ACICLOVIR LAROPHARM 200 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aciclovir Laropharm 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine aciclovir 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 209 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de formă cilindrică, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aciclovir Laropharm 200 mg comprimate este indicat pentru:
- tratamentul infecţiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitală) primare sau
recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS);
- prevenirea infecţiilor recurente determinate de VHS la pacienţi imunocompetenţi;
- prevenirea infecţiilor determinate de VHS la pacienţi imunodeprimaţi;
- tratamentul infecţiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ).
4.2 Doze şi mod de administrare
La pacienţii trataţi cu doze mari de aciclovir trebuie asigurată o hidratare adecvată.
Adulţi
Tratamentul infecţiilor determinate de VHS
Doza uzuală este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 4
ore, cu pauză în timpul nopţii. Durata tratamentului este de 5 zile; în infecţiile severe, tratamentul
poate fi prelungit.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau pacienţilor
cu malabsorbţie, doza pentru o administrare poate fi crescută până la 400 mg aciclovir sau, alternativ,
se poate lua în considerare tratamentul intravenos.
2
Pentru infecţiile primare, tratamentul trebuie început cât mai repede posibil după apariţia infecţiei; în
cazul infecţiilor recurente, se recomandă iniţierea tratamentului la primele semne sau simptome de
infecţie.
Prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii imunocompetenţi
Doza recomandată este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ
6 ore.
Mulţi pacienţi răspund favorabil la un regim de 400 mg aciclovir, administrat oral de 2 ori pe zi, la
intervale de aproximativ 12 ore.
Scăderea treptată a dozei la 200 mg aciclovir, administrat de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8
ore sau chiar de 2 ori pe zi, o dată la 12 ore, poate fi eficace.
Unii pacienţi pot dezvolta infecţii în timpul tratamentului cu doze zilnice de 800 mg aciclovir.
Tratamentul trebuie întrerupt periodic la intervale de 6-12 luni pentru a evalua eventualele modificări
ale sensibilităţii virale.
Prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii imunodeprimaţi
Doza recomandată este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ
6 ore.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau al celor cu
malabsorbţie, doza pentru o administrare poate fi crescută până la 400 mg aciclovir sau, alternativ,
poate fi luat în considerare tratamentul intravenos.
Durata tratamentului preventiv se stabileşte în funcţie de perioada în care pacientul este supus riscului
de infecţie.
Tratamentul infecţiilor cu virusul varicelo-zosterian (VVZ)
Doza recomandată este de 800 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de 4 ore, cu
pauză în timpul nopţii. Durata tratamentului este de 7 zile.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau al celor cu
malabsorbţie, poate fi luat în considerare tratamentul intravenos.
Tratamentul trebuie început cât mai rapid posibil după apariţia infecţiei. Tratamentul are rezultate
optime dacă este iniţiat imediat după apariţia erupţiei. Tratamentul varicelei la pacienţii
imunocompetenţi trebuie început în decurs de 24 de ore de la apariţia erupţiei.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul infecţiilor determinate de VHS şi prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii
imunodeprimaţi
Copii cu vârsta de 2 ani şi peste: doza este egală cu cea recomandată la adulţi;
Copii cu vârsta sub 2 ani: doza recomandată este jumătate din doza pentru adulţi.
Tratamentul varicelei
Copii cu vârsta de 6 ani şi peste: 800 mg aciclovir, de 4 ori pe zi;
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani: 400 mg aciclovir, de 4 ori pe zi;
Copii cu vârsta sub 2 ani: 200 mg aciclovir, de 4 ori pe zi.
Doza poate fi calculată, mai exact, în funcţie de greutatea corporală: 20 mg aciclovir/kg (fără a depăşi
800 mg), administrat oral de 4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 5 zile.
Nu sunt disponibile date privind tratamentul infecţiilor cu VHS şi al herpesului zoster la copii
imunocompetenţi.
Vârstnici
3
La vârstnici trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei insuficienţei renale, iar doza trebuie
ajustată corespunzător (vezi “Insuficienţă renală” mai jos).
Insuficienţă renală
Este necesară prudenţă în cazul administrării aciclovirului la pacienţii cu insuficienţă renală. Trebuie
asigurată o hidratate adecvată.
Pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor cu VHS la pacienţii cu insuficienţă renală, dozele orale
recomandate la pacienţii cu funcţie renală normală nu duc la acumularea aciclovirului peste
concentraţia de siguranţă stabilită pentru injectarea intravenoasă. Cu toate acestea, pentru pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) se recomandă reducerea dozelor orale
la 200 mg aciclovir, de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor cu VVZ la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 10 ml/min) este necesară reducerea dozelor orale la 800 mg aciclovir, de
două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance-ul creatininei între 10-25 ml/min) este necesară reducerea dozelor orale la
800 mg aciclovir, de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la aciclovir, valaciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece aciclovirul este eliminat pe cale renală, dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie
reduse (vezi pct. 4.2). Deoarece pacienţii vârstnici pot avea o funcţie renală redusă, trebuie luată în
considerare necesitatea reducerii dozelor la această categorie de pacienţi. Atât pacienţii vârstnici, cât
şi cei cu insuficienţă renală, prezintă un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse neurologice şi
trebuie atent monitorizaţi pentru evidenţierea acestor reacţii. În cazurile raportate, aceste reacţii au
fost, în general, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Datele din studii clinice existente în prezent nu sunt suficiente pentru a concluziona că tratamentul cu
aciclovir reduce incidenţa complicaţiilor asociate varicelei la pacienţii imunocompromişi.
La câţiva pacienţi imunocompromişi, la administrarea îndelungată sau în cure repetate, a fost
observată apariţia unor tulpini virale rezistente la aciclovir.
Trebuie menţinut un aport hidric corespunzător în cazul pacienţilor cărora li se administrează doze
mari de aciclovir (de exemplu, în cazul tratamentului infecţiei cu virusul varicelo-zosterian, când doza
zilnică este de 4 g).
Toţi pacienţii trebuie instruiţi cum să evite transmiterea virusului, mai ales în prezenţa unor leziuni
active.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.
Aciclovirul este eliminat, în principal, sub formă nemodificată în urină, prin secreţie tubulară renală
activă. Orice medicament care se elimină prin acelaşi mecanism, administrat concomitent, , poate
creşte concentraţia plasmatică a aciclovirului. Prin acest mecanism, probenecidul şi cimetidina cresc
aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a aciclovirului şi reduc clearance-
ul renal al acestuia. La administrarea concomitentă a aciclovirului cu micofenolat mofetil
(medicament imunosupresor utilizat de pacienţii care au suferit un transplant), s-a observat creşterea
ASC a aciclovirului şi a metabolitului inactiv al micofenolat m
ofetil. Totuşi, nu este necesară
ajustarea dozelor, datorită indicelui terapeutic mare al aciclovirului.
Studiile efectuate nu au evidenţiat modificări aparente în farmacocinetica aciclovirului sau
zidovudinei
când au fost administrate concomitent la pacienţii infectaţi cu HIV.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
În studiile convenţionale la animale nu s-au observat efecte embriotoxice sau teratogene (vezi pct.
5.3).
După punerea pe piaţă, monitorizarea femeilor gravide tratate cu aciclovir a evidenţiat efectele tuturor
formulărilor.
Anomaliile la naştere observate la subiecţii expuşi la aciclovir nu au dovedit trăsături comune sau
unice care să sugereze o aceeaşi cauză.
Administrarea aciclovirului va fi luată în considerare numai când potenţialele beneficii terapeutice
materne depăşesc posibilitatea apariţiei unor riscuri la făt.
Alăptarea
După administrarea orală de doze de 200 mg, de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat în laptele
matern în concentraţii de 0,6-4,1 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Aceste
concentraţii pot expune sugarii la doze de aciclovir de până la 0,3 mg/kg şi zi. Prin urmare, se
recomandă prudenţă când aciclovirul este administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele aciclovirului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje, însă trebuie luate în considerare posibilele reacţii adverse (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a utilizat următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie.
Tulburări psihice
Foarte rare: halucinaţii, simptome psihotice.
Evenimentele de mai sus sunt în general reversibile şi au fost raportate, de regulă, la pacienţii cu
insuficienţă renală sau care prezentau alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli.
Foarte rare: agitaţie, confuzie, tremor, ataxie, disartrie, convulsii, somnolenţă, encefalopatie, comă.
Evenimentele de mai sus sunt în general reversibile, şi au fost raportate, de regulă, la pacienţii cu
insuficienţă renală sau care prezentau alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: dispnee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.
Tulburări hepatobiliare
5
Rare: creştere reversibilă a bilirubinemiei şi a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: hepatită şi icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilizare).
