CARDILOPIN 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Cardilopin 5 mg comprimate
Cardilopin 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 2,500 mg (sub formă de besilat de amlodipină 3,475 mg)
Cardilopin 5 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 5,000 mg (sub formă de besilat de amlodipină 6,950 mg)
Cardilopin 10 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 10,000 mg (sub formă de besilat de amlodipină 13,900 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „251” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
Cardilopin 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „252” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
Cardilopin 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „253” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă
Angină pectorală vasospastică (Angină pec torală Prinzmetal).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adu lţi:
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza recomandată iniţială este
de 5 mg amlodipină o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maxim 10 mg, în funcţi e de răspunsul
terapeutic individual.
La pacienţii hipertensivi, Cardilopin a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa -blocant,
un beta -blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei ( ECA). În angina pectorală,
Cardilop in poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase la
pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau doze adecvate de beta -blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice t iazidice, beta-blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Cardilopin la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine
tolerată. La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată
cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu in suficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele normale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tra tamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi
crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni.
Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală
Comp rimatele trebuie luate la acelaşi moment al zilei cu ajutorul unui pahar de lichid (cum ar fi un
pahar cu apă) cu sau fără alimente. Cardilopin nu trebuie administrat cu suc de grapefrut.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu:
• hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de dih idropiridină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• hipotensiune arterială severă;
• şoc (inclusiv şoc cardiogen );
• obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad
mare);
3
• insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu pe termen lung ,controlat cu
placebo care a inclus pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III -IV), incidenţa
cazurilor de edem pulmonar raportată a fost mai mare la gr upul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât
la grupul tratat cu placebo ( vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul
apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recoma ndări pentru dozaj. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului
de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insufici enţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie ( vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele normale . Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
clar itromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare moni torizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYPA4 (de exemplu, rifampicină,
preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate duce la
concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei. Trebuie luate precauţii la asocierea amlodipinei cu
inductorii CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipin a.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei este aditiv efectelor altor medicamente cu
proprietăţi antihipertensive.
4
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina: administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simva statină
80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină, trebuie limitatặ
doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari ( vezi pct.
5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea ală ptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
revers ibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5 .3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat ul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tra tamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) , cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie, tulburări ale
dispoziţiei (inclusiv anxietate),
5
depresie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în
special la începutul
tratamentului)
Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă,
hipoestezie, parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere (incluzând
diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, tulburări de
ritm (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin frecvente Vărsături, dispepsie, tulburări de
tranzit intestinal (incluzând
diaree şi cons tipaţie),
xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a
valorilor serice ale enzimelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Alopecie, purpură, modificări de
culoare a tegumentului,
hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf,
urticarie, dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Tumefiere la nivel maleolar
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Tulburări ale micţiunii, nicturie,
creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Dureri toracice, astenie, dureri,
stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere în greutate, scădere în
greutate
*în principal corelate cu colestază
6
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt ruga ţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată
şi, posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marc ată şi posibil
prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţi ilor cardiace şi
respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea
volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru re facerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de ca lciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu
c u efecte preponderent vasculare, codul ATC : C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecani smul exact prin care amlodipina îşi
exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa pe riferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină
scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în
zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de
7
oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală
Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută .
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă,
cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilo r
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a
fost evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10- 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s -a administrat placebo, toat e
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină
comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipin
ă
Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88)
,003
Componente individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98)
,03
Spitalizare pentru
angina pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82)
,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)
,37
Accident vascular
cerebral sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)
,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7)
,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)
,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară
periferică nou
diagnosticată
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-
13,4)
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct mioca rdic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
8
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat c ă amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insufici enţă cardiacă
clasele NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Înt r-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE -2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constan te de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea de amlodipină a fost asociată cu
creşterea raportări lor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihiperten siv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril ul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hiperten siune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru BC infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în
stud iu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip
2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată
electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statu t de fumător în momentul includerii în studiu
(21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând BC cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
admini strat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR 0,98 cu IÎ 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa
in suficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25- 1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
C opii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare )
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De aseme nea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6 -12 ore.
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumă tăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al a mlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar l a vârstnici şi
tineri. La vârst nici, clearance- ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC - şi
ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă
studiată.
