FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml
Substanta activa: DALTEPARINUMClasa ATC: B01AB04Forma farmaceutica: SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 blistere individuale continând fiecare o seringa preumpluta, fara sistem de blocare a acului Needle-Trap a 0,3 ml solutie injectabila
Producator: PFIZER MANUFACTURING BELGIUM NV - BELGIA
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7361/2015/01 -02 Anexa 2
7362/2015/01 -02
7363/2015/01 -02
7364/2015/01 -02
7365/2015/01
7366/2015/01 -02
7367/2015/01 -02
7368/2015/01 -02
7369/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCI ALĂ A MEDICAMENTULUI
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
0,2 ml soluţie in jectabilă conţin dalteparină sodică 2500 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 5000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
0,3 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 75000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
0,4 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 10000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodi că 10000 UI anti-factor Xa.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
0,5 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 12500 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
0,6 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 15000 UI anti-factor Xa.
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
0,72 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 18000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodică 25000 UI anti -factor Xa.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul trombozelor venoase profunde acute şi al tromboemboliei pulmonare.
- Profilaxia trombozelor în timpul hemodializei sau al hemofiltrării, la pacienţii cu insuficienţă renală
acută sau cronică.
- Profilaxia trombozelor asociate intervenţiilor chirurgicale.
- Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu
risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni
medicale acute.
- Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infa rctul miocardic fără
supradenivelare ST, cunoscut şi sub denumirea de infarct miocardic non- Q).
- Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurenţei
TEV la pacienţii cu cancer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.) , cu excepţia indicaţiei de administrare în timpul hemodializei
sau al hemofiltrării. Dalteparina nu se administrează intramuscular.
Tratamentul trombozei venoase profunde acute şi al tromboemboliei pulmonare
Dalteparina se injectează subcutanat (s.c.), fie ca doză unică zilnică, fie de două ori pe zi. Tratamentul
simultan cu anticoagulante orale conţinând antagonişti ai vitaminei K poate începe imediat. Tratamentul
asociat se continuă până când valoarea activi tăţii protrombinice a atins nivelul terapeutic (de obicei, după cel
puţin 5 zile). Tratamentul se poate efectua şi în ambulator, utilizând doze similare celor recomandate în
tratamentul intraspitalicesc.
Administrarea în priză unică zilnică
Doza reco mandată este de 200 UI/ kg , s.c., o dată pe zi, până la un maxim de 18000 UI dalteparină. Nu este
necesară monitorizarea efectului anticoagulant.
Administrarea în două prize zilnice
Ca alternativă, se poate administra o doză de 100 UI dalteparină/kg s.c. de două ori pe zi. De regulă,
monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în
cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate când se atinge o
activit ate anti factor Xa plasmatică maximă (la 3 -4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatică maximă
recomandată se înscrie între 0,5 şi 1,0 UI anti factor Xa/ml.
Profilaxia trombozelor în timpul hemodializei şi al hemofiltrării, la pacienţii cu insufic ienţă renală acută
sau cronică
Dalteparina se administrează intravenos (i.v.), alegând regimul adecvat dintre cele descrise în continuare.
- Pacienţi cu insuficienţă renală cronică sau pacienţi fără risc hemoragic cunoscut
În mod normal, aceşti pacienţi n ecesită rareori ajustări ale dozei, monitorizarea concentraţiilor de dalteparină
nefiind deci necesară pentru majoritatea dintre aceştia. De obicei, în cursul dializei dozele recomandate
realizează o activitate anti factor Xa între 0,5 şi 1,0 UI /ml
3
- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează maxim 4 ore
Se recomandă fie 30- 40 UI dalteparină/kg in bolus i.v. urmat de 10-15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v., fie se
injectează i.v. un bolus unic de 5000 UI dalteparină.
- Hemodializa şi hemofiltrarea care dureaz ă mai mult de 4 ore
30- 40 UI dalteparină/kg in bolus i.v. urmat de 10- 15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v.
- Pacienţi cu insuficienţă renală acută sau cu risc hemoragic crescut
Se administrează 5- 10 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparină/kg şi oră în perfuzie i.v.
Pacienţii care necesită hemodializă acută au un interval terapeutic mai îngust decât cei supuşi hemodializei
cronice; de aceea, în cazul lor este necesară o monitorizare atentă a concentraţiilor de dalteparină. Activitatea
anti factor Xa plasmatică recomandată este între 0,2 şi 0,4 UI/ml.
Profilaxia trombozelor asociate intervenţiilor chirurgicale
Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este în general
necesară. Dacă se realizează, probele de sânge trebuie prelevate când se ating concentraţiile plasmatice
maxime (la 3 -4 ore de la injecţia subcutanată). De obicei, dozele recomandate determină vârfuri ale
activităţii anti factor Xa între 0,1 şi 0,4 UI/ml.
Chirurgie generală
Se alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse în continuare.
- Pacienţii cu risc de complicaţii tromboembolice
2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI
dalteparină s.c. în fiecare dim ineaţă, până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5- 7 zile sau mai mult).
- Pacienţii cu factori suplimentari de risc pentru complicaţii tromboembolice (de exemplu neoplaziile)
Dalteparina se administrează până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5- 7 zile sau mai mult)
1. Iniţierea terapiei cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale: 5000 UI dalteparină s.c. în seara dinaintea
intervenţiei. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei în ziua intervenţiei ch irurgicale: 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea
intervenţiei şi 2500 UI dalteparină după 8- 12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul intervenţiei.
Începând cu ziua consecutivă operaţiei, 5000 UI s.c. în fiecare dimineaţă.
Chir urgia ortopedică (cum ar fi protezarea de şold)
Se administrează dalteparina până la 5 săptămâni după intervenţie, alegând unul din regimurile terapeutice
expuse mai jos.
1. Iniţierea terapiei preoperator – seara anterioară intervenţiei chirurgicale
Se rec omandă o doză de 5000 UI dalteparină s.c. în seara anterioară intervenţiei chirurgicale. Postoperator,
5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei preoperator
În ziua intervenţiei chirurgicale se recomandă o doză de 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore
înaintea intervenţiei chirurgicale şi 2500 UI după 8- 12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul
operaţiei. Începând cu ziua următoare, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă.
3. Iniţierea terapiei postoperator
S e recomandă o doză de 2500 UI s.c. la 4- 8 ore de la intervenţie, dar nu mai devreme de 4 ore de la
finalizarea acesteia. Începând cu ziua următoare, 5000 UI s.c. în fiecare zi.
Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc
pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale
acute
Se recomandă administrarea unei doze de 5000 UI dalteparină subcutanat (s.c.) o dată pe zi, în general timp
de 12 până l a 14 zile sau chiar mai mult în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată. De obicei,
monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară.
4
Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără
supradenivelare ST)
Se administrează dalteparina în doza recomandată de 120 UI/ kg s.c. la fiecare 12 ore, până la o cantitate
totală maximă de 10000 UI/12 ore. În cazul în care nu există o contraindicaţie specifică, se recomandă
terapia concomitentă cu acid aceti lsalicilic (între 75 şi 325 mg/zi). Se continuă tratamentul până când
pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel puţin 6 zile) sau mai mult, dacă medicul
consideră că este necesar. Ulterior, se recomandă menţinerea tratamentului cu o d oză fixă de dalteparină
până la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau
intervenţiile de by -pass coronarian [BAC]). Perioada totală de tratament nu trebuie să depăşească 45 de zile.
Doza de dalteparină se alege în funcţie de sexul şi de greutatea pacientului:
Pentru femeile cu greutatea mai mică de 80 kg şi bărbaţii cu greutatea mai mică de 70 kg, se administrează
5000 UI dalteparină s.c. la fiecare 12 ore.
Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg şi bărbaţii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se
administrează 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.
Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii ar putea fi luate în
considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare). Probele de sânge trebuie prelevate atunci când se atinge activitatea plasmatică anti factor Xa
maximă (la 3- 4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea anti factor Xa plasmatică maximă recomandată este
cuprinsă între 0,5 şi 1 UI /ml.
Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurenţei TEV la
pacienţii cu cancer
Luna 1
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de dalteparină de 200 UI/kg o dată pe zi pentru primele
30 de zile de tratament. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 18000 UI.
Lunile 2- 6
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o dată pe zi, conform
tabelului 1:
Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru lunile 2 -6 de tratament
Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI)
≤56 7500
57-68 10000
69-82 12500
83-98 15000
≥99 18000
Ajustarea dozelor
Trombocitopenia indusă de chimioterapie
În cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numărul de trombocite < 50000/mm3, tratamentul cu
dalteparină trebuie întrerupt până ce numărul de trombocite creşte peste 50000/mm3.
La un număr de trombocite de 50000- 100000/mm3, doza de dalteparină trebuie redusă cu 17- 33% faţă de
doza iniţi ală, în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 2). După ce numărul de trombocite a crescut la >
100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate iniţial.
Tabelul 2: Ajustarea dozelor de dalteparină în cazul trombocitopeniei cu valori de 50000 -100000/mm
3
Greutate
corporală (kg)
Doza normală de
dalteparină (UI)
Doza redusă de
dalteparină (UI)
Reducerea medie a
dozei (%)
≤56 7500 5000 33
57-68 10000 7500 25
5
69-82 12500 10000 20
83-98 15000 12500 17
≥99 18000 15000 17
Insuficienţă renală
În cazul insuficienţei renale semnificative [creatinină > 3 x LSN (limita superioară a valorilor normale)],
doza de dalteparină trebuie ajustată pentru a menţine concentraţia plasmatică activă de 1 UI/ml (în intervalul
0,5- 1,5 UI/ml), măsurată la 4- 6 ore de la administrarea dalteparinei. Dacă concentraţia plasmatică este în
afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparină trebuie redusă sau, respectiv, mărită, cu 2500 UI, iar
concentraţiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate după cea de- a 3-a sau a 4-a administrare a noii
doze. Ajustarea dozei se repetă până când se ajunge la activitatea terapeutică de dalteparină.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea administrării dalteparinei sodice la copii nu a fost determinată. Datele disponibile în
acest moment sunt prezentate la punctele 5.1 şi 5.2 şi nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.
Monitorizarea activităţii plasmatice anti factor Xa la copii
M ăsurarea concentraţiei plasmatice maxime anti Xa la 4 ore după administrarea dozei trebuie luată în
considerare pentru anumite grupe de pacienţi care primesc Fragmin , precum copiii. Pentru tratamentele cu
doze administrate o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă la 4 ore post -doză trebuie în general
menţinută între 0,5 şi 1,0 UI/ml. În cazul unei funcţii renale scăzute şi sub modificări fiziologice, aşa cum
este cazul nou născuţilor, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice anti Xa. Pentru
tratamentul profilactic, concentraţia anti Xa trebuie menţinută în general în intervalul 0,2 -0,4 UI/ml.
Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea Fragmin există un risc de hemoragie
sistemică. Tratamentul cu doze crescute de Fragmin la pacienţii care au fost supuşi recent unor intervenţii
chirurgicale trebuie realizat cu precauţie. După ce tratamentul este iniţiat, pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru complicaţii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizică regulată, monitorizarea
atentă a drenajului chirurgical şi determinarea perio dică a hemoglobinei şi a anti factorului Xa.
4.3 Contraindicaţii
Nu se va administra dalteparină la pacienţii care prezintă:
- antecedente confirmate sau suspectate de trombocitopenie mediată imunologic indusă de heparină
- hemoragie activă semnificativă cl inic (cum este hemoragia sau ulcerul gastro -duodenal, sau hemoragia
cerebrală)
- coagulopatii severe
- endocardită septică acută sau sub- acută
- traumatisme sau proceduri chirurgicale recente care au implicat sistemul nervos central, ochii şi/sau
urechile
- hipers ensibilitate la dalteparină, la alte heparine cu greutate moleculară mică, la heparină sau la produse
derivate de porc sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- datorită riscului crescut de sângerare, nu se va administra tratament concomitent cu doze mari de
dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei venoase profunde acute, tromboemboliei
pulmonare şi al bolii coronariene instabile) la pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei spinale sau
epidurale sau oricărei alte pr oceduri care necesită puncţie rahidiană (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte trombocitopenia şi tulburări ale funcţiei plach etare, insuficienţă
renală şi hepatică severă, hipertensiune arterială necontrolată, retinopatie hipertensivă sau diabetică. De
asemenea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului cu doze mari de heparină (precum dozele necesare
pentru tratamentul trom bozelor venoase profunde acute, embolismului pulmonar şi bolii coronariene
instabile) la pacienţi recent operaţi precum şi a altor afecţiuni cu risc ridicat de hemoragie.
6
Anestezie epidurală/rahidiană
Atunci când se efectuează anestezie nevraxială (epi durală/rahidiană) sau puncţii rahidiene, pacienţii cu
tratament anticoagulant sau care urmează a fi supuşi tratamentului anticoagulant cu heparine cu greutate
moleculară mică sau heparinoide pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice, sunt expuşi risc ului de a
dezvolta hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durată sau permanente.
Riscul pentru aceste accidente creşte în cazul montării unui cateter epidural permanent pentru administrarea
analgezicului sau dacă se asociaz ă medicamente ce afectează hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS), inhibitorii plachetari sau alte anticoagulante. De asemenea, riscul pare să crească în
cazul puncţiilor rahidiene/epidurale traumatizante sau repetate. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi frecvent
în vederea depistării semnelor şi simptomelor de afectare neurologică, iar dacă acestea sunt observate este
necesară instituirea urgentă a tratamentului (decompresia medulară) (vezi pct. 4.3).
În profilaxia trombozelor, intr oducerea sau extragerea unui cateter epidural sau spinal trebuie amânată cu 10 -
12 ore după administrarea dozelor de dalteparină , iar la pacienţii care primesc doze mai mari de heparină
(precum 100 UI/kg- 120 UI/kg o dată la 12 ore sau 200 UI /kg o dată pe z i) intervalul trebuie să fie de minim
24 de ore.
Dacă un medic decide, pe baza unui raţionament clinic, să administreze anticoagulant în contextul unei
anestezii epidurale sau spinale, administrarea trebuie realizată cu atenţie maximă şi monitorizare frecventă
pentru a putea detecta orice semne şi simptome de afectare neurologică precum: dorsalgii, deficite senzoriale
sau motorii (amorţeala şi slăbiciunea membrelor inferioare) şi disfuncţii instestinale sau vezicale. Asistentele
medicale trebuie pregătite pentru a detecta astfel de semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să
informeze imediat o asistentă medicală sau un medic dacă resimte oricare dintre aceastea.
Dacă sunt suspectate semne sau simptome de hematom epidural sau spinal, diagnosticul şi tratamentul
urgent pot include decompresia coloanei vertebrale.
Nu au fost realizate studii adecvate care să evalueze utilizarea sigură şi eficace a Fragmin în prevenţia
trombozelor valvulare la pacienţii cu valve cardiace prostetice.
Utilizarea Fragmin nu poate fi recomandată în acest scop.
În tratamentul de lungă durată a bolii coronariene instabile, de exemplu înainte de revascularizare, în cazul
unei funcţii renale reduse (creatinină serică > 150 µmol/l) trebuie luată în considerare reducerea dozei.
Risc hemoragic
Dalteparina va fi folosită cu precauţie la pacienţii care au un risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu
trombocitopenie, afecţiuni plachetare, insuficienţă hepatică sau renală severă, hipertensiune arterială
necontrolată, retinopatie diab etică sau hipertensivă, greutate mai mică de 40 kg, tratament prelungit mai mult
de 10 zile. De asemenea, dozele mari de dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei
venoase profunde, tromboemboliei pulmonare şi al bolii coronariene instabile) se vor administra cu precauţie
pacienţilor supuşi recent unei intervenţii chirurgicale.
Trombocitopenie
Se recomandă ca atât înaintea iniţierii tratamentului cu dalteparină cât şi în mod regulat pe parcursul
tratamentului să se realizeze numărătoarea trombocitelor. O atenţie specială este necesară în timpul
tratamentului cu dalteparină dacă se observă o dezvoltare rapidă a trombocitopeniei sau dacă aceasta are un
nivel semnificativ (sub 100000/μl sau mm
3). În ambele situaţii se recomandă efectuarea unui test in vitro de
detectare a anticorpilor antiplachetari în prezenţa heparinei sau a heparinelor cu greutate moleculară mică.
Dacă rezultatele acestui test in vitro sunt pozitive sau neconcludente, sau dacă testul nu se poate efectua,
tratamentul cu dal teparină trebuie oprit (vezi pct. 4.3).
Monitorizarea concentraţiei dalteparinei
Monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii
trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pac ienţi cum sunt: copiii; pacienţii cu
insuficienţă renală; cei foarte slabi, cu greutatea sub 40 kg sau, dimpotrivă, cu obezitate morbidă, gravidele
sau pacienţii cu risc crescut de sângerare sau de re- trombozare. Testele de laborator care utilizează un
7
substrat cromogenic sunt considerate metoda de elecţie pentru măsurarea concentraţiei plasmatice a
dalteparinei. Nu vor fi folosite pentru evaluare timpul de tromboplastină parţial activată (TTPA) sau timpul
de trombină, deoarece aceste teste sunt relativ ins ensibile la acţiunea dalteparinei. Creşterea dozelor de
dalteparină în încercarea de a prelungi TTPA poate determina sângerări (vezi pct. 4.9).
Hiperkaliemie
Heparina şi heparinele cu greutate moleculară mică pot determina supresia secreţiei de aldosteron a glandei
suprarenale ducând astfel la hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, cu insuficienţă
renală cronică, cu acidoză metabolică pre -existentă, cu niveluri plasmatice crescute ale potasemiei sau al
celor care urmează tratamen t cu medicamente care economisesc potasiu. Riscul de de hiperkaliemie pare să
crească cu durata tratamentului dar este de obicei reversibil. În cazul pacienţilor aflaţi la risc, kaliemia
trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu heparină şi apoi monitorizată în mod regulat în
special dacă tratamentul se prelungeşte mai mult de aproximativ 7 zile.
Hemodializă
Ca o regulă, pacienţii care urmează hemodializă cronică cu dalteparină necesită mai puţine ajustări ale dozei
şi prin urmare mai puţine controale ale concentraţiilor anti -factor Xa. Pacienţii care urmează hemodializă
acută pot fi mai instabili şi necesită o monitorizare mai cuprinzătoare a concentraţiilor anti -factor Xa.
Substituirea cu alte medicamente anticoagulante
Dalteparina nu poa te fi substituită (unitate pentru unitate) cu heparină nefracţionată sau cu alte heparine cu
greutate moleculară mică sau cu polizaharide. Fiecare dintre aceste medicamente diferă în ceea ce priveşte
materialul de start, procesul de fabricaţie, proprietăţi le fizico-chimice, biologice sau clinice, rezultând
diferenţe în ceea ce priveşte identitatea biochimică, doze şi, posibil, eficacitate clinică şi siguranţă. Fiecare
dintre aceste medicamente este unic şi are propriile sale instrucţiuni de utilizare.
Ost eoporoză
Tratamentul de lungă durată cu heparină determină o creştere a riscului de osteoporoză. Cu toate că acest
fapt nu a fost observat şi în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
Fragmin nu trebuie administrat intramuscular. Dat orită riscului de hematom, injectarea intramusculară a altor
medicamente trebuie evitată atunci când doza de dalteparină pentru 24 de ore depăşeşte 5000 UI.
Dacă un pacient cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non- Q) suferă un infarct
miocardic, tratamentul trombolitic poate fi considerat necesar. Acest lucru nu înseamnă că tratamentul cu
dalteparină trebuie întrerupt, dar riscul de hemoragie creşte.
În general, monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este necesară , dar trebuie luată în
considerare la anumite grupe speciale de pacienţi, precum copii şi adolescenţii, pacienţii cu insuficienţă
renală sau cei cu greutate corporală mică sau cu obezitate morbidă, femei însărcinate, sau pacienţi cu risc
crescut de hemorag ie sau retromboză.
Copii şi adolescenţi
Experienţa clinică privind tratamentul la copii este limitată. În cazul folosirii medicamentului la copii,
trebuie monitorizate concentraţia factorului anti Xa (vezi pct. 4.2).
Administrarea la nou- născuţii prematuri de medicamente care conţin ca şi conservant alcool benzilic a fost
asociată cu sindromul de de primare respiratorie cu evoluţie letală (vezi pct. 4.6).
Nu trebuie utilizate medicamente ce conţin alcool benzilic la copii nou născuţi sau prematuri. La su gari şi
copii cu vârsta de până la 3 ani, alcoolul benzilic poate determina apariţia unor m anifestări toxice şi reacţii
anafilactoide (vezi pct. 6.1).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici (în special pacienţii cu vârsta ≥ 80 ani) pot avea un risc crescut de complicaţii hemoragice,
la dozele uzuale. Se recomandă monitorizare clinică atentă.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, cum ar fi agenţii tromboli tici, alte
anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, sau dextran, poate amplifica efectul
anticoagulant al dalteparinei (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare - Profilaxia trombozelor în boala
coronariană instabilă/ angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST ).
