AZITROX 200 mg/5 ml
Substanta activa: AZITHROMYCINUMClasa ATC: J01FA10Forma farmaceutica: PULB. PT. SUSP. ORALA
Prescriptie: PRF
Tip ambalaj: Cutie cu 1 flac. din PEÎD prevazut cu sistem de închidere securizat pt copii din PP,continând pulbere pentru 15 ml suspensie orala reconstituita,1 lingurita dozatoare, 1 seringa pentru administrare orala cu capacitatea de 10 ml, 1 masura dozatoare
Producator: ZENTIVA S.A. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AZITROX 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspe nsie orală reconstituită conţin azitromicină 2 00 mg sub formă de azitromicină dihidrat .
Excipient cu efect cunoscut: 5 ml suspensie orală reconstituită conţin zahăr 3,89 g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală
Pulbere omogenă, fin gra nulată, fără aglomerări, de culoare albă, cu miros de banană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicat ă în tratamentul următoarelor infecţii cu microorganisme sensibile (vezi
pct. 5.1 ):
- infecţii ale tractului respirator sup erior, incluzând faringită, amigdalită, sinuzită şi otită medie
de etiologie bacteriană ;
- infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând bronşită acută , exacerbări ale bronşitei cronice
şi pneumonie comunitară;
- infecţii cutanate şi ale ţesuturilo r moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii
Lyme), erizipel, impetigo, piodermită .
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Azitrox sus pensie orală se administrează la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 45 kg.
Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică.
Doze
În infecţii ale căilor respiratorii superioare, inferioare, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (cu
excepţia eritem ului cronic migrator), doza totală de azitromicină este de 30 mg /kg, administrată în
priz e unic e zilnic e de câte 10 mg/kg, timp de 3 zile.
La copii şi adolescenţi , dozele depind de greutate a corporală.
2
Greutatea
corporală
(kg)
Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu
ajutorul seringii dozatoare
Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu
ajutorul linguriţei dozatoare
5 kg 1,25 ml (50 mg) -
6 kg 1,5 ml (60 mg) -
7 kg 1,75 ml (70 mg) -
8 kg 2 ml (80 mg) -
9 kg 2,25 ml (90 mg) -
10-14 kg 2,5 ml (100 mg) 2,5 ml (100 mg)
15-24 kg 5 ml (200 mg) 5 ml (200 mg)
25-34 kg 7,5 ml (300 mg) 7,5 ml (300 mg)
34-44 kg 10 ml (400 mg) 10 ml (400 mg)
≥45 kg - Doza pentru adult (500 mg)
Azitromicina s-a dovedit eficace în tratamentul faringitelor /amigdalitelor streptococice î n doze de
10 mg /kg sau d e 20 mg/kg administrate în priză unică, timp de 3 zile. De regulă, penicilina este
medicamentul de elecţie în tratamentul faringite i/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes şi în
cazul profilaxiei reumatismului articular acut .
În tratamentul eritem ului cronic m igrator, doza totală de azitromicină este de 60 mg/kg administrată
astfel: 20 mg/kg în prima zi , urmate de 10 mg/kg din ziua a 2-a până în ziua a 5- a.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clear ance -ul creatininei
> 40 ml/min). Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu clearance al creatininei < 40 ml/min. Ca urmare,
este necesară precauţie la administrarea azitromicinei la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
D eoare ce azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la această
grup ă de pacienţi .
Vârstnici
La vârstnici , este utilizată în aceleași doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni proaritmogene curente , se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de apariţie a
aritmiilor cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică , cu sau fără alimente.
Pentru prepararea suspensiei orale se adaugă peste pulbere cantitatea corespunzătoare de apă plată
(măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) .
Pentru instrucţiuni privind r econstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Doza poate fi măsurată cu ajutorul seringii sau a linguriţei dozatoare.
Pentru copii cu greutatea sub 15 kg (cu vârsta sub 3 ani)
Se va măsura doza cât mai exact posibil cu ajutorul ser ingii dozatoare cu capacitatea de 10 ml
furnizată în cutie. Seringa este gradată în diviziuni de 0,25 ml, asigurând administrarea a 10 mg
azitromicină pentru fiecare gradaţie.
Pentru copii cu greutatea peste 15 kg
Azitrox se va administra cu ajutorul ling uriţei dozatoare furnizată în cutie.
Pentru copii şi adolescenţi cu greutatea peste 45 kg
3
Se poate administra aceeaşi doză ca la adulţi. Doza uzuală este de 500 mg administrată în priză unică
timp de 3 zile.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la azi tromicină, la eritromicină, la alte macrolid e sau ketolide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Azitromicina nu trebuie administrată concomitent cu derivaţi de ergot (posibilitate teoretică de apariţie
a ergotismului).
Azitromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice
Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate reacţii alergice rare grave, inclusiv
angioedem şi anaf ilaxie (care, rareori, a determinat deces). Unele dintre aceste reacţii apărute în cazul
administrării azitromicinei au determinat simptome recurente şi au necesitat o perioadă mai
îndelungată de monitorizare şi tratament.
Insuficienţă hepatică
D eoarece f icatul este principala cale de eliminare pentru azitromicină, aceasta trebuie administrată cu
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. S -au raportat cazuri de hepatită fulminantă
asociate administrării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică care pune viaţa în pericol
(vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat
alte medicamente hepatotoxice.
În cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenie cu debut brusc,
asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice. Dacă a apărut disfuncţia hepatică, administrarea
azitromicinei trebuie între ruptă.
Alcaloizii de ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, prin administrarea asociată a unor
antibiotice macrolide s- a determinat precipitarea ergotismului. Nu există date referitoare la posibila
existenţă a unei interacţ iuni dintre ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, din cauza posibilităţii
teoretice de apariţie a ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate în asociere
(vezi pct. 4.5).
Infecţii streptococice
Penicilina este antibioticul de primă intenţie în tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene
determinată de Streptococcus pyogenes şi în tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.
Azitromicina este , în general , eficace în infecţiile streptococice orofaringiene, dar până î n prezent nu
sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia în tratamentul preventiv al reumatismului
articular acut.
Suprainfecții
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu m icroorganisme rezistente, incluzând fungi.
Diaree determinată de Clostridium difficile
Au fost semnalate cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) în cazul utilizării a
aproape tuturor antibioticelor, incluzând azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme uşoare
de diaree la colită cu potenţial letal. Un tratament antibacterian modifică flora normală a colonului,
ceea ce determină o proliferare a C. difficile.
4
C. difficile produce toxine le A şi B , care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile
producătoare de hipertoxine sunt responsabile de creşterea morbidităţii şi a mortalităţii , deoarece
aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antib acterian şi pot necesita o colectomie. Posibilitatea
unei DACD trebu ie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea antibioticelor.
T rebuie făcută o anamneză medicală minuţioasă , deoarece s-a raportat apariţia DACD pe parcursul
următoarel or două luni de la administrarea antibioticelor.
Insuficien ţă renală
Azitromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu un clearance al creatininei < 40 ml/min (vezi
pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s -a observat o creştere cu 33%
a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT
Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace
și torsada vârfurilor, au fost observate la tra tamentul cu alte macrolide, incluzând azitromicin a (vezi
pct . 4.8). În consecinţă , deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de apariţie a aritmiilor
ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată
cu precauți e la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici),
cum sunt pacienții:
• Cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT ;
• Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc int ervalul QT, cum
sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopram ul și fluorochinolone cum sunt moxifloxacin a și levofloxacin a;
• Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnez iemie ;
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.
Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenia gravis sau apariţia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8).
Nu s -au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor prov ocate
de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii.
Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram -pozitiv rezistente la eritromicină şi
majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino -rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrat ă în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.
Utilizarea de lungă durată
Nu există experiență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a
azitromicinei în indic ațiile terapeutice menționate. Pentru infecții rapid recurente, trebuie luat în
considerare tratamentul cu un antibiotic diferit.
Sinuzită
De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul sinuzitei.
