ANASTROZOL TERAPIA 1 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Terapia 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine l actoză monohidrat 65 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximati v 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Anastrozol Terapia este indicat pentru :
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi la femei le afl ate
în post -menopauză.
Tratamentul adjuvant pent ru neoplasmul mamar invaziv precoce cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
f e meile aflate în post -menopauză.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
femeile aflate în post -menopauză, cărora li s-a administrat trata ment adjuvant cu tamoxifen timp de 2 până
la 3 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Anastrozol Terapia pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o
dată pe zi.
La femeile aflate î n post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Anastrozol Terapia nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor
insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea de Anastrozol Terapia trebuie efectuată cu precauţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderata pănă la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Anastrozol Terapia trebuie administrat pe cale oralặ.
4.3 Contraindicaţii
Anastrozol Terapia este contraindicat la :
• Femeile gravide sau care alăptează.
• Pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozol Terapia nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză
trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal. Nu
există date care să susţină utilizarea Anastrozol Terapia cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Anastrozol Terapia trebuie
evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Anastrozol Terapia determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate
provoca scă derea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi
pct. 4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză, trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie
iniţiată corespunzător şi monitoriza tă cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bi sfosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Anastrozol Terapia la femeile
aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
3
Insuficienţă hepatică
Anastrozol Terapia nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi
pct. 5.2); administrarea de Anastrozol T erapia la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă
trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe
evaluarea raportului risc- beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol Terapia nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min, vezi
pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de Anastrozol Terapia trebuie efectuată
cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Anastrozol Terapia nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi
eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozol Terapia nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la
tratamentul hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa
nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de
estradiol, Anastrozol Terapia nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la
tratamentul hormonal de creşt ere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi
adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindr om de malabsorbţie al glucoz ei-galactoz ei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4, in vitro. Studiile clinice de interacţiune cu antipirină şi
walfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea
antiprinei şi R - şi S - warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de
anastrozol cu alte medicamente să producă inte racţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere
clinic mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concen traţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bisfosfonaţii
(vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau de terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4
4.6
Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date privind utilizarea Anastrozol Terapia la gravide. Studiile la animale au evidenţi at toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozol Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Alăptare
Nu există date privind utilizarea Anastrozol Terapia în timpul alăptării. Anastrozol Terapia este
contraindi cat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Efectele Anastrozol Terapia asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproduc ere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anastrozol Terapia nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării
A nastrozol Terapia şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât
timp cât persistă aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe pi aţă sau
raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza
numărului de evenimente adverse raportate într -un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei
aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s- a administrat tratament adjuvant timp de
5 ani ( Anastrozol Terapia , tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC )
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sist eme şi organe
(ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000 ) şi
foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii
cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o creştere a
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente
Cefalee
Frecvente
Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
5
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale fosfatazei alcaline ,
alaninaminotransferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai puţin frecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale gamma -GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente
Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţi e anafilactoid ă
Vasculită cutanată (incluzând unele
raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Artralgie/redoare articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului
Frecvente
Uscăciunea mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care s -a
administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s -a admini strat
tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori
de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch- Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe cea
mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu
avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curent ă la tratamentul cu
An astrozol Terapia. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
6
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau articulaţie radio-
carpiană/Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de tromboembolism venos profund,
incluzând embolism pulmonar (EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au f ost înregistrate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000 de
pacienţi -ani în grupul de tratament cu anastrozol şi la 15 din 1000 de pacienţi -ani în grupul de tratament
cu tamoxifen. Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similar ă cu valorile
raportate pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în post -menopauză. Incidenţa osteoporozei
a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele trat ate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă fre cvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu
anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambe le variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
R aportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţi a Naţional ă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
7
4.9
Supradozaj
Ex perienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile la animale s -a demo nstrat că
anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzut ă.
Studiile clinice au fost efect uate cu doze variabile de anastrozol, cu un maxim de 60 mg în doză unic ă
a dministrată la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de maxim 10 mg pe zi la femei aflate în post -
menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită
doza unică de anastrozol care determină apariţia unor simptome care pun viaţa în pericol. Nu există un
antidot specific pentru supradozaj şi tratamentul tr ebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost
administrate mai mu lte substanţe. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se r ecomandă iniţierea măsurilor generale de susţinere a funcţiilor vitale, car e includ monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi supr avegherea strictă a pacientului .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzim atici, codul ATC : L02BG03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona este
convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un efect
benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozolul administrat în
doză zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%, utilizându- se un
test foarte sensibil.
Anastrozolul nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Dozele ziln ice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul adenocorticotrop (ACTH).
De aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitate a clinică şi siguranţ a
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Dou ă studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi st udiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca
terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar l ocalizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi
sau cu status necunoscut al receptorilo r sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate în
postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi
8
sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele stu
dii au fost timpul
până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa .
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj
statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală, rata riscului
(RR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1
pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost
asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen.
Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că anastrozolul şi tamoxifenul au rate de răspuns tumoral obiectiv şi
timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au
sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de
tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală.
Terapi e de a doua linie la feme ile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005) la femeile aflate
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după terapia cu
tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în stadiu
incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg
anastr ozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns
obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă
prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au
existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de
eficacitate .
Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori horm onali pozitivi
Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în post -menopauză şi diagnosticate cu
neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic
superior terapiei cu tam oxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boală. S -a
observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală, în
favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având receptori
hormonali prezenţi.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor finale de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de
evaluare a eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă )
Populaţie în intenţie de trat ament Status tumoral-prezenţa
receptorilor hormonali
Anastrozol
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără
semne de boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Rata de risc 0,87 0,83
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
9
semne de boală la
distanţă b
Rata de risc 0,94 0,93
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,285 0,2838
Durata de timp până la
apariţia recurenţeic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Rata de risc 0,79 0,74
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la
distanţăd 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Tumoră primară a
sânului contralateral 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Raportul riscurilor 0,59 0,47
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuire globalăe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Rata de risc 0,97 0,97
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima apariţie
a recurenţei loco- regionale, un neoplasm mamar contralateral nou apărut, recurenţă la distanţă sau d ecesul
( indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă
sau a dec esul ui ( indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -regionale,
a unui neoplasm mamar contralateral nou apărut, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului determinat de
neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
di stanţă sau decesul determinat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) pacientelor care au decedat.
