INOVUM 40 mg/5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
I novum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate
Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Inovum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Fi ecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 5 mg.
Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 5 mg.
Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 10 mg.
Excipienţi :
Pentru li sta tuturor excipienţilor, vez i pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
I novum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Comprimat e filmate rotund e, de culoare albă, d iametru 6 mm, marcat e cu C73 pe una dintre feţe.
I novum 40 mg/5 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotund e de culoare crem, diametru 8 mm, marcat e cu C75 pe una dintre feţe.
Inovum 40 mg/10 mg, comprimate filmate
Comprimat e filmate rotund e de culoare roşu-brun, diametru 8 mm , marcat e cu C77 pe una din tre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratam entul hipertensiunii arteriale esenţiale.
I novum este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct .4.2 şi pct. 5.1) .
2
4.2
Doze şi mod de adm inistrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Inovum este de 1 comprimat pe zi.
I novum 20 mg/5 mg se administr ează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie.
I novum 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Inovum 20 mg/5 mg.
Inovum 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Inovum 40 mg/5 mg .
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale , înainte de trecerea la
combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea
directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă .
Pe ntru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină , sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimate le de I novum care conţin aceleaşi doze ale
componentelor.
Inovum poate fi luat cu sau fără alimente.
Vâr stnici ( cu vârsta de 65 de ani sau peste )
În general, la pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar cre şterea dozei
trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesar ă administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg
olmesartan medoxomil , tensiunea arterială trebuie monitorizată strict .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei 20 -60 ml/min),
conform experienţei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienţi, doza maximă de
olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Utilizarea de Inovum la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatinin ei < 20 ml /min)
nu este recomandat ă (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice al e
potasiu lui şi creatinin ei.
Insuficienţă hepatică
I novum trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan
medoxomil zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se
recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale ş i a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire
la utilizare a olmesartan ului medoxomil la pacienţi i cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagonişti lor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipin ei este prelungit la pacienţii cu a fecţiuni hepatice şi nu s -a stabilit schema terapeutică. Ca
3
urmare,
Inovum trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu a fost studiată farmacocinetica
amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent .
Utilizarea Inovum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea I novum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a u fost stabilite. Nu
exist ă date disponibile .
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersens ibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
Din cauza componentei amlodipină , Inovum este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă
- ş oc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculul ui stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/ sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim
alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să
apară hipotensiune arterială simptomatică . Se recomandă corectarea acestui status înainte de
administrarea de I novum sau mo nitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină -angiotensină -aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli
renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează
asupra acest ui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiot ensină II, a fost asociat cu
hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină -aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Inovum la pacienţi cu insuficienţă renală , se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice ale potasiu lui şi creatininei . Utilizarea Inovum nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatinin ei < 20 ml /min) (ve zi pct. 4.2, 5.2). Nu
există experienţă cu privire la administrarea de Inovum la pacienţii cu transplant renal recent sau la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance- ul creatinin ei < 12 ml /min).
Insuficienţă hepatică
4
Expunerea la
amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(ve zi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Inovum la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza
de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
Utilizarea I novum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiper kaliemie
Similar altor antagonişti ai angiotensinei II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în
cazul prezenţei insuficienţei renale şi/ sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară
hiper kaliemie . La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor pl asmatice
al e potasiu.
Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor
plasmatice al e potasiului (heparină , etc .) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului .
Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Inovum cu
litiu nu este recomandată (ve zi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Din cauza componentei amlodipină din I novum, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată
precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Ca urmare, utilizarea
I novum nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, c a o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron,
pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror
funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie şi/ sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi /sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat cu placebo, de
lungă durată cu amlodipină, efectuat la pacienţi cu insufici enţă cardiacă severă (clasa III -IV NYHA)
incidenţa raportată a edemului pulmonar, a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul la care s -a administrat placebo (vezi pct.5.1).
Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina, tre buie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, deoarece acestea pot creşte riscul unor viitoare evenimente cardiovasculare şi
mortalităţii.
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al
I novum poate fi ceva mai mic la pacienţii aprţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând
celorlalte rase , posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninem ic în cadrul
populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Pacienţi vârstnici
Creşterea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina
5
Tratamentul cu antagonişti
ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
este considerată esenţial ă continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II , pacientele care
au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat , trebuie iniţiat
tratament ul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6) .
Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţ ii cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu
afecţiune ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In teracţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Inovum:
Trebuie luate în calcul în cazul admin istrării concomitente cu :
Alte medicamente antihipertensive :
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum poate fi crescut prin administrarea conc omitentă cu
alte medicamente antihipertensive (de exemplu alfa blocante, diuretice).
Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Inovum :
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:
Medicamente care influenţează concentraţi ile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice
al e potasiu lui (de ex emplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Inovum medicamente
care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiu lui, este recomandată monitori zarea
concentraţi ei plasmatice a potasiu lui.