Deoarece AINS şi acidul acetilsalicilic, în doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de
prostaglandine cu efect vasodilatator şi prin aceasta irigarea renală şi excreţia renală, trebui e acordată o
atenţie deosebită atunci când se administrază dalteparină concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid
acetilsalicilic la pacienţi cu insuficienţă renală.
Cu toate ace stea, dacă nu există contraindicaţii specifice, pacienţii cu boală coronariană instabilă (angină
instabilă şi infarct non -Q) trebuie trataţi cu doze mici de acid acetilsalicilic.
Deoarece s- a demonstrat că heparina interacţionează cu nitroglicerina admini strată intravenos, penicilina în
doze mari, sulfinpirazonă, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinină, antihistaminice,
digitalis, tetracicline, tutunul şi acid ascorbic, posibilitatea unei interacţiuni nu poate fi exclusă pentru
daltepa rină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Dalteparina nu străbate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de rezultate
expuse) au indicat absenţa toxicităţii malformative sau feto/neo- natale. Fragmin poate fi utilizat în timpul
sarcinii dacă este clinic necesar.
Există mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri şi rapoarte de caz) privind administrarea
dalteparinei în timpul sarcinii. În comparaţie cu heparina nefracţionată, s -a raportat o t endinţă de sângerare
mai scăzută şi un risc de fractură osteoporotică redus. Cel mai mare studiu prospectiv „Eficacitatea
Tromboprofilaxiei ca Intervenţie în Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide şi a investigat o schemă
specifică sarcinii pentru st ratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scăzut, crescut, foarte crescut)
la doze zilnice de dalteparină între 50- 150 UI/kg corp (în anumite cazuri de până la 200 UI/kg corp). Cu
toate acestea, nu sunt disponibile decât studii randomizate contro late limitate privind utilizarea heparinelor
cu masă moleculară mică în timpul sarcinii.
Experimentele pe animale nu au indicat proprietăţi teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3).
Anestezia epidurală în timpul naşterii este absolut contraindicată la femei care se află sub tratament cu
anticoagulante în doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu risc
crescut de hemoragie, precum femei aflate în perioada perinatală (vezi pct. 4.4). La femeile gravide în
ultimul trimestru, s -au măsurat timpi de înjumătăţire anti -factor Xa pentru dalteparină de 4 până la 5 ore.
Fragmin 25000 UI/ml, soluţie injectabilă, conţine alcool benzilic ca şi conservant. Deoarece alcoolul benzilic
poate traversa bariera placentară, în timpul sarcinii trebuie folosite formulări de Fragmin fără conservant
(vezi pct. 4.6).
Au fost raportate eşecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze întregi de anticoagulante heparinice cu masă
moleculară mică la femei gravide cu valve cardiace prostetice. Fragmin nu a fost studiat în mod adecvat la
femei gravide cu valve cardiace prostetice.
Alăptare
Datele privind excreţia dalteparinei în laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care
alăptau şi cărora li s- a administrat dalteparină în scop profilactic a detectat o concentraţie redusă de
dalteparină în laptele matern, echivalentă cu un raport lapte/plasmă <0,025- 0,224. Un efect anticoagulant
asupra sugarului pare puţin probabil.
9
Nu poate fi exclus un risc asupra sug arului. O decizie cu privire la continuare/întreruperea alăptării sau
continuare/întreruperea tratamentulu cu Fragmin trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil
şi beneficiul tratamentului cu Fragmin pentru mamă.
Fertilitatea
Pe baza d atelor clinice disponibile, nu există dovezi care să indice că dalteparina afectează fertilitatea. Nu au
fost observate efecte asupra fertilităţii, copulaţiei sau dezvoltării peri şi post -natale în cadrul testelor pe
animale.
4.7 Efecte asupra capacităţi i de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fragmin nu are efecte asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Aproximativ 3% dintre pacienţii care primiseră tratament profilactic au raportat reacţii adve rse.
Reacţiile adverse raportate care pot fi asociate dalteparinei sodice sunt prezentate în următorul tabel grupate
pe organe, aparate, sisteme şi frecvenţă în următoarele categorii: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000).
Organe, aparate, sisteme Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente
Trombocitopenie uşoară (tip I), care este de obicei
reversibilă în timpul tratamentului
Frecvenţă
necunoscută*
Trombocitopenie indusă de heparină şi mediată
imunologic (tip II, cu sau fără complicaţii trombotice)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente Hipersensibilitate
Frecvenţă
necunoscută* Reacţii anafilactice
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvenţă
necunoscută*
Cazuri de hemoragie intracraniană, dintre care unele
letale
Tulburări vasculare Frecvente Hemoragie
Tulburări gastro-
intestinale Frecvenţă
necunoscută*
Cazuri de sângerare retroperitoneală, dintre care unele
letale
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea tranzitorie a concentraţiei de transaminaze
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Necroză cutanată, alopecie tranzitorie
Frecvenţă
necunoscută* Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Hematom subcutanat la locul injectării
Durere la locul injectării
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Frecvenţă
necunoscută* Hematom rahidian sau epidural
*(nu poate fi estimată din datele disponibile)
Riscul de sângerare este dependent de doză. Majoritatea sângerărilor sunt uşoare. Au fost raportate sângerări
severe, unele dintre cazuri fiind letale.
Medicamentele pe bază de heparină pot cauza hipoaldosteronism ce poate duce la o creştere a nivelului
plasmatic de potasiu. Rar, pot fi înregistrate hiperkaliemii semnificative clinic, în mod special la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
10
Tratamentul de lungă durată cu heparină a fost asociat cu un risc de osteoporoză. Deşi acesta nu a fost
observat în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
Copii şi adolescenţi:
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca în cazul adulţilor.
Siguranţa administrării de lungă durată a dalteparinei nu a fost stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Efectul anticoagulant indus de dalteparina sodică poate fi inhibat de protamină. Totuşi, protamina are o
acţiune inhibitorie asupra hemostazei primare şi trebuie utilizată doar în urgenţe. O doză de 1 mg de
protamină neutralizează parţial efectul a 100 UI de dalteparină sodică (deşi prelungirea indusă a timpului de
coagulare este complet neutralizată, se menţine 25 până la 50 % din activitatea anti factor Xa a dalteparinei).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB04
Efectul antitrombotic al dal teparinei sodice se datorează acţiunii acesteia de amplificare a inhibiţiei
factorului Xa şi a trombinei. Efectul dalteparinei sodice de potenţare a inhibiţiei factorului Xa este relativ
mai mare în raport cu capacitatea ei de a prelungi timpul coagulare p lasmatică (TTPA).
Dat fiind că, în comparaţie cu heparina, dalteparina sodică are un efect mai redus asupra activării şi adeziunii
plachetare, acţiunea ei asupra hemostazei primare este limitată.
Într -un studiu clinic multicentric vast, randomizat, contro lat, intitulat PROTECT (PROphylaxis for
ThromboEmbolism in Critical Care Trial - Studiu clinic privind Profilaxia tromboembolismului la pacienţii
aflaţi în terapie intensivă), efectul tromboprofilactic al dalteparinei 5000 UI administrată o dată pe zi a fo st
comparat cu efectul heparinei nefracţionate (HNF) 5000 UI administrată de două ori pe zi la 3746 de pacienţi
în stare critică (76%) sau operaţi internaţi la secţia de terapie intensivă (ATI) pe durata a cel puţin 3
zile. Criteriul principal al studiulu i a fost tromboza venoasă profundă (TVP) proximală a piciorului
determinată pe baza ecografiilor cu compresie periodică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au necesitat
ventilaţie mecanică. Tratamentul cu medicamentul studiului a fost permis pe durata intern ării în cadrul ATI,
timp de maximum 90 de zile. Durata mediană a administrării medicamentului studiului în ambele grupuri a
fost de 7 zile (interval intercvartilic 4 -12). A fost efectuată o adjudecare în orb a evenimentelor de tromboză
şi a celor de hemo ragie.
Nu s -a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte TVP proximală a piciorului între cele două
grupuri (5,1% în cazul grupului cu dalteparină şi 5,8% în grupul HNF, indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,68- 1,23;
P=0,57).
S -a observat o reducere semnificativă de 49% în ceea ce priveşte criteriul secundar de embolism pulmonar
(EP) în grupul cu dalteparină (diferenţă absolută 1,0%; IÎ 95% 0,30- 0,88; P=0,01).
Nu s -a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata hemoragi ilor majore (indice de risc
1,0; IÎ 95%, 0,75- 1,34; P=0,98) sau a deceselor în spital (indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,80- 1,05; P=0,21).
11
Copii şi adolescenţi:
Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării dalteparinei la pacienţi pediatrici sunt limitate. Dacă se
utilizează dalteparină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică anti factor Xa trebuie monitorizată.
Cel mai mare studiu prospectiv a investigat eficacitatea, siguranţa şi relaţia doză- activitate plasmatică anti
factor Xa a dalteparinei î n profilaxia şi tratamentul trombozei arteriale şi venoase la 48 pacienţi pediatrici
(Nohe et al, 1999).
Date demografice şi modelul studiului Nohe et al (1999)
În acest studiu, nu au fost înregistrate evenimente tromboembolice la cei 10 pacienţi care au primit
dalteparină pentru tromboprofilaxie. La cei 23 de pacienţi care au primit dalteparină pentru terapia
antitrombotică prim ară a trombozei arteriale sau venoase, revascularizare completă a fost observată la 7/23
de pacienţi (30%), revascularizare parţială la 7/23 de pacienţi (30%) şi nicio revascularizare la 9/23 de
pacienţi (40%). La cei 8 pacienţi cărora li s -a administrat d alteparină pentru terapia antitrombotică după o
tromboliză efectuată cu success, revascularizarea s- a menţinut sau s-a îmbunătăţit. La cei 5 pacienţi care au
primit dalteparină pentru terapia secundară după o tromboliză eşuată, nu a fost observată nicio
re vascularizare. Sângerările minore, ce au fost raportate la 2/48 de copii (4%), s -au rezolvat după reducerea
dozei. Numărul de trombocite al pacienţi a fost în intervalul 37000/ μl - 574,000/μl. Valorile sub limita
normală ale numărului de trombocite (150000/μl) au fost puse de către autori pe seama tratamentului
imunosupresiv. La nici un pacient nu s -a observat reducerea numărului de trombocite ≥ 50% faţă de valoarea
iniţială, semn al unei trombocitopenii induse de heparină tip 2 (TIH 2). Atât în grupul de profilaxie cât şi în
cel de tratament, dozele de dalteparină (anti -factor Xa UI/kg) necesare pentru atingerea activităţii anti -factor
Xa ţintă (UI/ml) au fost invers proporţionale cu vârsta (r
2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013).