La toţi pacienţi i precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxife n. Acest braţ de tratament a fost întrerupt
din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor
tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare .
10
Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi
care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într
-un studiu de fază a III -a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la
2579 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptor i hormonali pozitiv i în stadii
iniţiale, la care s- a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai
jos), trecerea la anastrozol d upă 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din
punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu continuarea
tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabe l 4 Criterii de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii
Numărul de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65(5,0) 93(7,3)
Rata de risc 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la
apariţia recurenţei
36(2,8) 66(5,1)
Rata de risc 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la distanţă
22(1,7) 41(3,2)
Rata de risc 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân
contralateral
7(0,5) 15(1,2)
Raportul riscurilor 0,46
IÎ 95% bilateral 1,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45(3,5)
Rata de risc 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au
beneficiat de tratament chirurgic al şi chimioterapie, precum şi o analiz ă combinată a studiilor ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut stabilit pentru femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar incipient cu receptori
hor monali pozitivi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
11
În studiul SABRE (St
udy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei
aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi
programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de
fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de
eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La
toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic, s -a
administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utiliz eze
anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar pacientele
din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38). Criteriul
principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală
după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca de nsitate minerală osoasă,
utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată
pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la
car e s- a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila
secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea
înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bisfosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în
stadiu incipient programate pentru tratamentul cu ana strozol.
Copii şi adolescenţi
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul
copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a
emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele
efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renun ţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu
anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune -Albri ght (vezi
pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă
între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu pl acebo în ceea ce priveşte parametrii de
creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau
viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor
t rataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o creştere a frecvenţei
fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol,
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo.
12
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă
între 2 -9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asoci at cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei
asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat
cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s -a
observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament,
comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Stud iul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11- 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu
anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat
cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s -a observat nicio diferenţă între numărul
pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a administrat anastrozol în doze
de 1 mg pe zi. Criteriul d e evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au
prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de
tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentul ui. După 6 luni, a fost observată o
scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat l a 28 fete (cu
vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) cărora li s -a administrat anastrozol.
Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea trat amentului cu
anastrozol 1 mg pe zi la pacienţi i cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s -a
bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi
rata de creştere.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic într e frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la
pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările st adiale Tanner, volumul mediu
ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de c reştere
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost
semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre -tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de
pre -tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Absorbţia anastrozolului este rapidă
şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele deter mină o uşoară
scădere a vitezei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea uşoară
a vitezei de absorbţie să conducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile
plasmatice la starea de echilibr u în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de anastrozol.
Aproximativ 90- 95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obţin după 7 zile
13
de
administrare zilnică şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi
că parametrii
farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post -menopauză
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteine le plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40- 50 de ore.
Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10% din
doză fiind excret ată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea
anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi în
principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit pre zent în plasmă, nu prezintă efectul de inhibare
al aromatazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent ( CL /F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic
la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată compa rativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu toate
acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică
au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii norma li din alte studii
clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe
termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale
concentraţiilor plas matice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Clearance- ul aparent (CL/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă
(RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastr ozolul este
eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în
timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse
între limitele concentraţ iilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pube rtate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi
eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance- ul anastrozolului a
fost mai mic la fete (3 -10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar e xpunerea a fost mai mare. La
fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea s iguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată .
Toxicitate acută
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută efectuate
la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul administrării pe
cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra -peritoneală. La câini, într -un
14
studiu de tox
icitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe
cale orală.
Toxicitate cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după
administrarea de doze repet ate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate pentru anastrozol
nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la
doze mici (1 mg/kg/zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg/zi; la şobolan 5 mg/kg/zi) au avut legătură, fie
cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s- au însoţit de
modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică efectu ate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen,
nici clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administ rate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au
fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în ti mp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă
numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de
împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o perioadă de 9 săptăm âni de
refacere fără tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în
cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg şi
zi . Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus. Acest efect
este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5 săptamâni de la
oprirea administrării acestuia.
Administrare a orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s -a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi zi
şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au
avut legătură cu efectel e farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse
în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi
care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Car cinogenitate
La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei neopla smelor
hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi doar la doze mari
(25 mg/kg/zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare
decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice şi se consideră că nu prezintă semni ficaţie clinică
pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La ş oarece, un studi u de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne
şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo- reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi
mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte specifice ale
inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
15
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K -30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E 572)
Talc
Film:
Hipromeloză 5c P (E 464)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazu l.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere d in PVC/Al.
Mărim ile de ambalaj: cuti e cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fa bricii Nr. 12 4, Cluj Napoca, România
16
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6222/2014/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autoriza ţiei Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Anastrozol Terapia 1 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine anastrozol 1 mg.
Excipient cu efect cunoscut : fiecare comprimat filmat conţine l actoză monohidrat 65 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, cu un diametru de aproximati v 6,6 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Anastrozol Terapia este indicat pentru :
Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru estrogen prezenţi la femei le afl ate
în post -menopauză.
Tratamentul adjuvant pent ru neoplasmul mamar invaziv precoce cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
f e meile aflate în post -menopauză.
Tratament adjuvant pentru neoplasmul mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen prezenţi, la
femeile aflate în post -menopauză, cărora li s-a administrat trata ment adjuvant cu tamoxifen timp de 2 până
la 3 ani.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Anastrozol Terapia pentru adulţi, inclusiv vârstnici este de un comprimat de 1 mg, o
dată pe zi.
La femeile aflate î n post-menopauză cu neoplasm mamar invaziv precoce, cu receptori pentru estrogen
prezenţi, durata recomandată a tratamentului endocrin adjuvant este de 5 ani.
2
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Anastrozol Terapia nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi din cauza datelor
insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4 şi 5.1)
Insuficienţă renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La
pacienţii cu insuficienţă renală severă administrarea de Anastrozol Terapia trebuie efectuată cu precauţie
(vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Este recomandată
precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderata pănă la severă (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Anastrozol Terapia trebuie administrat pe cale oralặ.
4.3 Contraindicaţii
Anastrozol Terapia este contraindicat la :
• Femeile gravide sau care alăptează.
• Pacientele cu hipersensibilitate cunoscută la anastrozol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la
pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Generale
Anastrozol Terapia nu trebuie utilizat la femeile aflate în pre -menopauză. Diagnosticul de menopauză
trebuie stabilit biochimic (hormon luteinizant [LH], hormon foliculostimulant [FSH] şi/sau concentraţiile
plasmatice ale estradiolului) la orice pacientă la care există incertitudini legate de statusul menopauzal. Nu
există date care să susţină utilizarea Anastrozol Terapia cu analogi LHRH.
