GRANISETRON TEVA 1mg/1ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Teva 1 mg/1ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare m ililitru de concentrat conţine granisetro n 1 mg (sub formă de clorhidrat de granisetron).
Fiecare fiolă sau flacon conţine 1 ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă .
Excipienţi
Fiecare 1 ml de concentrat conţine sodiu 3,5 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă.
S oluţie sterilă, limpede, incolor ă, cu pH 5- 7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat la adulţi pentru prevenirea şi
tratamentul
- stării acute de greaţă şi vărsături asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
- stării de greaţ ă şi vărsăturilor post operatorii.
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat pentru prevenirea stăr ii de
greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat la copiii cu vârsta de 2 ani şi
peste pentru prevenirea şi tratamentul stării acute de greaţă şi v ărsăturilor asociate chimioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
G reaţ a şi vărsăturil e induse de chimioterapie şi radioterapie (CINV şi RINV)
Prevenire (stare de greaţă acută şi întârziată)
O doză de 1- 3 mg (10-40 µg/kg) granisetron concentr at pentru soluţie injectabilă trebuie administrată
fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, cu 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg.
2
Tratament (stare de greaţă acută)
O d oză de 1- 3 mg (10- 40 µg/kg) granisetron concentrat pentru soluţie injectabilă trebuie administrată
fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, în decurs de 5 minute. Soluţia
trebuie diluată la 5 ml per mg. Dozele de menţine re suplimentare de granisetron concentrat pentru
soluţie injectabilă pot fi administrate la intervale de cel puţin 10 minute. Doza maximă ce poate fi
administrată în decurs de 24 ore nu trebuie să depăşească 9 mg.
Asocierea cu un corticosteroid
Eficacit atea granisetron administrat parenteral poate fi crescută prin asocierea cu o doză intravenoasă
de corticosteroid, de exemplu cu 8- 20 mg dexametazonă administrată înaintea iniţierii terapiei
citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate înaintea iniţierii şi imediat după terminarea
chimioterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste
au fost bine stabilite pentru prevenirea şi tratamentul (controlul) st ării de greaţă şi vărsăturilor acute
asociate chimioterapiei şi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
chimioterapiei. O doză de 10- 40 μg/kg corp (până la 3 mg) trebuie administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă, diluat ă în 10-30 ml de soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. O doză suplimentară poate fi administrată, dacă este necesar, în decurs de 24 ore.
Această doză suplimentară trebuie administrată după cel puţin 10 minute de la administrarea iniţială.
G reaţ a şi vărsăturil e postoperatorii (PONV)
O doză de 1 mg (10 μ g/kg) granisetron concentrat pentru soluţie injectabilă trebuie administrată prin
injectare intravenoasă lentă. Doza maximă de granisetron ce poate fi administrată în decurs de 24 ore
nu trebuie să depăşească 3 mg.
Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizată înainte de inducţia anesteziei.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privi nd dozele.
Nu există suficiente dovezi clinice pentru a putea recomanda administrarea concentratului pentru
soluţie perfuzabilă/injectabilă pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor
postoperatorii la copii.
Grupe speciale de pacien ţi
Pacienţi v ârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Insuficien ţă hepatic ă
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţ a crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de admini strare
Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasă lentă (în decurs de 30 secunde), fie în
perfuzie intravenoasă diluată în 20 până la 50 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicament ului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente ş i tulburări
de conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la
pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică
şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată se nsibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea po t avea consecinţe
clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente în tre granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
La om , inducţia enzimatică hepatică de către fenobarbital a dus la o creştere a clearance-ului total
plasmatic (aproximati v 25%) după administrarea intravenoasă de fenobarbital.
Studiile in vitro au arătat că ketoconazolul poate inhiba metabolizarea granisetronului la nivelul
izoenzimelor 3A ale citocromului P450. Semnificaţia clinică a acestui fapt nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efect e nocive directe sau indirect e asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Ca măsură de
precauţi e, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu granisetr on.
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la granisetron sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raporta te modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a granisetronului şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
S imilar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozajului cu comprimate sau soluţie
injectabilă, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până
la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi
observate alte sechele.
