MIFEGYNE 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mifegyne 200 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine mifepristonă 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate cilindrice, biconvexe, de culoare galben-deschis.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, antiprogestativul mifepristonă şi analogul de prostaglandină pot fi prescrise şi
administrate numai în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1 Indicaţii terapeutice
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical.
În utilizare secvenţială cu un analog de prostaglandină, până la a 63-a zi de amenoree (vezi pct. 4.2).
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în primul
trimestru.
3- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din motive
medicale (după primul trimestru).
4- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Metoda de administrare va fi după cum urmează:
Până la a 49-a zi de amenoree:
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orală în doză unică,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea unui analog de prostaglandină: misoprostol 400 µg oral sau
gemeprost 1 mg pe cale vaginală.
2
Între a 50-a şi a 63-a zi de amenoree
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orală în doză unică,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale vaginală.
Alternativ, se pot administra 200 mg mifepristonă (adică 1 comprimat a 200 mg) în doză unică pe cale orală,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale vaginală
(vezi pct. 5.1 „Proprietăţi farmacodinamice”).
Pentru informații despre dozele de misoprostol sau gemeprost consultați Rezumatele Caracteristicilor
Produsului respective.
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în primul
trimestru
200 mg mifepristonă (un comprimat) administrate pe cale orală, urmate la 36 până la 48 ore (dar nu mai mult)
de întreruperea chirurgicală a sarcinii.
3- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din motive
medicale
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orală în doză unică, cu 36
până la 48 ore înainte de administrarea programată de prostaglandină care va fi repetată ori de câte ori este
necesar.
4- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orală în doză unică zilnică,
două zile consecutiv.
Dacă nu se declanşează travaliul în decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristonă, acesta
trebuie provocat prin metodele obişnuite.
Vărsăturile în interval de 45 de minute de la administrare pot duce la scăderea eficacității mifepristonei; în
acest caz, se recomandă administrarea unei noi doze de 600 mg mifepristonă (de exemplu 3 tablete de 200 mg
fiecare).
Copii și adolescenți
Există date limitate cu privire la utilizarea mifepristonei la adolescente.
Mod de administrare
Comprimatele de mifepristonă se administrează numai pe cale orală și nu trebuie administrate pe alte căi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATĂ în următoarele situaţii.
ÎN TOATE INDICAŢIILE
- insuficienţă suprarenală cronică,
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1,
- astm bronşic sever necontrolat medicamentos,
- porfirie ereditară.
În cazul indicaţiei: întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta peste a 63-a zi de amenoree,
3
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină,
- contraindicaţie la analogul de prostaglandină ales.
În cazul indicaţiei: înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii:
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta de 84 de zile de amenoree şi peste,
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină.
În cazul indicației: pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale (după primul trimestru)
- contraindicaţii la analogul de prostaglandină ales.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Din cauza proprietăților sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizată niciodată la o femeie cu sarcină
în evoluție care dorește să o ducă la termen.
Vârsta gestațională trebuie stabilită prin anamneză și examenul clinic al pacientei. Se recomandă
examinarea ecografică a uterului.
În absenţa unor studii specifice, mifepristona nu este recomandată în cazul pacientelor cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Această metodă necesită o implicare activă a femeii care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:
- necesitatea de a asocia tratamentul cu un analog de prostaglandină care urmează să fie administrat la a
doua vizită, la 36-48 de ore de la administrarea acestui medicament,
- necesitatea unei vizite de urmărire (a treia vizită) în decurs de 14 până la 21 zile după administrarea
mifepristonei pentru a verifica dacă expulzia a fost completă,
- posibilitatea unui eşec al metodei, ducând la întreruperea sarcinii prin altă metodă.
În cazul instalării unei sarcini în condiţiile în care există un dispozitiv intrauterin, acest dispozitiv trebuie
înlăturat înainte de administrarea mifepristonei.
Riscuri legate de metodă:
- Eşecuri
Riscul deloc neglijabil de eşec, care apare în 1,3 până la 7,5% din cazuri, face ca vizita medicală de urmărire
să fie obligatorie pentru a verifica dacă expulzia a fost completă.
În cazuri rare de expulzare incompletă, poate fi necesară întreruperea sarcinii chirurgical.
Eficacitatea metodei descreşte odată cu numărul de naşteri anterioare şi, în consecinţă, cu avansarea în vârstă
a femeii.
- Hemoragie
Pacienta trebuie informată despre apariţia unei hemoragii vaginale prelungite (în medie aproximativ 12 zile
sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi masivă. Hemoragia apare în aproape toate
cazurile şi nu este în niciun caz o dovadă a expulziei complete.
Hemoragia poate apărea foarte rapid după administrarea de misoprostol și, uneori, mai târziu:
- în 60% din cazuri, expulzia are loc în intervalul de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- în restul de 40% din cazuri, expulzia are loc în intervalul de 24 până la 72 de ore de la
administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea analogului de prostaglandină (în aproximativ 3% din
cazuri). Acest lucru nu elimină necesitatea controlului medical pentru a verifica dacă expulzia a fost completă
4
și dacă uterul este gol.
Pacienta trebuie să fie instruită să nu călătorească departe de centrul de diagnostic şi tratament până ce nu se
consemnează expulzia completă. Ea va primi instrucţiuni precise despre persoanele pe care trebuie să le
contacteze şi unde să meargă în cazul în care apare vreo urgenţă, în special în cazul hemoragiei vaginale
masive. Aceasta se referă la hemoragia care durează mai mult de 12 zile și/sau este mai abundentă decât
sângerarea menstruală normală.
În decurs de 14 până la 21 zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuată o vizită de urmărire pentru a
verifica prin mijloace adecvate (examinare clinică, asociată cu determinări ale valorilor beta-hCG sau
ecografie) dacă expulzia a fost completă şi hemoragia vaginală a încetat. În cazul hemoragiei persistente
(chiar uşoare) după vizita medicală , încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Dacă se suspectează o sarcină în evoluţie, poate fi necesară o ecografie ulterioară.
Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment poate însemna un avort incomplet sau o sarcină ectopică
nediagnosticată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare în 0 până la 1,4% dintre
cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se acorde o
atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie. Decizia de a utiliza
metoda prin tratament medical sau chirurgicală trebuie luată de specialişti în conformitate cu tipul tulburării
hemostatice şi gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de urmărire, pacientei i se va propune o altă metodă
de întrerupere a sarcinii.
- Infecţie
După avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristonă urmată de administrarea vaginală sau
orală neautorizată de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv cazuri letale) de şoc
toxic și șoc septic ulterior infecției cu agenţi patogeni atipici (Clostridium sordellii sau Escherichia coli).
Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală.
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii
Pentru o eficacitate maximă a terapiei, utilizarea Mifegyne trebuie urmată după 36 până la 48 ore, dar
nu mai mult, de întreruperea chirurgicală.
Riscuri legate de metodă
- Hemoragie
Pacienta va fi informată asupra riscului apariţiei hemoragiei vaginale care poate fi masivă, ca urmare a
administrării de Mifegyne. Ea trebuie informată cu privire la riscul avortului înainte de intervenţia
chirurgicală (chiar dacă acest risc este minim). Pacienta va fi informată unde să meargă să verifice dacă
expulzia este completă sau în orice situaţie de urgenţă.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare la aproximativ 1% din
paciente, trebuie să se acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice,
hipocoagulabilitate sau anemie severă.
- Alte riscuri
Sunt riscurile intervenţiei chirurgicale.
Precauţii pentru utilizare
1- În toate cazurile
În cazul în care se suspectează o insuficienţă suprarenală acută, se recomandă administrarea de dexametazonă.
1 mg dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg mifepristonă.
Din cauza acţiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de lungă
durată, incluzând corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu astm bronşic, poate scădea pe
5
parcursul a 3 până la 4 zile după administrarea Mifegyne. În acest caz, tratamentul trebuie ajustat.
Aloimunizarea în sistem Rh
Întreruperea sarcinii prin tratament medical necesită stabilirea factorului Rhesus și, astfel, prevenirea
aloimunizării în sistem Rh, precum și alte măsuri de ordin general care se iau de obicei în timpul oricărei
întreruperi de sarcină.
Inițierea contracepției după întreruperea sarcinii prin tratament medical
În cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei. De aceea, în
momentul în care întreruperea sarcinii printr-o procedură medicală este confirmată medical, se recomandă
inițierea imediată a contracepției.
Alte situații
Trebuie de asemenea respectate măsurile de precauție legate de analogii de prostaglandină.
2- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic și/sau spasm al arterelor
coronare și hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale și intramusculare a unei doze
ridicate de analogi de prostaglandină. Misoprostolul administrat oral poate constitui, de asemenea, un factor
de risc potențial pentru evenimente cardiovasculare acute. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru
boli cardiovasculare (de exemplu vârsta peste 35 de ani, fumătoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat)
sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie tratate cu precauţie.
3- Pentru utilizarea secvenţială a Mifegyne – prostaglandină, indiferent de indicaţia terapeutică
Dacă este cazul, trebuie urmate precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei.
Mod de administrare a prostaglandinei
În timpul administrării şi timp de trei ore după administrare, pacienta trebuie, în principiu, să fie monitorizată
la centrul de tratament, pentru a nu scăpa din vedere posibilele efecte acute ale administrării prostaglandinei.
Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.
La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie să primească medicamente adecvate, după cum
este necesar, să li se acorde consiliere completă cu privire la semnele şi simptomele pe care este probabil să le
manifeste şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolizării acestui medicament prin intermediul
izoenzimei CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de grepfrut să inhibe
metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei). În plus, rifampicina,
dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) pot induce
metabolizarea mifepristonei (reducând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei).
Pe baza informaţiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitentă de mifepristonă poate duce la o
creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4. Din
cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune poate fi observată mult timp după
administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă atunci când se administrează mifepristonă împreună
cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând
unele medicamente utilizate în timpul anesteziei generale.
Teoretic, poate apărea o scădere a eficacităţii metodei, din cauza proprietăţilor antiprostaglandinice ale
medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (acidul acetilsalicilic). Unele dovezi
sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de prostaglandină nu influenţează
negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau contractilităţii uterine
6
şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii sarcinii prin tratament medical.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”), efectul abortiv al mifepristonei exclude evaluarea
corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.
La doze mai mici decât cele care determină avort, la iepuri s-au observat malformaţii congenitale, dar nu şi la
şobolani, şoareci sau maimuțe.
În practica clinică, au fost raportate cazuri rare de malformaţii la nivelul extremităţii membrelor inferioare
(dintre acestea, picior strâmb) în cazul administrării de mifepristonă exclusiv sau în asociere cu
prostaglandină. Unul din posibilele mecanisme poate fi sindromul de bandă amniotică. Cu toate acestea,
datele sunt prea limitate pentru a stabili dacă molecula este teratogenă pentru om.
În consecinţă:
- Femeile trebuie să ştie că din cauza riscului de eşec al întreruperii medicale a sarcinii şi din cauza
riscului asupra fătului, vizita de urmărire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare”).
- Eşecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmărire (sarcină în evoluţie) şi, dacă pacienta doreşte
în continuare întreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizată prin altă metodă.
- În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, se va efectua o monitorizare ecografică atentă a
sarcinii, într-un centru specializat, acordând o atenţie deosebită membrelor.
Alăptarea
Mifepristona se elimină în laptele matern în cantități mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie evitată
pe durata alăptării.