Predictibilitatea ef ectului anticoagulant pentru dozele ajustate în funcţie de greutate pare să fie redusă la
copii în comparaţie cu adulţii, probabil datorită unei legări plasmatice modificate (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea a bsolută la voluntarii sănătoşi, măsurată ca activitate anti -factor Xa, a fost de 87 + 6%.
Creşterea dozei de la 2500 la 10000 UI a dus la creşterea generală a ASC a activităţii anti factor Xa, care a
fost, proporţional, mai mare cu aproximativ o treime.
D istribuţie
Volumul de distribuţie a dalteparinei măsurată ca activitate anti -factor Xa a fost de 40 -60 ml/kg.
Modelul
studiului
Pacienţi Diagnostic
Indicaţie, Doza de Fragmin, Valoarea anti-factor
Xa ţintă, Durată
Studiu
monocentric,
deschis;
(n = 48)
Vârstă:
31 de
săptămâni,
înainte de
termen, până
la 18 ani
Sex:
32 bărbaţi,
16 femei
Tromboză
arterial sau
venoasă;
BVOP; HPP
Profilaxie:
(n = 10)
95 ± 52 anti -
factor Xa UI/kg
sc de patru ori pe
zi;
0,2 până la 0,4
UI/ml
3 -6 luni
Terapie
primară:
(n = 25)
129 ± 43 anti -
factor Xa
UI/kg sc de
patru ori pe zi;
0,4 până la 1,0
UI/ml
3 -6 luni
Terapie
secundară:
(n = 13)
129 ± 43 anti -
factor Xa
UI/kg sc de
patru ori pe zi;
0,4 până la 1,0
UI/ml
3 -6 luni
12
Metabolizare
În urma administrării intravenoase a dozelor de 40 şi 60 UI/kg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost d e 2,1 +
0,3 şi, respectiv, de 2,3 + 0,4 ore. În urma administrării s.c., au fost observaţi timpi
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent mai mari (3 -5 ore), posibil datoraţi întârzierii absorbţiei.
Excreţie
Dalteparina este excretată în principa l pe cale renală; totuşi, activitatea biologică a fragmentelor eliminate pe
cale renală nu este suficient caracterizată. Sub 5% din activitatea anti -Xa este detectabilă în urină. În urma
administrării intravenoase in bolus la voluntarii sănătoşi a dozelor de 30 şi 120 UI dalteparină/kg, clearence -
ul plasmatic mediu al dalteparinei ca activitate anti -factor Xa a fost de 24,6 +
5,4 şi, respectiv, 15,6 + 2,4
ml/h/kg. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare corespunzători sunt de 1,47 +
0,3 şi de 2,5 +
0,3 ore.
Grupe speciale de populaţie
Hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică care necesită hemodializă, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a activităţii anti -factor Xa după administrarea intravenoasă a dozei de 5 000 UI
dalteparină a fost de 5,7 +
2 ore, considerabil mai mare decât valorile observate la voluntarii sănătoşi şi, de
aceea, la aceşti pacienţi este posibilă o acumulare mai mare.
Copii şi adolescenţi
Sugarii cu vârsta de aproximativ 2 până la 3 luni sau cu greutatea corporală mai mică de 5 kg au nevoie de
doze mai mari de heparine cu greutate moleculară mică raportate la kg corp, cel mai probabil datorită
volumului mai mare de distribuţie. Explicaţii alternative pentru nevoia crescută de heparine cu greu tate
moleculară mică raportate la greutatea corporală la copii mici includ: farmacocinetică modificată a
heparinelor şi/sau o manifestare scăzută a activităţii anticoagulante a heparinei la copii datorită
concentraţiilor plasmatice scăzute de antitrombină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii
Indiferent de modul de administrare, doza sau durata tratamentului, nu a fost observată organotoxicitate. Nu
a fost observat nici un efect mutagen. Testările la animale n u au relevat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau
efecte teratogene, nici efecte asupra fertilităţii, co agulării sau dezvoltării perinatale şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fragmin 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cl orură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
Clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorh idric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate i njectabile
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
13
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
Alcool benzilic, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
Alcoolul benzilic este adăugat cu rol de conservant la prezentarea 25000 UI/ml – flacon multidoză de 4 ml.
6.2 Incompatibilităţi
În lipsa unor studii de compatibilitate, Fragmin nu se va combina cu alte preparate medicamentoase, cu
excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 10000 U I/ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
2 ani
După prima deschidere a f laconului: 2 săptămâni, dacă este păstrat la temperaturi sub 30ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,2 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), c u
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând
0,2 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobuti lic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând
0,3 ml soluţie injectabilă.
14
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,4 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
Cutie cu 2 suporturi termoformate a câte 5 fiole (sticlă tip I ) de capacitate 2 ml, conţinând 1 ml soluţie
injectabilă.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăz ută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,5 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,6 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap,
conţinând 0,72 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 25000 UI/ml, soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon multidoză (sticlă tip I) de capacitate 8 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic,
conţinând 4 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Dalteparina este compatibilă cu soluţia izotonă de clorură de sodiu (0,9%) sau cu soluţia izoton ă de glucoză
(5%), în recipiente din sticlă sau din plastic.
[Aplicabil pentru:
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă]
Utilizarea seringii preumplute fără sistem de blocare a acului Needle -Trap
A se utiliza conform protocolului standard.
U tilizarea seringii preumplute cu sistem de blocare a acului Needle- Trap
A se administra conform protocolului standard.
După administrare:
15
Sistemul de blocare a acului Needle-Trap constă într-un dispozitiv de plastic de prindere a acului care este
ataşat ferm de eticheta seringii. Împreună aceste două componente constitutie sistemul de blocare a acului
Needle- Trap. Acesta este p roiectat în mod special pentru a ajuta la prevenirea înţepării accidentale după
administrarea corespunzătoarea a medicamentelor injectabile.
Pentru activarea sistemului de blocare a acului Needle- Trap este necesară parcurgerea anumitor etape, prin
care acul seringii devine inofensiv după administrarea injecţiei.
Sistemul de blocare a acului Needle- Trap este ataşat de corpul seringii astfel încât porţiunea de plastic
(dispozitivul de prindere) ajunge spre vârful acului, aliniat paralel cu acul/capacul de protecţie a acului.
Utilizatorul apucă v ârful dispozitivului de plastic de prindere a acului şi îl indoaie indepărtându- l de capacul
de protecţie a acului.
Se scoate capacul de protecţie a acului de pe seringă.
Injecţia se administrează în mod nor mal.
Acul este extras din pacient. Sistemul de blocare a acului Needle- Trap se activează prin aşezarea
dispozitivului de prindere pe o suprafaţă tare, stabilă şi cu o mână pivotând corpul seringii înainte prin
sprijinirea în ac, astfel forţând intrare a acului în dispozitivul de prindere unde este blocat (la blocarea acului
în dispozitivul de prindere se va auzi un semnal auditiv “cl ick”). Pentru a fi permanent inutilizabil, acul va fi
îndoit pân ă când seringa va ajunge la un unghi de 45°
faţă de supraf aţa plană.
Seringa este îndepărtată apoi în mod corespunzător.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG,
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
FR AGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
7361/20 15/01 [Sering ă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap ]
7361/20 15/02 [Sering ă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap ]
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
7362/201 5/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7362/201 5/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
7363/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Tr ap]
7363/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
7364/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7364/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
7365/ 2015/01
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
7366/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7366/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
7367/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7367/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie inj ectabilă
7368/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7368/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 25000 UI/ml, soluţie injectabilă
7369/ 2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7361/2015/01 -02 Anexa 2
7362/2015/01 -02
7363/2015/01 -02
7364/2015/01 -02
7365/2015/01
7366/2015/01 -02
7367/2015/01 -02
7368/2015/01 -02
7369/2015/01 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCI ALĂ A MEDICAMENTULUI
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
0,2 ml soluţie in jectabilă conţin dalteparină sodică 2500 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
0,2 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 5000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
0,3 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 75000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
0,4 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 10000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodi că 10000 UI anti-factor Xa.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
0,5 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 12500 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
0,6 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 15000 UI anti-factor Xa.
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
0,72 ml soluţie injectabilă conţin dalteparină sodică 18000 UI anti -factor Xa.
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
1 ml soluţie injectabilă conţine dalteparină sodică 25000 UI anti -factor Xa.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
2
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.
Soluţie limpede, incoloră până la slab gălbuie
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul trombozelor venoase profunde acute şi al tromboemboliei pulmonare.
- Profilaxia trombozelor în timpul hemodializei sau al hemofiltrării, la pacienţii cu insuficienţă renală
acută sau cronică.
- Profilaxia trombozelor asociate intervenţiilor chirurgicale.
- Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu
risc pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni
medicale acute.
- Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infa rctul miocardic fără
supradenivelare ST, cunoscut şi sub denumirea de infarct miocardic non- Q).
- Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurenţei
TEV la pacienţii cu cancer.
4.2 Doze şi mod de administrare
Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.) , cu excepţia indicaţiei de administrare în timpul hemodializei
sau al hemofiltrării. Dalteparina nu se administrează intramuscular.
Tratamentul trombozei venoase profunde acute şi al tromboemboliei pulmonare
Dalteparina se injectează subcutanat (s.c.), fie ca doză unică zilnică, fie de două ori pe zi. Tratamentul
simultan cu anticoagulante orale conţinând antagonişti ai vitaminei K poate începe imediat. Tratamentul
asociat se continuă până când valoarea activi tăţii protrombinice a atins nivelul terapeutic (de obicei, după cel
puţin 5 zile). Tratamentul se poate efectua şi în ambulator, utilizând doze similare celor recomandate în
tratamentul intraspitalicesc.
Administrarea în priză unică zilnică
Doza reco mandată este de 200 UI/ kg , s.c., o dată pe zi, până la un maxim de 18000 UI dalteparină. Nu este
necesară monitorizarea efectului anticoagulant.
Administrarea în două prize zilnice
Ca alternativă, se poate administra o doză de 100 UI dalteparină/kg s.c. de două ori pe zi. De regulă,
monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară, dar aceste investigaţii trebuie luate în considerare în
cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4). Probele de sânge trebuie prelevate când se atinge o
activit ate anti factor Xa plasmatică maximă (la 3 -4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea plasmatică maximă
recomandată se înscrie între 0,5 şi 1,0 UI anti factor Xa/ml.