Otita medie acută
De multe ori, azit romicina nu este de primă intenţie în tratamentul otitei medii acute.
Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.
Bolile cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală trebuie exclusă o infecţie concomitentă cu T. palladium.
Tulburări neurologice și psihice
Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări neurologice și tulburări psihice.
5
Azitrox conţine zahăr (de exemplu, o doză de 5 ml suspensie orală reconstituită conţine 3,89 g zahăr) .
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -
galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să utilizez e acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Într -un studiu de farmacocinetică care evalua efectele administrării concomitente de antiacide cu
azitromicină, nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică
maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se admi nistrează azitromicină şi
antiacide nu trebuie să administreze simultan ambele medicamente. Azitromicina trebuie administrată
cel puțin cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea în asociere
a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interacţiuni
farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
La 6 subiec ţi HIV pozitivi , administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o
doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei la starea de echilibru , comparativ cu placebo.
Digoxină (substrat al glicoproteinei P)
S -a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P , cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicin a și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina , sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.
Zidovudină
1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un efect minor
asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi
glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor
fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic.
Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificat iv cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu
se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Derivaţii de ergot
Nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de ergot, din cauza
posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S -au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatină
Administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activităţii HMG
6
CoA reductazei ). Cu toate acestea, la pacienții tratați cu azitromicina și statine, au fost raportate cazuri
de rabdomioliză după punerea pe piață.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său
activ .
Cimetidină
Într -un studiu de farmacocinetică în care s -au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s -a observat nicio modificare a acestora la
administrarea ci metidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al
unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost
raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea în asociere a azitromicinei şi a
anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s -a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie avută în vedere
monitorizarea frecv entă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la pacienţii
cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporină
Într -un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s -a administrat oral o d oză
zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s -au
observat valori semnificativ crescute ale C
max şi ale ASC0- 5 pentru ciclosporină . De aceea, este
necesară prudenţă înainte de a lua în considerare admini strarea concomitentă a acestor medicamente.
Dacă este necesară administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzător.
Efavirenz
Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicină în asociere cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de
7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800 mg
fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a le timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s -au modificat ; cu toate acestea, s- a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg indinavir de
trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolonă
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi, timp de
3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale
proprietăţilor farmacocinetice ş i farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir
7
Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi) la
starea de echilibru a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
obs ervate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre medicamente.
S -a raportat apariţia neutropeniei la paci enţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală cu asocierea
cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s -a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C
max ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.
Terfenadină
În cadrul studiilor de farmacocinetică , nu s-au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină.
S -au raportat cazuri rare în care nu s- a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a unei
interacţiuni; cu toate acestea, nu s -a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.
Teofilină
La voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul
administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicin ei, în doză de 500 mg în Ziua 1 şi
250 mg în Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam în Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ
asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu
placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg
azitromicină în Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime,
expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în celelalte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei l a gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto -placentară, dar nu s -au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
S -a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și
controlate în mod corespunzător la femeile care alăptează, privind farmacocinetica excreției
azitromicinei în lapte le uman.
Fertilitatea
În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s -au observat rate scăzute de apariție a sarcinii
după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse ale azitromicinei identificate din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață, clasificate pe gupe în funcţie de terminologi a MedDRA şi în
funcţie de frecvenţă.
Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacții adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate din studiile
clinice și din experiența după punerea pe piață :
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, rinită, candidoză
orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă (vezi
pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Mai puțin frecvente Anorexie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă, disgeuzie,
parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă, convulsii,
hiperactivitate psihomotorie,
anosmie, ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv surditate
și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct. 4.4), incluzând
tahicardie ventriculară
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
9
toracice şi mediastinale epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie, flatulență,
dispepsie, disfagie, distensie
abdominală, xerostomie, eructații,
ulcerații bucale, hipersecreție
salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de culoare
a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală, icter
colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Mai puţin frecvente Osteoartrită, mialgie, durere de
spate, durere nucală
Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută, nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări testiculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței, febră,
edem periferic
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de limfocite,
creștere a numărului de
eozinofile, scădere a concentraţiei
plasmatice de bicar bonat, creștere
a numărului de bazofile, creștere a
numărului de monocite, creștere a
numărului de neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, cr eşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei, creșterea
concentrațiilor plasmatice de
fosfatază alcalină, creșterea
cloremiei, creșerea glicemiei,
creșterea numărului de
trombocite, scăderea
10
hematocritului, creșterea
concentrației plasmatice de
bicarbonat, valori anormale ale
concentrației sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe electrocardiogramă
(vezi pct.4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Mai puţin frecvente Complicații legate de procedurile
utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea
formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din
punct de vedere al frecvenței:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente Surditate
Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Fatigabilitate
Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al me dicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispoz itivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele
observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice s upradozajului cu macrolide includ: pierderea
reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În caz de supradozaj , este indicată
11
administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic general şi măsuri de susţinere a funcţiilor
vitale , în funcție de necesități.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.
Azitromicina este un antibiotic de semisinteză de tip macrolidic, aparţinând grup ei azalide. Mo lecula
s -a constituit prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Greutatea
moleculară este de 749. Denumirea chimică a azitromicinei este 9- deoxi-9a -aza -9a -metil- 9a-
homoeritromicina A.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune a l azitromicinei constă în inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea
de subunitatea ribozomală 50s şi inhibarea translocării peptidelor.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită.
Rezistența la azitr omicină poate implica următoarelor mecanisme:
• Eflux: rezistența poate fi indusă de o creștere a numărului de pompe de exocitoză în membrana
citoplasmatică, care afectează numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (așa -numitul
fenotip M).
• Sch imbare în structura țintă: datorită metilării ARNr 23S, afinitatea locurile de legare la ribozomi
este redusă, rezultând rezistența la macrolide (M), lincosamide (L) și grupul B al streptograminelor
(S
B) (așa -numitul fenotip MLSB).
• Inactivarea enzimatică a macrolidelor are doar semnificație clinică secundară.
În cazul fenotipului M, există o rezistență încrucișată completă pentru azitromicină și claritromicină,
respectiv eritromicină și roxitromicină. În cazul fenotipului MLS
B, există, de asemenea, rezistență
încrucișată cu clindamicina și streptogramina B. Există rezistență încrucișată parțială cu spiramicină, o
macrolidă cu inel lactonic cu 16 atomi.
Rezistența la macrolide, inclusiv azitromicină, se bazează în principal pe două mecanisme, și anume
sch imbările în structura țintă (cel mai adesea de metilare a ARNr 23S) și efluxul activ. Apariția acestor
mecanisme de rezistență variază de la specie la specie și, în cadrul unei specii, frecvența de rezistență
variază în funcție de locația geografică.
Cea mai importantă modificare ribozomală care determină legare redusă a macrolidelor este (N6) -
dimetilarea post -transcripție a adeninei la nucleotidul A2058 (sistemul de numerotare de la E. coli ) al
ARNr 23S de metilaze codificate de gene erm (erythromycin r ibosome m ethylase). Modificările
ribozomale determina frecvent rezistență încrucișată (fenotip MLS
B) cu alte clase de antibiotice ale
căror situsuri de legare ribozomale se suprapun cu cele ale macrolidelor: cele ale lincosamidelor
(inclusiv clindamicină) și cele ale streptograminelor din grupul B (de exemplu, componenta
quinupristină a quinupristinei/dalfopristinei). Diferite gene erm sunt prezente în diferite specii de
bacterii, în special streptococi si stafilococi. Susceptibilitatea la macrolide poate fi, de asemenea,
afectată de mutații mai frecvent întâlnite în nucleotidele A2058 și A2059, precum și la alte poziții ale
ARNr 23S, sau în subunitatea mare a proteinelor ribozomale L4 și L22.
Pompele de exocitoză apar la unele specii, inclusiv germeni Gram -negativ, cum ar fi, de exemplu,
Haemophilus influenzae (unde acestea pot produce CMI considerabil mai mari) și stafilococi. La
streptococi și enterococi, o pompă de eflux care recunoaște macrolide cu inel lactonic cu 14 și 15
atomi (inclusiv eritromicină și azitromicină) este codificată prin gene mef(A).
