic (10 %). Teoretic, nu se găsesc urme de linezolid
nemetabolizat în materiile fecale, în timp ce aproximativ 6 %, respectiv 3 % din fiecare doză apare sub
formă de hidroxietilglicină, respectiv acid aminoetoxiacetic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică
prin eliminare al linezolidului este în medie de 5 până la 7 ore.
Clearance-ul non-renal reprezintă aproximativ 65% din clearance-ul total al linezolidului.
În condiţiile creşterii dozelor de linezolid, se observă un grad uşor de disproporţionalitate a clearance-
ului. Aceasta pare să se datoreze unui clearance renal şi non-renal mic la concentraţii mai mari de
linezolid. Cu toate acestea, diferenţa este mică şi nu se reflectă în timpul aparent de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţii cu insuficienţă renală
După administrarea de doze unice de 600 mg, s-a observat o creştere de 7 până la 8 ori a
concentraţiilor plasmatice a celor doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă
renală severă (clearance-ul plasmatic al creatininei < 30 ml/min.), însă fără creşterea ariei de sub curba
(ASC) concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a medicamentului ca atare. Deşi prin hemodializă
sunt îndepărtaţi în parte metaboliţii principali ai linezolidului, concentraţiile plasmatice ale acestora
după administrarea unei doze unice de 600 mg de linezolid au fost destul de mari după dializă
comparativ cu cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară
până la moderată.
La 24 de pacienţi cu insuficienţă renală severă, dintre care 21 efectuau regulat şedinţe de hemodializă,
concentraţiile plasmatice maxime ale celor doi metaboliţi, după administrarea linezolid timp de câteva
zile, au fost de 10 ori mai mari decât cele observate la pacienţi cu funcţie renală normală.
Concentraţiile plasmatice maxime ale linezolidului ca atare nu au fost afectate.
Deoarece în prezent datele privind siguranţa sunt limitate, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu a
fost stabilită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Date limitate indică faptul că farmacocinetica linezolidului, acidului aminoetoxiacetic şi
hidroxietilglicinei nu este influenţată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată
(clasele Child-Pugh A sau B). Farmacocinetica linezolidului la pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluată. Totuşi, deoarece linezolidul este metabolizat printr-un
proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea
linezolidului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)
Nu există date suficiente privind siguranţa şi eficacitatea linezolidului la copii şi adolescenţi (cu vârsta
sub 18 ani) şi de aceea nu se recomandă administrarea linezolidului la această grupă de vârstă (vezi
16
pct. 4.2). Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili doza sigură şi eficace. Studiile de
farmacocinetică arată că după administrarea de doze unice sau repetate la copii (cu vârste cuprinse
între o săptămână şi 12 ani), clearance-ul plasmatic al linezolidului (pe baza greutăţii exprimate în kg)
a fost mai mare la copii decât la adulţi, însă a scăzut odată cu creşterea vârstei.
La copiii cu vârsta cuprinsă între o săptămână şi 12 ani, administrarea a 10 mg/kg la fiecare 8 ore
zilnic a determinat expunere echivalentă cu cea obţinută prin administrarea a 600 mg de 2 ori pe zi la
adulţi.
La nou-născuţi în vârstă de până la o săptămână, clearance-ul sistemic al linezolidului (pe baza
greutăţii exprimate în kg) creşte rapid în prima săptămână de viaţă. Ca urmare, nou-născuţii cărora li
se administrează 10 mg/kg la fiecare 8 ore zilnic au cea mai mare expunere în prima zi de viaţă. Cu
toate acestea, nu se estimează acumularea excesivă pentru această schemă de administrare, în timpul
primei săptămâni de viaţă, deoarece clearance-ul creşte rapid în această perioadă.
La adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), farmacocinetica linezolidului este similară cu cea
de la adulţi în cazul administrării dozei de 600 mg. Ca urmare, adolescenţii cărora li se administrează
zilnic 600 mg la fiecare 12 ore vor avea o expunere similară cu cea observată la adulţii care primesc
aceeaşi doză.