Mai puţin frecvente: urticarie, alopecie difuză accelerată. Alopecia difuză accelerată a fost asociată cu
o largă varietate de afecţiuni şi medicamente, relaţia cu tratamentul cu aciclovir fiind incertă.
Rare: angioedem.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: creştere a valorilor ureei sanguine şi creatininemiei.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, febră.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie Aciclovirul este absorbit numai parţial din tractul gastro-intestinal. Nu au fost
evidenţiate efecte toxice la pacienţii care au ingerat doze unice de până la 20 g aciclovir. Accidental,
supradozajul repetat al
aciclovirului administrat oral, timp de mai multe zile, a fost asociat cu tulburări gastro-intestinale (de
exemplu, greaţă şi vărsături) şi tulburări neurologice (de exemplu, cefalee şi confuzie).
Supradozajul aciclovirului administrat intravenos a determinat creşterea creatininemiei, ureei
sanguine şi, ulterior, insuficienţă renală. Au fost descrise efecte neurologice, inclusiv confuzie,
halucinaţii, agitaţie, convulsii şi comă.
Abordare terapeutică
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate. Hemodializa creşte
semnificativ eliminarea aciclovirului din sânge, putând fi utilă în cazul supradozajului simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi
nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul ATC: J05AB01.
Aciclovirul este un medicament antiviral cu activitate inhibitorie in vivo şi in vitro asupra virusurilor
herpetice umane, incluzând virusul herpes simplex tip 1 şi 2 (VHS) şi virusul varicelo-zosterian
(VVZ).
În culturile celulare, aciclovirul are cea mai intensă activitate împotriva VHS-1, urmat (în ordinea
6
descrescătoare a activitaţii) de VHS-2 şi VVZ.
Activitatea inhibitorie a aciclovirului în cazul VHS-1, VHS-2, VVZ are o selectivitate mare. Enzima
timidin-kinaza (TK) a celulelor normale, neinfectate, nu utilizează efectiv aciclovirul ca substrat,
astfel
încât toxicitatea la mamifere asupra celulelor gazdă este mică; TK codificată de VHS şi VVZ
converteşte aciclovirul în aciclovir monofosfat, un analog nucleozidic care va fi ulterior convertit la
difosfat şi, în final, la trifosfat, de către enzimele celulare. Aciclovirul trifosfat interferă cu ADN -
polimeraza virală şi inhibă replicarea ADN-ului viral, producând terminarea sintezei lanţului după
încorporarea sa în ADN-ul viral.
Administrarea prelungită sau repetată de aciclovir la persoanele cu imunodeficienţă severă poate
determina selectarea unor tulpini virale cu sensibilitate redusă şi, consecutiv, absenţa raspunsului la
continuarea tratamentului.
Au fost raportate tulpini cu TK virală sau ADN - polimerază virală modificate. In vitro, expunerea
unor tulpini de VHS la aciclovir poate duce la apariţia rezistenţei. Relaţia dintre sensibilitatea
tulpinilor de VHS, determinată in vitro, şi răspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aciclovirul este absorbit numai parţial din intestin. După administrarea unor doze de 200 mg, la
intervale de 4 ore, concentraţia plasmatică maximă (C
max) a fost de 3,1 micromol (0,7 µg/ml), iar
concentraţia plasmatică minimă corespunzătoare (C
min) a fost de 1,8 micromol (0,4 µg/ml). După
administrarea unor doze de 400 mg, respectiv 800 mg, la intervale de 4 ore, valoarea
C
max a fost de
5,3 micromol (1,2 µg/ml), respectiv 8 micromol (1,8 µg/ml), iar valoarea C
min a fost de 2,7 micromol
(0,6 µg/ml), respectiv 4 micromol (0,9 µg/ml).
La adulţi, după administrarea perfuzabilă timp de 1 oră a 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg şi 15 mg/kg,
C
max la starea de echilibru a fost de 22,7 micromol (5,1 µg/ml), 43,6 micromol (9,8 µg/ml), 92
micromol (20,7 µg/ml), respectiv 105 micromol (23,6 µg/ml). La starea de echilibru, C
min
corespunzătoare după 7 ore a fost de 2,2 micromol (0,5 µg/ml), 3,1 micromol (0,7 µg/ml), 10,2
micromol (2,3 µg/ml), respectiv 8,8 micromol (2,0 µg/ml). La copii cu vârsta peste 1 an au fost
observate valori similare ale C
max şi Cmin la starea de echilibru atunci când doza de 250 mg/m2 a fost
înlocuită cu 5 mg/kg, iar doza de 500 mg/m2 a fost înlocuită cu 10 mg/kg. La nou-născuţii şi sugarii
(cu vârsta între 0-3 luni) trataţi cu doze de 10 mg/kg administrate în perfuzii intravenoase cu durata de
1 oră, la intervale de 8 ore, C
max la starea de echilibru a fost de 61,2 micromol (13,8 µg/ml), iar Cmin a
fost de 10,1 micromol (2,3 µg/ml).
