NEXODAL 0,4 mg/ml
Substanta activa: NALOXONUMClasa ATC: V03AB15Forma farmaceutica: SOL. INJ.
Prescriptie: PR
Tip ambalaj: Cutie cu 10 fiole din sticla incolora x 1 ml sol. inj.
Producator: HIKMA S.P.A. - ITALIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEXODAL 0,4 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTIT ATIVĂ
Fiecare fiolă de 1 ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de naloxonă 0,4 mg (sub formă de clorhidrat
de naloxonă dihidrat) .
Excipient: 1 ml soluţie injectabilă conţine sodiu 3,54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră
pH = 3,0 – 4,0
osmolaritate = 0,3 Osmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC , în special deprimare respiratorie,
determinate de opioizi naturali sau de sinteză şi agonişti/antagonişti parţiali ai opioizilor.
Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii unui supradozaj acut cu un opioid sau intoxicaţiei cu
opioid.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul poat e fi administrat intravenos (i.v.), intramuscular (i.m.) sau sub formă de perfuzie
intravenoasă.
Pentru incompatibilităţi şi instrucţiuni referitoare la diluarea medicamentului înainte de administrare,
vezi pct. 6.2 şi 6.6.
Administarea i.m. a clorhidratului de naloxonă trebuie efectuată numai în cazurile în care
administrarea i.v. nu este posibilă.
Cel mai rapid efect este obţinut prin administrare i.v., aceasta reprezentând metoda de administrare
recomandată în cazurile acute.
În cazurile în care clorhid ratul de naloxonă este administrat i.m., este necesar să fie luat în considerare
faptul că instalarea acţiunii este mai lentă decât în cazul injectării i.v.; totuşi, în cazul administrării
i.m. , durata de acţiune este mai lungă decât în cazul administrării i.v. Durata de acţiune depinde de
doză şi de calea de administrare a clorhidratului de naloxonă, variind între 45 de minute şi 4 ore. În
plus, trebuie luat în considerare faptul că dozele necesare în cazul administrării i.m. sunt, în general,
mai mari dec ât dozele necesare în cazul administrării i.v. şi că schema terapeutică trebuie ajustată
2
individual, în funcţie de pacient.
Având în vedere că este posibil ca durata de acţiune a unor opioizi să fie mai lungă decât cea a
clorhidratului de naloxonă, pacientul trebuie monitorizat constant şi trebuie administrate doze repetate,
dacă este necesar.
Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC, în special deprimarea
respiratorie, determinate de opioizi naturali sau de sinteză şi agonişti/a ntagonişti parţiali ai opioizilor.
Adulţi
Doza este stabilită pentru fiecare pacient în parte pentru a obţine răspunsul optim respirator în timpul
menţinerii unei analgezii adecvate. Injectarea i.v. a unei doze de 0,1 până la 0,2 mg clorhidrat de
naloxonă este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, pot fi injectate i.v. doze suplimentare de 0,1
mg , la intervale de 2 – 3 minute până când se obţine o respiraţie, precum şi un grad al conştienţei
satisfăcătoare. O doză suplimentară administrată injectabil poate fi necesară ulterior, într-un interval
de 1 până la 2 ore, în funcţie de tipul substanţei active care trebuie antagonizată (efect pe termen scurt
sau eliberare prelungită), cantitatea administrată, timpul şi modul de administrare.
NEXODAL 0,4 mg/m l poate fi administrat alternativ şi prin perfuzie i.v., dacă durata de acţiune a
unor opioizi este mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă administrat în bolus i.v..
Viteza de perfuzare este determinată individual , în funcţie de pacient, depinzând de răspunsul
pacientului la administrarea în bolus i.v. şi de reacţia acestuia la perfuzia i.v. (vezi pct. 6.6).
Copii şi adolescenţi
Iniţial, este necesară administrarea i.v. a unei doze de 0,01- 0,02 mg clorhidrat de naloxonă pe kg, la
interval de 2 -3 minute , până se obţin respiraţia şi gradul de conştienţă satisfăcătoare. Poate fi necesară
administrarea de doze suplimentare la interval de 1 până la 2 ore , în funcţie de răspunsul pacientului,
de doza şi durata de acţiune a opioidului administrat.
Doza la copii şi adolescenţi poate fi diferită , datorită recomandărilor locale.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici cu afecţiuni cardiovasculare preexistente sau la cei cărora li se administrează
medicamente cu potenţial cardiotoxic, clorhidratul de naloxonă treb uie utilizat cu precauţie, deoarece
la pacienţii la care a fost administrat clorhidrat de naloxonă post -operator au apărut reacţii adverse
cardiovasculare grave, cum sunt tahicardia ventriculară şi fibrilaţia.
Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciun ii unui supradozaj acut cu opioid sau intoxicaţiei cu
opioid
Adulţi
Doza uzuală iniţială pentru adulţi este de 0,4-2 mg clorhidrat de naloxonă, administrată i.v. Dacă
gradul dorit de inversare şi îmbunătăţirea funcţiei respiratorii nu se obţin imediat după injectarea i.v.,
poate fi repetată injectarea i.v., la interval de 2 – 3 minute. Clorhidratul de naloxonă poate fi, de
asemenea, injectat i.m. , dacă administrarea i.v. nu este posibilă.
Dacă administrarea a 10 mg clorhidrat de naloxonă nu determină o îmbunătăţire semnificativă, acest
lucru sugerează că deprimarea este determinată complet sau parţial de alte condiţii patologice sau alte
substanţe active decât opioizii.
Copii şi adolescenţi
Doza uzuală iniţială este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă /kg administrată i.v.. Dacă nu se obţine un
răspuns clinic satisfăcător, poate fi administrată injectabil o doză suplimentară de 0,1 mg/kg.
Individual, în funcţie de pacient, poate fi necesară şi perfuzarea i.v. De asemenea, dacă administrarea
i.v. nu este posi bilă, Nexodal 0,4 mg/ml poate fi injectat i.m. (doza iniţială 0,01 mg/kg), divizată în
mai multe prize.
Dozele la copii şi adolescenţi pot fi diferite, datorită recomandărilor locale.
Nou născuţi ale căror mame au fost tratate cu opioizi
3
Doza uzuală este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg administrată i.v. Dacă funcţia respiratorie
nu este inversată la un nivel satisfăcător cu ace ast ă doză , administrarea injectabilă poate fi repetată la
interval de 2 - 3 minute.
De asemenea, dacă administrarea i.v. nu este posibilă, NEXODAL 0,4 mg/ml poate fi injectat i.m.
(doza iniţială 0,01 mg/kg).
Dozele la nou născuţi poate fi diferit e, datorită recomandărilor locale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de naloxonă sau la oricare dintre excipie nţii acestui medicament.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
NEXODAL 0,4 mg/ml trebuie administrat cu precauţie la pacienţi i cărora li s -au administrat doze mari
de opioizi sau care prezintă dependenţă fizică de opioizi (inclusiv nou născuţi ale căror mame au
dependenţă ). În aceste cazuri, o inversare promptă şi completă a efectelor opioizilor
prin administrarea unei doze prea mari de NEXODAL poate precipita apariţia simptomatologiei de
abstinenţă acută. Au fost descrise hipertensiune arterială, aritmii cardiace, edem pulmonar şi stop
cardiac. Acestea sunt valabile şi în cazul nou - născuţilor acestor paciente.
Pacienţii care au răspuns satisfăcător la tratamentul cu clorhidrat de naloxonă trebuie monitorizaţi cu
atenţie. Efectul opioiz ilor poate fi mai lung decât efectul clorhidratului de naloxonă şi pot fi necesare
administrări injectabile ulterioare.
Administrarea de d oze prea mari de clorhidrat de naloxonă la pacienţi i în stare post -operatorie poa te
determina inversarea netă a analgeziei, excitaţie şi creşterea tensiunii arteriale. Inversarea prea rapidă a
efectelor opioizilor poate determina greaţă, vărsături, transpiraţii sau tahicardie.
Clorhidratul de naloxonă nu este eficace în deprimarea sistemului nervos central determinată de alte
medicamente, cu excepţia opioizilor. Inversarea deprimării respiratorii indusă de buprenorfină poate fi
incompletă. Dacă apare un răspuns incomplet, respiraţia trebuie asistată mecanic.
Naloxona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu a fecţiuni cardiovasculare preexistente sau la
pacienţii care utilizează medicamente cu potenţial cardiotoxic relativ (de exemplu blocante ale
canalelor calciului, beta- blocante, digoxină) (vezi pct 4.8).
Fiecare fiolă cu 1 ml de soluţie conţine sodiu 3,54 mg, echivalent cu 17,7 mg sodiu per doză de 2 mg
(5 ml) de clorhidrat de naloxonă şi cu 3,8 mmol (88,5 mg) sodiu per doză zilnică maximă de 10 mg
clorhidrat de naloxonă. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă
controlată cu conţinut redus de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul naloxonei se bazează pe interacţiunea dintre opioide şi agonişti opiozi. La doze uzuale,
naloxona nu interacţionează cu barbiturice şi tranchilizante. Datele privind interacţiunea cu alcoolul nu
sunt clare. La pacienţii cu intoxicaţie polimedicamentoasă cu opioide şi sedative sau alcool, rezultatele
administrării naloxonei poate fi întârziate, în funcţie de cauza intoxicaţiei.
În cazul utilizării de naloxonă la pacienţii cărora li s -a administrat buprenorfină ca analgezic, analgezia
completă poate fi reinstalată. Se presupune că acest efect este determinat de forma arcuită a curbei
doză -răspuns a buprenorfinei , cu scăderea analgeziei la doze (prea) mari. Totuşi, inversarea deprimării
respiratorii determinate de buprenorfină este limitată.