12
Există rezistenţă totală încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic
de grup A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus , incluzând pe cel meticilino- rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Metode pentru determinarea sensibilității in vitro a bacteriilor la azitromicină
Testarea sensibilității poate fi efectuată utilizând proceduri de laborator standardizate, cum sunt cele
descris e Institutul de Standarde de Clinică și de Laborator (CLSI). Acestea includ procedurile de
diluare (determinare a CMI) și procedurile de determinare a sensibilității cu discuri. Atât CLSI cât și
Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) oferă criterii pentru
interpretarea acestor proceduri.
Bazat pe o serie de studii, se recomandă ca activitatea in vitro a azitromicinei să fie testată în aerul
înconjurător pentru a asigura pH -ul fiziologic al mediul de creștere. Presiuni cre scute ale CO
2, cum
sunt cele mai des folosite pentru streptococi și organisme anaerobe și, ocazional, pentru alte specii,
conduc la o reducere a pH -ului mediului. Acest lucru are efecte negative mai mari asupra potenței
aparente a azitromicinei decât asupr a potenței altor macrolide.
Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) a stabilit, de asemenea,
valori critice de sensibilitate pentru azitromicină bazat pe determinarea CMI. Criteriile de sensibilitate
EUCAST sunt prezentat e în tabel.
Valori critice
Valori le critice ale sensibilităţii la azitromicină pentru microorganismele caracteristice sunt
NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards – SUA):
• Sensibil: ≤ 2 mg/l; rezistent: ≥ 8 mg/l
• Haemophilus spp.: sensibil ≤ 4 mg/l
• Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes : sensibil ≤ 0,5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST ( Comitetul European pentru testarea sensibilităţii
antimicrobiene ), versiunea 1.4, 2009:
Germen patogen Valorile în funcţie de specie (S)1
Sensibil Rezistent
Staphylococcus < 1 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus
A,B,C,G
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus
pneumoniae
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus
influenzae 2
< 0,12 mg/l > 4 mg/l
Moraxella
catarrhalis
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Neisseria
gonorrhoeae
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
1Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea la alte macrolide (azitromicină,
claritromicină şi roxitromicină) a bacteriilor enumerate. Macrolidele administrate intravenos sunt
active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤1 mg/l pentru tulpinile izolate de
tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI
pent ru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în
tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤16 mg/l pentru tulpinile izolate de tip
sălbatic) şi Shigella spp.
2Corelaţia dintre valor ile critice ale CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic este
slabă. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a
caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.
13
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt
de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special în cazul tratamentului infecţii lor severe. Dacă
este necesar, trebuie cerut s fatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în unele tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus
meticilino-sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Streptococus pneumoniae
intermediar sensibil la penicilină
penicilino- rezistent
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino-rezistenţi (MRSA, MRSE *)
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino -rezistenţi au o prevalenţă foarte mare a rezistenţei dobândite la macrolide şi au
fost incluşi aici deoarece sunt rareori sensibili la azitromicină.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicin ei după administrare orală este de aproximativ 37%. Concentraţi ile
plasmatice maxime se ating în 2 -3 ore de la administrarea medicamentului .
Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o lar gă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au
demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de până la de 50 ori mai mare) în
ţesuturi decât concentraţia plasmatică, ceea ce indică faptul că medicamentul se leag ă puternic la
niv elul ţesuturilor.
14
Legarea de proteinele plasmatice variază în funcţie de concentraţia plasmatică şi variază de la 12% la
o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de
0,05 micrograme/ml. Volumul de distribuţie l a starea de echilibru a fost estimat la 31,1 l/kg.
În studiile la animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea
stabilit că în timpul fagocitozei active, concentraţii mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele
inactive. În testele la animale aceata determină existenţa unor concentraţii crescute ale azitromicinei
măsurate la locul infecţiei.
Metabolizare şi e liminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă exact timpul de înjumătăţire tisular prin
eliminare de 2 -4 zile.
Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină în decus de 3 zile. La om , au fost găsite c oncentraţii mari de azitromicină nemetabolizată în
special în bilă. De a semenea, au fost detectaţi în bilă 10 metaboliţi formaţi prin N - şi O -demetilare,
hidroxilarea dezosaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea
rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice a arătat că m etaboliţii azitromicinei nu
au activitate antimicrobiană.
Relații farmacocinetică/farmacodinamie
La pacienții cu pneumonie comunitară la care se administrează zilnic o perfuzie intravenoasă, de o oră,
cu 500 mg azitromicină, la o concentrație de 2 mg/ml, timp de 2 până la 5 zile, C
max mediu a fost de
3,63 ± 1,60 µg/ml, în timp ce ASC
24 a fost 9,60 ± 4,80 µg × oră/ml.
La subiecții la care se administrează o perfuzie intravenoasă de trei ore cu 500 mg azitromicină, la o
concentrație de 1 mg/ml, valorile medii ale C
max și ASC24 au fost 1,14 ± 0,14 µg/ml și respectiv
8,03± 0,86 µg x oră/ml.
Disfuncție renală
La pacienții cu insuficiență renală și o rată de filtrare glomerulară de 10 până la 80 ml/min,
farmacocinetica a rămas neschimbată după o doză orală uni că de 1 g azitromicină. La o rata a filtrării
glomerulare <10 ml/min, nu au existat diferențe semnificative statistic, comparativ cu pacienţ ii cu
rinichi sănătoși, cu privire la ASC
0- 120 (8,8 micrograme x oră/ml față de 11,7 micrograme x oră/ml),
C
max (1,0 micrograme/ml față de 1,6 micrograme/ml) și CLr (2,3 ml/min/kg față de 0,2 ml/min/kg).
Disfuncție hepatică
Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei plasmatice la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară (clasa Child -Pugh A) sau moderată (Child -Pugh Clasa B) comparativ cu
pacienții cu funcție hepatică normală. La acești pacienți, clearance -urile urinare a azitromicinei par să
crească, probabil, pentru a compensa excreția redusă prin ficat.
AZITROX pulbere pentru suspensie ora lă poate fi luat împreună cu sau fără alimente.
Următoarele valori au fost găsite după administrarea unei doze unice de 500 mg azitromicină .
Cmax
(µg/ml)
Tmax
(ore)
ASC0-24ore
(µg x oră/ml)
ASC0-48ore
(µg x oră/ml)
ASC0-72ore
(µg x oră/ml)
Excreția
urinară
(% în 72
ore)
Valoare
medie
0,38 2,05 2,36 3,08 3,39 4,5
Deviație
standard
0,17 0,96 0,96 1,35 1,63 1,4
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
A fost observată apariția fosfolipidozei (acumularea fosfolipidelor intracelulare) în câteva țesuturi (de
exemplu ochi, ganglionul rădăcinii dorsale a nervilor, ficat, vezica biliară, rinichi, splină și/sau
pancreas) la șoarece, șobolan și câine, la care s- au administrat mai multe doze de azitromicină.
Apariția fosfolipidozei a fost observată cu aceeași extindere în țesuturile de șobolani și câini nou-
născuți. S -a dovedit că efectul este reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină.
Semnificația acestor constatări pentru animale și pentru om nu este cunoscută.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratament de scurtă durată şi nu există dovezi de ac tivitate
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s -a evidenţiat potenţial pentru mutaţ ii genetice şi cromozomiale în modele de teste in vivo şi in
vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale, nu s-a u observat efect e teratogen e la şoareci şi
şobolani . La şobolani , doze de azitromici nă de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară
întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în
perioada peri - şi postnatală a fost observat ă o uşoară întârzier e în dezvolt are ca urmare a tratam entului
cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
F osfat trisodic ( anhidru )
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Gumă Xant han
Aromă de banană
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de va labilitate
Pulbere pentru suspensie orală
2 ani
Suspensie reconstituită
5 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pulbere a
A se păstra l a temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original .