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rar, cu antagonişti de angiotensină II, a u fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a Inovum cu litiu (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă
a Inovum cu litiu, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective:
În cazul adm inistrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei re nale şi poate duce la o creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiu lui. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la
iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s -a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
6
Olmesartan medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
La subiecţii sănătoşi, administrarea
concomitentă a olmesartanul medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra
farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartan nu a avut efecte inhi bitorii, clinic semnificative , asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semni ficative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450 enumerate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Inovum:
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semn ificativă a expunerii la amlodipină
Semnificaţia clinică a acestor variaţii PK poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi
necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 ( de exemplu, rifampicină, preparate pe bază din plante
medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina scăderea concentraţiei
plasmati ce a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în combinaţie cu inductorii
CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşter ea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s -a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă ca administrarea concomitentă de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la
hipertermie malignă şi în managementul hipertermiei maligne.
Efectele aml odipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei poten ţează efectul de scădere a tensiunii arteriale
al altor medicamente antihipertensive.
În studii clinice de interacţiune, amlodipina nu influenţează farmacocine tica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg
simvastatină a dus la o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în
mon oterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea Inovum la gravide . La animale, nu au fost efectuate studii de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Inovum.
7
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
Utilizarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea antagoniştilor a ngiotensinei II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conv ersie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării antagonişti de angi otensină II, pentru
această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu antagonişti de angiotensină II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un tratamen t antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti de
angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în trimestrul al doilea şi al treilea de
sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper kaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti de angiotensină II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
N ou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat antagonişti de angiotensină II trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipin ặ (substanţă activă din Inovum)
Date asupra unui număr l imitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui
travaliu prelungit .
În concluzie, Inovum nu este recomandat în timpul pri mului trimestru de sarcină şi este contraindicat
în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare a
La şobolani, o lmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă
olmesartanul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în lapte.
Blocante ale canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se excretă în lapte. Deoarece nu sunt
disponibile date privind utilizarea olmesartanului şi amlodipinei în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Inovum şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un
potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într - un studiu efectuat la şobolani au fost observate
efecte adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Inovum poate avea o influenţă mai mică sau mai mare asupra c apacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje . Ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv , e posibil să apară
ameţeli , cefalee, greaţă sau oboseală care pot diminua capacitatea de a reacţiona .
Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.
8
4.8
Reacţii adverse
Inovum:
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Inovum sunt edemul periferic
(11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).
Reacţiile adverse ale Inovum în studii clinice, studii de siguranţă post -autorizare şi raportare spontană
precum şi reacţiile adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina, pe
baza profilului de siguranţă al acestor substanţe, sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s- a folosit următoarea terminologie:
Foarte frecvente ( ≥ 1 /10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile )
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţe
Combinaţia în doză
fixă
olmesartan/amlodipina
Olmesartan
Amlodipina
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucocitopenie
Foarte rare
Trombocitopenie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii
alergice/hipersensibilitate
la medicament
Rare Foarte rare
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperglicemie
Foarte rare
Hiperkaliemie
Mai puţin frecvente Rare
Hipertrigliceridemie
Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări psihice Confuzie Rare
Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate)
Mai puţin
frecvente
9
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Letargie Mai puţin frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Tulburări de vedere
(incluzând diplopia)
Mai puţin
frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace
Angina pectorală Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv
bradicardia, tahicardia
ventriculară şi fibrilaţia
atrială)
Foarte rare
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări
vasculare
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
ortostatică
Mai puţin frecvente
Înroşire trecătoare a feţei Rare Frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronşită Frecvente
Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Foarte rare
Dispnee Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
10
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală Frecvente Frecvente
Stări alterate ale
tranzitului (inclusiv
diareea şi constipaţia)
Mai puţin
frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Diaree Mai puţin frecvente Frecvente
Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greaţă Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală
superioară
Mai puţin frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea enzimelor
hepatice
Frecvente Foarte rare
(mai
consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecia
Angioedem
Rare
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Dermatita alergică Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Exantem Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată
tranzitorie
Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-
Johnson
Foarte rare
Urticarie Rare Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
Edem articular Frecvente
Artralgie Mai puţin
frecvente
Artrită Frecvente
11
conjunctiv Durere de spate Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Mialgie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Durere în extremităţi Mai puţin frecvente
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală acută Rare
Hematurie Frecvente
Creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nocturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Disfuncţie
erectilă/impotenţă
Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Durere în piept Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Oboseală Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare
gripei
Frecvente
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Edem Frecvente Frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem coroziv
Frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creşterea creatininei
sanguine
Mai puţin frecvente Rare
Creşterea creatininei
fosforice sanguine
Frecvente
Scăderea potasiului seric Mai puţin frecvente
Creşterea ureei sanguine Frecvente
Creşterea acidului uric în
sânge
Mai puţin frecvente
Creşterea gama glutamil
transferazei
Mai puţin frecvente
Scăderea greutăţii
corporale
Mai puţin
frecvente
12
Creşterea greutăţii
corporale
Mai puţin
frecvente
În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor ang iotensinei II, au fost raportate
cazuri izolate de rabdomioliză . La pacienţii trataţi cu amlodipină , au fost raportate cazuri izolate de
sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autoriz area medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţio nală a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome :
Nu există experienţă privind supradozaj ul cu Inovum. C ele mai probabile efecte ale supradozajului cu
olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă
apare stimulare parasimpatică (vagală). Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la
vasodilata ţie periferică marcată cu hipotensiune arterial ă marcată şi , posibil, tahicardie reflexă. S -a
raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.