C opii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire l a toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari dec ât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinoge nitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
10
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţ ă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 bli stere din Al/PVC -PVDC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC
Kereszt úri ú t 30- 38, H -1106, Budapesta,
Ungaria
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cardilopin 2,5 mg comprimate
610/2008/01
Cardilopin 5 mg comprimate
611/2008/01
Cardilopin 10 mg comprimate
11
612/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Cardilopin 5 mg comprimate
Cardilopin 10 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 2,500 mg (sub formă de besilat de amlodipină 3,475 mg)
Cardilopin 5 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 5,000 mg (sub formă de besilat de amlodipină 6,950 mg)
Cardilopin 10 mg comprimate
Un comprimat conţine amlodipină 10,000 mg (sub formă de besilat de amlodipină 13,900 mg)
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Cardilopin 2,5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „251” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
Cardilopin 5 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „252” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
Cardilopin 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, având marcat „E” pe o faţă şi „253” pe faţa opusă, de
culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială esenţială.
Angină pectorală cronică stabilă
Angină pectorală vasospastică (Angină pec torală Prinzmetal).
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adu lţi:
Atât pentru hipertensiunea arterială, cât şi pentru angina pectorală, doza recomandată iniţială este
de 5 mg amlodipină o dată pe zi, doză care poate fi crescută la maxim 10 mg, în funcţi e de răspunsul
terapeutic individual.
La pacienţii hipertensivi, Cardilopin a fost utilizat în asociere cu un diuretic tiazidic, un alfa -blocant,
un beta -blocant sau un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei ( ECA). În angina pectorală,
Cardilop in poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antianginoase la
pacienţii cu angină pectorală refractară la tratamentul cu nitraţi şi/sau doze adecvate de beta -blocante.
În cazul în care se administrează concomitent cu diuretice t iazidice, beta-blocante şi inhibitori ai ECA,
nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Administrarea de doze similare de Cardilopin la pacienţii vârstnici sau tineri este la fel de bine
tolerată. La vârstnici se recomandă schema de administrare uzuală, dar creşterea dozei trebuie realizată
cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată, ca urmare stabilirea dozelor trebuie realizată cu prudenţă şi trebuie începută de la
partea inferioară a intervalului de doze (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Farmacocinetica amlodipinei nu a fost
studiată în insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu in suficienţă hepatică severă, tratamentul cu
amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent.
Insuficienţă renală
Modificările concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale,
ca urmare, se recomandă dozele normale. Amlodipina nu este dializabilă.
Copii şi adolescenţi
Copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani
La copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, pentru tra tamentul hipertensiunii arteriale,
se recomandă administrarea orală o dată pe zi a unei doze iniţiale de 2,5 mg, doză care poate fi
crescută până la 5 mg o dată pe zi, dacă efectul antihipertensiv ţintă nu este obţinut după 4 săptămâni.
Doze mai mari de 5 mg pe zi nu au fost studiate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Copii cu vârsta sub 6 ani
Nu există date disponibile.
Mod de administrare
Comprimat pentru administrare orală
Comp rimatele trebuie luate la acelaşi moment al zilei cu ajutorul unui pahar de lichid (cum ar fi un
pahar cu apă) cu sau fără alimente. Cardilopin nu trebuie administrat cu suc de grapefrut.
4.3 Contraindicaţii
Amlodipina este contraindicată la pacienţii cu:
• hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de dih idropiridină sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• hipotensiune arterială severă;
• şoc (inclusiv şoc cardiogen );
• obstrucţie la nivelul căii de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică cu grad
mare);
3
• insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.
Pacienţi cu insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într -un studiu pe termen lung ,controlat cu
placebo care a inclus pacienţi suferind de insuficienţă cardiacă severă (grad NYHA III -IV), incidenţa
cazurilor de edem pulmonar raportată a fost mai mare la gr upul de pacienţi trataţi cu amlodipină decât
la grupul tratat cu placebo ( vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, incluzând amlodipina, trebuie
utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, deoarece acestea pot creşte riscul
apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la
pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recoma ndări pentru dozaj. Ca urmare,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului
de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. La
pacienţii cu insufici enţă hepatică severă poate fi necesară creşterea lentă a dozelor şi monitorizarea
atentă.
Vârstnici
La vârstnici creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie ( vezi pct. 4.2 şi 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, amlodipina poate fi administrată în dozele normale . Modificările
concentraţiei plasmatice ale amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu
este dializabilă.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4: administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau
moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau
clar itromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea uşoară până la semnificativă a
expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai
pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi necesare moni torizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4: nu există informaţii disponibile referitoare la efectul inductorilor CYP3A4
asupra amlodipinei. Administrarea concomitentă a inductorilor CYPA4 (de exemplu, rifampicină,
preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate duce la
concentraţii plasmatice reduse ale amlodipinei. Trebuie luate precauţii la asocierea amlodipinei cu
inductorii CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grapefruit sau suc de grapefruit, deoarece la unii
pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii
arteriale.
