ARGOFAN 75 SR
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARGOFAN 75 SR 75 mg comprimate cu eliberare prelungită
ARGOFAN 150 SR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ SI CALITATIVĂ
ARGOFAN 75 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg
echivalent cu venlafaxină 75 mg.
ARGOFAN 150 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină169,7 mg
echivalent cu venlafaxină 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm
(concentraţia de 75 mg) sau 11 mm (concentraţia de 150 mg).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
Tratamentul tulburării anxioase generalizate.
Tratamentul tulburării anxioase sociale.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai
frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
2 aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până
la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea anxioasă socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare.
Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot
lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75
mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu toate
acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu, din
cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de
neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace iar
pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Studiile clinice controlate
efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au demonstrat eficacitatea utilizării
şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu au fost stabilite
eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii şi adolescenţi cu
vârste sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt
limitate. Se recomandă precauţie şi trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La
stabilirea tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului
trebuie evaluat comparativ cu riscul pe care acesta îl presupune.
3 Insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu
insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii inter-
individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. În cazul încetării tratamentului cu venlafaxină,
doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a
scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă
anterior. În continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxină să se facă cu
alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie
divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule
cu eliberare prelungită de venlafaxină, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu,
doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată
poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită.
Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este
contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie,
tremor şi hipertermie.
- Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
- Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului
cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de auto-vătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât
este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc
crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot co-exista cu tulburarea depresivă
majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin psihic se vor respecta
aceleaşi precauţii aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie
suicidară sau tentative de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O
meta-analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la tratarea cu
4 medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la
pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad mare de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma
modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la
necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui
comportament sau ideaţii cu caracter suicidar precum şi a modificărilor neobişnuite de comportament,
şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
Copii şi adolescenţi
Argofan nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârste sub 18 ani.
Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. În
cazul în care, sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului,
pacientul trebuie monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere
al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente care pot afecta sistemul neurotransmiţător serotoninergic (incluzând
triptani, ISRS, IRSN, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], fentanil și analogii săi,
tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu alte medicamente care
împiedică metabolismul serotoninei cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), cu
precursori ai serotoninei ( cum sunt suplimentele cu triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști
dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau
simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa,
sindromul serotoninergic poate fi similar SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului
mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o
observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este
recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu
presiune intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis)
să fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri,
creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu
atenţie cu privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie
adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după creşterile de
5 doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată precauţie în cazul pacienţilor
care prezintă stări subiacente care pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu
pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată precauţie în
cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală
cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului
QTc, Torsada Vârfurilor (TdV), tahicardie ventriculară şi aritmie cardiacă letală asociate cu utilizarea
venlafaxinei, în special în caz de supradozaj sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru prelungirea
intervalului QTc/TdV. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc mare de aritmie cardiacă
gravă sau de prelungire a intervalului QT, trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi beneficii.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii
cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în acest sens.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă recaptarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Cazurile
de sângerare legate de utilizarea ISRS şi IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis şi
peteşii până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii care au pus viaţa în pericol. Riscul de
hemoragie poate fi crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai
recaptării serotoninei, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări,
inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre
pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, timp de cel
puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo. În cazul tratamentului pe termen lung
trebuie luată în considerare măsurarea valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamentele destinate scăderii în greutate
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în asociere cu medicamente
destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată administrarea concomitentă a
venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este indicată pentru
scăderea în greutate, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
6 Agresivitate
La un număr mic de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării
dozei şi întreruperii tratamentului. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
întreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele
adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au
apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele
intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste
simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de
obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care
asemenea simptome au apărut la pacienţi care au omis o doză în mod accidental. În general, aceste
simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele
persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca
întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a
dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomia
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul
glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de medicamente antidiabetice orale.