5
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei ( 5-HT
3), codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principal ul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelu l cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron este un antiemetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă pentru receptorii 5 -
hidroxitriptaminei (5- HT
3). Studiile cu privire la capacitatea de legare de radioligand au demonstrat că
granisetron are a finitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de
legare D
2 pentru dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S -a demonstrat că granisetron administrat intravenos previne greaţa şi vărsăt urile asociate
chimioterapiei la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 16 ani.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu es te
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
6
Copii şi adolescenţi
Aplicabilitatea clinică a granisetron a fost raportată de Candiotti et al. Un studiu prospectiv,
multicentric, randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele a evaluat 157 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 16 ani cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale programate. La majoritatea
pacienţilor a fost observat un control total al stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii în primele 2
ore după intervenţia chirurgicală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este li niară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7-OH -granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farm acologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în mat eriile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă rena lă
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară insuficienţei hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
Copii şi adolescenţ i
La copii şi adolescenţi, după administrarea intravenoasă de doze unice, profilul farmacocinetic este
similar celui observat la adulţi, când parametrii corespunzători (volumul de distribuţie, clearance -ul
7
plasmatic total) sunt normalizaţi în funcţie de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile cu privire la carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci
când este administrat în doze mai mari şi timp înde lungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
can alele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare
prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu
această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii
arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt, în general, lipsite de
semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustare a pH -ului )
Acid clor hidric (pentru ajustare a pH -ului )
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia trebuie utilizată imediat după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela .
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă transparentă tip I a 1 ml, mărimea ambalajului : 1, 5 sau 10 fiole.
Flacon din sticlă transparentă tip I a 1 ml, închis cu dop din cauciuc şi sigilat cu capsă de culoare
verde, mărimea ambalajului : 1, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
A se d ilua înainte de utilizare . Pentru o singură administrare. Orice rest de medicament neutilizat
trebuie aruncat.
Soluţiile destinate injecţiilor şi perfuziilor intravenoase trebuie inspectate vizual înainte de utilizare.
Trebuie utilizate doar soluţiile limpezi şi fără particule.
8
Prepararea soluţiei perfuzabile
Copii
Pentru a prepara doza de 40 µg/kg se aspiră volumul adecvat şi s e diluează cu soluţie perfuzabilă până
la un volum total de 10- 30 ml. Oricare din următoarele soluţii pot fi utilizate :
• clorură de sodi u soluţie 0,9% m/v;
• clorură de sodiu soluţie 0,18% m/v şi glucoza 4% m/v ;
• soluţie de glucoză 5% m/v
• soluţie injectabilă Hartmann
• soluţie de lactat de sodiu sau manitol 10%.
Nu trebuie utilizate alte soluţii pentru diluare.
Adulţi
Pentru prepararea dozei de 1 mg, se aspiră 1 ml din fiolă şi se diluează cu 5 ml soluţie clorură de sodiu
0,9% m/v . Nu trebuie utilizate alte soluţii pentru diluare.
Soluţia perfuzabilă de granisetron trebuie preparată la momentul administrării (vezi pct 6.3)
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6088/201 4/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autoriza ţie Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicam ent sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului : www.anm.ro
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Granisetron Teva 1 mg/1ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare m ililitru de concentrat conţine granisetro n 1 mg (sub formă de clorhidrat de granisetron).
Fiecare fiolă sau flacon conţine 1 ml conce ntrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă .
Excipienţi
Fiecare 1 ml de concentrat conţine sodiu 3,5 mg .
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă.
S oluţie sterilă, limpede, incolor ă, cu pH 5- 7.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat la adulţi pentru prevenirea şi
tratamentul
- stării acute de greaţă şi vărsături asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
- stării de greaţ ă şi vărsăturilor post operatorii.
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat pentru prevenirea stăr ii de
greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.
Granisetron concentrat pentru soluţie perfuzabilă/injectabilă este indicat la copiii cu vârsta de 2 ani şi
peste pentru prevenirea şi tratamentul stării acute de greaţă şi v ărsăturilor asociate chimioterapiei.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
G reaţ a şi vărsăturil e induse de chimioterapie şi radioterapie (CINV şi RINV)
Prevenire (stare de greaţă acută şi întârziată)
O doză de 1- 3 mg (10-40 µg/kg) granisetron concentr at pentru soluţie injectabilă trebuie administrată
fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, cu 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg.
2
Tratament (stare de greaţă acută)
O d oză de 1- 3 mg (10- 40 µg/kg) granisetron concentrat pentru soluţie injectabilă trebuie administrată
fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, în decurs de 5 minute. Soluţia
trebuie diluată la 5 ml per mg. Dozele de menţine re suplimentare de granisetron concentrat pentru
soluţie injectabilă pot fi administrate la intervale de cel puţin 10 minute. Doza maximă ce poate fi
administrată în decurs de 24 ore nu trebuie să depăşească 9 mg.
Asocierea cu un corticosteroid
Eficacit atea granisetron administrat parenteral poate fi crescută prin asocierea cu o doză intravenoasă
de corticosteroid, de exemplu cu 8- 20 mg dexametazonă administrată înaintea iniţierii terapiei
citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate înaintea iniţierii şi imediat după terminarea
chimioterapiei.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea granisetron soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste
au fost bine stabilite pentru prevenirea şi tratamentul (controlul) st ării de greaţă şi vărsăturilor acute
asociate chimioterapiei şi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate
chimioterapiei. O doză de 10- 40 μg/kg corp (până la 3 mg) trebuie administrată sub formă de perfuzie
intravenoasă, diluat ă în 10-30 ml de soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute înaintea iniţierii
chimioterapiei. O doză suplimentară poate fi administrată, dacă este necesar, în decurs de 24 ore.