Distribuţie
Concentraţia realizată în lichidul cefalorahidian reprezintă aproximativ 50% din concentraţia
plasmatică corespunzătoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ mică (9-33%) şi nu se
aşteaptă interacţiuni medicamentoase care să implice deplasarea de pe situsurile de legare.
Eliminare
La adulţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a aciclovirului după administrare
intravenoasă este în medie de 2,9 ore. Cea mai mare parte este excretată renal sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal al aciclovirului este substanţial mai mare decât clearance-ul creatininei, indicând
faptul că la eliminarea renală a medicamentului, pe lângă filtrarea glomerulară, contribuie şi secreţia
tubulară.
9-carboximetoxi-metilguanina este singurul metabolit important al aciclovirului şi reprezintă
aproximativ 10-15% din doza administrată, regăsită în urină. Când aciclovirul este administrat la o oră
după 1 g de probenecid, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi ASC cresc cu 18%,
respectiv 40%.
7
La nou-născuţi şi sugari (cu vârsta între 0-3 luni), trataţi cu doze de 10 mg/kg, administrate în perfuzie
cu durata de o oră, la intervale de 8 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost în
medie de 3,8 ore.
Grupuri speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, timpul de înjumătaţire plasmatică prin eliminare a fost în
medie de 19,5 ore. În timpul hemodializei, timpul de înjumătăţire plasmatică al aciclovirului a fost în
medie de 5,7 ore. Concentraţia plasmatică a aciclovirului scade cu aproximativ 60% în timpul dializei.
La vârstnici, clearance-ul total scade odată cu vârsta, asociat cu scăderea clearance-ului creatininei,
deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este puţin influenţat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
Rezultatele unei game largi de teste de mutagenitate in vitro şi in vivo au indicat faptul că aciclovirul
nu prezintă risc mutagen la om.
Carcinogenitate
Studii pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece nu au evidenţiat efecte carcinogene.
Fertilitate
Au fost raportate reacţii adverse reversibile asupra spermatogenezei numai la doze de aciclovir cu
mult mai mari decât cele utilizate în scop terapeutic. Studii cu aciclovir administrat oral la două
generaţii de şoareci nu au evidenţiat afectarea fertilităţii.
La om nu există date despre efectul administrării orale de aciclovir asupra fertilităţii feminine. S-a
demonstrat că aciclovirul administrat oral nu are efecte ireversibile asupra numărului, morfologiei sau
motilităţii spermatozoizilor.
Teratogenitate
În testele standard acceptate internaţional, administrarea sistemică a aciclovirului nu a determinat
efecte embriotoxice sau teratogenie la iepure, şobolan şi şoarece. Într-un test non-standard, la şobolan,
au fost observate anomalii fetale, dar numai după administrarea subcutanată a unor doze mari, care au
determinat efecte toxice materne. Relevanţa clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
8
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Laropharm S.R.L.
Şoseaua Alexandriei nr. 145A, Bragadiru, județul Ilfov, România
Tel/Fax: +4 021 369 32 02/03/06
e-mail: contact@laropharm.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2065/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale: http://www.anm.ro.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Aciclovir Laropharm 200 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un comprimat conţine aciclovir 200 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 209 mg pe comprimat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate de formă cilindrică, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Aciclovir Laropharm 200 mg comprimate este indicat pentru:
- tratamentul infecţiilor herpetice cutaneo-mucoase (inclusiv cu localizare genitală) primare sau
recurente, determinate de virusul herpes simplex (VHS);
- prevenirea infecţiilor recurente determinate de VHS la pacienţi imunocompetenţi;
- prevenirea infecţiilor determinate de VHS la pacienţi imunodeprimaţi;
- tratamentul infecţiilor cu virus varicelo-zosterian (VVZ).
4.2 Doze şi mod de administrare
La pacienţii trataţi cu doze mari de aciclovir trebuie asigurată o hidratare adecvată.