În cazul administrării naloxonei în coma determinată de supradozajul cu clonidină, a fost raportată
hipertensiune arterială gravă.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Administr area în sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de naloxonă la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Medicamen tul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Clorhidratul de naloxonă poate determina simptome de abstinenţă la nou- născut (vezi pct. 4.4).
Administrarea în timpul alăptării
Nu se cunoaşte dacă clorhidr atul de naloxonă se excretă în laptele matern şi nu s -a stabilit dacă sugarii
alăptaţi sunt afectaţi de clorhidratul de naloxonă. De aceea, alăptarea trebuie evitată timp de 24 de ore
după tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au fost efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Paci enţii cărora li s -a administrat clorhidrat de naloxonă în scopul inversării efectelor opioizilor
trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje sau să fie angajaţi în alte activităţi
care necesită exercitarea capacităţii fizice sau min tale pentru cel puţin 24 de ore, deoarece efectele
opioizilor pot reveni.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (urticarie, rinită, dispnee, edem Quincke), şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului n ervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: tremor, transpiraţ ii
Rare: convulsii, stare de tensiune
Convulsiile au apărut foarte rar în timpul administrării clorhidratului de naloxonă; totuşi, nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu administrarea medicamentului. Post -operator, administrarea unei doze mai
mari decât cea recomandată , poate determina stare de tensiune.
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmie, bradicardie
Foarte rare: fibrilaţie, stop cardiac
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arteria lă
5
Hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială şi aritmiile cardiace (inclusiv tahicardia ventriculară şi
fibrilaţia) au apărut şi în cazul utilizării post -operatorii a clorhidratului de naloxonă. Reacţiile adverse
cardiovasculare au apărut mai frecvent post -operator la pacienţii cu o afecţiune cardiovasculară
preexistentă sau la cei cărora li s- au administrat alte medicamente care determină reacţii adverse
cardiovasculare similare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte rare: edem pulmonar
Edemul pulmonar a apărut şi în cazul utilizării postoperatorii a clorhidratului de naloxonă.
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături
Mai puţin frecvente: diaree, xerostomie
Greaţa şi vărsăturile au fost rapo rtate postoperator la pacienţii cărora li s -au administrat doze mai mari
decât dozele recomandate. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală, iar simptomele pot fi semne ale
antagonizării prea rapide a efectului opioid.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesu tului subcutanat:
Foarte rare: eritem polimorf
Eritemul polimorf a dispărut imediat după întreruperea administrării clorhidratului de naloxonă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere postoperatorie
Mai puţin frecvente: hiperventilaţie, iritaţie a peretelui vascular (după administrarea i.v.)
Postoperator, administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate poate determina reinstalarea
durerii.
O inversare rapidă a efectului opioid poate determina hiperventilaţie.
4.9 Supradozaj
Având în vedere indicaţia terapeutică şi indicele terapeutic larg, nu este de aşteptat producerea
supradozajului.
Administrarea intravenoasă a unor doze unice de 10 mg clorhidrat de naloxonă şi administrarea
subcutanată de doze repetate de până la 90 mg pe zi au fost tolerate fără reacţii adverse sau modificări
ale parametrilor de laborator. Până în prezent, nu sunt cunoscute cazuri de intoxicaţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ant idoturi, codul ATC: V03AB15
Clorhidratul de naloxonă este un antagonist opioid specific care acţionează competitiv asupra
receptorilor opioizi.
Prezintă o afinitate foarte mare pentru situsurile receptorilor opiozi şi, ca urmare, deplasează atât
agoniştii opioizi, cât şi antagoniştii opioizi parţiali.
Clorhidratul de naloxonă nu contracarează deprimarea sistemului nervos central determinată de
hipnotice sau alte non- opioide şi nu are proprietăţile “agoniste”sau de tip morfinic caracteristice altor
antagoni şti opioizi. Chiar şi administrarea unor doze mari de medicament (de 10 ori doza terapeutică
uzuală) determină analgezie nesemnificativă, doar uşoară somnolenţă, şi nu determină deprimare
6
respiratorie, efecte psihomimetice, modificări circulatorii sau mioză.
În absenţa efectelor opioide sau efectelor agoniste ale altor antagonişti ai opioizilor, clorhidratul de
naloxonă nu exercită, în principiu , nicio activitate farmacologică. Deoarece clorhidratul de naloxonă,
spre deosebire de nalorfină, nu accentuează deprimarea respiratorie determinată de alte substanţe,
acesta poate fi utilizat şi pentru diagnosticul diferenţial.
Clorhidratul de naloxonă nu a dovedit că determină toleranţă sau dependenţă fizică sau psihică. În
cazul dependenţei de opioizi, administra rea clorhidratului de naloxonă va exacerba simptomele
dependenţei fizice.