Fertilitatea
Mifepristona nu afectează fertilitatea. Este posibil ca femeia să rămână din nou gravidă imediat după
finalizarea procedurii de întrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta să fie informată să înceapă
să utilizeze metode contraceptive imediat după ce întreruperea sarcinii este confirmată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Amețeala poate apărea ca reacție adversă inerentă procesului de avort. Persoana respectivă trebuie să ia în
considerare această posibilă reacție adversă atunci când conduce vehicule sau folosește utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvența de apariție a reacțiilor adverse se clasifică astfel:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- infecţie ulterioară avortului. Infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie pelviană) au
fost raportate la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- După avortul prin tratament medical cu administrare vaginală sau orală neautorizată de comprimate cu
misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de șoc toxic și septic grav sau letal (determinat de
7
Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentându-se cu sau fără febră sau alte simptome evidente de
infecţie. Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”).
Tulburări ale sistemului nervos
Rare:
- Cefalee.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- Hipotensiune arterială (0,25%)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Greaţă, vărsături, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizării de prostaglandină sunt raportate
frecvent).
Frecvente:
- Crampe uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
- Hipersensibilitate: erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecventă (0,2%).
Rare:
- Au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermică toxică.
Foarte rare
- Angioedem
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele ulterioare administrării de
prostaglandină.
Frecvente:
- În aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive şi poate fi necesară recurgerea la chiuretaje
hemostatice în până la 1,4% din cazuri.
Rare:
- După administrarea de prostaglandină, s-a raportat mai puţin frecvent ruptura uterină în timpul provocării
întreruperii în al doilea trimestru de sarcină sau în timpul provocării travaliului pentru eliminarea fătului în caz
de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Raportările au apărut în special la femeile
multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operaţiei de cezariană.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- Stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, ameţeli, frisoane), febră.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În cazul ingestiei accidentale masive, pot apărea semne de insuficienţă suprarenaliană. Semnele de intoxicaţie
acută pot necesita tratament de specialitate, incluzând administrarea de dexametazonă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ALŢI HORMONI SEXUALI ŞI MODULATORI AI APARATULUI GENITAL,
ANTIPROGESTATIVE:
codul ATC: GO3 X B01.
Mifepristona este un steroid de sinteză cu acţiune antiprogestativă, ca urmare a inhibării competitive a acţiunii
progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.
La doze variind de la 3 la 10 mg/kg administrate oral, acesta inhibă acţiunea progesteronului endogen sau
exogen la diverse specii de animale (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă). Această acţiune se manifestă sub
forma unei întreruperi de sarcină la rozătoare.
La femei, la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi
miometriale ale progesteronului. Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea de inducere a
contracţiilor provocată de prostaglandină. În timpul primului trimestru de sarcină, tratamentul anterior cu
mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date clinice au demonstrat că
mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că aceasta are drept rezultat scăderea
frecvenţei de complicaţii precoce sau tardive ale procedurii de dilatare.
În cazul unei întreruperi timpurii de sarcină, asocierea unui analog de prostaglandină utilizat în regim
secvenţial după mifepristonă duce la o creştere a ratei de succes la aproximativ 95% din cazuri şi accelerează
expulzia produsului de concepţie.
În studiile clinice, în funcţie de prostaglandina utilizată şi timpul de aplicare, rezultatele variază
nesemnificativ.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când 600 mg mifepristonă se asociază cu misoprostol 400 μg
oral până la a 49-a zi de amenoree, iar cu gemeprost cu administrare vaginală ajunge până la 98%
până la a 49-a zi de amenoree şi 95% până la a 63-a zi de amenoree.
În funcţie de studiile clinice şi de tipul de prostaglandină utilizat, rata eşecurilor poate varia. Eşecurile apar în
1,3 până la 7,5% din cazurile cărora li se administrează secvenţial Mifegyne urmat de un analog de
prostaglandină, din care:
- 0 până la 1,5% sarcini în evoluţie
- 1,3 până la 4,6% avorturi parţiale cu expulzie incompletă
- 0 până la 1,4% din chiuretajele hemostatice.
În cazul sarcinilor cu vârsta până la 49 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor
între 200 mg şi 600 mg mifepristonă în asociere cu 400 μg misoprostol pe cale orală nu pot exclude un risc
uşor crescut de continuare a sarcinii pentru doza de 200 mg.
La sarcinile cu vârsta până la 63 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor între
200 mg şi 600 mg de mifepristonă în asociere cu 1 mg gemeprost pe cale vaginală sugerează că 200 mg
mifepristonă pot fi la fel de eficace ca şi 600 mg mifepristonă.
Ratele de avort complet cu 200 mg şi 600 mg au fost de 93,8%, respectiv de 94,3% la femeile cu vârsta
< 57 zile de amenoree (n=777.OMS 1993) şi de 92,4%, respectiv 91,7% la femeile cu 57 până la 63 zile
de amenoree (n=896, OMS 2001).
Ratele de continuare a sarcinii cu 200 mg şi 600 mg au fost de 0,5%, respectiv 0,3% la femeile cu
vârsta < 57 zile de amenoree şi de 1,3%, respectiv de 1,6% la femeile cu 57 până la 63 zile de
amenoree.
Nu s-a studiat asocierea mifepristonei cu alţi analogi de prostaglandină decât misoprostol şi gemeprost.
În timpul întreruperii sarcinii din motive medicale după primul trimestru, mifepristona administrată în doză
9
de 600 mg, cu 36 până la 48 ore anterior primei administrări de prostaglandină, reduce intervalul de provocare
a avortului şi, de asemenea, micşorează dozele de prostaglandină necesare expulziei.
Atunci când se utilizează pentru provocarea de contracţii pentru expulzia fătului mort în uter, mifepristona în
monoterapie induce expulzia în aproximativ 60% din cazuri în decurs de 72 ore de la prima administrare. În
cazurile respective, nu este necesară administrarea de prostaglandină sau ocitocice.
Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 până la 25 mg/kg, aceasta
inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză egală cu sau mai
mare decât 4,5 mg/kg printr-o creştere compensatorie a ACTH şi cortizolului. Activitatea biologică a
glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibată pentru mai multe zile după administrarea unei singure doze de 200
mg mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile clinice în acest caz sunt neclare, cu toate acestea se
pot intensifica vărsăturile şi greaţa la femeile predispuse.
Mifepristona are o acţiune antiandrogenă slabă, care apare numai la animale în timpul administrării prelungite
de doze foarte mari.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală a unei singure doze de 600 mg, mifepristona este absorbită rapid. Concentraţia
plasmatică maximă de 1,98 mg/l se atinge după 1,30 ore (calculată ca medie pentru 10 subiecţi).
După administrarea orală a unor doze reduse de mifepristonă (20 mg), biodisponibilitatea absolută este de
69%.
Distribuție
În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, îndeosebi, acid-
alfa-1 glicoproteină (AAG), de care legarea este saturabilă. Datorită aceste legări specifice, volumul de
distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu concentraţia plasmatică a
AAG.
Metabolizare
N-demetilarea şi hidroxilarea terminală a lanţului 17-propinil sunt căile metabolice principale ale
metabolizării oxidative hepatice.
Eliminare
Există o relaţie non-liniară a răspunsului în funcţie de doză. După o fază de distribuţie, eliminarea este la
început lentă, concentraţia scăzând la jumătate într-un interval de aproximativ 12 până la 72 ore şi ulterior
mult mai rapidă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18 ore. Cu ajutorul tehnicilor de
analiză a receptorilor prin marcare radioactivă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de până
la 90 ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei capabili să se lege de receptorii pentru progesteron.
Mifepristona se excretă în principal prin materiile fecale. După administrarea unei doze marcate de 600 mg,
10% din radioactivitatea totală este eliminată în urină şi 90% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice efectuate la şobolani şi maimuţe, pentru un interval de până la 6 luni, mifepristona a
produs efecte legate de activitatea sa antihormonală (antiprogestativă, antiglucocorticoidă şi antiandrogenă).
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, mifepristona se comportă ca un avortiv puternic. Nu s-
a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la şobolanii şi şoarecii care au supravieţuit expunerii fetale.
Cu toate acestea, la iepurii care au supravieţuit expunerii fetale, s-au observat anomalii fetale (la nivelul boltei
craniene, creierului şi coloanei vertebrale). Efectul a fost dependent de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi
care au supravieţuit acţiunii avortive a mifepristonei a fost insuficient pentru o evaluare concludentă. Nu s-a
observat dovezi de teratogenitate la șobolani post-implantare și la embrionii de maimuță expuși la
mifepristonă in vitro.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru amidon de porumb
Povidonă
stearat de magneziu
celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate (PVC/aluminiu) conţinând 1, 3, 15 sau 30
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1983/2009/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Mifegyne 200 mg, comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine mifepristonă 200 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate cilindrice, biconvexe, de culoare galben-deschis.
4. DATE CLINICE
Pentru întreruperea sarcinii, antiprogestativul mifepristonă şi analogul de prostaglandină pot fi prescrise şi
administrate numai în conformitate cu legile şi reglementările naţionale.
4.1 Indicaţii terapeutice
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical.
În utilizare secvenţială cu un analog de prostaglandină, până la a 63-a zi de amenoree (vezi pct. 4.2).
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în primul
trimestru.
3- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din motive
medicale (după primul trimestru).
4- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter.
La pacientele la care nu se poate utiliza prostaglandina sau oxitocina.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Metoda de administrare va fi după cum urmează:
Până la a 49-a zi de amenoree:
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orală în doză unică,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea unui analog de prostaglandină: misoprostol 400 µg oral sau
gemeprost 1 mg pe cale vaginală.
2
Între a 50-a şi a 63-a zi de amenoree
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) se vor administra pe cale orală în doză unică,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale vaginală.
Alternativ, se pot administra 200 mg mifepristonă (adică 1 comprimat a 200 mg) în doză unică pe cale orală,
urmate la 36 până la 48 ore de administrarea analogului de prostaglandină, gemeprost 1 mg, pe cale vaginală
(vezi pct. 5.1 „Proprietăţi farmacodinamice”).
Pentru informații despre dozele de misoprostol sau gemeprost consultați Rezumatele Caracteristicilor
Produsului respective.
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii în primul
trimestru
200 mg mifepristonă (un comprimat) administrate pe cale orală, urmate la 36 până la 48 ore (dar nu mai mult)
de întreruperea chirurgicală a sarcinii.
3- Pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din motive
medicale
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orală în doză unică, cu 36
până la 48 ore înainte de administrarea programată de prostaglandină care va fi repetată ori de câte ori este
necesar.
4- Inducerea travaliului în cazul decesului fătului în uter
600 mg mifepristonă (adică 3 comprimate a 200 mg fiecare) administrate pe cale orală în doză unică zilnică,
două zile consecutiv.
Dacă nu se declanşează travaliul în decurs de 72 de ore de la prima administrare de mifepristonă, acesta
trebuie provocat prin metodele obişnuite.
Vărsăturile în interval de 45 de minute de la administrare pot duce la scăderea eficacității mifepristonei; în
acest caz, se recomandă administrarea unei noi doze de 600 mg mifepristonă (de exemplu 3 tablete de 200 mg
fiecare).
Copii și adolescenți
Există date limitate cu privire la utilizarea mifepristonei la adolescente.
Mod de administrare
Comprimatele de mifepristonă se administrează numai pe cale orală și nu trebuie administrate pe alte căi.
4.3 Contraindicaţii
Acest medicament NU TREBUIE prescris NICIODATĂ în următoarele situaţii.
ÎN TOATE INDICAŢIILE
- insuficienţă suprarenală cronică,
- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi enumerați la pct. 6.1,
- astm bronşic sever necontrolat medicamentos,
- porfirie ereditară.
În cazul indicaţiei: întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta peste a 63-a zi de amenoree,
3
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină,
- contraindicaţie la analogul de prostaglandină ales.