Profilaxia trombozelor în timpul hemodializei şi al hemofiltrării, la pacienţii cu insufic ienţă renală acută
sau cronică
Dalteparina se administrează intravenos (i.v.), alegând regimul adecvat dintre cele descrise în continuare.
- Pacienţi cu insuficienţă renală cronică sau pacienţi fără risc hemoragic cunoscut
În mod normal, aceşti pacienţi n ecesită rareori ajustări ale dozei, monitorizarea concentraţiilor de dalteparină
nefiind deci necesară pentru majoritatea dintre aceştia. De obicei, în cursul dializei dozele recomandate
realizează o activitate anti factor Xa între 0,5 şi 1,0 UI /ml
3
- Hemodializa şi hemofiltrarea care durează maxim 4 ore
Se recomandă fie 30- 40 UI dalteparină/kg in bolus i.v. urmat de 10-15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v., fie se
injectează i.v. un bolus unic de 5000 UI dalteparină.
- Hemodializa şi hemofiltrarea care dureaz ă mai mult de 4 ore
30- 40 UI dalteparină/kg in bolus i.v. urmat de 10- 15 UI/kg şi oră în perfuzie i.v.
- Pacienţi cu insuficienţă renală acută sau cu risc hemoragic crescut
Se administrează 5- 10 UI dalteparină/kg in bolus i.v., urmat de 4-5 UI dalteparină/kg şi oră în perfuzie i.v.
Pacienţii care necesită hemodializă acută au un interval terapeutic mai îngust decât cei supuşi hemodializei
cronice; de aceea, în cazul lor este necesară o monitorizare atentă a concentraţiilor de dalteparină. Activitatea
anti factor Xa plasmatică recomandată este între 0,2 şi 0,4 UI/ml.
Profilaxia trombozelor asociate intervenţiilor chirurgicale
Dalteparina se administrează subcutanat (s.c.). Monitorizarea efectului anticoagulant nu este în general
necesară. Dacă se realizează, probele de sânge trebuie prelevate când se ating concentraţiile plasmatice
maxime (la 3 -4 ore de la injecţia subcutanată). De obicei, dozele recomandate determină vârfuri ale
activităţii anti factor Xa între 0,1 şi 0,4 UI/ml.
Chirurgie generală
Se alege regimul adecvat de administrare dintre cele expuse în continuare.
- Pacienţii cu risc de complicaţii tromboembolice
2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea intervenţiei chirurgicale, iar postoperator 2500 UI
dalteparină s.c. în fiecare dim ineaţă, până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5- 7 zile sau mai mult).
- Pacienţii cu factori suplimentari de risc pentru complicaţii tromboembolice (de exemplu neoplaziile)
Dalteparina se administrează până când pacientul se poate mobiliza (de obicei 5- 7 zile sau mai mult)
1. Iniţierea terapiei cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale: 5000 UI dalteparină s.c. în seara dinaintea
intervenţiei. Postoperator, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei în ziua intervenţiei ch irurgicale: 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore înaintea
intervenţiei şi 2500 UI dalteparină după 8- 12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul intervenţiei.
Începând cu ziua consecutivă operaţiei, 5000 UI s.c. în fiecare dimineaţă.
Chir urgia ortopedică (cum ar fi protezarea de şold)
Se administrează dalteparina până la 5 săptămâni după intervenţie, alegând unul din regimurile terapeutice
expuse mai jos.
1. Iniţierea terapiei preoperator – seara anterioară intervenţiei chirurgicale
Se rec omandă o doză de 5000 UI dalteparină s.c. în seara anterioară intervenţiei chirurgicale. Postoperator,
5000 UI dalteparină s.c. în fiecare seară.
2. Iniţierea terapiei preoperator
În ziua intervenţiei chirurgicale se recomandă o doză de 2500 UI dalteparină s.c. cu cel mult două ore
înaintea intervenţiei chirurgicale şi 2500 UI după 8- 12 ore, dar nu mai devreme de 4 ore de la sfârşitul
operaţiei. Începând cu ziua următoare, 5000 UI dalteparină s.c. în fiecare dimineaţă.
3. Iniţierea terapiei postoperator
S e recomandă o doză de 2500 UI s.c. la 4- 8 ore de la intervenţie, dar nu mai devreme de 4 ore de la
finalizarea acesteia. Începând cu ziua următoare, 5000 UI s.c. în fiecare zi.
Profilaxia trombozelor venoase profunde care pot duce la tromboembolie pulmonară la pacienţii cu risc
pentru complicaţii tromboembolice şi constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale
acute
Se recomandă administrarea unei doze de 5000 UI dalteparină subcutanat (s.c.) o dată pe zi, în general timp
de 12 până l a 14 zile sau chiar mai mult în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată. De obicei,
monitorizarea efectului anticoagulant nu este necesară.
4
Profilaxia trombozelor în boala coronariană instabilă (angina instabilă şi infarctul miocardic fără
supradenivelare ST)
Se administrează dalteparina în doza recomandată de 120 UI/ kg s.c. la fiecare 12 ore, până la o cantitate
totală maximă de 10000 UI/12 ore. În cazul în care nu există o contraindicaţie specifică, se recomandă
terapia concomitentă cu acid aceti lsalicilic (între 75 şi 325 mg/zi). Se continuă tratamentul până când
pacientul este stabil din punct de vedere clinic (de obicei cel puţin 6 zile) sau mai mult, dacă medicul
consideră că este necesar. Ulterior, se recomandă menţinerea tratamentului cu o d oză fixă de dalteparină
până la efectuarea unei proceduri de revascularizare (cum sunt angioplastiile percutanate [APC] sau
intervenţiile de by -pass coronarian [BAC]). Perioada totală de tratament nu trebuie să depăşească 45 de zile.
Doza de dalteparină se alege în funcţie de sexul şi de greutatea pacientului:
Pentru femeile cu greutatea mai mică de 80 kg şi bărbaţii cu greutatea mai mică de 70 kg, se administrează
5000 UI dalteparină s.c. la fiecare 12 ore.
Pentru femeile cu greutatea mai mare de 80 de kg şi bărbaţii cu greutatea mai mare de 70 de kg, se
administrează 7500 UI s.c. la fiecare 12 ore.
Monitorizarea efectului anticoagulant nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii ar putea fi luate în
considerare în cazul unor categorii speciale de pacienţi (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru
utilizare). Probele de sânge trebuie prelevate atunci când se atinge activitatea plasmatică anti factor Xa
maximă (la 3- 4 ore de la injectarea s.c.). Activitatea anti factor Xa plasmatică maximă recomandată este
cuprinsă între 0,5 şi 1 UI /ml.
Tratamentul de durată al tromboemboliei venoase simptomatice (TEV) pentru prevenirea recurenţei TEV la
pacienţii cu cancer
Luna 1
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de dalteparină de 200 UI/kg o dată pe zi pentru primele
30 de zile de tratament. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 18000 UI.
Lunile 2- 6
Se recomandă administrarea subcutanat a unei doze de aproximativ 150 UI/kg o dată pe zi, conform
tabelului 1:
Tabelul 1: Stabilirea dozelor pentru lunile 2 -6 de tratament
Greutate corporală (kg) Doza de dalteparină (UI)
≤56 7500
57-68 10000
69-82 12500
83-98 15000
≥99 18000
Ajustarea dozelor
Trombocitopenia indusă de chimioterapie
În cazul trombocitopeniei induse de chimioterapie, cu numărul de trombocite < 50000/mm3, tratamentul cu
dalteparină trebuie întrerupt până ce numărul de trombocite creşte peste 50000/mm3.
La un număr de trombocite de 50000- 100000/mm3, doza de dalteparină trebuie redusă cu 17- 33% faţă de
doza iniţi ală, în funcţie de greutatea pacientului (tabelul 2). După ce numărul de trombocite a crescut la >
100000/mm3, se reia administrarea dozei recomandate iniţial.
Tabelul 2: Ajustarea dozelor de dalteparină în cazul trombocitopeniei cu valori de 50000 -100000/mm
3
Greutate
corporală (kg)
Doza normală de
dalteparină (UI)
Doza redusă de
dalteparină (UI)
Reducerea medie a
dozei (%)
≤56 7500 5000 33
57-68 10000 7500 25
5
69-82 12500 10000 20
83-98 15000 12500 17
≥99 18000 15000 17
Insuficienţă renală
În cazul insuficienţei renale semnificative [creatinină > 3 x LSN (limita superioară a valorilor normale)],
doza de dalteparină trebuie ajustată pentru a menţine concentraţia plasmatică activă de 1 UI/ml (în intervalul
0,5- 1,5 UI/ml), măsurată la 4- 6 ore de la administrarea dalteparinei. Dacă concentraţia plasmatică este în
afara acestui interval terapeutic, doza de dalteparină trebuie redusă sau, respectiv, mărită, cu 2500 UI, iar
concentraţiile plasmatice ale dalteparinei trebuie determinate după cea de- a 3-a sau a 4-a administrare a noii
doze. Ajustarea dozei se repetă până când se ajunge la activitatea terapeutică de dalteparină.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea administrării dalteparinei sodice la copii nu a fost determinată. Datele disponibile în
acest moment sunt prezentate la punctele 5.1 şi 5.2 şi nu pot fi făcute recomandări cu privire la doze.
Monitorizarea activităţii plasmatice anti factor Xa la copii
M ăsurarea concentraţiei plasmatice maxime anti Xa la 4 ore după administrarea dozei trebuie luată în
considerare pentru anumite grupe de pacienţi care primesc Fragmin , precum copiii. Pentru tratamentele cu
doze administrate o dată pe zi, concentraţia plasmatică maximă la 4 ore post -doză trebuie în general
menţinută între 0,5 şi 1,0 UI/ml. În cazul unei funcţii renale scăzute şi sub modificări fiziologice, aşa cum
este cazul nou născuţilor, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice anti Xa. Pentru
tratamentul profilactic, concentraţia anti Xa trebuie menţinută în general în intervalul 0,2 -0,4 UI/ml.
Ca şi în cazul tuturor medicamentelor antitrombotice, la administrarea Fragmin există un risc de hemoragie
sistemică. Tratamentul cu doze crescute de Fragmin la pacienţii care au fost supuşi recent unor intervenţii
chirurgicale trebuie realizat cu precauţie. După ce tratamentul este iniţiat, pacienţii trebuie monitorizaţi
pentru complicaţii hemoragice. Acest lucru se poate realiza prin examinarea fizică regulată, monitorizarea
atentă a drenajului chirurgical şi determinarea perio dică a hemoglobinei şi a anti factorului Xa.