Atunci când se administrează intravenos, efectul farmacologic al clorhidratului de naloxonă apare în 2
minute.
Durata efectului antagonist depinde de doză, dar, în general, se si tuează în intervalul 45 minute – 4
ore.
Necesitatea administrării unor doze repetate depinde de cantitatea, tipul şi calea de administrare a
opioidului care trebuie antagonizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală , clorhidratul de n aloxonă este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-
intestinal, dar este metabolizat intensiv la nivelul primului pasaj hepatic şi este rapid inactivat. Cu
toate că administrarea orală a medicamentul ui este eficace, pentru antagonizarea comp letă a
receptorilor opioizi sunt necesare doze mult mai mari decât cele utilizate în administrarea parenterală
(biodisponibilitatea este de aproximativ 1/50 în comparaţie cu administrarea parenterală). De aceea,
clorhidratul de naloxonă se administrează pa renteral.
Distribuţie
După administrarea parenterală, clorhidratul de naloxonă se distribuie rapid în ţesuturile şi lichidele
organismului, în special la nivelul creierului, deoarece medicamentul este foarte lipofil. După
atingerea concentraţiei plasmati ce maxime (15 minute după administrarea injectabilă) , concentraţia
cerebrală este de 1,5 ori mai mare decât concentraţia plasmatică.
La adulţi, volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 2 l/kg.
Legarea de proteine le plasmatice variază între 32 şi 45%.
Clorhidratul de naloxonă traversează rapid placenta; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă clorhidratul
de naloxonă se distribuie în laptele matern.
Metabolizare
Clorhidratul de naloxonă se metabolizează rapid la nivelul ficatului, î n principal prin conjugare cu
acidul glucuronic şi dezalchilare, cu reducerea cetogrupului -6. C lorhidratului de n aloxonă şi
metaboliţii săi se excretă prin urină (70 % în 72 ore).
Eliminare
Clorhidratul de naloxonă are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 -1,5 ore după
administrarea parenterală. Timpul de înjumătăţire plasmatică la nou-născuţi este de aproximativ 3 ore.
Clearance- ul corporal total este de 22 ml/min/kg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
privind evaluarea toxicităţii după doză unică sau după doze repetate.
Clorhidratul de n aloxonă a fost slab pozitiv la testul Ames de mutagenitate şi in vitro la testele de
aberaţii cromozomiale p e limfocite umane şi a fost negativ in vitro la testul de mutagenitate HGPRT
7
pe celulele V79 de hamster chinezesc şi in vivo în studiile de aberaţii cromozomiale la nivelul
celulelor de măduvă osoasă efectuate la şobolan.
Până în prezent, nu au fost efect uate studii care să evalueze potenţialul carcinogen al clorhidratului de
naloxonă.
La şobolani, după expunerea in utero au fost raportate schimbări ale vitezei de dezvoltare
neurocomportamentale postnatale dependente de doză şi anormalităţi la nivel cerebral. În plus, la
şobolani, au fost descrise creşterea mortalităţii neonatale şi reducerea greutăţii corporale după
expunerea în timpul ultimei perioade de gestaţie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.
NEXODAL este incompatibil cu medicamente care conţin bisulfit, metabi sulfit, anioni cu “lanţ
lung”sau cu greutate moleculară mare. De asemenea, este incompatibil cu soluţiile alcaline.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere - m edicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de v alabilitate după diluare: din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat
imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de valabilitate în timpul administrării şi condiţiile
dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o durată mai mare de 24
ore la 2 până la 8°C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în condiţii aseptice,
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră, transparentă, de tip I
O cutie conţine 10 fiole a câte 1 m l.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Acest medicament este numai pentru utilizare unică . Eliminaţi orice soluţie neutilizată.
Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de folosire.
A se utiliza numai soluţiile limpezi şi incolore, lipsite de particule.
Pentru perfuzia i.v., NEXODAL 0,4 mg/ml se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu
soluţie de glucoză 5%.
5 fiole de NEXODAL 0 ,4 mg/ml (2 mg) diluate în 500 ml determină obţinerea une i concentraţii finale
8
de 4 micrograme/ml.
Orice produs neutilizat sau material rezidualtrebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ORPHA -DEVEL HANDELS und VERTRIEBS GmbH
Wintergasse 85/1B, 3 002 Purkersdorf, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6064/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
NEXODAL 0,4 mg/ml soluţie injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTIT ATIVĂ
Fiecare fiolă de 1 ml soluţie injectabilă conţine clorhidrat de naloxonă 0,4 mg (sub formă de clorhidrat
de naloxonă dihidrat) .
Excipient: 1 ml soluţie injectabilă conţine sodiu 3,54 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Soluţie limpede, incoloră
pH = 3,0 – 4,0
osmolaritate = 0,3 Osmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC , în special deprimare respiratorie,
determinate de opioizi naturali sau de sinteză şi agonişti/antagonişti parţiali ai opioizilor.
Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciunii unui supradozaj acut cu un opioid sau intoxicaţiei cu
opioid.
4.2 Doze şi mod de administrare
Medicamentul poat e fi administrat intravenos (i.v.), intramuscular (i.m.) sau sub formă de perfuzie
intravenoasă.
Pentru incompatibilităţi şi instrucţiuni referitoare la diluarea medicamentului înainte de administrare,
vezi pct. 6.2 şi 6.6.
Administarea i.m. a clorhidratului de naloxonă trebuie efectuată numai în cazurile în care
administrarea i.v. nu este posibilă.
Cel mai rapid efect este obţinut prin administrare i.v., aceasta reprezentând metoda de administrare
recomandată în cazurile acute.
În cazurile în care clorhid ratul de naloxonă este administrat i.m., este necesar să fie luat în considerare
faptul că instalarea acţiunii este mai lentă decât în cazul injectării i.v.; totuşi, în cazul administrării
i.m. , durata de acţiune este mai lungă decât în cazul administrării i.v. Durata de acţiune depinde de
doză şi de calea de administrare a clorhidratului de naloxonă, variind între 45 de minute şi 4 ore. În
plus, trebuie luat în considerare faptul că dozele necesare în cazul administrării i.m. sunt, în general,
mai mari dec ât dozele necesare în cazul administrării i.v. şi că schema terapeutică trebuie ajustată
2
individual, în funcţie de pacient.
Având în vedere că este posibil ca durata de acţiune a unor opioizi să fie mai lungă decât cea a
clorhidratului de naloxonă, pacientul trebuie monitorizat constant şi trebuie administrate doze repetate,
dacă este necesar.
Inversarea completă sau parţială a efectelor deprimante asupra SNC, în special deprimarea
respiratorie, determinate de opioizi naturali sau de sinteză şi agonişti/a ntagonişti parţiali ai opioizilor.
Adulţi
Doza este stabilită pentru fiecare pacient în parte pentru a obţine răspunsul optim respirator în timpul
menţinerii unei analgezii adecvate. Injectarea i.v. a unei doze de 0,1 până la 0,2 mg clorhidrat de
naloxonă este, de obicei, suficientă. Dacă este necesar, pot fi injectate i.v. doze suplimentare de 0,1
mg , la intervale de 2 – 3 minute până când se obţine o respiraţie, precum şi un grad al conştienţei
satisfăcătoare. O doză suplimentară administrată injectabil poate fi necesară ulterior, într-un interval
de 1 până la 2 ore, în funcţie de tipul substanţei active care trebuie antagonizată (efect pe termen scurt
sau eliberare prelungită), cantitatea administrată, timpul şi modul de administrare.
NEXODAL 0,4 mg/m l poate fi administrat alternativ şi prin perfuzie i.v., dacă durata de acţiune a
unor opioizi este mai lungă decât cea a clorhidratului de naloxonă administrat în bolus i.v..
Viteza de perfuzare este determinată individual , în funcţie de pacient, depinzând de răspunsul
pacientului la administrarea în bolus i.v. şi de reacţia acestuia la perfuzia i.v. (vezi pct. 6.6).
Copii şi adolescenţi
Iniţial, este necesară administrarea i.v. a unei doze de 0,01- 0,02 mg clorhidrat de naloxonă pe kg, la
interval de 2 -3 minute , până se obţin respiraţia şi gradul de conştienţă satisfăcătoare. Poate fi necesară
administrarea de doze suplimentare la interval de 1 până la 2 ore , în funcţie de răspunsul pacientului,
de doza şi durata de acţiune a opioidului administrat.
Doza la copii şi adolescenţi poate fi diferită , datorită recomandărilor locale.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici cu afecţiuni cardiovasculare preexistente sau la cei cărora li se administrează
medicamente cu potenţial cardiotoxic, clorhidratul de naloxonă treb uie utilizat cu precauţie, deoarece
la pacienţii la care a fost administrat clorhidrat de naloxonă post -operator au apărut reacţii adverse
cardiovasculare grave, cum sunt tahicardia ventriculară şi fibrilaţia.
Confirmarea diagnosticului în cazul suspiciun ii unui supradozaj acut cu opioid sau intoxicaţiei cu
opioid
Adulţi
Doza uzuală iniţială pentru adulţi este de 0,4-2 mg clorhidrat de naloxonă, administrată i.v. Dacă
gradul dorit de inversare şi îmbunătăţirea funcţiei respiratorii nu se obţin imediat după injectarea i.v.,
poate fi repetată injectarea i.v., la interval de 2 – 3 minute. Clorhidratul de naloxonă poate fi, de
asemenea, injectat i.m. , dacă administrarea i.v. nu este posibilă.
Dacă administrarea a 10 mg clorhidrat de naloxonă nu determină o îmbunătăţire semnificativă, acest
lucru sugerează că deprimarea este determinată complet sau parţial de alte condiţii patologice sau alte
substanţe active decât opioizii.