Suspensi a reconstituită
A se păstra la temperaturi sub 25ºC .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
16
Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 15 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.
Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 30 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru 15 ml suspensie orală
A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaug ă peste pulbere 7 ,5 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 15 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconst ituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agit a flaconul înainte de fiecare utilizare.
Pentru 30 ml suspensie orală
A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 15 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 3 0 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconst ituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.
Suspensia reconstituită poate fi păstrată pent ru maximum 5 zile la temperatur i sub 25°C, în ambalajul
original.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50
Sector 3, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7105/20 14/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
AZITROX 200 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml suspe nsie orală reconstituită conţin azitromicină 2 00 mg sub formă de azitromicină dihidrat .
Excipient cu efect cunoscut: 5 ml suspensie orală reconstituită conţin zahăr 3,89 g.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală
Pulbere omogenă, fin gra nulată, fără aglomerări, de culoare albă, cu miros de banană.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Azitromicina este indicat ă în tratamentul următoarelor infecţii cu microorganisme sensibile (vezi
pct. 5.1 ):
- infecţii ale tractului respirator sup erior, incluzând faringită, amigdalită, sinuzită şi otită medie
de etiologie bacteriană ;
- infecţii ale tractului respirator inferior, incluzând bronşită acută , exacerbări ale bronşitei cronice
şi pneumonie comunitară;
- infecţii cutanate şi ale ţesuturilo r moi, incluzând eritem cronic migrator (primul stadiu al bolii
Lyme), erizipel, impetigo, piodermită .
Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Azitrox sus pensie orală se administrează la copii şi adolescenţi cu greutatea sub 45 kg.
Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică.
Doze
În infecţii ale căilor respiratorii superioare, inferioare, infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (cu
excepţia eritem ului cronic migrator), doza totală de azitromicină este de 30 mg /kg, administrată în
priz e unic e zilnic e de câte 10 mg/kg, timp de 3 zile.
La copii şi adolescenţi , dozele depind de greutate a corporală.
2
Greutatea
corporală
(kg)
Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu
ajutorul seringii dozatoare
Administrarea Azitrox 200 mg/5 ml cu
ajutorul linguriţei dozatoare
5 kg 1,25 ml (50 mg) -
6 kg 1,5 ml (60 mg) -
7 kg 1,75 ml (70 mg) -
8 kg 2 ml (80 mg) -
9 kg 2,25 ml (90 mg) -
10-14 kg 2,5 ml (100 mg) 2,5 ml (100 mg)
15-24 kg 5 ml (200 mg) 5 ml (200 mg)
25-34 kg 7,5 ml (300 mg) 7,5 ml (300 mg)
34-44 kg 10 ml (400 mg) 10 ml (400 mg)
≥45 kg - Doza pentru adult (500 mg)
Azitromicina s-a dovedit eficace în tratamentul faringitelor /amigdalitelor streptococice î n doze de
10 mg /kg sau d e 20 mg/kg administrate în priză unică, timp de 3 zile. De regulă, penicilina este
medicamentul de elecţie în tratamentul faringite i/amigdalitei cauzate de Streptococcus pyogenes şi în
cazul profilaxiei reumatismului articular acut .
În tratamentul eritem ului cronic m igrator, doza totală de azitromicină este de 60 mg/kg administrată
astfel: 20 mg/kg în prima zi , urmate de 10 mg/kg din ziua a 2-a până în ziua a 5- a.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clear ance -ul creatininei
> 40 ml/min). Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu clearance al creatininei < 40 ml/min. Ca urmare,
este necesară precauţie la administrarea azitromicinei la aceşti pacienţi.
Insuficienţă hepatică
D eoare ce azitromicina este metabolizată hepatic şi excretată prin bilă, nu trebuie administrată
pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Nu au fost efectuate studii privind administrarea la această
grup ă de pacienţi .
Vârstnici
La vârstnici , este utilizată în aceleași doze ca la pacienții adulți. Deoarece vârstnicii pot fi pacienți cu
afecțiuni proaritmogene curente , se recomandă prudență deosebită, din cauza riscului de apariţie a
aritmiilor cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Azitrox trebuie administrat în priză unică zilnică , cu sau fără alimente.
Pentru prepararea suspensiei orale se adaugă peste pulbere cantitatea corespunzătoare de apă plată
(măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) .
Pentru instrucţiuni privind r econstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Doza poate fi măsurată cu ajutorul seringii sau a linguriţei dozatoare.
Pentru copii cu greutatea sub 15 kg (cu vârsta sub 3 ani)
Se va măsura doza cât mai exact posibil cu ajutorul ser ingii dozatoare cu capacitatea de 10 ml
furnizată în cutie. Seringa este gradată în diviziuni de 0,25 ml, asigurând administrarea a 10 mg
azitromicină pentru fiecare gradaţie.
Pentru copii cu greutatea peste 15 kg
Azitrox se va administra cu ajutorul ling uriţei dozatoare furnizată în cutie.
Pentru copii şi adolescenţi cu greutatea peste 45 kg
3
Se poate administra aceeaşi doză ca la adulţi. Doza uzuală este de 500 mg administrată în priză unică
timp de 3 zile.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la azi tromicină, la eritromicină, la alte macrolid e sau ketolide sau la oricare dintre
excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Azitromicina nu trebuie administrată concomitent cu derivaţi de ergot (posibilitate teoretică de apariţie
a ergotismului).
Azitromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Reacţii alergice
Similar eritromicinei şi altor macrolide, au fost raportate reacţii alergice rare grave, inclusiv
angioedem şi anaf ilaxie (care, rareori, a determinat deces). Unele dintre aceste reacţii apărute în cazul
administrării azitromicinei au determinat simptome recurente şi au necesitat o perioadă mai
îndelungată de monitorizare şi tratament.
Insuficienţă hepatică
D eoarece f icatul este principala cale de eliminare pentru azitromicină, aceasta trebuie administrată cu
prudenţă la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. S -au raportat cazuri de hepatită fulminantă
asociate administrării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică care pune viaţa în pericol
(vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau să fi utilizat
alte medicamente hepatotoxice.
În cazul în care apar semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenie cu debut brusc,
asociată cu icter, urină hipercromă, tendinţă de sângerare sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate
imediat teste/investigaţii ale funcţiei hepatice. Dacă a apărut disfuncţia hepatică, administrarea
azitromicinei trebuie între ruptă.
Alcaloizii de ergot
La pacienţii cărora li se administrează derivaţi de ergotamină, prin administrarea asociată a unor
antibiotice macrolide s- a determinat precipitarea ergotismului. Nu există date referitoare la posibila
existenţă a unei interacţ iuni dintre ergotamină şi azitromicină. Cu toate acestea, din cauza posibilităţii
teoretice de apariţie a ergotismului, azitromicina şi ergotamina nu trebuie administrate în asociere
(vezi pct. 4.5).
Infecţii streptococice
Penicilina este antibioticul de primă intenţie în tratamentul faringitei/amigdalitei bacteriene
determinată de Streptococcus pyogenes şi în tratamentul preventiv al reumatismului articular acut.
Azitromicina este , în general , eficace în infecţiile streptococice orofaringiene, dar până î n prezent nu
sunt disponibile studii referitoare la eficacitatea acesteia în tratamentul preventiv al reumatismului
articular acut.
Suprainfecții
Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiilor
cu m icroorganisme rezistente, incluzând fungi.
Diaree determinată de Clostridium difficile
Au fost semnalate cazuri de diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) în cazul utilizării a
aproape tuturor antibioticelor, incluzând azitromicina, iar severitatea lor poate varia de la forme uşoare
de diaree la colită cu potenţial letal. Un tratament antibacterian modifică flora normală a colonului,
ceea ce determină o proliferare a C. difficile.
4
C. difficile produce toxine le A şi B , care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile
producătoare de hipertoxine sunt responsabile de creşterea morbidităţii şi a mortalităţii , deoarece
aceste infecţii pot fi refractare la tratamentul antib acterian şi pot necesita o colectomie. Posibilitatea
unei DACD trebu ie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după utilizarea antibioticelor.