La copii şi adolescenţi cu şunt ventriculo-peritoneal cărora li s-a administrat linezolid 10 mg/kg la 12
ore sau la 8 ore, au fost observate concentraţii variabile ale linezolidului în LCR în urma administrării
fie de doze unice, fie de doze repetate. Nu s-a reuşit atingerea sau menţinerea concentraţiilor
terapeutice în LCR. Ca urmare, nu se recomandă administrarea linezolid pentru tratamentul empiric al
infecţiilor SNC la copii şi adolescenţi.
Pacienţi vârstnici
Farmacocinetica linezolidului nu este modificată semnificativ la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.
Femei
Femeile prezintă un volum de distribuţie puţin mai mic comparativ cu bărbaţii şi clearance-ul
plasmatic mediu este scăzut cu aproximativ 20% raportat la greutate. Concentraţiile plasmatice sunt
mai mari la femei şi pot fi parţial atribuite diferenţelor de greutate. Deoarece timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică a linezolidului nu este diferit semnificativ la bărbaţi faţă de femei, nu se
aşteaptă la femei creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice peste cele cunoscute ca fiind bine
tolerate, şi, ca urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Linezolidul scade fertilitatea şi capacitatea de reproducere la şobolanii masculi expuşi la nivele
aproximativ egale cu cele estimate la om. Aceste efecte au fost reversibile la şobolanii maturizaţi din
punct de vedere sexual dar nu şi în cazul animalelor tinere tratate cu linezolid pe aproape toată durata
maturizării sexuale. Au fost observate morfologia anormală a spermatozoizilor şi hipertrofia celulelor
epiteliale din testiculele şobolanilor masculi adulţi, precum şi hiperplazia epididimului. Se pare că
linezolidul afectează maturarea spermatozoizilor de şobolan. Administrarea suplimentară de
testosteron nu a influenţat efectele linezolidului asupra potenţialului fertil. La câinii trataţi timp de o
lună nu a fost observată hipertrofia epididimului, deşi au fost vizibile modificări ale greutăţii prostatei,
testiculelor şi a epididimului.
Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi şobolani nu au demonstrat efecte
teratogene la niveluri de expunere de 4 ori mai mari sau respectiv echivalente cu cele estimate la om.
Aceleaşi concentraţii de linezolid au provocat toxicitate maternă la şoareci şi au fost corelate cu
creşterea ratei mortalităţii embrionare, pierderea tuturor puilor proaspăt fătaţi, greutate mică a fetuşilor
şi accentuarea predispoziţiei genetice normale a variaţiilor sternale la urmaşii de şoarece. A fost
observată o uşoară toxicitate maternă la niveluri de expunere inferioare celor terapeutice. La şobolani
a fost observată toxicitate fetală uşoară, manifestată prin greutate mică la naştere, osificarea redusă a
sternului, scăderea ratei de supravieţuire a puilor şi întârzieri ale creşterii. La împerechere, aceşti pui
au prezentat în mod dependent de doză o creştere a ratei avorturilor, ceea ce corespunde cu scăderea
17
fertilităţii. La iepure, greutatea mică la naştere a apărut doar în prezenţa toxicităţii materne (semne
clinice, reducerea ratei creşterii greutăţii şi a consumului de hrană) la niveluri de expunere de 0,06 ori
mai mici faţă de dozele terapeutice la om, calculat pe baza ASC. Este cunoscută sensibilitatea speciei
la efectul antibioticelor.
La şobolan, linezolidul şi metaboliţii săi se excretă în lapte, concentraţiile măsurate fiind similare cu
cele din plasmă.
Linezolidul produce mielosupresie reversibilă la şobolan şi câine.
După administrarea linezolid pe cale orală timp de 6 luni la şobolan, a fost observată degenerare
axonală nereversibilă, de intensitate uşoară către moderată, a nervului sciatic la doza de 80 mg/kg şi zi.