Adulţi
Tratamentul infecţiilor determinate de VHS
Doza uzuală este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 4
ore, cu pauză în timpul nopţii. Durata tratamentului este de 5 zile; în infecţiile severe, tratamentul
poate fi prelungit.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau pacienţilor
cu malabsorbţie, doza pentru o administrare poate fi crescută până la 400 mg aciclovir sau, alternativ,
se poate lua în considerare tratamentul intravenos.
2
Pentru infecţiile primare, tratamentul trebuie început cât mai repede posibil după apariţia infecţiei; în
cazul infecţiilor recurente, se recomandă iniţierea tratamentului la primele semne sau simptome de
infecţie.
Prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii imunocompetenţi
Doza recomandată este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ
6 ore.
Mulţi pacienţi răspund favorabil la un regim de 400 mg aciclovir, administrat oral de 2 ori pe zi, la
intervale de aproximativ 12 ore.
Scăderea treptată a dozei la 200 mg aciclovir, administrat de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8
ore sau chiar de 2 ori pe zi, o dată la 12 ore, poate fi eficace.
Unii pacienţi pot dezvolta infecţii în timpul tratamentului cu doze zilnice de 800 mg aciclovir.
Tratamentul trebuie întrerupt periodic la intervale de 6-12 luni pentru a evalua eventualele modificări
ale sensibilităţii virale.
Prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii imunodeprimaţi
Doza recomandată este de 200 mg aciclovir, administrat oral de 4 ori pe zi, la intervale de aproximativ
6 ore.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau al celor cu
malabsorbţie, doza pentru o administrare poate fi crescută până la 400 mg aciclovir sau, alternativ,
poate fi luat în considerare tratamentul intravenos.
Durata tratamentului preventiv se stabileşte în funcţie de perioada în care pacientul este supus riscului
de infecţie.
Tratamentul infecţiilor cu virusul varicelo-zosterian (VVZ)
Doza recomandată este de 800 mg aciclovir, administrat oral de 5 ori pe zi, la intervale de 4 ore, cu
pauză în timpul nopţii. Durata tratamentului este de 7 zile.
În cazul pacienţilor cu imunodeficienţă severă (de exemplu, după transplant medular) sau al celor cu
malabsorbţie, poate fi luat în considerare tratamentul intravenos.
Tratamentul trebuie început cât mai rapid posibil după apariţia infecţiei. Tratamentul are rezultate
optime dacă este iniţiat imediat după apariţia erupţiei. Tratamentul varicelei la pacienţii
imunocompetenţi trebuie început în decurs de 24 de ore de la apariţia erupţiei.
Copii şi adolescenţi
Tratamentul infecţiilor determinate de VHS şi prevenirea infecţiilor recurente cu VHS la pacienţii
imunodeprimaţi
Copii cu vârsta de 2 ani şi peste: doza este egală cu cea recomandată la adulţi;
Copii cu vârsta sub 2 ani: doza recomandată este jumătate din doza pentru adulţi.
Tratamentul varicelei
Copii cu vârsta de 6 ani şi peste: 800 mg aciclovir, de 4 ori pe zi;
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani: 400 mg aciclovir, de 4 ori pe zi;
Copii cu vârsta sub 2 ani: 200 mg aciclovir, de 4 ori pe zi.
Doza poate fi calculată, mai exact, în funcţie de greutatea corporală: 20 mg aciclovir/kg (fără a depăşi
800 mg), administrat oral de 4 ori pe zi. Durata tratamentului este de 5 zile.
Nu sunt disponibile date privind tratamentul infecţiilor cu VHS şi al herpesului zoster la copii
imunocompetenţi.
Vârstnici
3
La vârstnici trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei insuficienţei renale, iar doza trebuie
ajustată corespunzător (vezi “Insuficienţă renală” mai jos).
Insuficienţă renală
Este necesară prudenţă în cazul administrării aciclovirului la pacienţii cu insuficienţă renală. Trebuie
asigurată o hidratate adecvată.
Pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor cu VHS la pacienţii cu insuficienţă renală, dozele orale
recomandate la pacienţii cu funcţie renală normală nu duc la acumularea aciclovirului peste
concentraţia de siguranţă stabilită pentru injectarea intravenoasă. Cu toate acestea, pentru pacienţii cu
insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) se recomandă reducerea dozelor orale
la 200 mg aciclovir, de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor cu VVZ la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei < 10 ml/min) este necesară reducerea dozelor orale la 800 mg aciclovir, de
două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore. Pentru pacienţii cu insuficienţă
renală moderată (clearance-ul creatininei între 10-25 ml/min) este necesară reducerea dozelor orale la
800 mg aciclovir, de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 8 ore.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la aciclovir, valaciclovir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Deoarece aciclovirul este eliminat pe cale renală, dozele la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie
reduse (vezi pct. 4.2). Deoarece pacienţii vârstnici pot avea o funcţie renală redusă, trebuie luată în
considerare necesitatea reducerii dozelor la această categorie de pacienţi. Atât pacienţii vârstnici, cât
şi cei cu insuficienţă renală, prezintă un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse neurologice şi
trebuie atent monitorizaţi pentru evidenţierea acestor reacţii. În cazurile raportate, aceste reacţii au
fost, în general, reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
Datele din studii clinice existente în prezent nu sunt suficiente pentru a concluziona că tratamentul cu
aciclovir reduce incidenţa complicaţiilor asociate varicelei la pacienţii imunocompromişi.
La câţiva pacienţi imunocompromişi, la administrarea îndelungată sau în cure repetate, a fost
observată apariţia unor tulpini virale rezistente la aciclovir.
Trebuie menţinut un aport hidric corespunzător în cazul pacienţilor cărora li se administrează doze
mari de aciclovir (de exemplu, în cazul tratamentului infecţiei cu virusul varicelo-zosterian, când doza
zilnică este de 4 g).
Toţi pacienţii trebuie instruiţi cum să evite transmiterea virusului, mai ales în prezenţa unor leziuni
active.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu au fost raportate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.
Aciclovirul este eliminat, în principal, sub formă nemodificată în urină, prin secreţie tubulară renală
activă. Orice medicament care se elimină prin acelaşi mecanism, administrat concomitent, , poate
creşte concentraţia plasmatică a aciclovirului. Prin acest mecanism, probenecidul şi cimetidina cresc
aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a aciclovirului şi reduc clearance-
ul renal al acestuia. La administrarea concomitentă a aciclovirului cu micofenolat mofetil
(medicament imunosupresor utilizat de pacienţii care au suferit un transplant), s-a observat creşterea
ASC a aciclovirului şi a metabolitului inactiv al micofenolat m
ofetil. Totuşi, nu este necesară
ajustarea dozelor, datorită indicelui terapeutic mare al aciclovirului.
Studiile efectuate nu au evidenţiat modificări aparente în farmacocinetica aciclovirului sau
zidovudinei
când au fost administrate concomitent la pacienţii infectaţi cu HIV.
4
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
În studiile convenţionale la animale nu s-au observat efecte embriotoxice sau teratogene (vezi pct.
5.3).
După punerea pe piaţă, monitorizarea femeilor gravide tratate cu aciclovir a evidenţiat efectele tuturor
formulărilor.
Anomaliile la naştere observate la subiecţii expuşi la aciclovir nu au dovedit trăsături comune sau
unice care să sugereze o aceeaşi cauză.
Administrarea aciclovirului va fi luată în considerare numai când potenţialele beneficii terapeutice
materne depăşesc posibilitatea apariţiei unor riscuri la făt.
Alăptarea
După administrarea orală de doze de 200 mg, de 5 ori pe zi, aciclovirul a fost detectat în laptele
matern în concentraţii de 0,6-4,1 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Aceste
concentraţii pot expune sugarii la doze de aciclovir de până la 0,3 mg/kg şi zi. Prin urmare, se
recomandă prudenţă când aciclovirul este administrat femeilor care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele aciclovirului asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje, însă trebuie luate în considerare posibilele reacţii adverse (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacţii adverse
Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a utilizat următoarea convenţie: foarte
frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare
(≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rare: anafilaxie.
Tulburări psihice
Foarte rare: halucinaţii, simptome psihotice.
Evenimentele de mai sus sunt în general reversibile şi au fost raportate, de regulă, la pacienţii cu
insuficienţă renală sau care prezentau alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee, ameţeli.
Foarte rare: agitaţie, confuzie, tremor, ataxie, disartrie, convulsii, somnolenţă, encefalopatie, comă.
Evenimentele de mai sus sunt în general reversibile, şi au fost raportate, de regulă, la pacienţii cu
insuficienţă renală sau care prezentau alţi factori predispozanţi (vezi pct. 4.4).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Rare: dispnee.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree şi dureri abdominale.