În cazul indicaţiei: înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii:
- sarcină neconfirmată prin ecografie sau teste biologice,
- sarcină cu vârsta de 84 de zile de amenoree şi peste,
- diagnostic prezumptiv de sarcină extrauterină.
În cazul indicației: pregătirea pentru acţiunea analogilor de prostaglandină în întreruperea sarcinii din
motive medicale (după primul trimestru)
- contraindicaţii la analogul de prostaglandină ales.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Atenţionări
Din cauza proprietăților sale avortive, mifepristona nu trebuie utilizată niciodată la o femeie cu sarcină
în evoluție care dorește să o ducă la termen.
Vârsta gestațională trebuie stabilită prin anamneză și examenul clinic al pacientei. Se recomandă
examinarea ecografică a uterului.
În absenţa unor studii specifice, mifepristona nu este recomandată în cazul pacientelor cu:
- Malnutriţie
- Insuficienţă hepatică
- Insuficienţă renală
1- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
Această metodă necesită o implicare activă a femeii care trebuie informată asupra cerinţelor metodei:
- necesitatea de a asocia tratamentul cu un analog de prostaglandină care urmează să fie administrat la a
doua vizită, la 36-48 de ore de la administrarea acestui medicament,
- necesitatea unei vizite de urmărire (a treia vizită) în decurs de 14 până la 21 zile după administrarea
mifepristonei pentru a verifica dacă expulzia a fost completă,
- posibilitatea unui eşec al metodei, ducând la întreruperea sarcinii prin altă metodă.
În cazul instalării unei sarcini în condiţiile în care există un dispozitiv intrauterin, acest dispozitiv trebuie
înlăturat înainte de administrarea mifepristonei.
Riscuri legate de metodă:
- Eşecuri
Riscul deloc neglijabil de eşec, care apare în 1,3 până la 7,5% din cazuri, face ca vizita medicală de urmărire
să fie obligatorie pentru a verifica dacă expulzia a fost completă.
În cazuri rare de expulzare incompletă, poate fi necesară întreruperea sarcinii chirurgical.
Eficacitatea metodei descreşte odată cu numărul de naşteri anterioare şi, în consecinţă, cu avansarea în vârstă
a femeii.
- Hemoragie
Pacienta trebuie informată despre apariţia unei hemoragii vaginale prelungite (în medie aproximativ 12 zile
sau mai mult după administrarea mifepristonei) care poate fi masivă. Hemoragia apare în aproape toate
cazurile şi nu este în niciun caz o dovadă a expulziei complete.
Hemoragia poate apărea foarte rapid după administrarea de misoprostol și, uneori, mai târziu:
- în 60% din cazuri, expulzia are loc în intervalul de 4 ore de la administrarea de misoprostol
- în restul de 40% din cazuri, expulzia are loc în intervalul de 24 până la 72 de ore de la
administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc înainte de administrarea analogului de prostaglandină (în aproximativ 3% din
cazuri). Acest lucru nu elimină necesitatea controlului medical pentru a verifica dacă expulzia a fost completă
4
și dacă uterul este gol.
Pacienta trebuie să fie instruită să nu călătorească departe de centrul de diagnostic şi tratament până ce nu se
consemnează expulzia completă. Ea va primi instrucţiuni precise despre persoanele pe care trebuie să le
contacteze şi unde să meargă în cazul în care apare vreo urgenţă, în special în cazul hemoragiei vaginale
masive. Aceasta se referă la hemoragia care durează mai mult de 12 zile și/sau este mai abundentă decât
sângerarea menstruală normală.
În decurs de 14 până la 21 zile de la administrarea mifepristonei trebuie efectuată o vizită de urmărire pentru a
verifica prin mijloace adecvate (examinare clinică, asociată cu determinări ale valorilor beta-hCG sau
ecografie) dacă expulzia a fost completă şi hemoragia vaginală a încetat. În cazul hemoragiei persistente
(chiar uşoare) după vizita medicală , încetarea ei trebuie urmărită câteva zile.
Dacă se suspectează o sarcină în evoluţie, poate fi necesară o ecografie ulterioară.
Persistenţa hemoragiei vaginale în acest moment poate însemna un avort incomplet sau o sarcină ectopică
nediagnosticată şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare în 0 până la 1,4% dintre
cazuri în decursul aplicării metodei de întrerupere a sarcinii prin tratament medical, trebuie să se acorde o
atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice cu hipocoagulabilitate sau anemie. Decizia de a utiliza
metoda prin tratament medical sau chirurgicală trebuie luată de specialişti în conformitate cu tipul tulburării
hemostatice şi gradul anemiei.
În cazul unei sarcini în evoluţie diagnosticată după vizita de urmărire, pacientei i se va propune o altă metodă
de întrerupere a sarcinii.
- Infecţie
După avortul prin tratament medical cu utilizarea a 200 mg mifepristonă urmată de administrarea vaginală sau
orală neautorizată de comprimate de misoprostol, s-au raportat cazuri grave (inclusiv cazuri letale) de şoc
toxic și șoc septic ulterior infecției cu agenţi patogeni atipici (Clostridium sordellii sau Escherichia coli).
Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală.
2- Înmuierea şi dilatarea colului uterin înainte de întreruperea chirurgicală a sarcinii
Pentru o eficacitate maximă a terapiei, utilizarea Mifegyne trebuie urmată după 36 până la 48 ore, dar
nu mai mult, de întreruperea chirurgicală.
Riscuri legate de metodă
- Hemoragie
Pacienta va fi informată asupra riscului apariţiei hemoragiei vaginale care poate fi masivă, ca urmare a
administrării de Mifegyne. Ea trebuie informată cu privire la riscul avortului înainte de intervenţia
chirurgicală (chiar dacă acest risc este minim). Pacienta va fi informată unde să meargă să verifice dacă
expulzia este completă sau în orice situaţie de urgenţă.