Interacțiuni cu testarea drogurilor în laborator
La pacienți care iau venlafaxină, s-au raportat rezultate fals-pozitive la testele imunologice de
screening din urină pentru fenciclidină (PCP) și amfetamină. Acest lucru este cauzat de lipsa de
specificitate a testelor de screening. Teste fals pozitive sunt de așteptat timp de câteva zile după
întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt gaz
cromatografia/spectroscopia de masă, vor deosebi venlafaxina de PCP și amfetamină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili neselectivi. Tratamentul cu
venlafaxină nu trebuie iniţiat la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu
un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil de
MAO poate fi permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
începerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al MAO, reversibil, prin urmare nu trebuie administrat
pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4). Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la
care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-
a întrerupt recent tratamentul venlafaxină după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii
au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi
hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate
apărea sindromul serotoninergic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care
pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptanii, ISRS, IRSN, litiu,
sibutramină, sunătoarea [Hypericum perforatum], fentanyl şi analogii săi, tramadol, detrometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină) cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei (inclusiv IMAO, de exemplu albastru metilen) sau cu precursorii de serotonină (cum sunt
suplimentele de triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti de dopamină (vezi pct 4.3 şi 4.4).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un IRSN sau
un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamentele cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
medicamente cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea
venlafaxinei în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC.
Etanol
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate
acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să
evite consumul de alcool.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Riscul de prelungire al intervalului QT şi/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TdV) creşte în cazul
administrării concomitente de alte medicamente care prelungesc intervalulQTc. Administrarea
concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4)
Clasele de medicamente relevante includ:
clasele Ia şi III de antiaritmice (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
unele macrolide (de exemplu eritromicină)
unele antihistaminice
unele antibiotice chinolone (de exemplu moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute ca produc prelungirea intervalului
QT trebuie evitate.
8 Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP 3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe
calea CYP 2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii
CYP 2D6 ML şi, respectiv, MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP 2D6 ML şi,
respectiv, MR) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP 3A4
(de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat în
mod concomitent cu un inhibitor de CYP 3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate pe calea izoenzimelor citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. In vivo
venlafaxina nu a inhibat CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP 1A2 (cafeină) şi CYP2C9
(tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză
a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O−desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni
nu este cunoscută. Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de înjumătăţire
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu
haloperidol şi venlafaxină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Risperidonă
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al părţii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Este necesară precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
9 Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax a
indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-
demetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Contraceptivele orale
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate sarcini nedorite la paciente care luau
tratament cu contraceptive orale concomitent cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini
au fost un rezultat al interacţiunii medicamentoase cu venlafaxina. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune cu contraceptivele hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă
numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc posibilele riscuri.
La fel ca în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/IRSN), pot apărea simptome de
întrerupere la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau până cu puţin timp
înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină într-o etapă tardivă în cel de-al
treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare,
susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni
imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte
a sarcinii, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei având în vedere mecanismul de
acţiune (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/IRSN în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-demetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern
uman.Există câteva raportări din experienţa după punerea pe piaţă ale unor sugari alăptaţi la sân care
au manifestat plânset, iritabilitate şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării
au fost raportate simptome asemănătoare cu întreruperea administrării venlafaxinei. Riscul pentru
sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu Argofan trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru
copil şi beneficiile tratamentului cu Argofan pentru femeie.