Dantrolen (perfuzie): la animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen, se observă cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu
hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia
malignă şi trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipin a.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei este aditiv efectelor altor medicamente cu
proprietăţi antihipertensive.
4
În studiile clinice referitoare la interacţiuni, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei,
digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatina: administrarea concomitentă a unor doze multiple de amlodipină 10 mg cu simva statină
80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea
simvastatinei în monoterapie. La pacienţii în tratament concomitent cu amlodipină, trebuie limitatặ
doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea , sarcina şi alăptarea
Sarcina
La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari ( vezi pct.
5.3).
Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi
când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă amlodipina este excretată în laptele matern. O decizie privind
continuarea/întreruperea ală ptării sau a tratamentului trebuie luată ţinând cont de beneficiile alăptării
sugarului şi de beneficiile tratamentului pentru mamă.
Fertilitatea
La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice
revers ibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al
amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într -un studiu efectuat la şobolani s -au înregistrat
reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul. (vezi pct. 5 .3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă,
capacitatea de reacţie poate fi afectată. Se recomandă precauţie, în special la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Rezumat ul profilului de siguranţă
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tra tamentului sunt: somnolenţă, ameţeli, cefalee,
palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, dureri abdominale, greaţă, tumefiere la nivel maleolar, edem şi
fatigabilitate.
Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu amlodipină cu
următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥
1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) , cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.
Aparate sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Tulburări hematologice şi
limfatice
Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului
imunitar
Foarte rare Reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Foarte rare Hiperglicemie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie, tulburări ale
dispoziţiei (inclusiv anxietate),
5
depresie
Rare Confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Somnolenţă, ameţeli, cefalee (în
special la începutul
tratamentului)
Mai puţin frecvente Tremor, disgeuzie, sincopă,
hipoestezie, parestezie
Foarte rare Hipertonie, neuropatie periferică
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere (incluzând
diplopie)
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecvente Tinitus
Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii
Foarte rare Infarct miocardic, tulburări de
ritm (incluzând bradicardie,
tahicardie ventriculară şi
fibrilaţie atrială)
Tulburări vasculare Frecvente Eritem facial tranzitoriu
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială
Foarte rare Vasculită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, rinită
Foarte rare Tuse
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dureri abdominale, greaţă
Mai puţin frecvente Vărsături, dispepsie, tulburări de
tranzit intestinal (incluzând
diaree şi cons tipaţie),
xerostomie
Foarte rare Pancreatită, gastrită, hiperplazie
gingivală
Tulburări hepatobiliare Foarte rare Hepatită, icter, creştere a
valorilor serice ale enzimelor
hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Alopecie, purpură, modificări de
culoare a tegumentului,
hiperhidroză, prurit, erupţie
cutanată tranzitorie, exantem
Foarte rare Angioedem, eritem polimorf,
urticarie, dermatită exfoliativă,
sindrom Stevens-Johnson, edem
Quincke, fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Tumefiere la nivel maleolar
Mai puţin frecvente Artralgie, mialgie, crampe
musculare, dorsalgii
Tulburări renale şi ale căilor
urinare
Mai puţin frecvente Tulburări ale micţiunii, nicturie,
creştere a frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului
genital şi sânului
Mai puţin Impotenţă, ginecomastie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Dureri toracice, astenie, dureri,
stare generală de rău
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Creştere în greutate, scădere în
greutate
*în principal corelate cu colestază
6
Au fost raportate cazuri excepţionale de sindrom extrapiramidal.
Raportarea r eacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt ruga ţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Datele privind supradozajul intenţionat la om sunt limitate.
Simptome
Datele disponibile sugerează că supradozajul masiv poate determina vasodilataţie periferică marcată
şi, posibil, o tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiune arterială sistemică marc ată şi posibil
prelungită, cu evoluţie până la şoc şi deces.
Tratament
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu amlodipină necesită
măsuri de susţinere activă cardiovasculară, incluzând monitorizarea frecventă a funcţi ilor cardiace şi
respiratorii, poziţionarea pacientului în decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate şi monitorizarea
volumului circulator şi a diurezei.
Poate fi utilă administrarea unui vasoconstrictor pentru re facerea tonusului vascular şi a tensiunii
arteriale, dacă nu există nici o contraindicaţie pentru utilizarea acestuia. Administrarea intravenoasă de
gluconat de calciu poate fi benefică pentru antagonizarea efectelor determinate de blocarea canalelor
de ca lciu.
Lavajul gastric poate fi util în unele cazuri. S -a demonstrat că administrarea de cărbune activat la
voluntarii sănătoşi în primele 2 ore de la ingestia unei doze de 10 mg amlodipină, determină scăderea
vitezei de absorbţie a amlodipinei.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să fie eficace.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: blocante ale canalelor de calciu, blocante selective ale canalelor de calciu
c u efecte preponderent vasculare, codul ATC : C08CA01.