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau terapii care conţin estrogen cu Anastrozol Terapia trebuie
evitată deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică. (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Efect asupra densităţii minerale osoase
Deoarece Anastrozol Terapia determină scăderea concentraţiei plasmatice de estrogeni, aceasta poate
provoca scă derea densităţii minerale osoase, cu posibila creştere consecutivă a riscului de fracturi (vezi
pct. 4.8).
La femeile cu osteoporoză sau care prezintă risc de osteoporoză, trebuie evaluată densitatea minerală
osoasă la începutul tratamentului şi apoi la intervale regulate. Terapia sau profilaxia osteoporozei trebuie
iniţiată corespunzător şi monitoriza tă cu atenţie. Utilizarea de tratamente specifice, de exemplu,
bi sfosfonaţi poate opri pierderile minerale osoase suplimentare cauzate de Anastrozol Terapia la femeile
aflate în postmenopauză şi trebuie luată în considerare (vezi pct. 4.8).
3
Insuficienţă hepatică
Anastrozol Terapia nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă hepatică
moderată sau severă. Expunerea la anastrozol poate fi crescută la subiecţii cu insuficienţă hepatică (vezi
pct. 5.2); administrarea de Anastrozol T erapia la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată şi severă
trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct.4.2). La aceste paciente, tratamentul trebuie să se bazeze pe
evaluarea raportului risc- beneficiu pentru fiecare caz în parte.
Insuficienţă renală
Anastrozol Terapia nu a fost investigat la pacientele cu neoplasm mamar cu insuficienţă renală severă.
Expunerea la anastrozol nu este crescută la subiecţii cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min, vezi
pct. 5.2); la pacientele cu insuficienţă renală severă, administrarea de Anastrozol Terapia trebuie efectuată
cu precauţie (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
Anastrozol Terapia nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi
eficacitatea tratamentului nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).
Anastrozol Terapia nu trebuie administrat la băieţii cu deficit de hormon de creştere în asociere la
tratamentul hormonal de creştere. În studiile clinice pivot, eficacitatea nu a fost demonstrată şi siguranţa
nu a fost stabilită (vezi pct. 5.1). Întrucât anastrozolul reduce valorile concentraţiilor plasmatice de
estradiol, Anastrozol Terapia nu trebuie utilizat la fetele cu deficit de hormon de creştere, în asociere la
tratamentul hormonal de creşt ere. Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi
adolescenţi.
Hipersensibilitate la lactoză
Acest medicament conţine lactoză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit
de lactază Lapp sau sindr om de malabsorbţie al glucoz ei-galactoz ei nu trebuie să utilizeze acest
medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Anastrozolul inhibă CYP 1A2, 2C8/9 şi 3A4, in vitro. Studiile clinice de interacţiune cu antipirină şi
walfarină au arătat că anastrozolul administrat la o doză de 1 mg nu inhibă semnificativ metabolizarea
antiprinei şi R - şi S - warfarinei evidenţiind faptul că este improbabil ca administrarea concomitentă de
anastrozol cu alte medicamente să producă inte racţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere
clinic mediate de către enzimele CYP.
Enzimele care mediază metabolizarea anastrozolului nu au fost identificate. Cimetidina, un inhibitor slab,
nespecific al enzimelor CYP, nu influenţează concen traţiile plasmatice ale anastrozolului. Efectul
inhibitorilor puternici ai CYP este necunoscut.
O revizuire a bazei de date referitoare la studiile clinice nu a evidenţiat dovezi de interacţiune clinică
semnificativă la pacienţii care au fost trataţi cu anastrozol, cărora li s-au administrat, de asemenea,
medicamente prescrise în mod curent. Nu au existat interacţiuni clinice semnificative cu bisfosfonaţii
(vezi pct. 5.1).
Administrarea concomitentă de tamoxifen sau de terapii care conţin estrogen cu anastrozol trebuie evitată
deoarece aceasta poate diminua acţiunea lor farmacologică (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4
4.6
Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcină
Nu există date privind utilizarea Anastrozol Terapia la gravide. Studiile la animale au evidenţi at toxicitate
asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Anastrozol Terapia este contraindicat în timpul sarcinii (vezi
pct. 4.3).
Alăptare
Nu există date privind utilizarea Anastrozol Terapia în timpul alăptării. Anastrozol Terapia este
contraindi cat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitate
Efectele Anastrozol Terapia asupra fertilităţii la om nu au fost studiate. Studiile la animale au evidenţiat
toxicitate asupra funcţiei de reproduc ere (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Anastrozol Terapia nu are sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a
folosi utilaje. Cu toate acestea, a fost raportată apariţia asteniei şi somnolenţei în cazul utilizării
A nastrozol Terapia şi este necesară precauţie în timpul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, atât
timp cât persistă aceste simptome.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul următor prezintă reacţiile adverse din studiile clinice, studiile de după punerea pe pi aţă sau
raportările spontane. Dacă nu se specifică altfel, frecvenţa următoarelor categorii a fost calculată pe baza
numărului de evenimente adverse raportate într -un studiu amplu de fază III, efectuat la 9366 de femei
aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar operabil cărora li s- a administrat tratament adjuvant timp de
5 ani ( Anastrozol Terapia , tamoxifen în monoterapie sau în asociere conform studiului ATAC )
Reacţiile adverse prezentate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, pe aparate, sist eme şi organe
(ASO). Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin fecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000 ) şi
foarte rare (<1/10000). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefalee, bufeuri, greaţă, erupţii
cutanate tranzitorii, artralgie, rigiditate articulară, artrită şi astenie.