Fertilitatea
S-a observat scăderea fertilităţii într-un studiu efectuat atât la masculi cât şi la femelele de şobolan
expuşi la O-demetilvenlafaxină. Relevanţa acestei constatări la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
10 4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa,
xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţiile nocturne).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în
funcţie de frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopeni
e, tulburări
sanguine
(incluzând
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică
Tulburări
endocrine
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar Hiponatremie
Tulburări psihice Stare confuzională,
depersonalizare,
anorgasmie, scăderea
libidoului,
nervozitate,
insomnie, vise
anormale
Halucinaţii,
pierderea
contactului cu
realitatea, agitaţie,
orgasm anormal
(în cazul
femeilor), apatie,
hipomanie,
bruxism Manie Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar*, delir,
agresivitate**,
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
cefalee
***
Somnolenţă, tremor,
parestezie, hipertonie Acatisie/ agitaţie
psihomotorie,
sincopă,
mioclonii,
coordonare
anormală,
tulburări de
echilibru,
disgeuzie Convulsii Sindrom
neuroleptic
malign (SNM),
Sindrom
serotoninergic,
Tulburări
extrapiramidale
inclusiv
distonie şi
diskinezie,
diskinezie
tardivă
11 Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare Tulburări vizuale
inclusiv vedere
încețoșată, midriază,
anomalie de
acomodare Glaucom cu
unghi închis
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace
Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vârfurilor)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
vasodilataţie (de cele
mai multe ori
hiperemie facială
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială,
sângerări
(sângerarea
mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat Dispnee Eozinofilie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă,
xerostomie Vărsături, diaree,
constipaţie Hemoragie
gastro-intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, valori
anormale ale
testelor
funcţionale
hepatice
Tulburări ale pielii
și ale țesutului
subcutanat Hiperhidro
ză (inclusiv
sudoraţie
nocturnă) Angioedem,
reacții de
fotosensibilitate,
echimoză, erupţie
cutanată
tranzitorie,
alopecie Sindrom
Stevens-
Johnsons,
eritem
polimorf,
necroliză
epidermică
toxică, prurit,
urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, (în principal
ezitare urinară),
polakiurie Retenţie urinară Incontinenţă
urinară
12 Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului Tulburări menstruale
asociate cu sângerări
crescute sau cu
creşterea iregularităţii
sângerărilor (de
exemplu, menoragie,
metroragie), tulburări
de ejaculare,
disfuncţie erectilă
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie, oboseală,
frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea
concentrațiilor
colesterolului
plasmatic Creştere în
greutate, scădere
în greutate Prelungirea
intervalului QT
pe
electrocardiogra
mă, prelungirea
timpului de
sângerare,
creşterea
concentrațiilor
prolactinei seric
* Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
**Vezi pct 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină şi placebo.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele
intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, vertijul, cefaleea şi sindromul
gripal. În general, aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-
limitată; totuşi, ele pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă
întreruperea tratamentului cu venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea
treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la
copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel
ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii
arteriale şi creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii şi adolescenţi a fost raportată ideaţia suicidară ca reacţie
adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în
tulburarea depresivă majoră, de auto-vătămare.
La pacienţi copii şi adolescenţi au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere
abdominală, agitaţie, dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13 naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus
modificări electrocardiografice (de exemplu, prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea
complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile
pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică
cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul
de supradozaj.
Management
Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele
vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a
aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06A X16.
Mecanism de acțiune
Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea
activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina
şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după administrarea în regim acut (în
doză unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt similare în mare măsură din punct de vedere al
acţiunii globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi legării la nivelul receptorilor.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nici o afinitate pentru receptorii
senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.
Eficacitate și siguranță clinică
Episoade depresive majore
14 Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe termen
scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 8 şi
12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi în ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor
depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat
cu placebo, la pacienţi adulţi în ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au răspuns
la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni,
controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de
placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea anxioasă socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză
fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în
intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei
eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la
care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de
panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu
placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii
au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe
zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea
recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150
sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ, O-
demetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5 ± 2 ore, respectiv, 11 ± 2 ore. Concentraţiile constante de venlafaxină şi
ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă
o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg pe zi.
15 Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin
92% din doza de venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită
metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiei
plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV se ating după 2 ore, respectiv, 3 ore. După administrarea
capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi
ODV sunt atinse după 5,5 ore, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de
venlafaxină fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie de capsule cu eliberare prelungită,
capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză a absorbţiei mai lentă, dar acelaşi grad de
absorbţie, comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează
biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţii
terapeutice (27%, respectiv, 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4 ± 1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică
faptul că venlafaxina este biotransformată de către CYP 2D6 la metabolitul său activ major, ODV.
Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată de către CYP 3A4 la un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP 2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP 1A2, CYP 2C9 sau
CYP 3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină este regăsită în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV
sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, de 0,4±0,2 l/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP 2D6
Concentraţiile plasmatice de venlafaxină sunt mai mari la metabolizatorii lenţi pe calea CYP 2D6
decât la cei care metabolizează rapid pe această cale. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru
venlafaxină şi ODV este similară la metabolizatorii lenţi pe calea CYP2D6 şi la cei rapizi pe calea
acestei izoenzime, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la venlafaxină pentru aceste două
grupuri de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică
moderată) timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit comparativ cu
subiecţii normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină cât şi pentru ODV. A fost
observat un grad mare de variabilitate interindividuală. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru venlafaxină s-a prelungit
cu aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali,
în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar
16 clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu
insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.
Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenă într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a
deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste
efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375
mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a
fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza
de venlafaxină la om, de 375 mg pe zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6. 1. Lista excipienţilor
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Acetiltrietilcitrat
Talc
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Blister alb din PVC-PVdC/Al, cutie pliabilă din carton
Mărimea ambalajului: 30 comprimate (3 x 10 comprimate), 60 comprimate (6 x 10 comprimate), 100
comprimate (10 x 10 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, a.s.,
Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Republica Slovacia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2432/2010/01-03
2433/2010/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei -Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
ARGOFAN 75 SR 75 mg comprimate cu eliberare prelungită
ARGOFAN 150 SR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CANTITATIVĂ SI CALITATIVĂ
ARGOFAN 75 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg
echivalent cu venlafaxină 75 mg.
ARGOFAN 150 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină169,7 mg
echivalent cu venlafaxină 150 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm
(concentraţia de 75 mg) sau 11 mm (concentraţia de 150 mg).
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul episoadelor depresive majore.
Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore.
Tratamentul tulburării anxioase generalizate.
Tratamentul tulburării anxioase sociale.
Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Episoade depresive majore
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o
dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei,
până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai
frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni
sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea,
pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe
termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este
2 aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.
Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după
remisie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până
la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea anxioasă socială
Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată
pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare.
Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot
lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la
intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Tulburarea de panică
Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7
zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75
mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi
crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.
Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei
evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace.
Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau
mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.
Vârstnici
Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu toate
acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu, din
cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de
neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace iar
pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.
Copii şi adolescenţi
Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Studiile clinice controlate
efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au demonstrat eficacitatea utilizării
şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu au fost stabilite
eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii şi adolescenţi cu
vârste sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere a
dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea
dozei să se facă în mod individual. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt
limitate. Se recomandă precauţie şi trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La
stabilirea tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului
trebuie evaluat comparativ cu riscul pe care acesta îl presupune.
3 Insuficienţă renală
Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de
30-70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu
insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii inter-
individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod
individual.
Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină
Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. În cazul încetării tratamentului cu venlafaxină,
doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul
apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a
scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă
anterior. În continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.
Mod de administrare
Medicamentul este destinat administrării orale.
Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxină să se facă cu
alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie
divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.
Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule
cu eliberare prelungită de venlafaxină, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu,
doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată
poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită.
Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
- Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este
contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie,
tremor şi hipertermie.
- Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după
întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.
- Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului
cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice
Depresia se asociază cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de auto-vătămare şi suicid
(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât
este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult,
pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică
generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.
Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc
crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot co-exista cu tulburarea depresivă
majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin psihic se vor respecta
aceleaşi precauţii aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.
Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad
semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie
suicidară sau tentative de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O
meta-analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la tratarea cu
4 medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de
comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la
pacienţii cu vârste sub 25 de ani.
Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a
celor cu un grad mare de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma
modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la
necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui
comportament sau ideaţii cu caracter suicidar precum şi a modificărilor neobişnuite de comportament,
şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.
Copii şi adolescenţi
Argofan nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârste sub 18 ani.
Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal
agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor
clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. În
cazul în care, sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului,
pacientul trebuie monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt
disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere
al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic o afecţiune care poate
pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării
concomitente a altor medicamente care pot afecta sistemul neurotransmiţător serotoninergic (incluzând
triptani, ISRS, IRSN, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], fentanil și analogii săi,
tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu alte medicamente care
împiedică metabolismul serotoninei cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), cu
precursori ai serotoninei ( cum sunt suplimentele cu triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști
dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi 4.5).
Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie,
halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale,
hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau
simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa,
sindromul serotoninergic poate fi similar SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară,
instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului
mental.
Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele
neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o
observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.
Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este
recomandată.
Glaucomul cu unghi îngust
Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu
presiune intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis)
să fie monitorizaţi îndeaproape.
Tensiunea arterială
Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi
cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri,
creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu
atenţie cu privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie
adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după creşterile de
5 doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată precauţie în cazul pacienţilor
care prezintă stări subiacente care pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu
pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.
Frecvenţa cardiacă
Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată precauţie în
cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.
Boala cardiacă şi riscul de aritmie
Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală
cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.
În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului
QTc, Torsada Vârfurilor (TdV), tahicardie ventriculară şi aritmie cardiacă letală asociate cu utilizarea
venlafaxinei, în special în caz de supradozaj sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru prelungirea
intervalului QTc/TdV. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc mare de aritmie cardiacă
gravă sau de prelungire a intervalului QT, trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi beneficii.
Convulsii
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor
antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii
cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul
trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.
Hiponatremie
Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie
inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu
depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii
care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în acest sens.
Sângerare anormală
Medicamentele care inhibă recaptarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Cazurile
de sângerare legate de utilizarea ISRS şi IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis şi
peteşii până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii care au pus viaţa în pericol. Riscul de
hemoragie poate fi crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai
recaptării serotoninei, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări,
inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.
Colesterolul seric
Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre
pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, timp de cel
puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo. În cazul tratamentului pe termen lung
trebuie luată în considerare măsurarea valorilor colesterolului seric.
Administrarea concomitentă cu medicamentele destinate scăderii în greutate
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în asociere cu medicamente
destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată administrarea concomitentă a
venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este indicată pentru
scăderea în greutate, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente.
Manie/hipomanie
La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv
venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie
utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.
6 Agresivitate
La un număr mic de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un
comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării
dozei şi întreruperii tratamentului. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată
cu precauţie la pacienţii cu antecedente de agresivitate.
Întreruperea tratamentului
Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă
întreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele
adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au
apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat placebo.
Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata
tratamentului, doza şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele
intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste
simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de
obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care
asemenea simptome au apărut la pacienţi care au omis o doză în mod accidental. În general, aceste
simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele
persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca
întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de
câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).
Acatisia/agitaţia psihomotorie
Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie şi o
necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca,
adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai
probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a
dozei poate fi dăunătoare.
Xerostomia
Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate
creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei
dentare.
Diabet zaharat
În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul
glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de medicamente antidiabetice orale.
Interacțiuni cu testarea drogurilor în laborator
La pacienți care iau venlafaxină, s-au raportat rezultate fals-pozitive la testele imunologice de
screening din urină pentru fenciclidină (PCP) și amfetamină. Acest lucru este cauzat de lipsa de
specificitate a testelor de screening. Teste fals pozitive sunt de așteptat timp de câteva zile după
întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt gaz
cromatografia/spectroscopia de masă, vor deosebi venlafaxina de PCP și amfetamină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili
Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili neselectivi. Tratamentul cu
venlafaxină nu trebuie iniţiat la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO
neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii
tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
7
Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemidă)
Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu
un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil de
MAO poate fi permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu
venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea
începerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).
IMAO neselectiv reversibil (linezolid)
Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al MAO, reversibil, prin urmare nu trebuie administrat
pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4). Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la
care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s-
a întrerupt recent tratamentul venlafaxină după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii
au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi
hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.
Sindromul serotoninergic
La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate
apărea sindromul serotoninergic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care
pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptanii, ISRS, IRSN, litiu,
sibutramină, sunătoarea [Hypericum perforatum], fentanyl şi analogii săi, tramadol, detrometorfan,
tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină) cu medicamente care afectează metabolizarea
serotoninei (inclusiv IMAO, de exemplu albastru metilen) sau cu precursorii de serotonină (cum sunt
suplimentele de triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti de dopamină (vezi pct 4.3 şi 4.4).