Amlodipina este un inhibitor al influxului de ioni de calciu, din grupa dihidropiridinelor (blocant al
canalelor lente de calciu sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de
ioni de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace şi vasculare.
Mecanismul de acţiune de reducere a tensiunii arteriale al amlodipinei este determinat de efectul
relaxant direct asupra musculaturii netede vasculare. Mecani smul exact prin care amlodipina îşi
exercită efectul antianginos nu este în întregime elucidat, dar amlodipina reduce durerea de etiologie
ischemică prin următoarele două acţiuni:
1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, de aceea, reduce rezistenţa pe riferică totală (post
sarcină). Deoarece alura ventriculară rămâne constantă, scăderea post -sarcinii determină
scăderea consumului de energie şi necesarului de oxigen la nivelul miocardului.
2. Mecanismul de acţiune implică probabil şi dilatarea arterelor şi arteriolelor coronare atât în
zonele miocardice indemne, cât şi în zonele cu ischemie. Această dilatare creşte aportul de
7
oxigen în muşchiul cardiac la pacienţii cu spasm al arterelor coronare (angină pectorală
Prinzmetal sau angina pectorală vasospastică).
La pacienţii cu hipertensiune arterială, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică determină
scăderea semnificativă clinic a tensiunii arteriale în clino- şi ortostatism, pe parcursul a 24 de ore.
Datorită instalării lente a acţiunii, administrarea amlodipinei nu determină hipotensiune arterială acută .
La pacienţii cu angină pectorală, administrarea amlodipinei în doză unică zilnică creşte durata totală a
efortului fizic, durata de timp până la apariţia episodului de durere anginoasă, timpul până la apariţia
unei subdenivelări de 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa episoadelor de durere anginoasă,
cât şi necesarul de nitroglicerină.
Administrarea amlodipinei nu a fost asociată cu reacţii adverse metabolice sau modificări ale valorilo r
concentraţiilor plasmatice ale lipidelor; ca urmare, poate fi utilizată la pacienţi cu astm bronşic, diabet
zaharat şi gută.
Utilizare la pacienţii cu boală coronariană (BC)
Eficacitatea amlodipinei în prevenirea evenimentelor clinice la pacienţii cu boală coronariană (BC) a
fost evaluată într -un studiu independent, multicentric, randomizat, dublu- orb, controlat placebo, care a
inclus 1997 de pacienţi numit “Compararea amlodipinei cu enalaprilul în limitarea apariţiei
trombozelor” (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
CAMELOT). 663 dintre aceşti pacienţi au fost trataţi cu amlodipină 5- 10 mg, 673 au fost trataţi cu
enalapril 10- 20 mg, iar 655 de pacienţi au fost incluşi în grupul la care s -a administrat placebo, toat e
acestea adăugate la tratamentul standard cu statine, beta- blocante, diuretice şi acid acetilsalicilic, timp
de 2 ani. Principalele rezultate privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 1. Rezultatele indică
faptul că tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu un număr mai mic de spitalizări pentru angină
pectorală şi de intervenţii pentru revascularizare la pacienţii cu BC.
Tabel 1. Incidenţa rezultatelor clinic semnificative în studiul CAMELOT
Incidenţa evenimentelor cardiovasculare, număr (%) Amlodipină
comparativ cu
placebo
Rezultate Amlodipin
ă
Placebo Enalapril Risc relativ
(IÎ 95%)
Valoarea p
Criteriul final principal de evaluare
Evenimente adverse
cardiovasculare
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-
0,88)
,003
Componente individualizate
Revascularizare
coronariană
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-
0,98)
,03
Spitalizare pentru
angina pectorală
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-
0,82)
,002
IM non-letal 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-
1,46)
,37
Accident vascular
cerebral sau AIT
6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-
1,32)
,15
Deces de cauză
cardiovasculară
5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-
12,7)
,27
Spitalizare pentru ICC 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-
2,47)
,46
Stop cardiac resuscitat 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA ,04
Boală vasculară
periferică nou
diagnosticată
5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-
13,4)
,24
Abrevieri: ICC - insuficienţă cardiacă congestivă; IÎ - interval de încredere; IM - infarct mioca rdic;
AIT - atac ischemic tranzitoriu.
8
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă
Studiile de hemodinamică şi studiile clinice controlate, care au inclus probă de efort, efectuate la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II -IV, au arătat c ă amlodipina nu a determinat
deteriorarea stării clinice evaluate prin toleranţa la proba de efort, fracţia de ejecţie a ventriculului
stâng şi simptomatologia clinică.