Tabel 1 Reacţiile adverse în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă
Reacţiile adverse în funcţie de ASO şi frecvenţă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Hipercolesterolemie
Mai puţin frecvente Hipercalcemie (cu sau fără o creştere a
hormonului paratiroidian)
Tulburări ale sistemului
nervos
Foarte frecvente
Cefalee
Frecvente
Somnolenţă
Sindrom de tunel carpian*
Tulburări vasculare Foarte frecvente Bufeuri
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Greaţă
Frecvente Diaree
5
Vărsături
Tulburări hepatobiliare Frecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale fosfatazei alcaline ,
alaninaminotransferazei şi
aspartataminotransferazei
Mai puţin frecvente
Creşterea valorilor concentraţiilor
plasmatice ale gamma -GT şi bilirubinei
Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Foarte frecvente
Erupţii cutanate tranzitorii
Frecvente
Subţiere a firului de păr (alopecie)
Reacţii alergice
Mai puţin frecvente Urticarie
Rare Eritem polimorf
Reacţi e anafilactoid ă
Vasculită cutanată (incluzând unele
raportări de purpură Henoch-
Schönlein)**
Foarte rare
Sindrom Stevens-Johnson
Angioedem
Tulburări musculo-scheletice
şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente
Artralgie/redoare articulară
Artrită
Osteoporoză
Frecvente Dureri osoase
Mialgie
Mai puţin frecvente Tenosinovită digitală
Tulburări ale aparatului genital
şi ale sânului
Frecvente
Uscăciunea mucoasei vaginale
Sângerări vaginale***
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare
Foarte frecvente
Astenie
* Evenimentele de sindrom de tunel carpian au fost raportate în număr mai mare la pacientele la care s -a
administrat tratament cu anastrozol în studii clinice, comparativ cu pacientele cărora li s -a admini strat
tratament cu tamoxifen. Totuşi, majoritatea acestor evenimente a apărut la paciente care prezentau factori
de risc pentru apariţia acestei afecţiuni.
** Deoarece vasculita cutanată şi purpura Henoch- Schönlein nu au fost observate în studiul ATAC,
frecvenţa pentru aceste evenimente poate fi considerată ca ‘rară’(≥ 0,01% şi < 0,1%) bazându-se pe cea
mai ridicată valoare estimată.
*** Sângerările vaginale au fost raportate frecvent, în principal la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu
avansat în primele câteva săptămâni după trecerea de la terapia hormonală curent ă la tratamentul cu
An astrozol Terapia. Dacă sângerările persistă, trebuie luată în considerare evaluarea suplimentară.
Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse prespecificate din studiul ATAC după o
perioadă medie de urmărire de 68 de luni, indiferent de legătura cauzală, raportate la paciente în timpul
tratamentului din cadrul studiului şi timp de până la 14 zile după întreruperea tratamentului din cadrul
studiului.
Tabel 2 Evenimente adverse prespecificate din studiul ATAC
Evenimente adverse Anastrozol
(N=3092)
Tamoxifen
(N=3094)
6
Bufeuri 1104 (35,7%) 1264 (40,9%)
Artralgii/redoare a articulaţiilor 1100 (35,6%) 911 (29,4%)
Tulburări ale stării de dispoziţie 597 (19,3%) 554 (17,9%)
Fatigabilitate/astenie 575 (18,6%) 544 (17,6%)
Greaţă şi vărsături 393 (12,7%) 384 (12,4%)
Fracturi 315 (10,2%) 209 (6,8%)
Fracturi vertebrale, de şold sau articulaţie radio-
carpiană/Colles
133 (4,3%) 91 (2,9%)
Fracturi de articulaţie radio-carpiană/Colles 67 (2,2%) 50 (1,6%)
Fracturi de coloană vertebrală 43 (1,4%) 22 (0,7%)
Fracturi de şold 28 (0,9%) 26 (0,8%)
Cataractă 182 (5,9%) 213 (6,9%)
Sângerări vaginale 167 (5,4%) 317 (10,2%)
Boală cardiovasculară ischemică 127 (4,1%) 104 (3,4%)
Angină pectorală 71 (2,3%) 51 (1,6%)
Infarct miocardic 37 (1,2%) 34 (1,1%)
Tulburări coronariene 25 (0,8%) 23 (0,7%)
Ischemie miocardică 22 (0,7%) 14 (0,5%)
Scurgeri vaginale 109 (3,5%) 408 (13,2%)
Orice eveniment tromboembolic venos 87 (2,8%) 140 (4,5%)
Evenimente de tromboembolism venos profund,
incluzând embolism pulmonar (EP)
48 (1,6%) 74 (2,4%)
Evenimente cerebrovasculare ischemice 62 (2,0%) 88 (2,8%)
Cancer endometrial 4 (0,2%) 13 (0,6%)
După o monitorizare mediană de 68 de luni, au f ost înregistrate frecvenţe ale fracturilor la 22 din 1000 de
pacienţi -ani în grupul de tratament cu anastrozol şi la 15 din 1000 de pacienţi -ani în grupul de tratament
cu tamoxifen. Frecvenţa observată a fracturilor sub tratament cu anastrozol este similar ă cu valorile
raportate pentru grupul martor de femei de aceeaşi vârstă aflate în post -menopauză. Incidenţa osteoporozei
a fost de 10,5% la pacientele tratate cu anastrozol şi de 7,3% la pacientele trat ate cu tamoxifen.
Nu s -a stabilit dacă fre cvenţa cu care apăreau fracturile şi osteoporoza la pacientele sub tratament cu
anastrozol, în cadrul studiului ATAC, reflectă un efect protector al tamoxifenului, un efect specific al
anastrozolului sau ambe le variante.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
R aportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţi a Naţional ă a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478 – RO
Tel:+4 0757 117 259
Fax:+4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro.
7
4.9
Supradozaj
Ex perienţa clinică în caz de supradozaj accidental este limitată. În studiile la animale s -a demo nstrat că
anastrozolul prezintă toxicitate acută scăzut ă.
Studiile clinice au fost efect uate cu doze variabile de anastrozol, cu un maxim de 60 mg în doză unic ă
a dministrată la voluntari sănătoşi de sex masculin şi de maxim 10 mg pe zi la femei aflate în post -
menopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat; aceste doze au fost bine tolerate. Nu a fost stabilită
doza unică de anastrozol care determină apariţia unor simptome care pun viaţa în pericol. Nu există un
antidot specific pentru supradozaj şi tratamentul tr ebuie să fie simptomatic.
În abordarea terapeutică a supradozajului, trebuie luată în considerare posibilitatea să fi fost
administrate mai mu lte substanţe. Pot fi induse vărsăturile, dacă pacientul este conştient. Dializa poate fi
utilă, deoarece anastrozolul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Se r ecomandă iniţierea măsurilor generale de susţinere a funcţiilor vitale, car e includ monitorizarea
frecventă a semnelor vitale şi supr avegherea strictă a pacientului .