Această doză suplimentară trebuie administrată după cel puţin 10 minute de la administrarea iniţială.
G reaţ a şi vărsăturil e postoperatorii (PONV)
O doză de 1 mg (10 μ g/kg) granisetron concentrat pentru soluţie injectabilă trebuie administrată prin
injectare intravenoasă lentă. Doza maximă de granisetron ce poate fi administrată în decurs de 24 ore
nu trebuie să depăşească 3 mg.
Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizată înainte de inducţia anesteziei.
Copii şi adolescenţi
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privi nd dozele.
Nu există suficiente dovezi clinice pentru a putea recomanda administrarea concentratului pentru
soluţie perfuzabilă/injectabilă pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor
postoperatorii la copii.
Grupe speciale de pacien ţi
Pacienţi v ârstnici şi cu insuficienţă renală
Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu
insuficienţă renală sau hepatică.
Insuficien ţă hepatic ă
Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţ a crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu
tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron
trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).
Mod de admini strare
Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasă lentă (în decurs de 30 secunde), fie în
perfuzie intravenoasă diluată în 20 până la 50 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute.
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece granisetron poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală
subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicament ului.
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente ş i tulburări
de conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la
pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică
şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).
A fost raportată se nsibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5 -HT
3 (de exemplu dolasetron,
ondansetron).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Similar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre
care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea po t avea consecinţe
clinice (vezi pct. 4.4).
Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi
benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).
În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente în tre granisetron şi chimioterapii
emetogene.
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţii anesteziaţi.
La om , inducţia enzimatică hepatică de către fenobarbital a dus la o creştere a clearance-ului total
plasmatic (aproximati v 25%) după administrarea intravenoasă de fenobarbital.
Studiile in vitro au arătat că ketoconazolul poate inhiba metabolizarea granisetronului la nivelul
izoenzimelor 3A ale citocromului P450. Semnificaţia clinică a acestui fapt nu este cunoscută.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea granisetron la gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat
efect e nocive directe sau indirect e asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) . Ca măsură de
precauţi e, este de preferat să se evite utilizarea granisetron în timpul sarcinii .
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă granisetron sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie,
alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu granisetr on.
Fertilitatea
La şobolani, granisetron nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau
fertilităţii.
4
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Granisetron nu are nicio influenţă asupra capacităţ ii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Sumarul profilului de siguranţă
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la granisetron sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi
tranzitorii. În cazul granisetron au fost raporta te modificări ale ECG, incluzând prelungirea
intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse
În următorul tabel sunt enumerate reacţiile adverse provine din studii clinice şi din experienţa de după
punerea pe piaţă a granisetronului şi a altor antagonişti ai receptorilor 5- HT
3.
Categoriile de frecvenţă sunt după cum urmează:
Foarte frecvente: ≥ 1/10
Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10
Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100
Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000
Foarte rare: < 1/10000
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu
anafilaxie, urticarie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Prelungirea intervalului QT
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente Constipaţie
Frecvente Diaree
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie
*Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s -a administrat terapie cu comparator.
Descrierea anumitor reacţii adverse
S imilar altor antagonişti ai receptorilor 5- HT3, şi în cazul granisetron au fost raportate modificări ale
ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific pentru granisetron. În cazul supradozajului cu comprimate sau soluţie
injectabilă, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până
la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi
observate alte sechele.
5
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei ( 5-HT
3), codul ATC: A04AA02
Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină
Serotonina este principal ul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau
radioterapie. Receptorii 5 -HT
3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul
tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi
nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator
ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV ( area postrema). Acestei structuri îi
lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât
şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului
cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal
vagal şi simpatic din intestin.
După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5 -HT) este eliberată din celulele
enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la
nivelu l cărora sunt localizaţi receptorii 5 -HT
3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin
intermediul receptorilor 5 -HT
3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin
intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema .
Mecanism de acţiune
Granisetron este un antiemetic puternic şi un antagonist cu selectivitate înaltă pentru receptorii 5 -
hidroxitriptaminei (5- HT
3). Studiile cu privire la capacitatea de legare de radioligand au demonstrat că
granisetron are a finitate neglijabilă pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5- HT şi situsurile de
legare D
2 pentru dopamină.
Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie
S -a demonstrat că granisetron administrat intravenos previne greaţa şi vărsăt urile asociate
chimioterapiei la adulţi şi copii şi adolescenţi cu vârsta între 2 şi 16 ani.