Întrucât hemoragia masivă, necesitând recurgerea la chiuretaj hemostatic, apare la aproximativ 1% din
paciente, trebuie să se acorde o atenţie deosebită pacientelor cu tulburări hemostatice,
hipocoagulabilitate sau anemie severă.
- Alte riscuri
Sunt riscurile intervenţiei chirurgicale.
Precauţii pentru utilizare
1- În toate cazurile
În cazul în care se suspectează o insuficienţă suprarenală acută, se recomandă administrarea de dexametazonă.
1 mg dexametazonă antagonizează o doză de 400 mg mifepristonă.
Din cauza acţiunii antiglucocorticoide a mifepristonei, eficacitatea tratamentului corticosteroidian de lungă
durată, incluzând corticosteroizii administraţi pe cale inhalatorie la pacienţii cu astm bronşic, poate scădea pe
5
parcursul a 3 până la 4 zile după administrarea Mifegyne. În acest caz, tratamentul trebuie ajustat.
Aloimunizarea în sistem Rh
Întreruperea sarcinii prin tratament medical necesită stabilirea factorului Rhesus și, astfel, prevenirea
aloimunizării în sistem Rh, precum și alte măsuri de ordin general care se iau de obicei în timpul oricărei
întreruperi de sarcină.
Inițierea contracepției după întreruperea sarcinii prin tratament medical
În cadrul studiilor clinice, s-au instalat sarcini între expulzia embrionului şi reluarea menstruaţiei. De aceea, în
momentul în care întreruperea sarcinii printr-o procedură medicală este confirmată medical, se recomandă
inițierea imediată a contracepției.
Alte situații
Trebuie de asemenea respectate măsurile de precauție legate de analogii de prostaglandină.
2- Întreruperea dezvoltării sarcinii intrauterine prin tratament medical
S-au raportat cazuri rare, dar grave, de accidente cardiovasculare (infarct miocardic și/sau spasm al arterelor
coronare și hipotensiune arterială severă) în urma administrării intravaginale și intramusculare a unei doze
ridicate de analogi de prostaglandină. Misoprostolul administrat oral poate constitui, de asemenea, un factor
de risc potențial pentru evenimente cardiovasculare acute. Din acest motiv, femeile cu factori de risc pentru
boli cardiovasculare (de exemplu vârsta peste 35 de ani, fumătoare cronice, cu hiperlipidemie, diabet zaharat)
sau cu boli cardiovasculare diagnosticate trebuie tratate cu precauţie.
3- Pentru utilizarea secvenţială a Mifegyne – prostaglandină, indiferent de indicaţia terapeutică
Dacă este cazul, trebuie urmate precauţiile legate de utilizarea prostaglandinei.
Mod de administrare a prostaglandinei
În timpul administrării şi timp de trei ore după administrare, pacienta trebuie, în principiu, să fie monitorizată
la centrul de tratament, pentru a nu scăpa din vedere posibilele efecte acute ale administrării prostaglandinei.
Centrul de tratament trebuie să fie dotat cu echipamente medicale adecvate.
La externarea din centrul de tratament, toate femeile trebuie să primească medicamente adecvate, după cum
este necesar, să li se acorde consiliere completă cu privire la semnele şi simptomele pe care este probabil să le
manifeste şi să aibă acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolizării acestui medicament prin intermediul
izoenzimei CYP3A4, este posibil ca ketoconazolul, itraconazolul, eritromicina şi sucul de grepfrut să inhibe
metabolizarea acestuia (crescând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei). În plus, rifampicina,
dexametazona, sunătoarea şi anumite anticonvulsivante (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină) pot induce
metabolizarea mifepristonei (reducând concentraţiile plasmatice ale mifepristonei).
Pe baza informaţiilor privind inhibarea in vitro, administrarea concomitentă de mifepristonă poate duce la o
creştere a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4. Din
cauza eliminării lente a mifepristonei din organism, o astfel de interacţiune poate fi observată mult timp după
administrarea acesteia. De aceea, este necesară prudenţă atunci când se administrează mifepristonă împreună
cu medicamente care sunt substraturi pentru izoenzima CYP3A4 şi au un spectru terapeutic îngust, incluzând
unele medicamente utilizate în timpul anesteziei generale.
Teoretic, poate apărea o scădere a eficacităţii metodei, din cauza proprietăţilor antiprostaglandinice ale
medicamentelor antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), incluzând aspirina (acidul acetilsalicilic). Unele dovezi
sugerează că administrarea concomitentă de AINS în ziua administrării de prostaglandină nu influenţează
negativ efectele mifepristonei sau ale prostaglandinei asupra maturării colului uterin sau contractilităţii uterine
6
şi nu reduce eficacitatea clinică a întreruperii sarcinii prin tratament medical.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
La animale (vezi pct. 5.3 „Date preclinice de siguranţă”), efectul abortiv al mifepristonei exclude evaluarea
corespunzătoare a oricărui efect teratogen al moleculei.
La doze mai mici decât cele care determină avort, la iepuri s-au observat malformaţii congenitale, dar nu şi la
şobolani, şoareci sau maimuțe.
În practica clinică, au fost raportate cazuri rare de malformaţii la nivelul extremităţii membrelor inferioare
(dintre acestea, picior strâmb) în cazul administrării de mifepristonă exclusiv sau în asociere cu
prostaglandină. Unul din posibilele mecanisme poate fi sindromul de bandă amniotică. Cu toate acestea,
datele sunt prea limitate pentru a stabili dacă molecula este teratogenă pentru om.
În consecinţă:
- Femeile trebuie să ştie că din cauza riscului de eşec al întreruperii medicale a sarcinii şi din cauza
riscului asupra fătului, vizita de urmărire este obligatorie (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale
pentru utilizare”).
- Eşecul metodei trebuie diagnosticat la vizita de urmărire (sarcină în evoluţie) şi, dacă pacienta doreşte
în continuare întreruperea sarcinii, aceasta trebuie finalizată prin altă metodă.