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori enzim atici, codul ATC : L02BG03
Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice
Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv. La femeile aflate în
post -menopauză, estradiolul este produs în principal prin conversia androstendionului în estronă prin
intermediul complexului enzimatic aromatază, la nivelul ţesuturilor periferice. În continuare, estrona este
convertită în estradiol. S -a demonstrat că scăderea concentraţiei plasmatice de estradiol produce un efect
benefic la femeile cu neoplasm mamar. La femeile aflate în post -menopauză, anastrozolul administrat în
doză zilnică de 1 mg a determinat supresia estradiolului cu un procent mai mare de 80%, utilizându- se un
test foarte sensibil.
Anastrozolul nu are activitate progestogenă, androgenică sau estrogenică.
Dozele ziln ice de anastrozol de până la 10 mg nu au niciun efect asupra secreţiei de cortizol sau de
aldosteron, măsurată înainte sau după testul standard de stimulare cu hormonul adenocorticotrop (ACTH).
De aceea, nu este necesară suplimentarea cu corticosteroizi.
Eficacitate a clinică şi siguranţ a
Neoplasm mamar în stadiu avansat
Terapie de primă linie la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Dou ă studii clinice controlate dublu -orb, cu profil asemănător (studiul 1033IL/0030 şi st udiul
1033IL/0027) au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea anastrozolului comparativ cu tamoxifenul ca
terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar l ocalizat în stadiu avansat cu receptori hormonali pozitivi
sau cu status necunoscut al receptorilo r sau pentru neoplasmul mamar metastazat la femeile aflate în
postmenopauză. Un total de 1021 de paciente au fost randomizate să utilizeze 1 mg anastrozol o dată pe zi
8
sau 20 de mg tamoxifen o dată pe zi. Criteriile de evaluare principale pentru ambele stu
dii au fost timpul
până la progresia tumorală, rata de răspuns tumoral obiectiv şi siguranţa .
Pentru criteriile de evaluare principale, studiul 1033IL/0030 a demonstrat că anastrozolul are un avantaj
statistic semnificativ comparativ cu tamoxifenul pentru timpul până la progresia tumorală, rata riscului
(RR) 1,42, intervalul de încredere (IÎ) 95% [1,11, 1,82], timpul mediu până la progresia tumorală 11,1
pentru anastrozol şi şi 5,6 luni pentru tamoxifen, p=0,006; ratele de răspuns tumoral obiectiv au fost
asemănătoare pentru anastrozol şi tamoxifen.
Studiul 1033IL/0027 a demonstrat că anastrozolul şi tamoxifenul au rate de răspuns tumoral obiectiv şi
timp până la progresia tumorală asemănătoare. Rezultatele pentru criteriile de evaluare secundare au
sprijinit rezultatele pentru criteriile de eficacitate principale. Au existat prea puţine decese în grupurile de
tratament din ambele studii pentru a trage concluzii despre diferenţele în ceea ce priveşte supravieţuirea
generală.
Terapi e de a doua linie la feme ile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat
Anastrozolul a fost studiat în două studii clinice controlate (Studiul 0004 şi Studiul 0005) la femeile aflate
în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, care au prezentat progresia bolii după terapia cu
tamoxifen administrată fie pentru neoplasm mamar în stadiu avansat, fie pentru neoplasm mamar în stadiu
incipient. Un total de 764 paciente au fost randomizate să utilizeze fie o doză unică de 1 mg sau 10 mg
anastr ozol, fie acetat de megestrol 40 mg de patru ori pe zi. Timpul până la progresie şi ratele de răspuns
obiectiv au fost criteriile principale de eficacitate. De asemenea, au fost calculate rata de boală stabilă
prelungită (mai mult de 24 de săptămâni), rata de progresie şi cea de supravieţuire. În ambele studii, nu au
existat diferenţe semnificative între braţele de tratament în ceea ce priveşte oricare dintre parametrii de
eficacitate .
Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori horm onali pozitivi
Într-un studiu extins de fază III realizat la 9366 de femei aflate în post -menopauză şi diagnosticate cu
neoplasm mamar operabil, tratate timp de 5 ani (vezi mai jos), s-a demonstrat că anastrozolul este statistic
superior terapiei cu tam oxifen în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără manifestări de boală. S -a
observat o amplitudine mai mare a beneficiului referitor la supravieţuirea fără manifestări de boală, în
favoarea anastrozolului faţă de tamoxifen pentru populaţia definită prospectiv ca având receptori
hormonali prezenţi.
Tabel 3 Rezumatul criteriilor finale de evaluare ale studiului ATAC: analiza la încheierea
tratamentului cu durata de 5 ani
Criterii finale de
evaluare a eficacităţii Număr de evenimente (frecvenţă )
Populaţie în intenţie de trat ament Status tumoral-prezenţa
receptorilor hormonali
Anastrozol
(N=3125)
Tamoxifen
(N=3116)
Anastrozol
(N=2618)
Tamoxifen
(N=2598)
Supravieţuire fără
semne de boală a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1)
Rata de risc 0,87 0,83
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,78 până la 0,97 0,73 până la 0,94
Valoarea p 0,0127 0,0049
Supravieţuire fără 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2)
9
semne de boală la
distanţă b
Rata de risc 0,94 0,93
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,83 până la 1,06 0,80 până la 1,07
Valoarea p 0,285 0,2838
Durata de timp până la
apariţia recurenţeic 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2)
Rata de risc 0,79 0,74
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,70 până la 0,90 0,64 până la 0,87
Valoarea p 0,0005 0,0002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la
distanţăd 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2)
Rata de risc 0,86 0,84
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,74 până la 0,99 0,70 până la 1,00
Valoarea p 0,0427 0,0559
Tumoră primară a
sânului contralateral 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1)
Raportul riscurilor 0,59 0,47
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,39 până la 0,89 0,30 până la 0,76
Valoarea p 0,0131 0,0018
Supravieţuire globalăe 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6)
Rata de risc 0,97 0,97
Intervalul de încredere
95 % bilateral 0,85 până la 1,12 0,83 până la 1,14
Valoarea p 0,7142 0,7339
a Supravieţuirea fără semne de boală include toate evenimentele recurente şi este definită ca prima apariţie
a recurenţei loco- regionale, un neoplasm mamar contralateral nou apărut, recurenţă la distanţă sau d ecesul
( indiferent de cauză).
b Supravieţuirea fără semne de boală la distanţă este definită ca prima apariţie a unei recurenţe la distanţă
sau a dec esul ui ( indiferent de cauză).
c Durata de timp până la apariţia recurenţei este definită ca prima apariţie a unei recurenţe loco -regionale,
a unui neoplasm mamar contralateral nou apărut, a unei recurenţe la distanţă sau a decesului determinat de
neoplasmul mamar.
d Durata de timp până la apariţia recurenţei la distanţă este definită ca prima apariţie a recurenţei la
di stanţă sau decesul determinat de neoplasmul mamar.
e Numărul (%) pacientelor care au decedat.