Copii şi adolescenţi
Doza uzuală iniţială este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă /kg administrată i.v.. Dacă nu se obţine un
răspuns clinic satisfăcător, poate fi administrată injectabil o doză suplimentară de 0,1 mg/kg.
Individual, în funcţie de pacient, poate fi necesară şi perfuzarea i.v. De asemenea, dacă administrarea
i.v. nu este posi bilă, Nexodal 0,4 mg/ml poate fi injectat i.m. (doza iniţială 0,01 mg/kg), divizată în
mai multe prize.
Dozele la copii şi adolescenţi pot fi diferite, datorită recomandărilor locale.
Nou născuţi ale căror mame au fost tratate cu opioizi
3
Doza uzuală este de 0,01 mg clorhidrat de naloxonă per kg administrată i.v. Dacă funcţia respiratorie
nu este inversată la un nivel satisfăcător cu ace ast ă doză , administrarea injectabilă poate fi repetată la
interval de 2 - 3 minute.
De asemenea, dacă administrarea i.v. nu este posibilă, NEXODAL 0,4 mg/ml poate fi injectat i.m.
(doza iniţială 0,01 mg/kg).
Dozele la nou născuţi poate fi diferit e, datorită recomandărilor locale.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la clorhidrat de naloxonă sau la oricare dintre excipie nţii acestui medicament.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
NEXODAL 0,4 mg/ml trebuie administrat cu precauţie la pacienţi i cărora li s -au administrat doze mari
de opioizi sau care prezintă dependenţă fizică de opioizi (inclusiv nou născuţi ale căror mame au
dependenţă ). În aceste cazuri, o inversare promptă şi completă a efectelor opioizilor
prin administrarea unei doze prea mari de NEXODAL poate precipita apariţia simptomatologiei de
abstinenţă acută. Au fost descrise hipertensiune arterială, aritmii cardiace, edem pulmonar şi stop
cardiac. Acestea sunt valabile şi în cazul nou - născuţilor acestor paciente.
Pacienţii care au răspuns satisfăcător la tratamentul cu clorhidrat de naloxonă trebuie monitorizaţi cu
atenţie. Efectul opioiz ilor poate fi mai lung decât efectul clorhidratului de naloxonă şi pot fi necesare
administrări injectabile ulterioare.
Administrarea de d oze prea mari de clorhidrat de naloxonă la pacienţi i în stare post -operatorie poa te
determina inversarea netă a analgeziei, excitaţie şi creşterea tensiunii arteriale. Inversarea prea rapidă a
efectelor opioizilor poate determina greaţă, vărsături, transpiraţii sau tahicardie.
Clorhidratul de naloxonă nu este eficace în deprimarea sistemului nervos central determinată de alte
medicamente, cu excepţia opioizilor. Inversarea deprimării respiratorii indusă de buprenorfină poate fi
incompletă. Dacă apare un răspuns incomplet, respiraţia trebuie asistată mecanic.
Naloxona trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu a fecţiuni cardiovasculare preexistente sau la
pacienţii care utilizează medicamente cu potenţial cardiotoxic relativ (de exemplu blocante ale
canalelor calciului, beta- blocante, digoxină) (vezi pct 4.8).
Fiecare fiolă cu 1 ml de soluţie conţine sodiu 3,54 mg, echivalent cu 17,7 mg sodiu per doză de 2 mg
(5 ml) de clorhidrat de naloxonă şi cu 3,8 mmol (88,5 mg) sodiu per doză zilnică maximă de 10 mg
clorhidrat de naloxonă. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă
controlată cu conţinut redus de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectul naloxonei se bazează pe interacţiunea dintre opioide şi agonişti opiozi. La doze uzuale,
naloxona nu interacţionează cu barbiturice şi tranchilizante. Datele privind interacţiunea cu alcoolul nu
sunt clare. La pacienţii cu intoxicaţie polimedicamentoasă cu opioide şi sedative sau alcool, rezultatele
administrării naloxonei poate fi întârziate, în funcţie de cauza intoxicaţiei.
În cazul utilizării de naloxonă la pacienţii cărora li s -a administrat buprenorfină ca analgezic, analgezia
completă poate fi reinstalată. Se presupune că acest efect este determinat de forma arcuită a curbei
doză -răspuns a buprenorfinei , cu scăderea analgeziei la doze (prea) mari. Totuşi, inversarea deprimării
respiratorii determinate de buprenorfină este limitată.
În cazul administrării naloxonei în coma determinată de supradozajul cu clonidină, a fost raportată
hipertensiune arterială gravă.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Administr area în sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de naloxonă la femeile gravide.
Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul
potenţial pentru om nu este cunoscut. Medicamen tul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia
cazurilor în care este absolut necesar.
Clorhidratul de naloxonă poate determina simptome de abstinenţă la nou- născut (vezi pct. 4.4).