T rebuie făcută o anamneză medicală minuţioasă , deoarece s-a raportat apariţia DACD pe parcursul
următoarel or două luni de la administrarea antibioticelor.
Insuficien ţă renală
Azitromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu un clearance al creatininei < 40 ml/min (vezi
pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG <10 ml/min), s -a observat o creştere cu 33%
a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).
Prelungirea repolarizării cardiace şi a intervalului QT
Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace
și torsada vârfurilor, au fost observate la tra tamentul cu alte macrolide, incluzând azitromicin a (vezi
pct . 4.8). În consecinţă , deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de apariţie a aritmiilor
ventriculare (incluzând torsada vârfurilor), care pot duce la stop cardiac, azitromicina trebuie utilizată
cu precauți e la pacienții cu afecțiuni proaritmogene curente (în special femei și pacienți vârstnici),
cum sunt pacienții:
• Cu prelungire congenitală sau documentată a intervalului QT ;
• Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc int ervalul QT, cum
sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și
sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive
cum este citalopram ul și fluorochinolone cum sunt moxifloxacin a și levofloxacin a;
• Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipokaliemie şi hipomagnez iemie ;
• Cu bradicardie relevantă clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.
Miastenia gravis
La pacienţii cărora li se administrează azitromicină, au fost raportate exacerbarea simptomelor de
miastenia gravis sau apariţia de noi cazuri de miastenia gravis (vezi pct.4.8).
Nu s -au stabilit eficacitatea şi siguranţa azitromicinei în prevenţia sau tratamentul infecţiilor prov ocate
de Mycobacterium avium complex (MAC) la copii.
Având în vedere existenţa rezistenţei încrucişate cu tulpinile Gram -pozitiv rezistente la eritromicină şi
majoritatea tulpinilor de stafilococi meticilino -rezistenţi, azitromicina nu trebuie administrat ă în acest
caz. Trebuie luate în considerare informaţiile regionale referitoare la rezistenţa la azitromicină.
Utilizarea de lungă durată
Nu există experiență în ceea ce privește siguranța și eficacitatea utilizării pe termen lung a
azitromicinei în indic ațiile terapeutice menționate. Pentru infecții rapid recurente, trebuie luat în
considerare tratamentul cu un antibiotic diferit.
Sinuzită
De multe ori, azitromicina nu este de primă intenţie în tratamentul sinuzitei.
Otita medie acută
De multe ori, azit romicina nu este de primă intenţie în tratamentul otitei medii acute.
Arsuri infectate
Azitromicina nu este indicată pentru tratamentul arsurilor infectate.
Bolile cu transmitere sexuală
În cazul bolilor cu transmitere sexuală trebuie exclusă o infecţie concomitentă cu T. palladium.
Tulburări neurologice și psihice
Azitromicina trebuie utilizată cu precauție la pacienți cu tulburări neurologice și tulburări psihice.
5
Azitrox conţine zahăr (de exemplu, o doză de 5 ml suspensie orală reconstituită conţine 3,89 g zahăr) .
Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză -
galactoză sau insuficienţă a zaharazei -izomaltazei nu trebuie să utilizez e acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se recomandă precauţie la administrarea azitromicinei la pacienţi trataţi cu alte medicamente care pot
prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).
Antiacide
Într -un studiu de farmacocinetică care evalua efectele administrării concomitente de antiacide cu
azitromicină, nu s -au observat efecte asupra biodisponibilităţii totale, deşi concentraţia plasmatică
maximă a fost redusă cu aproximativ 25%. Pacienţii cărora li se admi nistrează azitromicină şi
antiacide nu trebuie să administreze simultan ambele medicamente. Azitromicina trebuie administrată
cel puțin cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după antiacid.
Cetirizină
La voluntarii sănătoşi, în cadrul unei scheme terapeutice cu durata de 5 zile, administrarea în asociere
a azitromicinei şi cetirizinei în doză de 20 mg, nu a determinat la starea de echilibru interacţiuni
farmacocinetice şi nici modificări semnificative ale intervalului QT.
Didanozină (Dideoxiinozină)
La 6 subiec ţi HIV pozitivi , administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o
doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale
didanozinei la starea de echilibru , comparativ cu placebo.
Digoxină (substrat al glicoproteinei P)
S -a raportat că administrarea concomitentă de macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale
glicoproteinei P , cum este digoxina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor
glicoproteinei P. Ca urmare, în cazul în care azitromicin a și substraturile glicoproteinei P, cum este
digoxina , sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a
concentrațiilor serice ale substraturilor.
Zidovudină
1000 mg în doză unică sau 600 mg şi 1200 mg în doze repetate de azitromicină au avut un efect minor
asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metaboliţilor săi
glucuronoconjugaţi. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile metaboliţilor
fosforilaţi ai zidovudinei (metaboliţi activi clinic) în celulele mononucleare din sângele periferic.
Semnificaţia clinică a acestor date este încă incertă, dar poate fi benefică pacienţilor.
Azitromicina nu interacţionează în mod semnificat iv cu sistemul enzimatic al citocromului P450. Nu
se presupune că determină aceleaşi interacţiuni farmacocinetice observate în cazul administrării
eritromicinei şi a altor macrolide. În cazul administrării azitromicinei nu apare inducerea sau
inactivarea enzimelor citocromului P450 prin intermediul complexului citocrom -metabolit.
Derivaţii de ergot
Nu se recomandă administrarea concomitentă a azitromicinei şi a derivaţilor de ergot, din cauza
posibilităţii teoretice de apariţie a ergotismului (vezi pct. 4.4).
S -au efectuat studii de farmacocinetică cu azitromicină şi următoarele medicamente despre care se
cunoaşte că sunt metabolizate prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450.
Atorvastatină
Administrarea în asociere de atorvastatină (10 mg pe zi) şi azitromicină (500 mg pe zi) nu a modificat
concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza rezultatelor unui test de inhibare a activităţii HMG
6
CoA reductazei ). Cu toate acestea, la pacienții tratați cu azitromicina și statine, au fost raportate cazuri
de rabdomioliză după punerea pe piață.
Carbamazepină
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei sau ale metabolitului său
activ .
Cimetidină
Într -un studiu de farmacocinetică în care s -au investigat efectele unei doze unice de cimetidină asupra
proprietăţilor farmacocinetice ale azitromicinei, nu s -a observat nicio modificare a acestora la
administrarea ci metidinei cu 2 ore înaintea azitromicinei.
Anticoagulante orale de tip cumarinic
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, azitromicina nu a modificat efectul anticoagulant al
unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntarii sănătoşi. După punerea pe piaţă, au fost
raportări ale creșterii efectului anticoagulant la administrarea în asociere a azitromicinei şi a
anticoagulantelor cumarinice orale. Deşi nu s -a stabilit o relaţie de cauzalitate, trebuie avută în vedere
monitorizarea frecv entă a timpului de protrombină în cazul administrării azitromicinei la pacienţii
cărora li se administrează anticoagulante cumarinice orale.
Ciclosporină
Într -un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoşi, cărora li s -a administrat oral o d oză
zilnică de 500 mg azitromicină, timp de 3 zile şi apoi o doză unică de 10 mg/kg ciclosporină, s -au
observat valori semnificativ crescute ale C
max şi ale ASC0- 5 pentru ciclosporină . De aceea, este
necesară prudenţă înainte de a lua în considerare admini strarea concomitentă a acestor medicamente.
Dacă este necesară administrarea în asociere a acestor medicamente, concentraţiile plasmatice ale
ciclosporinei trebuie monitorizate, iar dozele trebuie ajustate corespunzător.
Efavirenz
Administrarea unei doze unice de 600 mg azitromicină în asociere cu 400 mg efavirenz pe zi, timp de
7 zile, nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.
Fluconazol
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză unică de 800 mg
fluconazol nu a modificat proprietăţile farmacocinetice ale fluconazolului. După administrarea în
asociere a fluconazolului, valorile expunerii totale şi a le timpului de înjumătăţire plasmatică al
azitromicinei nu s -au modificat ; cu toate acestea, s- a observat o scădere semnificativă clinic a valorii
C
max a azitromicinei (18%).