La toţi pacienţi i precum şi în cadrul grupului de pacienţi cu receptori hormonali pozitivi, în cazul
administrării concomitente a anastrozolului şi tamoxifenului, nu s -a demonstrat o eficacitate superioară
celei înregistrate în cazul administrării monoterapiei cu tamoxife n. Acest braţ de tratament a fost întrerupt
din studiu.
În analiza actualizată după o perioadă de urmărire medie de 10 ani, comparaţia pe termen lung a efectelor
tratamentului cu anastrozol faţă de tamoxifen s -a demonstrat a fi în concordanţă cu analizele anterioare .
10
Tratament adjuvant al neoplasmului mamar invaziv precoce la pacientele cu receptori hormonali pozitivi
care urmează tratament adjuvant cu tamoxifen
Într
-un studiu de fază a III -a [Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG 8)] efectuat la
2579 de femei aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar cu receptor i hormonali pozitiv i în stadii
iniţiale, la care s- a practicat intervenţie chirurgicală cu sau fără radioterapie şi fără chimioterapie (vezi mai
jos), trecerea la anastrozol d upă 2 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a avut rezultate superioare din
punct de vedere statistic în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală comparativ cu continuarea
tratamentului cu tamoxifen, după o urmărire mediană de 24 de luni.
Tabe l 4 Criterii de evaluare ale studiului ABCSG 8 şi rezultate
Criterii finale de evaluare a
eficacităţii
Numărul de evenimente (frecvenţă)
Anastrozol
(N=1297)
Tamoxifen
(N=1282)
Supravieţuirea fără semne de
boală
65(5,0) 93(7,3)
Rata de risc 0,67
IÎ 95% bilateral 0,49 până la 0,92
Valoarea p 0,014
Durata de timp până la
apariţia recurenţei
36(2,8) 66(5,1)
Rata de risc 0,53
IÎ 95% bilateral 0,35 până la 0,79
Valoarea p 0,002
Durata de timp până la
apariţia recurenţei la distanţă
22(1,7) 41(3,2)
Rata de risc 0,52
IÎ 95% bilateral 0,31 până la 0,88
Valoarea p 0,015
Cancer nou de sân
contralateral
7(0,5) 15(1,2)
Raportul riscurilor 0,46
IÎ 95% bilateral 1,19 până la 1,13
Valoarea p 0,090
Supravieţuirea globală 43(3,3) 45(3,5)
Rata de risc 0,96
IÎ 95% bilateral 0,63 până la 1,46
Valoarea p 0,840
Alte două studii similare (GABG/ARNO 95 şi ITA), unul dintre ele cuprinzând paciente care au
beneficiat de tratament chirurgic al şi chimioterapie, precum şi o analiz ă combinată a studiilor ABCSG 8 şi
GABG/ARNO 95 au susţinut aceste rezultate.
Profilul de siguranţă al anastrozolului în aceste 3 studii a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă
cunoscut stabilit pentru femeile aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar incipient cu receptori
hor monali pozitivi.
Densitate minerală osoasă (DMO)
11
În studiul SABRE (St
udy of Anastrozole with the Biphosphonate Risendronate) de fază III/IV, 234 femei
aflate în post -menopauză cu neoplasm mamar în stadiu incipient şi receptori hormonali pozitivi şi
programate pentru tratament cu anastrozol 1 mg pe zi, au fost randomizate în funcţie de riscul existent de
fractură din cauza fragilităţii osoase în: risc mic, risc moderat şi risc mare. Parametrul principal de
eficacitate a fost evaluarea densităţii osoase la nivelul coloanei vertebrale utilizând scanarea DEXA. La
toate pacientele s- a administrat tratament cu vitamina D şi calciu. La pacientele cu risc mic, s -a
administrat doar anastrozol (N=42), cele din grupul cu risc moderat au fost randomizate să utiliz eze
anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe săptămână (N=77) sau anastrozol şi placebo (N=77) iar pacientele
din grupul cu risc mare au utilizat anastrozol şi risedronat 35 mg o dată pe saptamană (N=38). Criteriul
principal de evaluare a fost modificarea DMO la 12 luni comparativ cu valoarea de la înrolarea în studiu.
La pacientele care prezentau deja risc de fractură prin fragilitate moderat până la mare, analiza principală
după 12 luni nu a evidenţiat o scadere a densităţii masei osoase (evaluată ca de nsitate minerală osoasă,
utilizând scanarea DEXA) prin utilizarea de anastrozol 1 mg pe zi în asociere cu risedronat 35 mg o dată
pe săptămână.
Suplimentar, scăderea densităţii minerale osoase nu a fost statistic semnificativă în grupul cu risc mic, la
car e s- a administrat în monoterapie anastrozol 1 mg pe zi. Aceste concluzii au fost reflectate în variabila
secundară de eficacitate a modificării a DMO totale la nivelul şoldului la 12 luni comparativ cu valoarea
înregistrată la înrolarea în studiu.
Acest studiu furnizează dovezi că utilizarea bisfosfonaţilor poate fi luată în considerare în abordarea
terapeutică a posibilei pierderi minerale osoase la femeile aflate în postmenopauză cu neoplasm mamar în
stadiu incipient programate pentru tratamentul cu ana strozol.
Copii şi adolescenţi
Anastrozol nu este indicat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi. Eficacitatea nu a fost stabilită în cazul
copiilor şi adolescenţilor incluşi în studii (vezi mai jos). Numărul copiilor trataţi a fost prea mic pentru a
emite o concluzie fermă privind siguranţa tratamentului. Nu sunt disponibile date privind potenţialele
efecte pe termen lung ale tratamentului cu anastrozol la copii şi adolescenţi (vezi, de asemenea, pct. 5.3).
Agenţia Europeană a Medicamentului a renun ţat la obligativitatea de a prezenta rezultate ale studiilor cu
anastrozol la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi cu statură mică, determinată de
deficitului de hormon de creştere (DHC), testotoxicoză, ginecomastie şi sindrom McCune -Albri ght (vezi
pct 4.2).