Tratament :
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a
demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină
reduce substanţial absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Inovum necesită tratament
intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi
pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru
refacer ea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util u n vasoconstrictor, cu condiţia să nu
existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi
benefic ă pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance- ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
ATC : C09DB02 .
Mecanism de acţiune
Inovum este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II,
olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia dintre
aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o
măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.
13
Eficaci
tate clinică şi siguranţă
Inovum
Într -un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu- orb, cu durată de 8
săptămâni , efectuat pe 1940 pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul
cu fiecare combinaţie d e doze a Inovum a dus la scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale
diastolice şi sistolice , comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea
medie a tensiunii arteriale sistolice/ diastolice a fost dependentă de doză : -24/ -14 mmHg (combinaţia în
doză fixă 20 mg/5 mg), - 25/-16 mmHg (combinaţia în doză fixă 40 mg/5 mg) şi -30/ -19 mmHg
(combinaţia în doză fixă 40 mg/10 mg).
Inovum 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/di astolică , în clinostatism, cu 2,5/1,7 m mHg
în plus faţă de Inovum 20 mg/5 mg. În mod similar, Inovum 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială
sistolică/dia stolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de Inovum 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de nor malizare a tensiunii arteriale (<
140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost
de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Inovum 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului anti hipertensiv al Inovum a fost, în general , obţinută în primele
2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării
amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune ar terială a fost inadecvat controlată
după 8 săptămâni de administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea
arterială sistolică/di astolică s -a redus cu - 10,6/-7,8 mmHg , după un tratament cu durata de
8 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni , a dus la reducerea tensiunii arteriale
sistolice /diastolice cu - 16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a
fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia în doză fixă 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la
cei trataţi nu mai cu 20 mg olmesa rtan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat ad ăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi
caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu
5 mg amlodipină. La pac ienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea
arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/ -5,7 mmHg , după încă 8 săptămâni. Adăugarea de
20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice /diastolice cu -
15,3/ -9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a
tensiunii arteriale cu -16,7/ -9,5 mmHg (p<0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arter iale
(<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost
de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină , în monoterapie, de 53,5% la
grupul tratat cu Inovum 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu Inovum 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este
controlată terapeutic , care urmează tratament combinat cu Inovum, administrat în doză medie,
comparativ cu cei la care se st abilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în
monoterapie, până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum ,
administrat o dată pe zi , s-a menţinut pe toată durata in tervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport
între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% - 82% şi cu
eficacitate menţinută în interaval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arterial e.
14
Efectul antihipertensiv al Inovum a fost similar
, indiferent de vârstă şi sex, şi a fost asemănător la
pacienţii cu şi fără diabet zaharat .
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s -a demonstrat eficacitatea
susţinut ă a utilizării Inovum 40 mg/5 mg, la 49 - 67 % dintre pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
Componenta olmesartan medoxomil a Inovum este un antagonist selectiv al receptorului de
angiotensină II de tip 1 (AT
1). Olmesartan medoxomi l este convertit rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină -
angiotensină -aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele
angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteron ului, stimulare
cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartan blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de
stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II , prin blocarea legării sale de receptorul AT
1, la
nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartan este
independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor
angiotensinei II (AT
1) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei,
angiotensinei I şi II şi la o oarecare scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil determină o scă dere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată . Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound , după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil
determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre
doze. Administrarea o dat ă pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s -au obţinut după 8 săptămâni
de la iniţiere a tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii
arteriale a fost observat, deja , după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Amlodipină (substanţă activă din Inovum)
Componenta amlodipină din Inovum este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul
transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L , voltaj-dependente de la nivelul inimii şi
muşchilor netezi. Datele experiment ale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare
dihidropiridinice cât şi de cele non -dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel
vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât a supra celulelor
musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra
muşchilor netezi arterial i, care duce la scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, la scăderea tensiunii
arteriale.
La pacienţii cu hip ertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă dur ată sau de hipertensiune
arterială de rebound , după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale
concentraţiilor plasmatice ale catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală
normal ă, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
15
glomerulară şi
au efect asupra fluxul ui plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II – IV NYHA, s -a constatat
faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii
fizice , fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
U n studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III- IV NYHA ce au primit d igoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu a
determinat o creştere a riscului de mortalitate sau a riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire, de lungă durată, controlat cu placebo, (PRAISE 2) cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III -IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. În acelaşi grup de pacienţi, tratamentul cu
amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu poate fi relaţionat ă cu
o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.