Indinavir
Administrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină în asociere cu o doză de 800 mg indinavir de
trei ori pe zi, timp de 5 zile, nu a avut un efect semnificativ statistic asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale indinavirului.
Metilprednisolonă
Într -un studiu de interacţiune farmacocinetică, efectuat la voluntari sănătoşi, azitromicina nu a avut
efecte semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale metilprednisolonei.
Midazolam
La voluntarii sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicinei în doză de 500 mg pe zi, timp de
3 zile, cu o doză unică de 15 mg midazolam, nu a determinat modificări semnificative clinic ale
proprietăţilor farmacocinetice ş i farmacodinamice ale midazolamului.
Nelfinavir
7
Administrarea concomitentă a azitromicinei (1200 mg) şi nelfinavirului (750 mg, de trei ori pe zi) la
starea de echilibru a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale azitromicinei. Nu au fost
obs ervate reacţii adverse semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.
Rifabutină
Administrarea concomitentă a rifabutinei cu azitromicină nu afectează concentraţia plasmatică a
niciunuia dintre medicamente.
S -a raportat apariţia neutropeniei la paci enţii cărora li s-a administrat în asociere azitromicină şi
rifabutină. Deşi neutropenia a fost raportată la administrarea rifabutinei, o relaţie cauzală cu asocierea
cu azitromicina nu a fost stabilită (vezi pct. 4.8).
Sildenafil
La voluntarii sănătoşi de sex masculin, nu s -a demonstrat apariţia unui efect al azitromicinei
(administrată în doză zilnică de 500 mg, timp de 3 zile) asupra ASC şi C
max ale sildenafilului şi ale
principalului său metabolit.
Terfenadină
În cadrul studiilor de farmacocinetică , nu s-au evidenţiat interacţiuni între azitromicină şi terfenadină.
S -au raportat cazuri rare în care nu s- a putut exclude în totalitate posibilitatea de apariţie a unei
interacţiuni; cu toate acestea, nu s -a demonstrat că au apărut astfel de interacţiuni.
Teofilină
La voluntarii sănătoşi, nu există date privind interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în cazul
administrării în asociere a azitromicinei şi teofilinei.
Triazolam
La 14 voluntari sănătoşi, administrarea în asociere a azitromicin ei, în doză de 500 mg în Ziua 1 şi
250 mg în Ziua 2 concomitent cu 0,125 mg triazolam în Ziua 2 nu a determinat un efect semnificativ
asupra oricărui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu administrarea triazolam cu
placebo.
Trimetoprim/sulfametoxazol
Administrarea în asociere a trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) timp de 7 zile, cu 1200 mg
azitromicină în Ziua 7, nu a determinat un efect semnificativ asupra concentraţiei plasmatice maxime,
expunerii totale sistemice sau excreţiei urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului.
Concentraţiile plasmatice ale azitromicinei au fost similare celor observate în celelalte studii.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea azitromicinei l a gravide. În studiile de toxicitate asupra
funcției de reproducere la animale a fost demonstrat că azitromicina traversează bariera
feto -placentară, dar nu s -au observat efecte teratogene. Siguranța utilizării azitromicinei nu a fost
confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Ca urmare, azitromicina
trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Alăptarea
S -a raportat că azitromicina se excretă în laptele uman, dar nu există studii clinice adecvate și
controlate în mod corespunzător la femeile care alăptează, privind farmacocinetica excreției
azitromicinei în lapte le uman.
Fertilitatea
În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, s -au observat rate scăzute de apariție a sarcinii
după administrarea azitromicinei. Nu se cunoaşte relevanța acestei constatări pentru om.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
8
Nu există date care să demonstreze că azitromicina poate influenţa capacitatea pacientului de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse ale azitromicinei identificate din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață, clasificate pe gupe în funcţie de terminologi a MedDRA şi în
funcţie de frecvenţă.
Grupele de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente
(≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare
(< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Reacții adverse posibil sau probabil legate de administrarea azitromicinei identificate din studiile
clinice și din experiența după punerea pe piață :
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză, infecție vaginală,
pneumonie, infecție fungică,
infecție bacteriană, faringită,
gastroenterită, rinită, candidoză
orală
Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă (vezi
pct. 4.4)
Tulburări hematologice şi
limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie,
eozinofilie
Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, anemie
hemolitică
Tulburări ale sistemului
imunitar
Mai puţin frecvente Angioedem, reacţii de
hipersensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică (vezi pct. 4.4)
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Mai puțin frecvente Anorexie
Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate, insomnie
Rare Agitaţie
Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate, anxietate, delir,
halucinații
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Cefalee
Mai puţin frecvente Amețeli, somnolenţă, disgeuzie,
parestezie
Cu frecvenţă necunoscută Hipoestezie, sincopă, convulsii,
hiperactivitate psihomotorie,
anosmie, ageuzie, parosmie
Miastenia gravis (vezi pct. 4.4)
Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare
Mai puţin frecvente Tulburări ale urechii, vertij
Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz înclusiv surditate
și/sau tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4),
aritmie (vezi pct. 4.4), incluzând
tahicardie ventriculară
Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri
Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, Mai puţin frecvente Tulburări respiratorii, dispnee,
9
toracice şi mediastinale epistaxis
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree
Frecvente Vărsături, durere abdominală,
greață
Mai puţin frecvente Gastrită, constipaţie, flatulență,
dispepsie, disfagie, distensie
abdominală, xerostomie, eructații,
ulcerații bucale, hipersecreție
salivară
Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită, modificări de culoare
a limbii
Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală, icter
colestatic
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (vezi
pct. 4.4)*, hepatită fulminantă,
necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie,
prurit, urticarie, dermatită,
xerodermie, hiperhidroză
Rare Reacție de fotosensibilitate
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson,
necroliză epidermică toxică,
eritem polimorf
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Mai puţin frecvente Osteoartrită, mialgie, durere de
spate, durere nucală
Cu frecvenţă necunoscută Artralgie
Tulburări renale şi ale
căilor urinare
Mai puţin frecvente Disurie, durere de cauză renală
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută, nefrită
interstiţială
Tulburări ale aparatului
genital şi ale sânului
Mai puţin frecvente Metroragie, tulburări testiculare
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Mai puţin frecvente Durere toracică, edem, stare
generală de rău, astenie,
fatigabilitate, edem al feței, febră,
edem periferic
Investigaţii diagnostice Frecvente Scădere a numărului de limfocite,
creștere a numărului de
eozinofile, scădere a concentraţiei
plasmatice de bicar bonat, creștere
a numărului de bazofile, creștere a
numărului de monocite, creștere a
numărului de neutrofile
Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor
plasmatice ale aspartat
aminotransferazei, ale alanil
aminotransferazei,
hiperbilirubinemie, cr eşterea
concentraţiei serice a ureei,
hipercreatininemie şi valori
anormale ale potasemiei, creșterea
concentrațiilor plasmatice de
fosfatază alcalină, creșterea
cloremiei, creșerea glicemiei,
creșterea numărului de
trombocite, scăderea
10
hematocritului, creșterea
concentrației plasmatice de
bicarbonat, valori anormale ale
concentrației sodiului
Cu frecvenţă necunoscută Prelungirea intervalului QT
observată pe electrocardiogramă
(vezi pct.4.4)
Leziuni, intoxicaţii şi
complicaţii legate de
procedurile utilizate
Mai puţin frecvente Complicații legate de procedurile
utilizate
* care a condus în cazuri rare la deces
Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de
Mycobacterium avium complex (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din
supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea
formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din
punct de vedere al frecvenței:
Clasificare pe aparate,
sisteme şi organe
Frecvenţă Reacţie adversă
Tulburări metabolice şi de
nutriţie
Frecvente Anorexie
Tulburări ale sistemului
nervos
Frecvente Ameţeli, cefalee, parestezie,
disgeuzie
Mai puţin frecvente Hipoestezie
Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere
Tulburări acustice şi
vestibulare
Frecvente Surditate
Mai puţin frecvente Afectare a auzului, tinitus
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitaţii
Tulburări gastro-
intestinale
Foarte frecvente Diaree, durere abdominală,
greaţă, flatulenţă, disconfort
abdominal
Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie,
prurit
Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson,
reacţie de fotosensibilizare
Tulburări musculo-
scheletice şi ale ţesutului
conjunctiv
Frecvente Artralgie
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare
Frecvente Fatigabilitate
Mai puţin frecvente Astenie, stare generală de rău.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al me dicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispoz itivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele
observate la doze uzuale. Simptomele caracteristice s upradozajului cu macrolide includ: pierderea
reversibilă a auzului, simptome severe de greaţă, vărsături şi diaree. În caz de supradozaj , este indicată
11
administrarea de cărbune activat şi tratament simptomatic general şi măsuri de susţinere a funcţiilor
vitale , în funcție de necesități.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.