Statură mică din cauza deficitului de hormon de creştere
Un studiu multicentric, dublu -orb, randomizat, a evaluat 52 de băieţi aflaţi la pubertate (cu vârsta cuprinsă
între 11- 16 ani inclusiv) cu DHC la care s -au administrat pentru o perioadă de 12 până la 36 de luni
anastrozol 1 mg pe zi sau placebo în asociere cu hormon de creştere. Numai 14 subiecţi trataţi cu
anastrozol au terminat cele 36 de luni de tratament.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic comparativ cu pl acebo în ceea ce priveşte parametrii de
creştere privind înălţimea predictivă la adult, înălţime, scorul deviaţiei standard pentru înălţime (SDS) sau
viteza de creştere în înălţime. Nu sunt disponibile date finale privind înălţimea. Deşi numărul copiilor
t rataţi a fost prea mic pentru a emite concluzii ferme privind siguranţa, s -a observat o creştere a frecvenţei
fracturilor şi o tendinţă către reducerea densităţii minerale osoase în grupul tratat cu anastrozol,
comparativ cu grupul la care s- a administrat placebo.
12
Testotoxicoză
Un studiu deschis, multicentric, fără comparator a evaluat 14 pacienţi de sex masculin (cu vârsta cuprinsă
între 2 -9 ani) cu pubertate precoce familială limitată la bărbaţi, denumită şi testotoxicoză, trataţi cu
anastrozol asoci at cu bicalutamidă. Criteriul principal a fost evaluarea eficacităţii şi siguranţei acestei
asocieri de medicamente pe o perioadă de 12 luni. Treisprezece dintre cei 14 pacienţi înrolaţi au terminat
cele 12 luni de tratament asociat (un pacient nu a mai putut fi evaluat în perioada de urmărire). Nu s -a
observat o diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte rata de creştere după 12 luni de tratament,
comparativ cu rata de creştere pe perioada de 6 luni care a precedat intrarea în studiu.
Ginecomastie
Stud iul 0006 randomizat, dublu- orb, multi-centric, a evaluat 82 de băieţi în perioada de pubertate (cu
vârsta cuprinsă între 11- 18 ani inclusiv) cu ginecomastie diagnosticată de mai mult de 12 luni, trataţi cu
anastrozol 1 mg pe zi sau la care s- a administrat placebo pe o perioadă de până la 6 luni. Între grupul tratat
cu anastrozol 1 mg şi grupul la care s -a administrat placebo nu s -a observat nicio diferenţă între numărul
pacienţilor care au prezentat o scădere ≥ 50% a volumului total al sânului după 6 luni de tratament.
Studiul 0001 a fost un studiu de farmacocinetică deschis, cu doze repetate, în cadrul căruia la 36 băieţi
aflaţi la pubertate cu ginecomastie diagnosticată de mai puţin de 12 luni s -a administrat anastrozol în doze
de 1 mg pe zi. Criteriul d e evaluare secundar a fost acela de a determina proporţia pacienţilor care au
prezentat reducerea volumului ginecomastiei ambilor sâni cu cel puţin 50% între ziua 1 şi după 6 luni de
tratament, precum şi tolerabilitatea pacientului şi siguranţa tratamentul ui. După 6 luni, a fost observată o
scădere cu mai mult de 50% a volumului total al sânului la 56% (20/36) dintre băieţi.
Sindromul McCune Albright (SMA)
Studiul 0046 a fost un studiu internaţional, multi -centric, deschis, de tip explorator, efectuat l a 28 fete (cu
vârstă cuprinsă între 2 ≤ 10 ani) cu sindrom McCune -Albright (SMA) cărora li s -a administrat anastrozol.
Criteriul principal de evaluare a fost acela de a monitoriza siguranţa şi eficacitatea trat amentului cu
anastrozol 1 mg pe zi la pacienţi i cu sindrom McCune-Albright (SMA). Eficacitatea tratamentului s -a
bazat pe proporţia pacienţilor care au îndeplinit criteriile referitoare la sângerări vaginale, vârsta osoasă şi
rata de creştere.
Nu s -a observat o diferenţă semnificativă statistic într e frecvenţa zilelor cu sângerări vaginale aflate la
pacientele tratate. Nu a existat o diferenţă statistică între modificările st adiale Tanner, volumul mediu
ovarian şi volumul mediu uterin. Nu s -au observat diferenţe semnificative statistic ale ratei de c reştere
osoase în timpul tratamentului, comparativ cu valoarea iniţială. Rata de creştere (cm/an) a fost
semnificativ redusă (p<0,05) din perioada de pre -tratament la luna 0 până la luna 12, şi din perioada de
pre -tratament până la următoarele 6 luni (luna 7 până la luna 12).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia
Absorbţia anastrozolului este rapidă
şi concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse de obicei în
următoarele două ore după administrare (în condiţii de repaus alimentar). Alimentele deter mină o uşoară
scădere a vitezei de absorbţie, dar nu şi a gradului de absorbţie. Nu este de aşteptat ca modificarea uşoară
a vitezei de absorbţie să conducă la un efect semnificativ clinic în ceea ce priveşte concentraţiile
plasmatice la starea de echilibr u în timpul administrării o dată pe zi a comprimatelor de anastrozol.
Aproximativ 90- 95% din concentraţiile plasmatice de anastrozol la starea de echilibru se obţin după 7 zile
13
de
administrare zilnică şi acumularea este de 3 până la 4 ori. Nu există dovezi
că parametrii
farmacocinetici ai anastrozolului ar fi dependenţi de timp sau de doză.
Farmacocinetica anastrozolului este independentă de vârstă la femeile aflate în post -menopauză
Distribuţie
Anastrozolul se leagă doar în proporţie de 40% de proteine le plasmatice.
Eliminare
Anastrozolul este eliminat lent, având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 40- 50 de ore.
Anastrozolul este metabolizat în proporţie mare la femeile aflate la post -menopauză, mai puţin de 10% din
doză fiind excret ată nemodificată în urină în următoarele 72 de ore de la administrare. Metabolizarea
anastrozolului are loc prin N -dealchilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare. Metaboliţii sunt excretaţi în
principal pe cale urinară. Triazolul, principalul metabolit pre zent în plasmă, nu prezintă efectul de inhibare
al aromatazei.
Insuficienţă renală sau hepatică
Clearance- ul aparent ( CL /F) al anastrozolului, după administrare orală a fost cu aproximativ 30% mai mic
la voluntarii cu ciroză hepatică stabilizată compa rativ cu lotul de control (Studiul 1033IL/0014). Cu toate
acestea, valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului înregistrate la voluntarii cu ciroză hepatică
au fost cuprinse în intervalul de valori ale concentraţiilor observat la subiecţii norma li din alte studii
clinice. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în timpul studiilor de eficacitate pe
termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au fost cuprinse în intervalul de valori ale
concentraţiilor plas matice observat la pacienţii fără insuficienţă hepatică.