Studiu cu privire la tratamentul de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihiper tensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente mai noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10- 40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe
o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala
coronariană , infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înainte de
înrolă rii în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (în total 51,5%), diabet de
tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol 0,90 -1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, inciden ţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu CI 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
In ovum
După administrarea pe cale orală de Inovum, concentraţiile plasmatice maxime ale olmesartanului şi
amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore , respectiv 6 – 8 ore. Viteza şi extinderea absorbţiei celor două
substanţe active din compoziţia Inovum sunt ech ivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după
ingestia celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Inovum.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă di n Inovum)
16
Absorbţie şi
distribuţie
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal , în timpul a bsorbţiei din tractul gastro -intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii . Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului , administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi , ca urmare, olmesartan
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în c eea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune
clinic semnificativ ă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteine le plasmatice, între olmesartan
şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate
concomit ent, este mic ( fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan
medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de
distribuţie , după administrarea intravenoasă , este mic (16 - 29 l).
Metabolizare şi eliminare:
Clearance- ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic ( aproximativ 90 l/oră ). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil , marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 2 4 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală ( aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară ( aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un proce nt mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea oral ă de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor
câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance -
ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Amlodipina (substanţă activă din Inovum)
Absorbţi e şi distribuţi e
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6- 12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitr o au demonstrat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.
Biotransformare şi eliminare
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este ăn
concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice . Amlodipina este metabolizată în proporţie mare
17
la nivel he
patic la metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi .
Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Inovum)
Grupe speciale de populaţie
Populaţia pediatrică (cu vârsta sub 18 ani)
La copii, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru , creşte cu
aproximativ 35% la pacienţii vârstnici (cu vâr sta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
pacienţii foarte vârstnici (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţial ă cu reducerea medie a funcţiei renale la această
grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la pacienţii vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se
recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance- ul amlodipinei tinde să scadă,
ducând la o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu,
c reşteri le ASC şi a le timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , la pacienţii cu insuficienţa
cardiacă congestivă, a u fost cum era de a şteptat pentru pacienţi i din acest grup de vârstă (vezi pct.
4.4).
.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală , ASC a olmesartanului , la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metab oliţi inactivi. Zece procente din substanţă se
excretă sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au
legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză
uzuală . Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică
După administrare a orală a unei doze unice , valorile ASC ale olmesartan sunt cu 6% şi 65% mai mari
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată , comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul
de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de
olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă
hepatică moderată , este de 0,26%, 0,34% , respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu aproximativ
65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici.
Valorile medii ale C
max a olmesartan sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii
sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.2, 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance- ul amlodipinei este redus şi
timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 - 60%
(vezi pct. 4.2, 4.4).
18
5.3
Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non- clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o
exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii
în cazul olmesartan ului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei .
Într -un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s -a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil şi a mlodipină, în combinaţie , a dus la următoarele
modificări: scăderea de numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale ambele putând
fi induse de component ul olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală
şi îngust area difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale
(hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia
ductelor glandelor mamare , care pot fi induse de comp onenta amlodipină. Aceste modificări nu au
agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate
suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartan medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT
1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei ; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale
epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de
acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s -au înregistrat, de asemenea, în studiile
preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT
1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de
administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea
activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste
modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului
AT
1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT
1, s-a demonstrat faptul că olmesartan medoxomil
creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare . În câteva studii in vivo cu olmesartan
medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte
relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că
olmesartan ul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice , în condiţiile utilizării
clinice .
Într -un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într -un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a cîte 6 luni, nu s-a dovedit potenţial ul carcinogen al
olmesartanul med oxomil.
În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu
există nicio dovadă de efect teratogen. C a şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II,
supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s- a observat
dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s- a demonstrat faptul că olmesartan
medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu
toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipina (substanţă activă din Inovum)
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
19
La şobolanii cărora li s-
a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 or i* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant plasmatic şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule S ertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doz a similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină cu dioxid de siliciu coloidal)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
˂I nov um 20 mg/5 mg˃
Filmul comprimatului:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171 )
< Inovum 40 mg/5 mg >
Fil mul comprimatului:
Alcool polivinil ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Filmul comprimatului:
Alcool polivinil ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
20
Nu este cazul
.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA- Alumin iu-PVC /A luminiu .
Cutii cu 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 ş i 300 comprimate filmate.
Cutii cu blistere perforate unidoză a 10 x 1, 50 x 1 şi 500 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speci ale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S .A.
1, Avenue de l a Gare
L -1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7206/ 2014/01 -11
7207/2014/01- 11
7208/2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire -Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 4
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
I novum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate
Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Inovum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Fi ecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 5 mg.
Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 5 mg.
Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate:
Fiecare comprimat filmat de I novum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă
de besilat de amlodipină) 10 mg.
Excipienţi :
Pentru li sta tuturor excipienţilor, vez i pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
I novum 20 mg/5 mg comprimate filmate
Comprimat e filmate rotund e, de culoare albă, d iametru 6 mm, marcat e cu C73 pe una dintre feţe.
I novum 40 mg/5 mg, comprimate filmate
Comprimate filmate rotund e de culoare crem, diametru 8 mm, marcat e cu C75 pe una dintre feţe.
Inovum 40 mg/10 mg, comprimate filmate
Comprimat e filmate rotund e de culoare roşu-brun, diametru 8 mm , marcat e cu C77 pe una din tre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratam entul hipertensiunii arteriale esenţiale.