Un grad minim degenerare a nervului sciatic a fost observat de asemenea la un mascul care a primit
acestă doză, în urma disecţiei efectuate după 3 luni. A fost efectuată o evaluare morfopatologică atentă
a ţesuturilor perfuzate fixate, pentru a decela degenerescenţa nervului optic. După 6 luni de
administrare, la 2 din 3 şobolani masculi a fost observată degenerescenţa nervului optic de intensitate
uşoară până la moderată, dar relaţia directă cu administrarea medicamentului a fost nesigură datorită
caracterului recent al observaţiei şi distribuţiei asimetrice a rezultatelor. Din punct de vedere
microscopic, degenerescenţa nervului optic observată a fost asemănătoare cu degenerescenţa spontană,
unilaterală a nervului optic observată la şobolani maturi şi poate fi o accentuare a unei modificări
obişnuite de fond.
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc particular pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, altele decât cele prezentate la alte puncte ale
acestui Rezumat al caracteristicilor produsului. Nu au fost efectuate studii de
carcinogenitate/oncogenitate, datorită duratei scurte de administrare şi a lipsei de genotoxicitate în
cadrul studiilor standard.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Ceară Carnauba (E 903)
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
2-etoxietanol
Propilenglicol
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
Nucleu
Celuloză microcristalină (E 460)
Amidon de porumb
Amidonglicolat de sodiu tip A
18
Hidroxipropilceluloză (E 463)
Stearat de magneziu (E 572)
Film
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol
Ceară Carnauba (E 903)
Cerneală pentru inscripţionare
Shellac
Oxid roşu de fer (E 172)
Alcool n-butil
Propilenglicol
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Zahăr
Manitol (E 421)
Celuloză microcristalină (E 460)
Carboximetilceluloză sodică (E 466)
Aspartam (E 951)
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru (E 551)
Citrat de sodiu (E 331)
Gumă Xanthan (E 415)
Benzoat de sodiu (E 211)
Acid citric anhidru (E 330)
Clorură de sodiu
Edulcoranţi (fructoză, maltodextrină, glicirizinat de monoamoniu, sorbitol)
Aromatizanţi Orange, Orange Cream, Peppermint, Vanilla (acetoin, alfa-tocoferol aldehidă, aldehidă
anisică, beta-cariofilen, acid n-butiric, lactat de butil butiril, delta-decalactonă, dimetil benzil carb
acetat, alcool etilic, butirat de etil, etil maltol, etil vanilin, furaneol, terpeni de grapefruit, heliotropină,
maltodextrină, amidon alimentar modificat, succinat de monometil, aldehidă de portocale, ulei de
portocale FLA CP, ulei de portocale Valencia 2X, esenţă din ulei de portocale, carbonili din suc de
portocale, terpeni de portocale, ulei esenţial de mentă, propilenglicol, ulei de mandarine, extract de
vanilie, vanilină, apă)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
2 ani
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Medicamentul în ambalajul original: 2 ani
După reconstituire: 3 săptămâni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
Înainte de reconstituire: A se păstra flaconul bine închis
După reconstituire: A se păstra flaconul în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
19
Zyvoxid 400 mg comprimate filmate
Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu un flacon conţinând 10 comprimate filmate
Zyvoxid 600 mg comprimate filmate
Cutie cu un blister PVC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu un flacon conţinând 10 comprimate filmate
Zyvoxid 100 mg/5 ml granule pentru suspensie orală
Cutie cu un flacon din sticlă brună (tip III) cu capacitatea de 240 ml, conţinând 66 g granule pentru
suspensie orală. Fiecare flacon este închis cu capac din polipropilenă prevăzut cu sistem de siguranţă
pentru copii şi este ambalat în cutie cu o linguriţă dozatoare dublă a 2,5 ml şi a 5 ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Afânaţi granulele şi reconstituiţi folosind 123 ml de apă în două alicote aproximativ egale pentru a
produce 150 ml de suspensie orală. Suspensia trebuie agitată puternic după fiecare adăugare de apă.
Înainte de utilizare, răsturnaţi uşor flaconul de câteva ori. A nu se agita.
Fără cerinţe speciale la eliminare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG
Sandwich, Kent, CT 13 9 NJ
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2045/2009/01-02
2046/2009/01-02
2048/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei-Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