4.3 Contraindicaţii
Nu se va administra dalteparină la pacienţii care prezintă:
- antecedente confirmate sau suspectate de trombocitopenie mediată imunologic indusă de heparină
- hemoragie activă semnificativă cl inic (cum este hemoragia sau ulcerul gastro -duodenal, sau hemoragia
cerebrală)
- coagulopatii severe
- endocardită septică acută sau sub- acută
- traumatisme sau proceduri chirurgicale recente care au implicat sistemul nervos central, ochii şi/sau
urechile
- hipers ensibilitate la dalteparină, la alte heparine cu greutate moleculară mică, la heparină sau la produse
derivate de porc sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- datorită riscului crescut de sângerare, nu se va administra tratament concomitent cu doze mari de
dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei venoase profunde acute, tromboemboliei
pulmonare şi al bolii coronariene instabile) la pacienţii care urmează să fie supuşi anesteziei spinale sau
epidurale sau oricărei alte pr oceduri care necesită puncţie rahidiană (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii
speciale pentru utilizare).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte trombocitopenia şi tulburări ale funcţiei plach etare, insuficienţă
renală şi hepatică severă, hipertensiune arterială necontrolată, retinopatie hipertensivă sau diabetică. De
asemenea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului cu doze mari de heparină (precum dozele necesare
pentru tratamentul trom bozelor venoase profunde acute, embolismului pulmonar şi bolii coronariene
instabile) la pacienţi recent operaţi precum şi a altor afecţiuni cu risc ridicat de hemoragie.
6
Anestezie epidurală/rahidiană
Atunci când se efectuează anestezie nevraxială (epi durală/rahidiană) sau puncţii rahidiene, pacienţii cu
tratament anticoagulant sau care urmează a fi supuşi tratamentului anticoagulant cu heparine cu greutate
moleculară mică sau heparinoide pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice, sunt expuşi risc ului de a
dezvolta hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durată sau permanente.
Riscul pentru aceste accidente creşte în cazul montării unui cateter epidural permanent pentru administrarea
analgezicului sau dacă se asociaz ă medicamente ce afectează hemostaza, cum sunt antiinflamatoarele
nesteroidiene (AINS), inhibitorii plachetari sau alte anticoagulante. De asemenea, riscul pare să crească în
cazul puncţiilor rahidiene/epidurale traumatizante sau repetate. Aceşti pacienţi trebuie supravegheaţi frecvent
în vederea depistării semnelor şi simptomelor de afectare neurologică, iar dacă acestea sunt observate este
necesară instituirea urgentă a tratamentului (decompresia medulară) (vezi pct. 4.3).
În profilaxia trombozelor, intr oducerea sau extragerea unui cateter epidural sau spinal trebuie amânată cu 10 -
12 ore după administrarea dozelor de dalteparină , iar la pacienţii care primesc doze mai mari de heparină
(precum 100 UI/kg- 120 UI/kg o dată la 12 ore sau 200 UI /kg o dată pe z i) intervalul trebuie să fie de minim
24 de ore.
Dacă un medic decide, pe baza unui raţionament clinic, să administreze anticoagulant în contextul unei
anestezii epidurale sau spinale, administrarea trebuie realizată cu atenţie maximă şi monitorizare frecventă
pentru a putea detecta orice semne şi simptome de afectare neurologică precum: dorsalgii, deficite senzoriale
sau motorii (amorţeala şi slăbiciunea membrelor inferioare) şi disfuncţii instestinale sau vezicale. Asistentele
medicale trebuie pregătite pentru a detecta astfel de semne şi simptome. Pacienţii trebuie instruiţi să
informeze imediat o asistentă medicală sau un medic dacă resimte oricare dintre aceastea.
Dacă sunt suspectate semne sau simptome de hematom epidural sau spinal, diagnosticul şi tratamentul
urgent pot include decompresia coloanei vertebrale.
Nu au fost realizate studii adecvate care să evalueze utilizarea sigură şi eficace a Fragmin în prevenţia
trombozelor valvulare la pacienţii cu valve cardiace prostetice.
Utilizarea Fragmin nu poate fi recomandată în acest scop.
În tratamentul de lungă durată a bolii coronariene instabile, de exemplu înainte de revascularizare, în cazul
unei funcţii renale reduse (creatinină serică > 150 µmol/l) trebuie luată în considerare reducerea dozei.
Risc hemoragic
Dalteparina va fi folosită cu precauţie la pacienţii care au un risc hemoragic crescut, cum sunt cei cu
trombocitopenie, afecţiuni plachetare, insuficienţă hepatică sau renală severă, hipertensiune arterială
necontrolată, retinopatie diab etică sau hipertensivă, greutate mai mică de 40 kg, tratament prelungit mai mult
de 10 zile. De asemenea, dozele mari de dalteparină (cum ar fi cele necesare în tratamentul trombozei
venoase profunde, tromboemboliei pulmonare şi al bolii coronariene instabile) se vor administra cu precauţie
pacienţilor supuşi recent unei intervenţii chirurgicale.
Trombocitopenie
Se recomandă ca atât înaintea iniţierii tratamentului cu dalteparină cât şi în mod regulat pe parcursul
tratamentului să se realizeze numărătoarea trombocitelor. O atenţie specială este necesară în timpul
tratamentului cu dalteparină dacă se observă o dezvoltare rapidă a trombocitopeniei sau dacă aceasta are un
nivel semnificativ (sub 100000/μl sau mm
3). În ambele situaţii se recomandă efectuarea unui test in vitro de
detectare a anticorpilor antiplachetari în prezenţa heparinei sau a heparinelor cu greutate moleculară mică.
Dacă rezultatele acestui test in vitro sunt pozitive sau neconcludente, sau dacă testul nu se poate efectua,
tratamentul cu dal teparină trebuie oprit (vezi pct. 4.3).
Monitorizarea concentraţiei dalteparinei
Monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este de regulă necesară, dar aceste investigaţii
trebuie luate în considerare în cazul unor categorii speciale de pac ienţi cum sunt: copiii; pacienţii cu
insuficienţă renală; cei foarte slabi, cu greutatea sub 40 kg sau, dimpotrivă, cu obezitate morbidă, gravidele
sau pacienţii cu risc crescut de sângerare sau de re- trombozare. Testele de laborator care utilizează un
7
substrat cromogenic sunt considerate metoda de elecţie pentru măsurarea concentraţiei plasmatice a
dalteparinei. Nu vor fi folosite pentru evaluare timpul de tromboplastină parţial activată (TTPA) sau timpul
de trombină, deoarece aceste teste sunt relativ ins ensibile la acţiunea dalteparinei. Creşterea dozelor de
dalteparină în încercarea de a prelungi TTPA poate determina sângerări (vezi pct. 4.9).
Hiperkaliemie
Heparina şi heparinele cu greutate moleculară mică pot determina supresia secreţiei de aldosteron a glandei
suprarenale ducând astfel la hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu diabet zaharat, cu insuficienţă
renală cronică, cu acidoză metabolică pre -existentă, cu niveluri plasmatice crescute ale potasemiei sau al
celor care urmează tratamen t cu medicamente care economisesc potasiu. Riscul de de hiperkaliemie pare să
crească cu durata tratamentului dar este de obicei reversibil. În cazul pacienţilor aflaţi la risc, kaliemia
trebuie determinată înainte de începerea tratamentului cu heparină şi apoi monitorizată în mod regulat în
special dacă tratamentul se prelungeşte mai mult de aproximativ 7 zile.
Hemodializă
Ca o regulă, pacienţii care urmează hemodializă cronică cu dalteparină necesită mai puţine ajustări ale dozei
şi prin urmare mai puţine controale ale concentraţiilor anti -factor Xa. Pacienţii care urmează hemodializă
acută pot fi mai instabili şi necesită o monitorizare mai cuprinzătoare a concentraţiilor anti -factor Xa.
Substituirea cu alte medicamente anticoagulante
Dalteparina nu poa te fi substituită (unitate pentru unitate) cu heparină nefracţionată sau cu alte heparine cu
greutate moleculară mică sau cu polizaharide. Fiecare dintre aceste medicamente diferă în ceea ce priveşte
materialul de start, procesul de fabricaţie, proprietăţi le fizico-chimice, biologice sau clinice, rezultând
diferenţe în ceea ce priveşte identitatea biochimică, doze şi, posibil, eficacitate clinică şi siguranţă. Fiecare
dintre aceste medicamente este unic şi are propriile sale instrucţiuni de utilizare.
Ost eoporoză
Tratamentul de lungă durată cu heparină determină o creştere a riscului de osteoporoză. Cu toate că acest
fapt nu a fost observat şi în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
Fragmin nu trebuie administrat intramuscular. Dat orită riscului de hematom, injectarea intramusculară a altor
medicamente trebuie evitată atunci când doza de dalteparină pentru 24 de ore depăşeşte 5000 UI.
Dacă un pacient cu boală coronariană instabilă (angină instabilă şi infarct non- Q) suferă un infarct
miocardic, tratamentul trombolitic poate fi considerat necesar. Acest lucru nu înseamnă că tratamentul cu
dalteparină trebuie întrerupt, dar riscul de hemoragie creşte.
În general, monitorizarea efectului anticoagulant al dalteparinei nu este necesară , dar trebuie luată în
considerare la anumite grupe speciale de pacienţi, precum copii şi adolescenţii, pacienţii cu insuficienţă
renală sau cei cu greutate corporală mică sau cu obezitate morbidă, femei însărcinate, sau pacienţi cu risc
crescut de hemorag ie sau retromboză.
Copii şi adolescenţi
Experienţa clinică privind tratamentul la copii este limitată. În cazul folosirii medicamentului la copii,
trebuie monitorizate concentraţia factorului anti Xa (vezi pct. 4.2).
Administrarea la nou- născuţii prematuri de medicamente care conţin ca şi conservant alcool benzilic a fost
asociată cu sindromul de de primare respiratorie cu evoluţie letală (vezi pct. 4.6).
Nu trebuie utilizate medicamente ce conţin alcool benzilic la copii nou născuţi sau prematuri. La su gari şi
copii cu vârsta de până la 3 ani, alcoolul benzilic poate determina apariţia unor m anifestări toxice şi reacţii
anafilactoide (vezi pct. 6.1).
Pacienţi vârstnici
Pacienţii vârstnici (în special pacienţii cu vârsta ≥ 80 ani) pot avea un risc crescut de complicaţii hemoragice,
la dozele uzuale. Se recomandă monitorizare clinică atentă.
8
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă de medicamente care influenţează hemostaza, cum ar fi agenţii tromboli tici, alte
anticoagulante, antiinflamatoarele nesteroidiene, inhibitorii plachetari, sau dextran, poate amplifica efectul
anticoagulant al dalteparinei (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare - Profilaxia trombozelor în boala
coronariană instabilă/ angina instabilă şi infarctul miocardic fără supradenivelare ST ).