Greaţa şi vărsăturile postoperatorii
S -a demonstrat că granisetron administrat oral este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă
şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.
Proprietăţi farmacologice ale granisetron
A fost raportată interacţiunea cu neurotropice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale
asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).
Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora
dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s -a demonstrat că
ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetron in vitro, această acţiune nu es te
considerată relevantă clinic.
Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5- HT
3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4),
acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la
subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor
clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc
intervalul QT (vezi pct. 4.5).
6
Copii şi adolescenţi
Aplicabilitatea clinică a granisetron a fost raportată de Candiotti et al. Un studiu prospectiv,
multicentric, randomizat, dublu- orb, cu grupuri paralele a evaluat 157 copii şi adolescenţi cu vârsta
cuprinsă între 2 şi 16 ani cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale programate. La majoritatea
pacienţilor a fost observat un control total al stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii în primele 2
ore după intervenţia chirurgicală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica după administrarea orală este li niară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.
Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că eficacitatea antiemetică nu se corelează în
mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetron.
O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce
priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.
Distribuţie
Granisetron se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.
Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.
Metabolizare
Granisetron este metabolizat în principal la nivel hepatic prin oxidare urmată de conjugare. Compuşii
majori rezultaţi sunt 7-OH -granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost
observate proprietăţi antiemetice pentru 7- OH-granisetron şi indazolin N -demetil granisetron, este
puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farm acologică a granisetron la om.
Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetron
este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450
(vezi pct. 4.5).
Eliminare
Eliminarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetron
nemodificat este de aproximativ 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor de aproximativ
47% din doza administrată. Restul se elimină în mat eriile fecale sub formă de metaboliţi. Timpul
mediu de înjumătăţire plasmatică după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore,
cu o mare variabilitate interindividuală.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă rena lă
La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele arată că parametrii farmacocinetici după
administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.
Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică secundară insuficienţei hepatice de cauză neoplazică, clearance- ul
plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic
comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară
ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).
Pacienţi vârstnici
La pacienţi vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au
fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non -vârstnici.
Copii şi adolescenţ i
La copii şi adolescenţi, după administrarea intravenoasă de doze unice, profilul farmacocinetic este
similar celui observat la adulţi, când parametrii corespunzători (volumul de distribuţie, clearance -ul
7
plasmatic total) sunt normalizaţi în funcţie de greutatea corporală.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei
de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile cu privire la carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc
special pentru om atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci
când este administrat în doze mai mari şi timp înde lungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.
Un studiu pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetron poate afecta repolarizarea
cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S -a demonstrat că granisetron poate bloca atât
can alele de sodiu cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea cât şi repolarizarea prin
prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare
prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor QT şi QRS) asociate cu
această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii
arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt, în general, lipsite de
semnificaţie clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustare a pH -ului )
Acid clor hidric (pentru ajustare a pH -ului )
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
Soluţia trebuie utilizată imediat după diluare.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se congela .
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Fiole din sticlă transparentă tip I a 1 ml, mărimea ambalajului : 1, 5 sau 10 fiole.
Flacon din sticlă transparentă tip I a 1 ml, închis cu dop din cauciuc şi sigilat cu capsă de culoare
verde, mărimea ambalajului : 1, 5 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
A se d ilua înainte de utilizare . Pentru o singură administrare. Orice rest de medicament neutilizat
trebuie aruncat.
Soluţiile destinate injecţiilor şi perfuziilor intravenoase trebuie inspectate vizual înainte de utilizare.
Trebuie utilizate doar soluţiile limpezi şi fără particule.
8
Prepararea soluţiei perfuzabile
Copii
Pentru a prepara doza de 40 µg/kg se aspiră volumul adecvat şi s e diluează cu soluţie perfuzabilă până
la un volum total de 10- 30 ml. Oricare din următoarele soluţii pot fi utilizate :
• clorură de sodi u soluţie 0,9% m/v;
• clorură de sodiu soluţie 0,18% m/v şi glucoza 4% m/v ;
• soluţie de glucoză 5% m/v
• soluţie injectabilă Hartmann
• soluţie de lactat de sodiu sau manitol 10%.
Nu trebuie utilizate alte soluţii pentru diluare.
Adulţi
Pentru prepararea dozei de 1 mg, se aspiră 1 ml din fiolă şi se diluează cu 5 ml soluţie clorură de sodiu
0,9% m/v . Nu trebuie utilizate alte soluţii pentru diluare.
Soluţia perfuzabilă de granisetron trebuie preparată la momentul administrării (vezi pct 6.3)
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, Sector 2, Bucureşti
România
Tel: 021 230 65 24
Fax: 021 230 65 23
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6088/201 4/01-06
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire autoriza ţie Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2014
Informaţii detaliate privind acest medicam ent sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului : www.anm.ro