- În cazul în care pacienta doreşte să păstreze sarcina, se va efectua o monitorizare ecografică atentă a
sarcinii, într-un centru specializat, acordând o atenţie deosebită membrelor.
Alăptarea
Mifepristona se elimină în laptele matern în cantități mici. Prin urmare, utilizarea mifepristonei trebuie evitată
pe durata alăptării.
Fertilitatea
Mifepristona nu afectează fertilitatea. Este posibil ca femeia să rămână din nou gravidă imediat după
finalizarea procedurii de întrerupere a sarcinii. De aceea, este important ca pacienta să fie informată să înceapă
să utilizeze metode contraceptive imediat după ce întreruperea sarcinii este confirmată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu se cunosc date care să indice un efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Amețeala poate apărea ca reacție adversă inerentă procesului de avort. Persoana respectivă trebuie să ia în
considerare această posibilă reacție adversă atunci când conduce vehicule sau folosește utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Frecvența de apariție a reacțiilor adverse se clasifică astfel:
Foarte frecvente (≥ 1/10)
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10)
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100)
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000)
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Infecţii şi infestări
Frecvente:
- infecţie ulterioară avortului. Infecţii suspectate sau confirmate (endometrită, boală inflamatorie pelviană) au
fost raportate la mai puţin de 5% dintre femei.
Foarte rare:
- După avortul prin tratament medical cu administrare vaginală sau orală neautorizată de comprimate cu
misoprostol pentru uz oral, s-au raportat cazuri foarte rare de șoc toxic și septic grav sau letal (determinat de
7
Clostridium sordellii sau Escherichia coli), prezentându-se cu sau fără febră sau alte simptome evidente de
infecţie. Clinicienii trebuie să cunoască această complicaţie potenţial letală (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi
precauţii speciale pentru utilizare”).
Tulburări ale sistemului nervos
Rare:
- Cefalee.
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente:
- Hipotensiune arterială (0,25%)
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente:
- Greaţă, vărsături, diaree (aceste efecte gastro-intestinale asociate utilizării de prostaglandină sunt raportate
frecvent).
Frecvente:
- Crampe uşoare sau moderate.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente:
- Hipersensibilitate: erupţie cutanată tranzitorie mai puţin frecventă (0,2%).
Rare:
- Au fost, de asemenea, raportate cazuri individuale de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliză
epidermică toxică.
Foarte rare
- Angioedem
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte frecvente:
- Contracţii sau crampe uterine foarte frecvente (10 până la 45%) în orele ulterioare administrării de
prostaglandină.
Frecvente:
- În aproximativ 5% din cazuri apar hemoragii masive şi poate fi necesară recurgerea la chiuretaje
hemostatice în până la 1,4% din cazuri.
Rare:
- După administrarea de prostaglandină, s-a raportat mai puţin frecvent ruptura uterină în timpul provocării
întreruperii în al doilea trimestru de sarcină sau în timpul provocării travaliului pentru eliminarea fătului în caz
de deces fetal in utero în cel de-al treilea trimestru de sarcină. Raportările au apărut în special la femeile
multipare sau la femeile cu cicatrice rezultată în urma operaţiei de cezariană.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rare:
- Stare generală de rău, simptome vagale (bufeuri, ameţeli, frisoane), febră.
4.9 Supradozaj
Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.
În cazul ingestiei accidentale masive, pot apărea semne de insuficienţă suprarenaliană. Semnele de intoxicaţie
acută pot necesita tratament de specialitate, incluzând administrarea de dexametazonă.
8
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: ALŢI HORMONI SEXUALI ŞI MODULATORI AI APARATULUI GENITAL,
ANTIPROGESTATIVE:
codul ATC: GO3 X B01.
Mifepristona este un steroid de sinteză cu acţiune antiprogestativă, ca urmare a inhibării competitive a acţiunii
progesteronului la nivelul receptorilor pentru progesteron.
La doze variind de la 3 la 10 mg/kg administrate oral, acesta inhibă acţiunea progesteronului endogen sau
exogen la diverse specii de animale (şobolan, şoarece, iepure şi maimuţă). Această acţiune se manifestă sub
forma unei întreruperi de sarcină la rozătoare.
La femei, la doze mai mari sau egale cu 1 mg/kg, mifepristona antagonizează efectele endometriale şi
miometriale ale progesteronului. Pe durata sarcinii, aceasta sensibilizează miometrul la acţiunea de inducere a
contracţiilor provocată de prostaglandină. În timpul primului trimestru de sarcină, tratamentul anterior cu
mifepristonă permite dilatarea şi deschiderea colului uterin. Cu toate că date clinice au demonstrat că
mifepristona facilitează dilatarea colului, nu există date care să arate că aceasta are drept rezultat scăderea
frecvenţei de complicaţii precoce sau tardive ale procedurii de dilatare.
În cazul unei întreruperi timpurii de sarcină, asocierea unui analog de prostaglandină utilizat în regim
secvenţial după mifepristonă duce la o creştere a ratei de succes la aproximativ 95% din cazuri şi accelerează
expulzia produsului de concepţie.
În studiile clinice, în funcţie de prostaglandina utilizată şi timpul de aplicare, rezultatele variază
nesemnificativ.
Rata de succes este de aproximativ 95% atunci când 600 mg mifepristonă se asociază cu misoprostol 400 μg
oral până la a 49-a zi de amenoree, iar cu gemeprost cu administrare vaginală ajunge până la 98%
până la a 49-a zi de amenoree şi 95% până la a 63-a zi de amenoree.
În funcţie de studiile clinice şi de tipul de prostaglandină utilizat, rata eşecurilor poate varia. Eşecurile apar în
1,3 până la 7,5% din cazurile cărora li se administrează secvenţial Mifegyne urmat de un analog de
prostaglandină, din care:
- 0 până la 1,5% sarcini în evoluţie
- 1,3 până la 4,6% avorturi parţiale cu expulzie incompletă
- 0 până la 1,4% din chiuretajele hemostatice.