Deoarece AINS şi acidul acetilsalicilic, în doze analgezice/antiinflamatoare, reduc producerea de
prostaglandine cu efect vasodilatator şi prin aceasta irigarea renală şi excreţia renală, trebui e acordată o
atenţie deosebită atunci când se administrază dalteparină concomitent cu AINS sau cu doze mari de acid
acetilsalicilic la pacienţi cu insuficienţă renală.
Cu toate ace stea, dacă nu există contraindicaţii specifice, pacienţii cu boală coronariană instabilă (angină
instabilă şi infarct non -Q) trebuie trataţi cu doze mici de acid acetilsalicilic.
Deoarece s- a demonstrat că heparina interacţionează cu nitroglicerina admini strată intravenos, penicilina în
doze mari, sulfinpirazonă, probenecid, acid etacrinic, medicamente citostatice, chinină, antihistaminice,
digitalis, tetracicline, tutunul şi acid ascorbic, posibilitatea unei interacţiuni nu poate fi exclusă pentru
daltepa rină.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcină
Dalteparina nu străbate placenta. O cantitate mare de date de la femei gravide (mai mult de 1000 de rezultate
expuse) au indicat absenţa toxicităţii malformative sau feto/neo- natale. Fragmin poate fi utilizat în timpul
sarcinii dacă este clinic necesar.
Există mai mult de 2000 de cazuri publicate (studii, serii de cazuri şi rapoarte de caz) privind administrarea
dalteparinei în timpul sarcinii. În comparaţie cu heparina nefracţionată, s -a raportat o t endinţă de sângerare
mai scăzută şi un risc de fractură osteoporotică redus. Cel mai mare studiu prospectiv „Eficacitatea
Tromboprofilaxiei ca Intervenţie în Timpul Sarcinii”, a inclus 810 femei gravide şi a investigat o schemă
specifică sarcinii pentru st ratificarea riscului (risc de tromboembolism venos scăzut, crescut, foarte crescut)
la doze zilnice de dalteparină între 50- 150 UI/kg corp (în anumite cazuri de până la 200 UI/kg corp). Cu
toate acestea, nu sunt disponibile decât studii randomizate contro late limitate privind utilizarea heparinelor
cu masă moleculară mică în timpul sarcinii.
Experimentele pe animale nu au indicat proprietăţi teratogenice sau fetotoxice ale dalteparinei (vezi pct. 5.3).
Anestezia epidurală în timpul naşterii este absolut contraindicată la femei care se află sub tratament cu
anticoagulante în doze mari (vezi pct. 4.3). Se recomandă precauţie atunci când sunt trataţi pacienţi cu risc
crescut de hemoragie, precum femei aflate în perioada perinatală (vezi pct. 4.4). La femeile gravide în
ultimul trimestru, s -au măsurat timpi de înjumătăţire anti -factor Xa pentru dalteparină de 4 până la 5 ore.
Fragmin 25000 UI/ml, soluţie injectabilă, conţine alcool benzilic ca şi conservant. Deoarece alcoolul benzilic
poate traversa bariera placentară, în timpul sarcinii trebuie folosite formulări de Fragmin fără conservant
(vezi pct. 4.6).
Au fost raportate eşecuri terapeutice pentru tratamentul cu doze întregi de anticoagulante heparinice cu masă
moleculară mică la femei gravide cu valve cardiace prostetice. Fragmin nu a fost studiat în mod adecvat la
femei gravide cu valve cardiace prostetice.
Alăptare
Datele privind excreţia dalteparinei în laptele matern sunt limitate. Un studiu efectuat la 15 femei care
alăptau şi cărora li s- a administrat dalteparină în scop profilactic a detectat o concentraţie redusă de
dalteparină în laptele matern, echivalentă cu un raport lapte/plasmă <0,025- 0,224. Un efect anticoagulant
asupra sugarului pare puţin probabil.
9
Nu poate fi exclus un risc asupra sug arului. O decizie cu privire la continuare/întreruperea alăptării sau
continuare/întreruperea tratamentulu cu Fragmin trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil
şi beneficiul tratamentului cu Fragmin pentru mamă.
Fertilitatea
Pe baza d atelor clinice disponibile, nu există dovezi care să indice că dalteparina afectează fertilitatea. Nu au
fost observate efecte asupra fertilităţii, copulaţiei sau dezvoltării peri şi post -natale în cadrul testelor pe
animale.
4.7 Efecte asupra capacităţi i de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Fragmin nu are efecte asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Aproximativ 3% dintre pacienţii care primiseră tratament profilactic au raportat reacţii adve rse.
Reacţiile adverse raportate care pot fi asociate dalteparinei sodice sunt prezentate în următorul tabel grupate
pe organe, aparate, sisteme şi frecvenţă în următoarele categorii: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000).
Organe, aparate, sisteme Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente
Trombocitopenie uşoară (tip I), care este de obicei
reversibilă în timpul tratamentului
Frecvenţă
necunoscută*
Trombocitopenie indusă de heparină şi mediată
imunologic (tip II, cu sau fără complicaţii trombotice)
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin
frecvente Hipersensibilitate
Frecvenţă
necunoscută* Reacţii anafilactice
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvenţă
necunoscută*
Cazuri de hemoragie intracraniană, dintre care unele
letale
Tulburări vasculare Frecvente Hemoragie
Tulburări gastro-
intestinale Frecvenţă
necunoscută*
Cazuri de sângerare retroperitoneală, dintre care unele
letale
Tulburări hepatobiliare Frecvente Creşterea tranzitorie a concentraţiei de transaminaze
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Rare Necroză cutanată, alopecie tranzitorie
Frecvenţă
necunoscută* Erupţie cutanată tranzitorie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare Frecvente
Hematom subcutanat la locul injectării
Durere la locul injectării
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Frecvenţă
necunoscută* Hematom rahidian sau epidural
*(nu poate fi estimată din datele disponibile)
Riscul de sângerare este dependent de doză. Majoritatea sângerărilor sunt uşoare. Au fost raportate sângerări
severe, unele dintre cazuri fiind letale.
Medicamentele pe bază de heparină pot cauza hipoaldosteronism ce poate duce la o creştere a nivelului
plasmatic de potasiu. Rar, pot fi înregistrate hiperkaliemii semnificative clinic, în mod special la pacienţii cu
insuficienţă renală cronică şi diabet zaharat (vezi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).
10
Tratamentul de lungă durată cu heparină a fost asociat cu un risc de osteoporoză. Deşi acesta nu a fost
observat în cazul dalteparinei, riscul de osteoporoză nu poate fi exclus.
Copii şi adolescenţi:
Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca în cazul adulţilor.
Siguranţa administrării de lungă durată a dalteparinei nu a fost stabilită.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Efectul anticoagulant indus de dalteparina sodică poate fi inhibat de protamină. Totuşi, protamina are o
acţiune inhibitorie asupra hemostazei primare şi trebuie utilizată doar în urgenţe. O doză de 1 mg de
protamină neutralizează parţial efectul a 100 UI de dalteparină sodică (deşi prelungirea indusă a timpului de
coagulare este complet neutralizată, se menţine 25 până la 50 % din activitatea anti factor Xa a dalteparinei).
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB04
Efectul antitrombotic al dal teparinei sodice se datorează acţiunii acesteia de amplificare a inhibiţiei
factorului Xa şi a trombinei. Efectul dalteparinei sodice de potenţare a inhibiţiei factorului Xa este relativ
mai mare în raport cu capacitatea ei de a prelungi timpul coagulare p lasmatică (TTPA).
Dat fiind că, în comparaţie cu heparina, dalteparina sodică are un efect mai redus asupra activării şi adeziunii
plachetare, acţiunea ei asupra hemostazei primare este limitată.
Într -un studiu clinic multicentric vast, randomizat, contro lat, intitulat PROTECT (PROphylaxis for
ThromboEmbolism in Critical Care Trial - Studiu clinic privind Profilaxia tromboembolismului la pacienţii
aflaţi în terapie intensivă), efectul tromboprofilactic al dalteparinei 5000 UI administrată o dată pe zi a fo st
comparat cu efectul heparinei nefracţionate (HNF) 5000 UI administrată de două ori pe zi la 3746 de pacienţi
în stare critică (76%) sau operaţi internaţi la secţia de terapie intensivă (ATI) pe durata a cel puţin 3
zile. Criteriul principal al studiulu i a fost tromboza venoasă profundă (TVP) proximală a piciorului
determinată pe baza ecografiilor cu compresie periodică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au necesitat
ventilaţie mecanică. Tratamentul cu medicamentul studiului a fost permis pe durata intern ării în cadrul ATI,
timp de maximum 90 de zile. Durata mediană a administrării medicamentului studiului în ambele grupuri a
fost de 7 zile (interval intercvartilic 4 -12). A fost efectuată o adjudecare în orb a evenimentelor de tromboză
şi a celor de hemo ragie.
Nu s -a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte TVP proximală a piciorului între cele două
grupuri (5,1% în cazul grupului cu dalteparină şi 5,8% în grupul HNF, indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,68- 1,23;
P=0,57).
S -a observat o reducere semnificativă de 49% în ceea ce priveşte criteriul secundar de embolism pulmonar
(EP) în grupul cu dalteparină (diferenţă absolută 1,0%; IÎ 95% 0,30- 0,88; P=0,01).
Nu s -a înregistrat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata hemoragi ilor majore (indice de risc
1,0; IÎ 95%, 0,75- 1,34; P=0,98) sau a deceselor în spital (indice de risc 0,92; IÎ 95%, 0,80- 1,05; P=0,21).
11
Copii şi adolescenţi:
Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării dalteparinei la pacienţi pediatrici sunt limitate. Dacă se
utilizează dalteparină la aceşti pacienţi, concentraţia plasmatică anti factor Xa trebuie monitorizată.
Cel mai mare studiu prospectiv a investigat eficacitatea, siguranţa şi relaţia doză- activitate plasmatică anti
factor Xa a dalteparinei î n profilaxia şi tratamentul trombozei arteriale şi venoase la 48 pacienţi pediatrici
(Nohe et al, 1999).