I novum este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu
olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct .4.2 şi pct. 5.1) .
2
4.2
Doze şi mod de adm inistrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Inovum este de 1 comprimat pe zi.
I novum 20 mg/5 mg se administr ează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie.
I novum 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Inovum 20 mg/5 mg.
Inovum 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat
cu Inovum 40 mg/5 mg .
Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale , înainte de trecerea la
combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea
directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă .
Pe ntru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină , sub formă de
comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimate le de I novum care conţin aceleaşi doze ale
componentelor.
Inovum poate fi luat cu sau fără alimente.
Vâr stnici ( cu vârsta de 65 de ani sau peste )
În general, la pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar cre şterea dozei
trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesar ă administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg
olmesartan medoxomil , tensiunea arterială trebuie monitorizată strict .
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance -ul creatininei 20 -60 ml/min),
conform experienţei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienţi, doza maximă de
olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi.
Utilizarea de Inovum la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance- ul creatinin ei < 20 ml /min)
nu este recomandat ă (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice al e
potasiu lui şi creatinin ei.
Insuficienţă hepatică
I novum trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi
pct. 4.4 şi 5.2).
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan
medoxomil zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se
recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale ş i a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire
la utilizare a olmesartan ului medoxomil la pacienţi i cu insuficienţă hepatică severă.
Similar tuturor antagonişti lor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
amlodipin ei este prelungit la pacienţii cu a fecţiuni hepatice şi nu s -a stabilit schema terapeutică. Ca
3
urmare,
Inovum trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu a fost studiată farmacocinetica
amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică,
tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent .
Utilizarea Inovum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea I novum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a u fost stabilite. Nu
exist ă date disponibile .
Mod de administrare:
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).
Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersens ibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţi
enumeraţi la pct. 6.1.
Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).
Din cauza componentei amlodipină , Inovum este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu:
- hipotensiune arterială severă
- ş oc (inclusiv şoc cardiogen)
- obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculul ui stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare)
- insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/ sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim
alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să
apară hipotensiune arterială simptomatică . Se recomandă corectarea acestui status înainte de
administrarea de I novum sau mo nitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.
Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină -angiotensină -aldosteron
La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină -angiotensină -aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli
renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează
asupra acest ui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiot ensină II, a fost asociat cu
hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.
Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care
pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional
sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină -angiotensină -aldosteron.
Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Inovum la pacienţi cu insuficienţă renală , se recomandă monitorizarea periodică a
concentraţiilor plasmatice ale potasiu lui şi creatininei . Utilizarea Inovum nu este recomandată la
pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatinin ei < 20 ml /min) (ve zi pct. 4.2, 5.2). Nu
există experienţă cu privire la administrarea de Inovum la pacienţii cu transplant renal recent sau la
pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance- ul creatinin ei < 12 ml /min).
Insuficienţă hepatică
4
Expunerea la
amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică
(ve zi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Inovum la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza
de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă
hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a
intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor.
Utilizarea I novum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Hiper kaliemie
Similar altor antagonişti ai angiotensinei II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în
cazul prezenţei insuficienţei renale şi/ sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară
hiper kaliemie . La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor pl asmatice
al e potasiu.
Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de
sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor
plasmatice al e potasiului (heparină , etc .) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a
concentraţiilor plasmatice ale potasiului .
Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Inovum cu
litiu nu este recomandată (ve zi pct. 4.5).
Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
Din cauza componentei amlodipină din I novum, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată
precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente
antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Ca urmare, utilizarea
I novum nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, c a o consecinţă a inhibării sistemului renină -angiotensină -aldosteron,
pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror
funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină -angiotensină -aldosteron, tratamentul cu inhibitori
ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost
asociat cu oligurie şi/ sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi /sau deces.
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat cu placebo, de
lungă durată cu amlodipină, efectuat la pacienţi cu insufici enţă cardiacă severă (clasa III -IV NYHA)
incidenţa raportată a edemului pulmonar, a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul la care s -a administrat placebo (vezi pct.5.1).
Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina, tre buie utilizate cu precauţie la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă, deoarece acestea pot creşte riscul unor viitoare evenimente cardiovasculare şi
mortalităţii.
Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al
I novum poate fi ceva mai mic la pacienţii aprţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând
celorlalte rase , posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninem ic în cadrul
populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.
Pacienţi vârstnici
Creşterea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).
Sarcina
5
Tratamentul cu antagonişti
ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care
este considerată esenţial ă continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II , pacientele care
au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de
siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul
cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat , trebuie iniţiat
tratament ul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6) .
Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţ ii cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu
afecţiune ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct
miocardic sau accident vascular cerebral.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
In teracţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Inovum:
Trebuie luate în calcul în cazul admin istrării concomitente cu :
Alte medicamente antihipertensive :
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum poate fi crescut prin administrarea conc omitentă cu
alte medicamente antihipertensive (de exemplu alfa blocante, diuretice).
Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Inovum :
Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:
Medicamente care influenţează concentraţi ile plasmatice ale potasiului
Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori
de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiilor plasmatice
al e potasiu lui (de ex emplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea concentraţiei
plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Inovum medicamente
care influenţează concentraţiile plasmatice ale potasiu lui, este recomandată monitori zarea
concentraţi ei plasmatice a potasiu lui.
Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi,
rar, cu antagonişti de angiotensină II, a u fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor
plasmatice ale litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea
concomitentă a Inovum cu litiu (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă
a Inovum cu litiu, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.
Administrare concomitentă care necesită precauţie
Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS) , incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid
acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective:
În cazul adm inistrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea
efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu
AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei re nale şi poate duce la o creştere a
concentraţiei plasmatice a potasiu lui. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la
iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.
Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s -a observat o scădere uşoară a
biodisponibilităţii olmesartanului.
6
Olmesartan medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau
farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei.
La subiecţii sănătoşi, administrarea
concomitentă a olmesartanul medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra
farmacocineticii niciuneia dintre componente.
In vitro, olmesartan nu a avut efecte inhi bitorii, clinic semnificative , asupra enzimelor citocromului
uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare
minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic
semni ficative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului
P450 enumerate mai sus.
Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Inovum:
Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP 3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de
protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina,
verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semn ificativă a expunerii la amlodipină
Semnificaţia clinică a acestor variaţii PK poate fi mai pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi
necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Administrarea
concomitentă a inductorilor CYP3A4 ( de exemplu, rifampicină, preparate pe bază din plante
medicinale care conţin sunătoare - hypericum perforatum) poate determina scăderea concentraţiei
plasmati ce a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie în combinaţie cu inductorii
CYP3A4.
Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu gr epfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi
poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşter ea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.
Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s -a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps
cardiovascular cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de
dantrolen. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă ca administrarea concomitentă de
blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la
hipertermie malignă şi în managementul hipertermiei maligne.
Efectele aml odipinei asupra altor medicamente
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei poten ţează efectul de scădere a tensiunii arteriale
al altor medicamente antihipertensive.
În studii clinice de interacţiune, amlodipina nu influenţează farmacocine tica atorvastatinei, digoxinei,
warfarinei sau ciclosporinei.
Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg
simvastatină a dus la o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în
mon oterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea Inovum la gravide . La animale, nu au fost efectuate studii de
toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Inovum.
7
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
Utilizarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea antagoniştilor a ngiotensinei II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de
sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la
inhibitori ai enzimei de conv ersie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost
concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date
epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării antagonişti de angi otensină II, pentru
această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea
tratamentului cu antagonişti de angiotensină II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe un tratamen t antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti de
angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în trimestrul al doilea şi al treilea de
sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea
craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper kaliemie)
(vezi pct. 5.3).
Dacă expunerea la antagonişti de angiotensină II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se
recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.
N ou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat antagonişti de angiotensină II trebuie atent
monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4).
Amlodipin ặ (substanţă activă din Inovum)
Date asupra unui număr l imitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al
receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui
travaliu prelungit .
În concluzie, Inovum nu este recomandat în timpul pri mului trimestru de sarcină şi este contraindicat
în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptare a
La şobolani, o lmesartanul se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă
olmesartanul se excretă în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă amlodipina se excretă în lapte.
Blocante ale canalelor de calciu similare, de tip dihidropiridinic, se excretă în lapte. Deoarece nu sunt
disponibile date privind utilizarea olmesartanului şi amlodipinei în timpul alăptării, nu se recomandă
utilizarea Inovum şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu
profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou- născutului sau prematurului.
Fertilitatea
Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi
trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un
potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într - un studiu efectuat la şobolani au fost observate
efecte adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3)
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Inovum poate avea o influenţă mai mică sau mai mare asupra c apacităţii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje . Ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv , e posibil să apară
ameţeli , cefalee, greaţă sau oboseală care pot diminua capacitatea de a reacţiona .
Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.
8
4.8
Reacţii adverse
Inovum:
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Inovum sunt edemul periferic
(11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).