Azitromicina este un antibiotic de semisinteză de tip macrolidic, aparţinând grup ei azalide. Mo lecula
s -a constituit prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A. Greutatea
moleculară este de 749. Denumirea chimică a azitromicinei este 9- deoxi-9a -aza -9a -metil- 9a-
homoeritromicina A.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune a l azitromicinei constă în inhibarea sintezei proteinelor bacteriene prin legarea
de subunitatea ribozomală 50s şi inhibarea translocării peptidelor.
Mecanismul rezistenţei
Rezistenţa la azitromicină poate fi înnăscută sau dobândită.
Rezistența la azitr omicină poate implica următoarelor mecanisme:
• Eflux: rezistența poate fi indusă de o creștere a numărului de pompe de exocitoză în membrana
citoplasmatică, care afectează numai macrolidele cu inel lactonic cu 14 și 15 atomi (așa -numitul
fenotip M).
• Sch imbare în structura țintă: datorită metilării ARNr 23S, afinitatea locurile de legare la ribozomi
este redusă, rezultând rezistența la macrolide (M), lincosamide (L) și grupul B al streptograminelor
(S
B) (așa -numitul fenotip MLSB).
• Inactivarea enzimatică a macrolidelor are doar semnificație clinică secundară.
În cazul fenotipului M, există o rezistență încrucișată completă pentru azitromicină și claritromicină,
respectiv eritromicină și roxitromicină. În cazul fenotipului MLS
B, există, de asemenea, rezistență
încrucișată cu clindamicina și streptogramina B. Există rezistență încrucișată parțială cu spiramicină, o
macrolidă cu inel lactonic cu 16 atomi.
Rezistența la macrolide, inclusiv azitromicină, se bazează în principal pe două mecanisme, și anume
sch imbările în structura țintă (cel mai adesea de metilare a ARNr 23S) și efluxul activ. Apariția acestor
mecanisme de rezistență variază de la specie la specie și, în cadrul unei specii, frecvența de rezistență
variază în funcție de locația geografică.
Cea mai importantă modificare ribozomală care determină legare redusă a macrolidelor este (N6) -
dimetilarea post -transcripție a adeninei la nucleotidul A2058 (sistemul de numerotare de la E. coli ) al
ARNr 23S de metilaze codificate de gene erm (erythromycin r ibosome m ethylase). Modificările
ribozomale determina frecvent rezistență încrucișată (fenotip MLS
B) cu alte clase de antibiotice ale
căror situsuri de legare ribozomale se suprapun cu cele ale macrolidelor: cele ale lincosamidelor
(inclusiv clindamicină) și cele ale streptograminelor din grupul B (de exemplu, componenta
quinupristină a quinupristinei/dalfopristinei). Diferite gene erm sunt prezente în diferite specii de
bacterii, în special streptococi si stafilococi. Susceptibilitatea la macrolide poate fi, de asemenea,
afectată de mutații mai frecvent întâlnite în nucleotidele A2058 și A2059, precum și la alte poziții ale
ARNr 23S, sau în subunitatea mare a proteinelor ribozomale L4 și L22.
Pompele de exocitoză apar la unele specii, inclusiv germeni Gram -negativ, cum ar fi, de exemplu,
Haemophilus influenzae (unde acestea pot produce CMI considerabil mai mari) și stafilococi. La
streptococi și enterococi, o pompă de eflux care recunoaște macrolide cu inel lactonic cu 14 și 15
atomi (inclusiv eritromicină și azitromicină) este codificată prin gene mef(A).
12
Există rezistenţă totală încrucişată în cazul: Steptococcus pneumoniae, streptococului beta-hemolitic
de grup A , Enterococcus faecalis si Staphylococcus aureus , incluzând pe cel meticilino- rezistent
(SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.
Metode pentru determinarea sensibilității in vitro a bacteriilor la azitromicină
Testarea sensibilității poate fi efectuată utilizând proceduri de laborator standardizate, cum sunt cele
descris e Institutul de Standarde de Clinică și de Laborator (CLSI). Acestea includ procedurile de
diluare (determinare a CMI) și procedurile de determinare a sensibilității cu discuri. Atât CLSI cât și
Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) oferă criterii pentru
interpretarea acestor proceduri.
Bazat pe o serie de studii, se recomandă ca activitatea in vitro a azitromicinei să fie testată în aerul
înconjurător pentru a asigura pH -ul fiziologic al mediul de creștere. Presiuni cre scute ale CO
2, cum
sunt cele mai des folosite pentru streptococi și organisme anaerobe și, ocazional, pentru alte specii,
conduc la o reducere a pH -ului mediului. Acest lucru are efecte negative mai mari asupra potenței
aparente a azitromicinei decât asupr a potenței altor macrolide.
Comitetul European pentru testarea sensibilităţii antimicrobiene (EUCAST) a stabilit, de asemenea,
valori critice de sensibilitate pentru azitromicină bazat pe determinarea CMI. Criteriile de sensibilitate
EUCAST sunt prezentat e în tabel.
Valori critice
Valori le critice ale sensibilităţii la azitromicină pentru microorganismele caracteristice sunt
NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards – SUA):
• Sensibil: ≤ 2 mg/l; rezistent: ≥ 8 mg/l
• Haemophilus spp.: sensibil ≤ 4 mg/l
• Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus pyogenes : sensibil ≤ 0,5 mg/l; rezistent ≥ 2 mg/l
Valorile critice ale CMI recomandate de EUCAST ( Comitetul European pentru testarea sensibilităţii
antimicrobiene ), versiunea 1.4, 2009:
Germen patogen Valorile în funcţie de specie (S)1
Sensibil Rezistent
Staphylococcus < 1 mg/l > 2 mg/l
Streptococcus
A,B,C,G
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Streptococcus
pneumoniae
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Haemophilus
influenzae 2
< 0,12 mg/l > 4 mg/l
Moraxella
catarrhalis
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
Neisseria
gonorrhoeae
< 0,25 mg/l > 0,5 mg/l
1Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea la alte macrolide (azitromicină,
claritromicină şi roxitromicină) a bacteriilor enumerate. Macrolidele administrate intravenos sunt
active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤1 mg/l pentru tulpinile izolate de
tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI
pent ru eritromicină ≤4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în
tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤16 mg/l pentru tulpinile izolate de tip
sălbatic) şi Shigella spp.
2Corelaţia dintre valor ile critice ale CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic este
slabă. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a
caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.
13
Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru anumite specii, astfel încât sunt
de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special în cazul tratamentului infecţii lor severe. Dacă
este necesar, trebuie cerut s fatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa
natură încât utilitatea azitromicinei, cel puţin în unele tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.