Clearance- ul aparent (CL/F) al anastrozolului nu a fost modificat la voluntarii cu insuficienţă renală severă
(RFG <30 ml/min) în studiul 1033IL/0018, ceea ce este în concordanţă cu faptul că anastr ozolul este
eliminat în principal prin metabolizare. Valorile concentraţiilor plasmatice ale anastrozolului observate în
timpul studiilor de eficacitate pe termen lung efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală au fost cuprinse
între limitele concentraţ iilor plasmatice observate la pacienţii fără insuficienţă renală. La pacienţii cu
insuficienţă renală severă, administrarea anastrozolului trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct 4.2 şi 4.4)
Copii şi adolescenţi
La băieţi cu ginecomastie aflaţi la pube rtate (10-17 ani), anastozolul a fost absorbit rapid, larg distribuit şi
eliminat lent cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 zile. Clearance- ul anastrozolului a
fost mai mic la fete (3 -10 ani) comparativ cu băieţii de vârstă mai mare iar e xpunerea a fost mai mare. La
fete, anastrozolul a fost larg distribuit şi eliminat lent.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non -clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea s iguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,
carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere pentru populaţia indicată .
Toxicitate acută
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. În studiile de toxicitate acută efectuate
la rozătoare, doza letală mediană de anastrozol a fost mai mare de 100 mg/kg şi zi în cazul administrării pe
cale orală şi mai mare de 50 mg/kg şi zi în cazul administrării pe cale intra -peritoneală. La câini, într -un
14
studiu de tox
icitate acută, doza letală mediană a fost mai mare de 45 mg/kg şi zi în cazul administrării pe
cale orală.
Toxicitate cronică
În studiile la animale, toxicitatea a fost observată doar la doze mari. Studiile de toxicitate după
administrarea de doze repet ate s-au efectuat la şobolani şi câini. În studiile de toxicitate pentru anastrozol
nu s -a putut stabili doza maximă fără reacţii adverse, dar acele reacţii adverse care au fost observate la
doze mici (1 mg/kg/zi) şi la doze medii (la câine 3 mg/kg/zi; la şobolan 5 mg/kg/zi) au avut legătură, fie
cu proprietăţile farmacologice, fie cu cele inductoare enzimatice ale anastrozolului şi nu s- au însoţit de
modificări toxice sau degenerative semnificative.
Mutagenicitate
Studiile de toxicologie genetică efectu ate cu anastrozol evidenţiază faptul că acesta nu este nici mutagen,
nici clastogen.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Într -un studiu de fertilitate, şobolani masculi recent înţărcaţi au fost trataţi cu doze de 50 sau 400 mg/l
anastrozol administ rate oral prin intermediul apei de băut, timp de 10 săptămâni. Concentraţiile plasmatice
medii măsurate au fost de 44,4 (± 14,7) ng/ml, respectiv 165 (±90) ng/ml. Indicatorii de împerechere au
fost influenţaţi în mod nociv în ambele grupuri de dozaj, în ti mp ce o reducere a fertilităţii a fost evidentă
numai în cazul administrării dozei de 400 mg/l. Reducerea a fost tranzitorie, pentru că toţi parametrii de
împerechere şi fertilitate au fost similari cu cei ai grupului de control după o perioadă de 9 săptăm âni de
refacere fără tratament.
Administrarea orală a anastrazolului la femelele de şobolan a dus la o creştere a incidenţei infertilităţii în
cazul administrării dozei de 1 mg/kg şi zi iar nidarea a scăzut în cazul administrării dozei de 0,2 mg/kg şi
zi . Aceste efecte au aparut la doze clinic semnificative. Un efect la oameni nu poate fi exclus. Acest efect
este în legătura cu farmacocinetica medicamentului şi a fost complet reversibil după 5 săptamâni de la
oprirea administrării acestuia.
Administrare a orală a anastrozolului la femelele de şobolan şi iepure gestante nu au provocat efecte
teratogene la doze de maxim 1,0 respectiv, 0,2 mg/kg şi zi. Efectele observate (mărirea placentei la
şobolan şi avorturi la iepure) au avut legătură cu farmacologia substanţei active.
Supravieţuirea puilor abia fătaţi la şobolanii la care s -a administrat anastrozol în doze de 0,02 mg/kg şi zi
şi mai mari (din ziua 17 de sarcină şi până în ziua 22 postpartum) a fost compromisă. Aceste efecte au
avut legătură cu efectel e farmacologice ale substanţei active asupra naşterii. Nu au existat reacţii adverse
în ceea ce priveşte comportamentul sau performanţele reproductive ale primei generaţii de descendenţi
care să poată fi atribuite tratamentului cu anastrozol la mamă.
Car cinogenitate
La şobolani, un studiu de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la o creştere a incidenţei neopla smelor
hepatice şi a polipilor uterini stromali la femele şi a adenoamelor tiroidiene la masculi doar la doze mari
(25 mg/kg/zi). Aceste modificări au apărut la o doză care reprezintă o expunere de 100 de ori mai mare
decât cea înregistrată la om în cazul dozelor terapeutice şi se consideră că nu prezintă semni ficaţie clinică
pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
La ş oarece, un studi u de oncogenicitate cu durată de doi ani, a dus la apariţia de tumori ovariene benigne
şi la modificarea incidenţei neoplasmelor limfo- reticulare (mai puţine sarcoame histiocitare la femele şi
mai multe decese ca urmare a limfoamelor). Aceste modificări se consideră că sunt efecte specifice ale
inhibării aromatazei la şoarece şi nu sunt semnificative clinic pentru tratamentul pacienţilor cu anastrozol.
15
6.
PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu :
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb
Povidonă K -30
Celuloză microcristalină pH 102
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu (E 572)
Talc
Film:
Hipromeloză 5c P (E 464)
Macrogol 400
Dioxid de titan (E 171)
Talc
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazu l.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
B listere d in PVC/Al.
Mărim ile de ambalaj: cuti e cu 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 şi 300 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia S.A.
Str. Fa bricii Nr. 12 4, Cluj Napoca, România
16
8.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6222/2014/01 -08
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
R eînnoir ea autoriza ţiei Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