În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un IRSN sau
un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în
special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea
concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct.
4.4).
Medicamentele cu acţiune la nivelul SNC
Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte
medicamente cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea
venlafaxinei în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC.
Etanol
S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate
acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să
evite consumul de alcool.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Riscul de prelungire al intervalului QT şi/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TdV) creşte în cazul
administrării concomitente de alte medicamente care prelungesc intervalulQTc. Administrarea
concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4)
Clasele de medicamente relevante includ:
clasele Ia şi III de antiaritmice (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă)
unele antipsihotice (de exemplu tioridazină)
unele macrolide (de exemplu eritromicină)
unele antihistaminice
unele antibiotice chinolone (de exemplu moxifloxacină)
Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute ca produc prelungirea intervalului
QT trebuie evitate.
8 Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei
Ketoconazol (inhibitor al CYP 3A4)
Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe
calea CYP 2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii
CYP 2D6 ML şi, respectiv, MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP 2D6 ML şi,
respectiv, MR) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP 3A4
(de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de
venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat în
mod concomitent cu un inhibitor de CYP 3A4 şi venlafaxină.
Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente
Medicamente metabolizate pe calea izoenzimelor citocromului P450
Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. In vivo
venlafaxina nu a inhibat CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP 1A2 (cafeină) şi CYP2C9
(tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).
Litiu
În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi
„Sindromul serotoninergic”).
Diazepam
Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai
metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o
interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.
Imipramină
Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul
administrării unei doze zilnice de venlafaxină de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză
a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii
farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O−desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni
nu este cunoscută. Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi
imipraminei.
Haloperidol
Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o
creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de înjumătăţire
pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu
haloperidol şi venlafaxină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Risperidonă
Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ
profilul farmacocinetic al părţii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Semnificaţia
clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Metoprolol
Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu
de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor
plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile plasmatice ale
metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la
pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai
metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Este necesară precauţie în cazul administrării
concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.
9 Indinavir
Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax a
indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-
demetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.
Contraceptivele orale
În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate sarcini nedorite la paciente care luau
tratament cu contraceptive orale concomitent cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini
au fost un rezultat al interacţiunii medicamentoase cu venlafaxina. Nu au fost efectuate studii de
interacţiune cu contraceptivele hormonale.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă
numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc posibilele riscuri.
La fel ca în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/IRSN), pot apărea simptome de
întrerupere la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau până cu puţin timp
înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină într-o etapă tardivă în cel de-al
treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare,
susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni
imediat după naştere.
Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte
a sarcinii, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi
(HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea
IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei având în vedere mecanismul de
acţiune (inhibarea recaptării serotoninei).
La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/IRSN în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate
următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de
somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În
majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după
naştere.
Alăptarea
Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-demetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern
uman.Există câteva raportări din experienţa după punerea pe piaţă ale unor sugari alăptaţi la sân care
au manifestat plânset, iritabilitate şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării
au fost raportate simptome asemănătoare cu întreruperea administrării venlafaxinei. Riscul pentru
sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a
continua/întrerupe tratamentul cu Argofan trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru
copil şi beneficiile tratamentului cu Argofan pentru femeie.
Fertilitatea
S-a observat scăderea fertilităţii într-un studiu efectuat atât la masculi cât şi la femelele de şobolan
expuşi la O-demetilvenlafaxină. Relevanţa acestei constatări la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice
pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a
conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.
10 4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa,
xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţiile nocturne).
Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în
funcţie de frecvenţa de apariţie.
Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin
frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări
hematologice şi
limfatice Trombocitopeni
e, tulburări
sanguine
(incluzând
agranulocitoză,
anemie
aplastică,
neutropenie,
pancitopenie)
Tulburări ale
sistemului
imunitar Reacție
anafilactică
Tulburări
endocrine
Sindrom de
secreţie
inadecvată de
hormon
antidiuretic
(SIADH)
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Scăderea apetitului
alimentar Hiponatremie
Tulburări psihice Stare confuzională,
depersonalizare,
anorgasmie, scăderea
libidoului,
nervozitate,
insomnie, vise
anormale
Halucinaţii,
pierderea
contactului cu
realitatea, agitaţie,
orgasm anormal
(în cazul
femeilor), apatie,
hipomanie,
bruxism Manie Ideaţie
suicidară şi
comportament
suicidar*, delir,
agresivitate**,
Tulburări ale
sistemului
nervos Ameţeli,
cefalee
***
Somnolenţă, tremor,
parestezie, hipertonie Acatisie/ agitaţie
psihomotorie,
sincopă,
mioclonii,
coordonare
anormală,
tulburări de
echilibru,
disgeuzie Convulsii Sindrom
neuroleptic
malign (SNM),
Sindrom
serotoninergic,
Tulburări
extrapiramidale
inclusiv
distonie şi
diskinezie,
diskinezie
tardivă
11 Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări oculare Tulburări vizuale
inclusiv vedere
încețoșată, midriază,
anomalie de
acomodare Glaucom cu
unghi închis
Tulburări
acustice şi
vestibulare Tinitus Vertij
Tulburări
cardiace
Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie
ventriculară,
tahicardie
ventriculară
(inclusiv
torsada
vârfurilor)
Tulburări
vasculare Hipertensiune
arterială,
vasodilataţie (de cele
mai multe ori
hiperemie facială
tranzitorie) Hipotensiune
arterială
ortostatică Hipotensiune
arterială,
sângerări
(sângerarea
mucoaselor)
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Căscat Dispnee Eozinofilie
pulmonară
Tulburări gastro-
intestinale
Greaţă,
xerostomie Vărsături, diaree,
constipaţie Hemoragie
gastro-intestinală Pancreatită
Tulburări
hepatobiliare Hepatită, valori
anormale ale
testelor
funcţionale
hepatice
Tulburări ale pielii
și ale țesutului
subcutanat Hiperhidro
ză (inclusiv
sudoraţie
nocturnă) Angioedem,
reacții de
fotosensibilitate,
echimoză, erupţie
cutanată
tranzitorie,
alopecie Sindrom
Stevens-
Johnsons,
eritem
polimorf,
necroliză
epidermică
toxică, prurit,
urticarie
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
conjunctiv Rabdomioliză
Tulburări renale şi
ale căilor urinare Disurie, (în principal
ezitare urinară),
polakiurie Retenţie urinară Incontinenţă
urinară
12 Sistem al
organismului Foarte
frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente Rare Cu frecvenţă
necunoscută
Tulburări ale
aparatului genital
şi ale sânului Tulburări menstruale
asociate cu sângerări
crescute sau cu
creşterea iregularităţii
sângerărilor (de
exemplu, menoragie,
metroragie), tulburări
de ejaculare,
disfuncţie erectilă
Tulburări generale
şi la nivelul
locului de
administrare Astenie, oboseală,
frisoane
Investigaţii
diagnostice Creşterea
concentrațiilor
colesterolului
plasmatic Creştere în
greutate, scădere
în greutate Prelungirea
intervalului QT
pe
electrocardiogra
mă, prelungirea
timpului de
sângerare,
creşterea
concentrațiilor
prolactinei seric
* Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu
venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).
**Vezi pct 4.4.
***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină şi placebo.
Întreruperea tratamentului
Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod
frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt
ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele
intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, vertijul, cefaleea şi sindromul
gripal. În general, aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto-
limitată; totuşi, ele pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă
întreruperea tratamentului cu venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea
treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Copii şi adolescenţi
În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la
copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel
ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii
arteriale şi creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4).
În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii şi adolescenţi a fost raportată ideaţia suicidară ca reacţie
adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în
tulburarea depresivă majoră, de auto-vătămare.
La pacienţi copii şi adolescenţi au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere
abdominală, agitaţie, dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
13 naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome
În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul
asocierii cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul
supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă la
comă), midriază, convulsii şi vărsături. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus
modificări electrocardiografice (de exemplu, prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea
complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.
Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc
crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic
decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii
trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu
ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită
toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile
pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică
cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul
de supradozaj.
Management
Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele
vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de
aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii
simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei
active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a
aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06A X16.
Mecanism de acțiune
Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea
activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina
şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi
noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi
metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după administrarea în regim acut (în
doză unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt similare în mare măsură din punct de vedere al
acţiunii globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi legării la nivelul receptorilor.
In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-
histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra
acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente
antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.
Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).
Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nici o afinitate pentru receptorii
senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.
Eficacitate și siguranță clinică
Episoade depresive majore
14 Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost
demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe termen
scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg pe zi.
Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost
demonstrată în cadrul a două studii controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 8 şi
12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.
În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi în ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare
prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi
pentru depistarea recăderilor.
În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor
depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat
cu placebo, la pacienţi adulţi în ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au răspuns
la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de
depresie.
Tulburarea anxioasă generalizată
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni,
controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu
durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi
din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de
placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.
Tulburarea anxioasă socială
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării
anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu
dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză
fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în
intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei
eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la
care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.
Tulburarea de panică
Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de
panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu
placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza
iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii
au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe
zi în cadrul celuilalt studiu.
De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat
cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea
recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul
administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de
venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150
sau 225 mg).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ, O-
demetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru
venlafaxină şi ODV sunt de 5 ± 2 ore, respectiv, 11 ± 2 ore. Concentraţiile constante de venlafaxină şi
ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă
o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg pe zi.
15 Absorbţie
După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin
92% din doza de venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită
metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiei
plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV se ating după 2 ore, respectiv, 3 ore. După administrarea
capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi
ODV sunt atinse după 5,5 ore, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de
venlafaxină fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie de capsule cu eliberare prelungită,
capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză a absorbţiei mai lentă, dar acelaşi grad de
absorbţie, comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează
biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.
Distribuţie
Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţii
terapeutice (27%, respectiv, 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al
venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4 ± 1,6 l/kg.
Metabolizare
Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică
faptul că venlafaxina este biotransformată de către CYP 2D6 la metabolitul său activ major, ODV.
Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată de către CYP 3A4 la un
metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că
venlafaxina este un inhibitor slab al CYP 2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP 1A2, CYP 2C9 sau
CYP 3A4.
Eliminare
Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de
venlafaxină este regăsită în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată
(5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%).
Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV
sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, de 0,4±0,2 l/h/kg.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstă şi sex
Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai
venlafaxinei şi ODV.
Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP 2D6
Concentraţiile plasmatice de venlafaxină sunt mai mari la metabolizatorii lenţi pe calea CYP 2D6
decât la cei care metabolizează rapid pe această cale. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru
venlafaxină şi ODV este similară la metabolizatorii lenţi pe calea CYP2D6 şi la cei rapizi pe calea
acestei izoenzime, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la venlafaxină pentru aceste două
grupuri de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică
moderată) timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit comparativ cu
subiecţii normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină cât şi pentru ODV. A fost
observat un grad mare de variabilitate interindividuală. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă
hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală
La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru venlafaxină s-a prelungit
cu aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali,
în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar
16 clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu
insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.
Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenă într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.
Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o
scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a
deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste
efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375
mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a
fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut.
Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o
reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza
de venlafaxină la om, de 375 mg pe zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6. 1. Lista excipienţilor
Hipromeloză
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil (1:1) dispersie 30%
Acetiltrietilcitrat
Talc
6.2. Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3. Perioada de valabilitate
2 ani
6.4. Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5. Natura şi conţinutul ambalajului
Blister alb din PVC-PVdC/Al, cutie pliabilă din carton
Mărimea ambalajului: 30 comprimate (3 x 10 comprimate), 60 comprimate (6 x 10 comprimate), 100
comprimate (10 x 10 comprimate).
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
17 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Zentiva, a.s.,
Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Republica Slovacia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2432/2010/01-03
2433/2010/01-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei -Februarie 2010
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