Tabel: Spectrul antibacterian al azitromicinei
Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Staphylococcus aureus
meticilino-sensibil
Streptococcus pneumoniae
penicilino-sensibil
Streptococcus pyogenes
Microorganisme aerobe Gram-negativ
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Microorganisme anaerobe
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Alte microorganisme
Chlamydia trachomatis
Specii în cazul cărora rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Streptococus pneumoniae
intermediar sensibil la penicilină
penicilino- rezistent
Microorganisme cu rezistenţă naturală
Microorganisme aerobe Gram-pozitiv
Enterococcus faecalis
Stafilococi meticilino-rezistenţi (MRSA, MRSE *)
Microorganisme anaerobe
Bacteroides fragilis
*Stafilococii meticilino -rezistenţi au o prevalenţă foarte mare a rezistenţei dobândite la macrolide şi au
fost incluşi aici deoarece sunt rareori sensibili la azitromicină.
5.2 Propriet ăţi farmacocinetice
Absorbţie
Biodisponibilitatea azitromicin ei după administrare orală este de aproximativ 37%. Concentraţi ile
plasmatice maxime se ating în 2 -3 ore de la administrarea medicamentului .
Distribuţie
Azitromicina administrată oral are o lar gă distribuţie în organism. Studiile farmacocinetice au
demonstrat o concentrare a azitromicinei semnificativ mai mare (de până la de 50 ori mai mare) în
ţesuturi decât concentraţia plasmatică, ceea ce indică faptul că medicamentul se leag ă puternic la
niv elul ţesuturilor.
14
Legarea de proteinele plasmatice variază în funcţie de concentraţia plasmatică şi variază de la 12% la
o concentraţie plasmatică de 0,5 micrograme/ml până la 52% la o concentraţie plasmatică de
0,05 micrograme/ml. Volumul de distribuţie l a starea de echilibru a fost estimat la 31,1 l/kg.
În studiile la animale, concentraţii mari de azitromicină au fost găsite în fagocite. A fost de asemenea
stabilit că în timpul fagocitozei active, concentraţii mari de azitromicină sunt eliberate din fagocitele
inactive. În testele la animale aceata determină existenţa unor concentraţii crescute ale azitromicinei
măsurate la locul infecţiei.
Metabolizare şi e liminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare reflectă exact timpul de înjumătăţire tisular prin
eliminare de 2 -4 zile.
Aproximativ 12% din doza de azitromicină administrată intravenos este excretată nemetabolizată prin
urină în decus de 3 zile. La om , au fost găsite c oncentraţii mari de azitromicină nemetabolizată în
special în bilă. De a semenea, au fost detectaţi în bilă 10 metaboliţi formaţi prin N - şi O -demetilare,
hidroxilarea dezosaminei şi agliconarea lanţurilor şi clivarea cladinozei conjugate. Compararea
rezultatelor cromatografiei lichide şi analizelor microbiologice a arătat că m etaboliţii azitromicinei nu
au activitate antimicrobiană.
Relații farmacocinetică/farmacodinamie
La pacienții cu pneumonie comunitară la care se administrează zilnic o perfuzie intravenoasă, de o oră,
cu 500 mg azitromicină, la o concentrație de 2 mg/ml, timp de 2 până la 5 zile, C
max mediu a fost de
3,63 ± 1,60 µg/ml, în timp ce ASC
24 a fost 9,60 ± 4,80 µg × oră/ml.
La subiecții la care se administrează o perfuzie intravenoasă de trei ore cu 500 mg azitromicină, la o
concentrație de 1 mg/ml, valorile medii ale C
max și ASC24 au fost 1,14 ± 0,14 µg/ml și respectiv
8,03± 0,86 µg x oră/ml.
Disfuncție renală
La pacienții cu insuficiență renală și o rată de filtrare glomerulară de 10 până la 80 ml/min,
farmacocinetica a rămas neschimbată după o doză orală uni că de 1 g azitromicină. La o rata a filtrării
glomerulare <10 ml/min, nu au existat diferențe semnificative statistic, comparativ cu pacienţ ii cu
rinichi sănătoși, cu privire la ASC
0- 120 (8,8 micrograme x oră/ml față de 11,7 micrograme x oră/ml),
C
max (1,0 micrograme/ml față de 1,6 micrograme/ml) și CLr (2,3 ml/min/kg față de 0,2 ml/min/kg).
Disfuncție hepatică
Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei plasmatice la pacienții cu
insuficiență hepatică ușoară (clasa Child -Pugh A) sau moderată (Child -Pugh Clasa B) comparativ cu
pacienții cu funcție hepatică normală. La acești pacienți, clearance -urile urinare a azitromicinei par să
crească, probabil, pentru a compensa excreția redusă prin ficat.
AZITROX pulbere pentru suspensie ora lă poate fi luat împreună cu sau fără alimente.
Următoarele valori au fost găsite după administrarea unei doze unice de 500 mg azitromicină .
Cmax
(µg/ml)
Tmax
(ore)
ASC0-24ore
(µg x oră/ml)
ASC0-48ore
(µg x oră/ml)
ASC0-72ore
(µg x oră/ml)
Excreția
urinară
(% în 72
ore)
Valoare
medie
0,38 2,05 2,36 3,08 3,39 4,5
Deviație
standard
0,17 0,96 0,96 1,35 1,63 1,4
5.3 Date preclinice de siguranţă
15
A fost observată apariția fosfolipidozei (acumularea fosfolipidelor intracelulare) în câteva țesuturi (de
exemplu ochi, ganglionul rădăcinii dorsale a nervilor, ficat, vezica biliară, rinichi, splină și/sau
pancreas) la șoarece, șobolan și câine, la care s- au administrat mai multe doze de azitromicină.
Apariția fosfolipidozei a fost observată cu aceeași extindere în țesuturile de șobolani și câini nou-
născuți. S -a dovedit că efectul este reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină.
Semnificația acestor constatări pentru animale și pentru om nu este cunoscută.
Potenţialul carcinogen
Nu s -au efectuat studii de lungă durată la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen, deoarece
medicamentul este indicat numai în tratament de scurtă durată şi nu există dovezi de ac tivitate
carcinogenă.
Potenţialul mutagen
Nu s -a evidenţiat potenţial pentru mutaţ ii genetice şi cromozomiale în modele de teste in vivo şi in
vitro .
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
În studiile de embriotoxicitate efectuate la animale, nu s-a u observat efect e teratogen e la şoareci şi
şobolani . La şobolani , doze de azitromici nă de 100 mg şi 200 mg/kg şi zi au determinat o uşoară
întârziere a osificării fetale şi a creşterii materne în greutate. În studiile efectuate la şobolan în
perioada peri - şi postnatală a fost observat ă o uşoară întârzier e în dezvolt are ca urmare a tratam entului
cu azitromicină în doze de 50 mg/kg şi zi.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Zahăr
F osfat trisodic ( anhidru )
Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)
Gumă Xant han
Aromă de banană
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul
6.3 Perioada de va labilitate
Pulbere pentru suspensie orală
2 ani
Suspensie reconstituită
5 zile
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Pulbere a
A se păstra l a temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original .
Suspensi a reconstituită
A se păstra la temperaturi sub 25ºC .
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
16
Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 15 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.
Cutie cu un flacon din PEÎD prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din PP, conţinând
pulbere pentru 30 ml suspensie orală reconstituită, 1 linguriţă dozatoare, 1 seringă pentru administrare
orală cu capacitatea de 10 ml, 1 măsură dozatoare.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Pentru 15 ml suspensie orală
A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaug ă peste pulbere 7 ,5 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 15 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconst ituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agit a flaconul înainte de fiecare utilizare.
Pentru 30 ml suspensie orală
A se agita bine flaconul cu pulbere. Pentru a se obţine suspensia orală, se adaugă peste pulbere 15 ml
apă plată (măsurată cu ajutorul măsurii dozatoare) în flaconul cu capacitatea de 3 0 ml, rezultând o
suspensie care conţine azitromicină 200 mg în 5 ml. A se agita bine flaconul cu suspensie reconst ituită
până se obţine o suspensie uniformă.
A se agita flaconul înainte de fiecare utilizare.
Suspensia reconstituită poate fi păstrată pent ru maximum 5 zile la temperatur i sub 25°C, în ambalajul
original.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ZENTIVA S.A.
B -dul Theodor Pallady nr. 50
Sector 3, Bucureşti
România
8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7105/20 14/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2014