Tulburări hepatobiliare
5
Rare: creştere reversibilă a bilirubinemiei şi a valorilor serice ale enzimelor hepatice.
Foarte rare: hepatită şi icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: prurit, erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv fotosensibilizare).
Mai puţin frecvente: urticarie, alopecie difuză accelerată. Alopecia difuză accelerată a fost asociată cu
o largă varietate de afecţiuni şi medicamente, relaţia cu tratamentul cu aciclovir fiind incertă.
Rare: angioedem.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Rare: creştere a valorilor ureei sanguine şi creatininemiei.
Foarte rare: insuficienţă renală acută.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: fatigabilitate, febră.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale:
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucureşti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptomatologie Aciclovirul este absorbit numai parţial din tractul gastro-intestinal. Nu au fost
evidenţiate efecte toxice la pacienţii care au ingerat doze unice de până la 20 g aciclovir. Accidental,
supradozajul repetat al
aciclovirului administrat oral, timp de mai multe zile, a fost asociat cu tulburări gastro-intestinale (de
exemplu, greaţă şi vărsături) şi tulburări neurologice (de exemplu, cefalee şi confuzie).
Supradozajul aciclovirului administrat intravenos a determinat creşterea creatininemiei, ureei
sanguine şi, ulterior, insuficienţă renală. Au fost descrise efecte neurologice, inclusiv confuzie,
halucinaţii, agitaţie, convulsii şi comă.
Abordare terapeutică
Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate. Hemodializa creşte
semnificativ eliminarea aciclovirului din sânge, putând fi utilă în cazul supradozajului simptomatic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acţiune directă, nucleozide şi
nucleotide, exclusiv inhibitori de reverstranscriptază, codul ATC: J05AB01.
Aciclovirul este un medicament antiviral cu activitate inhibitorie in vivo şi in vitro asupra virusurilor
herpetice umane, incluzând virusul herpes simplex tip 1 şi 2 (VHS) şi virusul varicelo-zosterian
(VVZ).
În culturile celulare, aciclovirul are cea mai intensă activitate împotriva VHS-1, urmat (în ordinea
6
descrescătoare a activitaţii) de VHS-2 şi VVZ.
Activitatea inhibitorie a aciclovirului în cazul VHS-1, VHS-2, VVZ are o selectivitate mare. Enzima
timidin-kinaza (TK) a celulelor normale, neinfectate, nu utilizează efectiv aciclovirul ca substrat,
astfel
încât toxicitatea la mamifere asupra celulelor gazdă este mică; TK codificată de VHS şi VVZ
converteşte aciclovirul în aciclovir monofosfat, un analog nucleozidic care va fi ulterior convertit la
difosfat şi, în final, la trifosfat, de către enzimele celulare. Aciclovirul trifosfat interferă cu ADN -
polimeraza virală şi inhibă replicarea ADN-ului viral, producând terminarea sintezei lanţului după
încorporarea sa în ADN-ul viral.
Administrarea prelungită sau repetată de aciclovir la persoanele cu imunodeficienţă severă poate
determina selectarea unor tulpini virale cu sensibilitate redusă şi, consecutiv, absenţa raspunsului la
continuarea tratamentului.
Au fost raportate tulpini cu TK virală sau ADN - polimerază virală modificate. In vitro, expunerea
unor tulpini de VHS la aciclovir poate duce la apariţia rezistenţei. Relaţia dintre sensibilitatea
tulpinilor de VHS, determinată in vitro, şi răspunsul clinic la tratamentul cu aciclovir nu este clară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Aciclovirul este absorbit numai parţial din intestin. După administrarea unor doze de 200 mg, la
intervale de 4 ore, concentraţia plasmatică maximă (C
max) a fost de 3,1 micromol (0,7 µg/ml), iar
concentraţia plasmatică minimă corespunzătoare (C
min) a fost de 1,8 micromol (0,4 µg/ml). După
administrarea unor doze de 400 mg, respectiv 800 mg, la intervale de 4 ore, valoarea
C
max a fost de
5,3 micromol (1,2 µg/ml), respectiv 8 micromol (1,8 µg/ml), iar valoarea C
min a fost de 2,7 micromol
(0,6 µg/ml), respectiv 4 micromol (0,9 µg/ml).