Administrarea în timpul alăptării
Nu se cunoaşte dacă clorhidr atul de naloxonă se excretă în laptele matern şi nu s -a stabilit dacă sugarii
alăptaţi sunt afectaţi de clorhidratul de naloxonă. De aceea, alăptarea trebuie evitată timp de 24 de ore
după tratament.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s -au fost efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje.
Paci enţii cărora li s -a administrat clorhidrat de naloxonă în scopul inversării efectelor opioizilor
trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje sau să fie angajaţi în alte activităţi
care necesită exercitarea capacităţii fizice sau min tale pentru cel puţin 24 de ore, deoarece efectele
opioizilor pot reveni.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă:
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimat ă din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: reacţii alergice (urticarie, rinită, dispnee, edem Quincke), şoc anafilactic
Tulburări ale sistemului n ervos
Frecvente: ameţeli, cefalee
Mai puţin frecvente: tremor, transpiraţ ii
Rare: convulsii, stare de tensiune
Convulsiile au apărut foarte rar în timpul administrării clorhidratului de naloxonă; totuşi, nu a fost
stabilită o relaţie cauzală cu administrarea medicamentului. Post -operator, administrarea unei doze mai
mari decât cea recomandată , poate determina stare de tensiune.
Tulburări cardiace
Frecvente: tahicardie
Mai puţin frecvente: aritmie, bradicardie
Foarte rare: fibrilaţie, stop cardiac
Tulburări vasculare
Frecvente: hipotensiune arterială, hipertensiune arteria lă
5
Hipotensiunea arterială, hipertensiunea arterială şi aritmiile cardiace (inclusiv tahicardia ventriculară şi
fibrilaţia) au apărut şi în cazul utilizării post -operatorii a clorhidratului de naloxonă. Reacţiile adverse
cardiovasculare au apărut mai frecvent post -operator la pacienţii cu o afecţiune cardiovasculară
preexistentă sau la cei cărora li s- au administrat alte medicamente care determină reacţii adverse
cardiovasculare similare.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte rare: edem pulmonar
Edemul pulmonar a apărut şi în cazul utilizării postoperatorii a clorhidratului de naloxonă.
Tulburări gastro- intestinale:
Foarte frecvente: greaţă
Frecvente: vărsături
Mai puţin frecvente: diaree, xerostomie
Greaţa şi vărsăturile au fost rapo rtate postoperator la pacienţii cărora li s -au administrat doze mai mari
decât dozele recomandate. Totuşi, nu a fost stabilită o relaţie cauzală, iar simptomele pot fi semne ale
antagonizării prea rapide a efectului opioid.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesu tului subcutanat:
Foarte rare: eritem polimorf
Eritemul polimorf a dispărut imediat după întreruperea administrării clorhidratului de naloxonă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: durere postoperatorie
Mai puţin frecvente: hiperventilaţie, iritaţie a peretelui vascular (după administrarea i.v.)
Postoperator, administrarea unor doze mai mari decât cele recomandate poate determina reinstalarea
durerii.
O inversare rapidă a efectului opioid poate determina hiperventilaţie.
4.9 Supradozaj
Având în vedere indicaţia terapeutică şi indicele terapeutic larg, nu este de aşteptat producerea
supradozajului.
Administrarea intravenoasă a unor doze unice de 10 mg clorhidrat de naloxonă şi administrarea
subcutanată de doze repetate de până la 90 mg pe zi au fost tolerate fără reacţii adverse sau modificări
ale parametrilor de laborator. Până în prezent, nu sunt cunoscute cazuri de intoxicaţie.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ant idoturi, codul ATC: V03AB15
Clorhidratul de naloxonă este un antagonist opioid specific care acţionează competitiv asupra
receptorilor opioizi.
Prezintă o afinitate foarte mare pentru situsurile receptorilor opiozi şi, ca urmare, deplasează atât
agoniştii opioizi, cât şi antagoniştii opioizi parţiali.
Clorhidratul de naloxonă nu contracarează deprimarea sistemului nervos central determinată de
hipnotice sau alte non- opioide şi nu are proprietăţile “agoniste”sau de tip morfinic caracteristice altor
antagoni şti opioizi. Chiar şi administrarea unor doze mari de medicament (de 10 ori doza terapeutică
uzuală) determină analgezie nesemnificativă, doar uşoară somnolenţă, şi nu determină deprimare
6
respiratorie, efecte psihomimetice, modificări circulatorii sau mioză.
În absenţa efectelor opioide sau efectelor agoniste ale altor antagonişti ai opioizilor, clorhidratul de
naloxonă nu exercită, în principiu , nicio activitate farmacologică. Deoarece clorhidratul de naloxonă,
spre deosebire de nalorfină, nu accentuează deprimarea respiratorie determinată de alte substanţe,
acesta poate fi utilizat şi pentru diagnosticul diferenţial.