Date demografice şi modelul studiului Nohe et al (1999)
În acest studiu, nu au fost înregistrate evenimente tromboembolice la cei 10 pacienţi care au primit
dalteparină pentru tromboprofilaxie. La cei 23 de pacienţi care au primit dalteparină pentru terapia
antitrombotică prim ară a trombozei arteriale sau venoase, revascularizare completă a fost observată la 7/23
de pacienţi (30%), revascularizare parţială la 7/23 de pacienţi (30%) şi nicio revascularizare la 9/23 de
pacienţi (40%). La cei 8 pacienţi cărora li s -a administrat d alteparină pentru terapia antitrombotică după o
tromboliză efectuată cu success, revascularizarea s- a menţinut sau s-a îmbunătăţit. La cei 5 pacienţi care au
primit dalteparină pentru terapia secundară după o tromboliză eşuată, nu a fost observată nicio
re vascularizare. Sângerările minore, ce au fost raportate la 2/48 de copii (4%), s -au rezolvat după reducerea
dozei. Numărul de trombocite al pacienţi a fost în intervalul 37000/ μl - 574,000/μl. Valorile sub limita
normală ale numărului de trombocite (150000/μl) au fost puse de către autori pe seama tratamentului
imunosupresiv. La nici un pacient nu s -a observat reducerea numărului de trombocite ≥ 50% faţă de valoarea
iniţială, semn al unei trombocitopenii induse de heparină tip 2 (TIH 2). Atât în grupul de profilaxie cât şi în
cel de tratament, dozele de dalteparină (anti -factor Xa UI/kg) necesare pentru atingerea activităţii anti -factor
Xa ţintă (UI/ml) au fost invers proporţionale cu vârsta (r
2 = 0,64, P = 0,017; r2 = 0,13, P = 0,013).
Predictibilitatea ef ectului anticoagulant pentru dozele ajustate în funcţie de greutate pare să fie redusă la
copii în comparaţie cu adulţii, probabil datorită unei legări plasmatice modificate (vezi pct. 5.2).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea a bsolută la voluntarii sănătoşi, măsurată ca activitate anti -factor Xa, a fost de 87 + 6%.
Creşterea dozei de la 2500 la 10000 UI a dus la creşterea generală a ASC a activităţii anti factor Xa, care a
fost, proporţional, mai mare cu aproximativ o treime.
D istribuţie
Volumul de distribuţie a dalteparinei măsurată ca activitate anti -factor Xa a fost de 40 -60 ml/kg.
Modelul
studiului
Pacienţi Diagnostic
Indicaţie, Doza de Fragmin, Valoarea anti-factor
Xa ţintă, Durată
Studiu
monocentric,
deschis;
(n = 48)
Vârstă:
31 de
săptămâni,
înainte de
termen, până
la 18 ani
Sex:
32 bărbaţi,
16 femei
Tromboză
arterial sau
venoasă;
BVOP; HPP
Profilaxie:
(n = 10)
95 ± 52 anti -
factor Xa UI/kg
sc de patru ori pe
zi;
0,2 până la 0,4
UI/ml
3 -6 luni
Terapie
primară:
(n = 25)
129 ± 43 anti -
factor Xa
UI/kg sc de
patru ori pe zi;
0,4 până la 1,0
UI/ml
3 -6 luni
Terapie
secundară:
(n = 13)
129 ± 43 anti -
factor Xa
UI/kg sc de
patru ori pe zi;
0,4 până la 1,0
UI/ml
3 -6 luni
12
Metabolizare
În urma administrării intravenoase a dozelor de 40 şi 60 UI/kg, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare a fost d e 2,1 +
0,3 şi, respectiv, de 2,3 + 0,4 ore. În urma administrării s.c., au fost observaţi timpi
de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent mai mari (3 -5 ore), posibil datoraţi întârzierii absorbţiei.
Excreţie
Dalteparina este excretată în principa l pe cale renală; totuşi, activitatea biologică a fragmentelor eliminate pe
cale renală nu este suficient caracterizată. Sub 5% din activitatea anti -Xa este detectabilă în urină. În urma
administrării intravenoase in bolus la voluntarii sănătoşi a dozelor de 30 şi 120 UI dalteparină/kg, clearence -
ul plasmatic mediu al dalteparinei ca activitate anti -factor Xa a fost de 24,6 +
5,4 şi, respectiv, 15,6 + 2,4
ml/h/kg. Timpii medii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare corespunzători sunt de 1,47 +
0,3 şi de 2,5 +
0,3 ore.
Grupe speciale de populaţie
Hemodializă
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică care necesită hemodializă, timpul mediu de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare a activităţii anti -factor Xa după administrarea intravenoasă a dozei de 5 000 UI
dalteparină a fost de 5,7 +
2 ore, considerabil mai mare decât valorile observate la voluntarii sănătoşi şi, de
aceea, la aceşti pacienţi este posibilă o acumulare mai mare.
Copii şi adolescenţi
Sugarii cu vârsta de aproximativ 2 până la 3 luni sau cu greutatea corporală mai mică de 5 kg au nevoie de
doze mai mari de heparine cu greutate moleculară mică raportate la kg corp, cel mai probabil datorită
volumului mai mare de distribuţie. Explicaţii alternative pentru nevoia crescută de heparine cu greu tate
moleculară mică raportate la greutatea corporală la copii mici includ: farmacocinetică modificată a
heparinelor şi/sau o manifestare scăzută a activităţii anticoagulante a heparinei la copii datorită
concentraţiilor plasmatice scăzute de antitrombină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii
Indiferent de modul de administrare, doza sau durata tratamentului, nu a fost observată organotoxicitate. Nu
a fost observat nici un efect mutagen. Testările la animale n u au relevat embriotoxicitate, fetotoxicitate sau
efecte teratogene, nici efecte asupra fertilităţii, co agulării sau dezvoltării perinatale şi postnatale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Fragmin 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cl orură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
Clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorh idric, apă pentru preparate injectabile.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate i njectabile
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
13
Hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
Alcool benzilic, hidroxid de sodiu, acid clorhidric, apă pentru preparate injectabile
Alcoolul benzilic este adăugat cu rol de conservant la prezentarea 25000 UI/ml – flacon multidoză de 4 ml.
6.2 Incompatibilităţi
În lipsa unor studii de compatibilitate, Fragmin nu se va combina cu alte preparate medicamentoase, cu
excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 10000 U I/ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
3 ani
FRAGMIN 25000 UI/ml soluţie injectabilă
2 ani
După prima deschidere a f laconului: 2 săptămâni, dacă este păstrat la temperaturi sub 30ºC.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,2 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), c u
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând
0,2 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 10 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobuti lic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle-Trap, conţinând
0,3 ml soluţie injectabilă.
14
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,4 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
Cutie cu 2 suporturi termoformate a câte 5 fiole (sticlă tip I ) de capacitate 2 ml, conţinând 1 ml soluţie
injectabilă.
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăz ută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,5 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap, conţinând
0,6 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă
Cutie cu 5 blistere individuale conţinând fiecare o seringă preumplută pentru o singură doză (sticlă tip I), cu
capac de protecţie a acului din material care nu conţine latex, opritor pentru piston (cauciuc clorobutilic),
piston (polipropilenă sau polistiren), prevăzută opţional cu sistem de blocare a acului Needle -Trap,
conţinând 0,72 ml soluţie injectabilă.
FRAGMIN 25000 UI/ml, soluţie injectabilă
Cutie cu un flacon multidoză (sticlă tip I) de capacitate 8 ml, închis cu un dop din cauciuc bromobutilic,
conţinând 4 ml soluţie injectabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilo r şi alte instrucţiuni de manipulare
Dalteparina este compatibilă cu soluţia izotonă de clorură de sodiu (0,9%) sau cu soluţia izoton ă de glucoză
(5%), în recipiente din sticlă sau din plastic.
[Aplicabil pentru:
FRAGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie injectabilă]
Utilizarea seringii preumplute fără sistem de blocare a acului Needle -Trap
A se utiliza conform protocolului standard.
U tilizarea seringii preumplute cu sistem de blocare a acului Needle- Trap
A se administra conform protocolului standard.
După administrare:
15
Sistemul de blocare a acului Needle-Trap constă într-un dispozitiv de plastic de prindere a acului care este
ataşat ferm de eticheta seringii. Împreună aceste două componente constitutie sistemul de blocare a acului
Needle- Trap. Acesta este p roiectat în mod special pentru a ajuta la prevenirea înţepării accidentale după
administrarea corespunzătoarea a medicamentelor injectabile.
Pentru activarea sistemului de blocare a acului Needle- Trap este necesară parcurgerea anumitor etape, prin
care acul seringii devine inofensiv după administrarea injecţiei.
Sistemul de blocare a acului Needle- Trap este ataşat de corpul seringii astfel încât porţiunea de plastic
(dispozitivul de prindere) ajunge spre vârful acului, aliniat paralel cu acul/capacul de protecţie a acului.
Utilizatorul apucă v ârful dispozitivului de plastic de prindere a acului şi îl indoaie indepărtându- l de capacul
de protecţie a acului.
Se scoate capacul de protecţie a acului de pe seringă.
Injecţia se administrează în mod nor mal.
Acul este extras din pacient. Sistemul de blocare a acului Needle- Trap se activează prin aşezarea
dispozitivului de prindere pe o suprafaţă tare, stabilă şi cu o mână pivotând corpul seringii înainte prin
sprijinirea în ac, astfel forţând intrare a acului în dispozitivul de prindere unde este blocat (la blocarea acului
în dispozitivul de prindere se va auzi un semnal auditiv “cl ick”). Pentru a fi permanent inutilizabil, acul va fi
îndoit pân ă când seringa va ajunge la un unghi de 45°
faţă de supraf aţa plană.
Seringa este îndepărtată apoi în mod corespunzător.
16
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pfizer Europe MA EEIG,
Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ,
Marea Britanie
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
FR AGMIN 2500 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
7361/20 15/01 [Sering ă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap ]
7361/20 15/02 [Sering ă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap ]
FRAGMIN 5000 UI/0,2 ml soluţie injectabilă
7362/201 5/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7362/201 5/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 7500 UI/0,3 ml soluţie injectabilă
7363/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Tr ap]
7363/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 10000 UI/0,4 ml soluţie injectabilă
7364/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7364/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 10000 UI/ml soluţie injectabilă
7365/ 2015/01
FRAGMIN 12500 UI/0,5 ml soluţie injectabilă
7366/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7366/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle-Trap]
FRAGMIN 15000 UI/0,6 ml soluţie injectabilă
7367/ 2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7367/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 18000 UI/0,72 ml soluţie inj ectabilă
7368/2015/01 [Seringă preumplută fără sistem de blocare a acului Needle -Trap]
7368/ 2015/02 [Seringă preumplută cu sistem de blocare a acului Needle -Trap]
FRAGMIN 25000 UI/ml, soluţie injectabilă
7369/ 2015/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei : Ianuarie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2015