Un studiu clinic, controlat placebo (PRAISE), pentru evaluarea pacienţilor cu insufici enţă cardiacă
clasele NYHA III -IV şi care urmau tratament cu digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a arătat faptul
că amlodipina nu creşte riscul de mortalitate sau riscul combinat, mortalitate şi morbiditate la pacienţii
cu insuficienţă cardiacă.
Înt r-un studiu de urmărire a rezultatelor pe termen lung, placebo controlat (PRAISE -2), efectuat la
pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA III -IV, fără simptome sau semne obiective sugestive
pentru boală ischemică preexistentă, trataţi cu doze constan te de inhibitori ai ECA, medicamente
digitalice şi diuretice, s -a demonstrat că administrarea de amlodipină nu influenţează mortalitatea
totală de cauză cardiovasculară. La aceşti pacienţi, administrarea de amlodipină a fost asociată cu
creşterea raportări lor de edem pulmonar.
Tratamentul profilactic al ischemiei miocardice acute (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihiperten siv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril ul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
A fost randomizat un număr total de 33357 de pacienţi cu hiperten siune arterială, cu vârsta peste 55 de
ani, urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc adiţional
pentru BC infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înaintea înrolării în
stud iu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (un total de 51,5%), diabet zaharat tip
2 (36,1%), valoarea HDL colesterol< 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată
electrocardiografic sau ecocardiografic (20,9%), statu t de fumător în momentul includerii în studiu
(21,9%).
Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând BC cu
evoluţie letală sau infarct miocardic non- letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s -a
admini strat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare:
RR 0,98 cu IÎ 95% [0,90- 1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa
in suficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu IÎ 95% [1,25- 1,52], p0,89- 1,02], p=0,20.
C opii şi adolescenţi (cu vârsta de 6 ani sau mai mare )
În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 268 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17
ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, compararea administrării unor doze de
amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg cu placebo, a arătat că ambele doze de amlodipină scad tensiunea
arterială sistolică semnificativ mai mult faţă de placebo. Diferenţa între cele două doze nu a fost
semnificativă statistic.
Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale administrării amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi
dezvoltării generale. De aseme nea, nu a fost stabilită eficacitatea amlodipinei, utilizată ca terapie în
perioada copilăriei, asupra scăderii morbidităţii şi mortalităţii de cauză cardiovasculară la vârsta
adultă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
9
Absorbţie, distribuţie, legare de proteinele plasmatice: după administrarea orală de doze terapeutice,
amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6 -12 ore.
Biodisponibilitatea a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64% şi 80%. Volumul de distribuţie este de
aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă
este legată de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitate amlodipinei nu este influenţată de aportul de alimente.
Metabolizare/Eliminare
Timpul de înjumă tăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este în concordanţă
cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel
hepatic, rezultând metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi.
Utilizare în insuficienţă hepatică
Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică au un clearance al a mlodipinei scăzut, ceea ce determină un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare mai lung şi o creştere a ASC de aproximativ 40 -60%.
Utilizarea la vârstnici
Timpul în care este atinsă concentraţia plasmatică maximă de amlodipină este similar l a vârstnici şi
tineri. La vârst nici, clearance- ul amlodipinei are tendinţa de a fi scăzut, rezultând creşteri ale ASC - şi
ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă,
creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică au fost cele aşteptate pentru grupa de vârstă
studiată.
C opii şi adolescenţi
A fost efectuat un studiu populaţional de farmacocinetică la 74 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială, cu vârsta cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (din care 34 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
12 ani şi 28 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cărora li s -a administrat amlodipină în
doze de 1,25 mg până la 20 mg, în una sau două prize. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi
adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance -ul caracteristic după administrarea orală
(Cl/F) a fost de 22,5 l/oră, respectiv 27,4 l/oră la pacienţii de sex masculin şi de 16,4 l/oră, respectiv
21,3 l/oră la pacienţii de sex feminin. A fost observată o mare variabilitate interindividuală în ceea ce
priveşte expunerea. La copiii cu vârsta sub 6 ani datele raportate sunt limitate.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire l a toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari dec ât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s- a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii
spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.
Carcinoge nitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
10
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţ ă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Amidon glicolat de sodiu tip A
Celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 bli stere din Al/PVC -PVDC a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZ AŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS PHARMACEUTICALS PLC
Kereszt úri ú t 30- 38, H -1106, Budapesta,
Ungaria
8. NUME RELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Cardilopin 2,5 mg comprimate
610/2008/01
Cardilopin 5 mg comprimate
611/2008/01
Cardilopin 10 mg comprimate
11
612/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Martie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2015