Clorhidratul de naloxonă nu a dovedit că determină toleranţă sau dependenţă fizică sau psihică. În
cazul dependenţei de opioizi, administra rea clorhidratului de naloxonă va exacerba simptomele
dependenţei fizice.
Atunci când se administrează intravenos, efectul farmacologic al clorhidratului de naloxonă apare în 2
minute.
Durata efectului antagonist depinde de doză, dar, în general, se si tuează în intervalul 45 minute – 4
ore.
Necesitatea administrării unor doze repetate depinde de cantitatea, tipul şi calea de administrare a
opioidului care trebuie antagonizat.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea orală , clorhidratul de n aloxonă este rapid absorbit la nivelul tractului gastro-
intestinal, dar este metabolizat intensiv la nivelul primului pasaj hepatic şi este rapid inactivat. Cu
toate că administrarea orală a medicamentul ui este eficace, pentru antagonizarea comp letă a
receptorilor opioizi sunt necesare doze mult mai mari decât cele utilizate în administrarea parenterală
(biodisponibilitatea este de aproximativ 1/50 în comparaţie cu administrarea parenterală). De aceea,
clorhidratul de naloxonă se administrează pa renteral.
Distribuţie
După administrarea parenterală, clorhidratul de naloxonă se distribuie rapid în ţesuturile şi lichidele
organismului, în special la nivelul creierului, deoarece medicamentul este foarte lipofil. După
atingerea concentraţiei plasmati ce maxime (15 minute după administrarea injectabilă) , concentraţia
cerebrală este de 1,5 ori mai mare decât concentraţia plasmatică.
La adulţi, volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 2 l/kg.
Legarea de proteine le plasmatice variază între 32 şi 45%.
Clorhidratul de naloxonă traversează rapid placenta; cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă clorhidratul
de naloxonă se distribuie în laptele matern.
Metabolizare
Clorhidratul de naloxonă se metabolizează rapid la nivelul ficatului, î n principal prin conjugare cu
acidul glucuronic şi dezalchilare, cu reducerea cetogrupului -6. C lorhidratului de n aloxonă şi
metaboliţii săi se excretă prin urină (70 % în 72 ore).
Eliminare
Clorhidratul de naloxonă are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 1 -1,5 ore după
administrarea parenterală. Timpul de înjumătăţire plasmatică la nou-născuţi este de aproximativ 3 ore.
Clearance- ul corporal total este de 22 ml/min/kg.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
privind evaluarea toxicităţii după doză unică sau după doze repetate.
Clorhidratul de n aloxonă a fost slab pozitiv la testul Ames de mutagenitate şi in vitro la testele de
aberaţii cromozomiale p e limfocite umane şi a fost negativ in vitro la testul de mutagenitate HGPRT
7
pe celulele V79 de hamster chinezesc şi in vivo în studiile de aberaţii cromozomiale la nivelul
celulelor de măduvă osoasă efectuate la şobolan.
Până în prezent, nu au fost efect uate studii care să evalueze potenţialul carcinogen al clorhidratului de
naloxonă.
La şobolani, după expunerea in utero au fost raportate schimbări ale vitezei de dezvoltare
neurocomportamentale postnatale dependente de doză şi anormalităţi la nivel cerebral. În plus, la
şobolani, au fost descrise creşterea mortalităţii neonatale şi reducerea greutăţii corporale după
expunerea în timpul ultimei perioade de gestaţie.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH -ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.
NEXODAL este incompatibil cu medicamente care conţin bisulfit, metabi sulfit, anioni cu “lanţ
lung”sau cu greutate moleculară mare. De asemenea, este incompatibil cu soluţiile alcaline.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Perioada de valabilitate după prima deschidere - m edicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de v alabilitate după diluare: din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat
imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de valabilitate în timpul administrării şi condiţiile
dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să aibă o durată mai mare de 24
ore la 2 până la 8°C, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea se desfăşoară în condiţii aseptice,
controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C.
A se ţine fiolele în cutie pentru a fi protejate de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă incoloră, transparentă, de tip I
O cutie conţine 10 fiole a câte 1 m l.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Acest medicament este numai pentru utilizare unică . Eliminaţi orice soluţie neutilizată.
Medicamentul trebuie inspectat vizual înainte de folosire.
A se utiliza numai soluţiile limpezi şi incolore, lipsite de particule.
Pentru perfuzia i.v., NEXODAL 0,4 mg/ml se diluează cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau cu
soluţie de glucoză 5%.
5 fiole de NEXODAL 0 ,4 mg/ml (2 mg) diluate în 500 ml determină obţinerea une i concentraţii finale
8
de 4 micrograme/ml.
Orice produs neutilizat sau material rezidualtrebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ORPHA -DEVEL HANDELS und VERTRIEBS GmbH
Wintergasse 85/1B, 3 002 Purkersdorf, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6064/ 2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autorizaţiei – Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