Reacţiile adverse ale Inovum în studii clinice, studii de siguranţă post -autorizare şi raportare spontană
precum şi reacţiile adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina, pe
baza profilului de siguranţă al acestor substanţe, sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s- a folosit următoarea terminologie:
Foarte frecvente ( ≥ 1 /10)
Frecvente ( ≥ 1/100 şi < 1/10)
Mai puţin frecvente ( ≥ 1/1000 şi < 1/100)
Rare ( ≥ 1/10000 şi < 1/1000)
Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile )
Clasificarea
MedDRA
pe aparate,
sisteme şi organe
Reacţii adverse Frecvenţe
Combinaţia în doză
fixă
olmesartan/amlodipina
Olmesartan
Amlodipina
Tulburări
hematologice şi
limfatice
Leucocitopenie
Foarte rare
Trombocitopenie Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii
alergice/hipersensibilitate
la medicament
Rare Foarte rare
Reacţii anafilactice Mai puţin
frecvente
Tulburări
metabolice şi de
nutriţie
Hiperglicemie
Foarte rare
Hiperkaliemie
Mai puţin frecvente Rare
Hipertrigliceridemie
Frecvente
Hiperuricemie Frecvente
Tulburări psihice Confuzie Rare
Depresie Mai puţin
frecvente
Insomnie Mai puţin
frecvente
Iritabilitate Mai puţin
frecvente
Scăderea libidoului Mai puţin frecvente
Modificări ale dispoziţiei
(inclusiv anxietate)
Mai puţin
frecvente
9
Tulburări ale
sistemului
nervos
Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente
Disgeuzie Mai puţin
frecvente
Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în
special la
începutul
tratamentului)
Hipertonie Foarte rare
Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Letargie Mai puţin frecvente
Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Neuropatie periferică Foarte rare
Ameţeli posturale Mai puţin frecvente
Tulburări de somn Mai puţin
frecvente
Somnolenţă Frecvente
Sincopă Rare Mai puţin
frecvente
Tremor Mai puţin
frecvente
Tulburări oculare Tulburări de vedere
(incluzând diplopia)
Mai puţin
frecvente
Tulburări
acustice şi
vestibulare
Tinitus Mai puţin
frecvente
Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tulburări
cardiace
Angina pectorală Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
(inclusiv
agravarea
anginei
pectorale)
Aritmie (inclusiv
bradicardia, tahicardia
ventriculară şi fibrilaţia
atrială)
Foarte rare
Infarct miocardic Foarte rare
Palpitaţii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Tahicardie Mai puţin frecvente
Tulburări
vasculare
Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Hipotensiune arterială
ortostatică
Mai puţin frecvente
Înroşire trecătoare a feţei Rare Frecvente
Vasculită Foarte rare
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Bronşită Frecvente
Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Foarte rare
Dispnee Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Faringită Frecvente
Rinită Frecvente Mai puţin
frecvente
10
Tulburări gastro-
intestinale
Durere abdominală Frecvente Frecvente
Stări alterate ale
tranzitului (inclusiv
diareea şi constipaţia)
Mai puţin
frecvente
Constipaţie Mai puţin frecvente
Diaree Mai puţin frecvente Frecvente
Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Gastrită Foarte rare
Gastroenterită Frecvente
Hiperplazie gingivală Foarte rare
Greaţă Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente
Pancreatită Foarte rare
Durere abdominală
superioară
Mai puţin frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Tulburări
hepatobiliare
Creşterea enzimelor
hepatice
Frecvente Foarte rare
(mai
consistente în
prezenţa
colestazei)
Hepatită Foarte rare
Icter Foarte rare
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat
Alopecia
Angioedem
Rare
Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Dermatita alergică Mai puţin
frecvente
Eritem polimorf Foarte rare
Exantem Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Dermatita exfoliativă Foarte rare
Hiperhidroză Mai puţin
frecvente
Fotosensibilitate Foarte rare
Prurit Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Purpură Mai puţin
frecvente
Edem Quincke Foarte rare
Erupţie cutanată
tranzitorie
Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Decolorarea pielii Mai puţin
frecvente
Sindrom Stevens-
Johnson
Foarte rare
Urticarie Rare Mai puţin
frecvente
Foarte rare
Tulburări
musculo-
scheletice şi ale
ţesutului
Edem articular Frecvente
Artralgie Mai puţin
frecvente
Artrită Frecvente
11
conjunctiv Durere de spate Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin
frecvente
Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Mai puţin
frecvente
Mialgie Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Durere în extremităţi Mai puţin frecvente
Dureri scheletice Frecvente
Tulburări renale
şi ale căilor
urinare
Insuficienţă renală acută Rare
Hematurie Frecvente
Creşterea frecvenţei
urinării
Mai puţin
frecvente
Tulburări de micţiune Mai puţin
frecvente
Nocturie Mai puţin
frecvente
Polachiurie Mai puţin frecvente
Insuficienţă renală Rare
Infecţia tractului urinar Frecvente
Tulburări ale
aparatului genital
şi sânului
Disfuncţie
erectilă/impotenţă
Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Ginecomastie Mai puţin
frecvente
Tulburări
generale şi la
nivelul locului de
administrare
Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Durere în piept Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem facial Rare Mai puţin
frecvente
Oboseală Frecvente Frecvente Frecvente
Simptome asemănătoare
gripei
Frecvente
Letargie Rare
Stare generală de rău Mai puţin
frecvente
Mai puţin
frecvente
Edem Frecvente Frecvente
Durere Frecvente Mai puţin
frecvente
Edem periferic Frecvente Frecvente
Edem coroziv
Frecvente
Investigaţii
diagnostice
Creşterea creatininei
sanguine
Mai puţin frecvente Rare
Creşterea creatininei
fosforice sanguine
Frecvente
Scăderea potasiului seric Mai puţin frecvente
Creşterea ureei sanguine Frecvente
Creşterea acidului uric în
sânge
Mai puţin frecvente
Creşterea gama glutamil
transferazei
Mai puţin frecvente
Scăderea greutăţii
corporale
Mai puţin
frecvente
12
Creşterea greutăţii
corporale
Mai puţin
frecvente
În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor ang iotensinei II, au fost raportate
cazuri izolate de rabdomioliză . La pacienţii trataţi cu amlodipină , au fost raportate cazuri izolate de
sindrom extrapiramidal.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autoriz area medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:
Agenţia Naţio nală a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome :
Nu există experienţă privind supradozaj ul cu Inovum. C ele mai probabile efecte ale supradozajului cu
olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă
apare stimulare parasimpatică (vagală). Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la
vasodilata ţie periferică marcată cu hipotensiune arterial ă marcată şi , posibil, tahicardie reflexă. S -a
raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.