În cazul sarcinilor cu vârsta până la 49 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor
între 200 mg şi 600 mg mifepristonă în asociere cu 400 μg misoprostol pe cale orală nu pot exclude un risc
uşor crescut de continuare a sarcinii pentru doza de 200 mg.
La sarcinile cu vârsta până la 63 zile de amenoree, studiile comparative privind administrarea dozelor între
200 mg şi 600 mg de mifepristonă în asociere cu 1 mg gemeprost pe cale vaginală sugerează că 200 mg
mifepristonă pot fi la fel de eficace ca şi 600 mg mifepristonă.
Ratele de avort complet cu 200 mg şi 600 mg au fost de 93,8%, respectiv de 94,3% la femeile cu vârsta
< 57 zile de amenoree (n=777.OMS 1993) şi de 92,4%, respectiv 91,7% la femeile cu 57 până la 63 zile
de amenoree (n=896, OMS 2001).
Ratele de continuare a sarcinii cu 200 mg şi 600 mg au fost de 0,5%, respectiv 0,3% la femeile cu
vârsta < 57 zile de amenoree şi de 1,3%, respectiv de 1,6% la femeile cu 57 până la 63 zile de
amenoree.
Nu s-a studiat asocierea mifepristonei cu alţi analogi de prostaglandină decât misoprostol şi gemeprost.
În timpul întreruperii sarcinii din motive medicale după primul trimestru, mifepristona administrată în doză
9
de 600 mg, cu 36 până la 48 ore anterior primei administrări de prostaglandină, reduce intervalul de provocare
a avortului şi, de asemenea, micşorează dozele de prostaglandină necesare expulziei.
Atunci când se utilizează pentru provocarea de contracţii pentru expulzia fătului mort în uter, mifepristona în
monoterapie induce expulzia în aproximativ 60% din cazuri în decurs de 72 ore de la prima administrare. În
cazurile respective, nu este necesară administrarea de prostaglandină sau ocitocice.
Mifepristona se leagă de receptorul glucocorticoid. La animale, la doze de 10 până la 25 mg/kg, aceasta
inhibă acţiunea dexametazonei. La om, acţiunea antiglucocorticoidă se manifestă la o doză egală cu sau mai
mare decât 4,5 mg/kg printr-o creştere compensatorie a ACTH şi cortizolului. Activitatea biologică a
glucocorticoidului (GBA) poate fi inhibată pentru mai multe zile după administrarea unei singure doze de 200
mg mifepristonă pentru întreruperea sarcinii. Implicaţiile clinice în acest caz sunt neclare, cu toate acestea se
pot intensifica vărsăturile şi greaţa la femeile predispuse.
Mifepristona are o acţiune antiandrogenă slabă, care apare numai la animale în timpul administrării prelungite
de doze foarte mari.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
După administrarea orală a unei singure doze de 600 mg, mifepristona este absorbită rapid. Concentraţia
plasmatică maximă de 1,98 mg/l se atinge după 1,30 ore (calculată ca medie pentru 10 subiecţi).
După administrarea orală a unor doze reduse de mifepristonă (20 mg), biodisponibilitatea absolută este de
69%.
Distribuție
În plasmă, mifepristona se leagă în proporţie de 98% de proteinele plasmatice: albumină şi, îndeosebi, acid-
alfa-1 glicoproteină (AAG), de care legarea este saturabilă. Datorită aceste legări specifice, volumul de
distribuţie şi clearance-ul plasmatic al mifepristonei sunt invers proporţionale cu concentraţia plasmatică a
AAG.
Metabolizare
N-demetilarea şi hidroxilarea terminală a lanţului 17-propinil sunt căile metabolice principale ale
metabolizării oxidative hepatice.
Eliminare
Există o relaţie non-liniară a răspunsului în funcţie de doză. După o fază de distribuţie, eliminarea este la
început lentă, concentraţia scăzând la jumătate într-un interval de aproximativ 12 până la 72 ore şi ulterior
mult mai rapidă, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18 ore. Cu ajutorul tehnicilor de
analiză a receptorilor prin marcare radioactivă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de până
la 90 ore, incluzând toţi metaboliţii mifepristonei capabili să se lege de receptorii pentru progesteron.
Mifepristona se excretă în principal prin materiile fecale. După administrarea unei doze marcate de 600 mg,
10% din radioactivitatea totală este eliminată în urină şi 90% în materiile fecale.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile toxicologice efectuate la şobolani şi maimuţe, pentru un interval de până la 6 luni, mifepristona a
produs efecte legate de activitatea sa antihormonală (antiprogestativă, antiglucocorticoidă şi antiandrogenă).
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, mifepristona se comportă ca un avortiv puternic. Nu s-
a observat niciun efect teratogen al mifepristonei la şobolanii şi şoarecii care au supravieţuit expunerii fetale.
Cu toate acestea, la iepurii care au supravieţuit expunerii fetale, s-au observat anomalii fetale (la nivelul boltei
craniene, creierului şi coloanei vertebrale). Efectul a fost dependent de doză. La maimuţe, numărul de fetuşi
care au supravieţuit acţiunii avortive a mifepristonei a fost insuficient pentru o evaluare concludentă. Nu s-a
observat dovezi de teratogenitate la șobolani post-implantare și la embrionii de maimuță expuși la
mifepristonă in vitro.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Dioxid de siliciu coloidal anhidru amidon de porumb
Povidonă
stearat de magneziu
celuloză microcristalină
6.2 Incompatibilităţi
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister perforat pentru eliberarea unei unităţi dozate (PVC/aluminiu) conţinând 1, 3, 15 sau 30
comprimate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EXELGYN
216, Boulevard Saint-Germain
75007 Paris
Franţa
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1983/2009/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei – August 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Octombrie 2015