La adulţi, după administrarea perfuzabilă timp de 1 oră a 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg şi 15 mg/kg,
C
max la starea de echilibru a fost de 22,7 micromol (5,1 µg/ml), 43,6 micromol (9,8 µg/ml), 92
micromol (20,7 µg/ml), respectiv 105 micromol (23,6 µg/ml). La starea de echilibru, C
min
corespunzătoare după 7 ore a fost de 2,2 micromol (0,5 µg/ml), 3,1 micromol (0,7 µg/ml), 10,2
micromol (2,3 µg/ml), respectiv 8,8 micromol (2,0 µg/ml). La copii cu vârsta peste 1 an au fost
observate valori similare ale C
max şi Cmin la starea de echilibru atunci când doza de 250 mg/m2 a fost
înlocuită cu 5 mg/kg, iar doza de 500 mg/m2 a fost înlocuită cu 10 mg/kg. La nou-născuţii şi sugarii
(cu vârsta între 0-3 luni) trataţi cu doze de 10 mg/kg administrate în perfuzii intravenoase cu durata de
1 oră, la intervale de 8 ore, C
max la starea de echilibru a fost de 61,2 micromol (13,8 µg/ml), iar Cmin a
fost de 10,1 micromol (2,3 µg/ml).
Distribuţie
Concentraţia realizată în lichidul cefalorahidian reprezintă aproximativ 50% din concentraţia
plasmatică corespunzătoare. Legarea de proteinele plasmatice este relativ mică (9-33%) şi nu se
aşteaptă interacţiuni medicamentoase care să implice deplasarea de pe situsurile de legare.
Eliminare
La adulţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a aciclovirului după administrare
intravenoasă este în medie de 2,9 ore. Cea mai mare parte este excretată renal sub formă nemodificată.
Clearance-ul renal al aciclovirului este substanţial mai mare decât clearance-ul creatininei, indicând
faptul că la eliminarea renală a medicamentului, pe lângă filtrarea glomerulară, contribuie şi secreţia
tubulară.
9-carboximetoxi-metilguanina este singurul metabolit important al aciclovirului şi reprezintă
aproximativ 10-15% din doza administrată, regăsită în urină. Când aciclovirul este administrat la o oră
după 1 g de probenecid, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare şi ASC cresc cu 18%,
respectiv 40%.
7
La nou-născuţi şi sugari (cu vârsta între 0-3 luni), trataţi cu doze de 10 mg/kg, administrate în perfuzie
cu durata de o oră, la intervale de 8 ore, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost în
medie de 3,8 ore.
Grupuri speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, timpul de înjumătaţire plasmatică prin eliminare a fost în
medie de 19,5 ore. În timpul hemodializei, timpul de înjumătăţire plasmatică al aciclovirului a fost în
medie de 5,7 ore. Concentraţia plasmatică a aciclovirului scade cu aproximativ 60% în timpul dializei.
La vârstnici, clearance-ul total scade odată cu vârsta, asociat cu scăderea clearance-ului creatininei,
deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este puţin influenţat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Mutagenitate
Rezultatele unei game largi de teste de mutagenitate in vitro şi in vivo au indicat faptul că aciclovirul
nu prezintă risc mutagen la om.
Carcinogenitate
Studii pe termen lung efectuate la şobolan şi şoarece nu au evidenţiat efecte carcinogene.
Fertilitate
Au fost raportate reacţii adverse reversibile asupra spermatogenezei numai la doze de aciclovir cu
mult mai mari decât cele utilizate în scop terapeutic. Studii cu aciclovir administrat oral la două
generaţii de şoareci nu au evidenţiat afectarea fertilităţii.
La om nu există date despre efectul administrării orale de aciclovir asupra fertilităţii feminine. S-a
demonstrat că aciclovirul administrat oral nu are efecte ireversibile asupra numărului, morfologiei sau
motilităţii spermatozoizilor.
Teratogenitate
În testele standard acceptate internaţional, administrarea sistemică a aciclovirului nu a determinat
efecte embriotoxice sau teratogenie la iepure, şobolan şi şoarece. Într-un test non-standard, la şobolan,
au fost observate anomalii fetale, dar numai după administrarea subcutanată a unor doze mari, care au
determinat efecte toxice materne. Relevanţa clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidonglicolat de sodiu
Povidonă K 30
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
8
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Laropharm S.R.L.
Şoseaua Alexandriei nr. 145A, Bragadiru, județul Ilfov, România
Tel/Fax: +4 021 369 32 02/03/06
e-mail: contact@laropharm.ro
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
2065/2009/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Iulie 2003
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale: http://www.anm.ro.