Tratament :
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a
demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină
reduce substanţial absorbţia amlodipinei.
Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Inovum necesită tratament
intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi
pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru
refacer ea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util u n vasoconstrictor, cu condiţia să nu
existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi
benefic ă pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa
să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance- ul prin dializă al olmesartanului.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi f armacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul
ATC : C09DB02 .
Mecanism de acţiune
Inovum este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II,
olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia dintre
aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o
măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.
13
Eficaci
tate clinică şi siguranţă
Inovum
Într -un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu- orb, cu durată de 8
săptămâni , efectuat pe 1940 pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul
cu fiecare combinaţie d e doze a Inovum a dus la scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale
diastolice şi sistolice , comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea
medie a tensiunii arteriale sistolice/ diastolice a fost dependentă de doză : -24/ -14 mmHg (combinaţia în
doză fixă 20 mg/5 mg), - 25/-16 mmHg (combinaţia în doză fixă 40 mg/5 mg) şi -30/ -19 mmHg
(combinaţia în doză fixă 40 mg/10 mg).
Inovum 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/di astolică , în clinostatism, cu 2,5/1,7 m mHg
în plus faţă de Inovum 20 mg/5 mg. În mod similar, Inovum 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială
sistolică/dia stolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de Inovum 40 mg/5 mg.
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de nor malizare a tensiunii arteriale (<
140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost
de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Inovum 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg.
Cea mai mare parte a efectului anti hipertensiv al Inovum a fost, în general , obţinută în primele
2 săptămâni de tratament.
Un al doilea studiu dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării
amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune ar terială a fost inadecvat controlată
după 8 săptămâni de administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie.
La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea
arterială sistolică/di astolică s -a redus cu - 10,6/-7,8 mmHg , după un tratament cu durata de
8 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni , a dus la reducerea tensiunii arteriale
sistolice /diastolice cu - 16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale
(<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a
fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia în doză fixă 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la
cei trataţi nu mai cu 20 mg olmesa rtan medoxomil.
Un studiu suplimentar a evaluat ad ăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi
caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu
5 mg amlodipină. La pac ienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea
arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/ -5,7 mmHg , după încă 8 săptămâni. Adăugarea de
20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice /diastolice cu -
15,3/ -9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a
tensiunii arteriale cu -16,7/ -9,5 mmHg (p<0,0001).
Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arter iale
(<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost
de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină , în monoterapie, de 53,5% la
grupul tratat cu Inovum 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu Inovum 40 mg/5 mg.
Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este
controlată terapeutic , care urmează tratament combinat cu Inovum, administrat în doză medie,
comparativ cu cei la care se st abilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în
monoterapie, până la doză maximă.
Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum ,
administrat o dată pe zi , s-a menţinut pe toată durata in tervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport
între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% - 82% şi cu
eficacitate menţinută în interaval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii
arterial e.
14
Efectul antihipertensiv al Inovum a fost similar
, indiferent de vârstă şi sex, şi a fost asemănător la
pacienţii cu şi fără diabet zaharat .
În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s -a demonstrat eficacitatea
susţinut ă a utilizării Inovum 40 mg/5 mg, la 49 - 67 % dintre pacienţi.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
Componenta olmesartan medoxomil a Inovum este un antagonist selectiv al receptorului de
angiotensină II de tip 1 (AT
1). Olmesartan medoxomi l este convertit rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină -
angiotensină -aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele
angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteron ului, stimulare
cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartan blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de
stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II , prin blocarea legării sale de receptorul AT
1, la
nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartan este
independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor
angiotensinei II (AT
1) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei,
angiotensinei I şi II şi la o oarecare scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.
La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil determină o scă dere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată . Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune
arterială de rebound , după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil
determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre
doze. Administrarea o dat ă pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea
aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.
În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s -au obţinut după 8 săptămâni
de la iniţiere a tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii
arteriale a fost observat, deja , după 2 săptămâni de tratament.
Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.
Amlodipină (substanţă activă din Inovum)
Componenta amlodipină din Inovum este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul
transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L , voltaj-dependente de la nivelul inimii şi
muşchilor netezi. Datele experiment ale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare
dihidropiridinice cât şi de cele non -dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel
vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât a supra celulelor
musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra
muşchilor netezi arterial i, care duce la scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, la scăderea tensiunii
arteriale.
La pacienţii cu hip ertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale,
dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după
administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă dur ată sau de hipertensiune
arterială de rebound , după întreruperea bruscă a tratamentului.
După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o
scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de
lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale
concentraţiilor plasmatice ale catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală
normal ă, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare
15
glomerulară şi
au efect asupra fluxul ui plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau
proteinurie.
În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe
teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II – IV NYHA, s -a constatat
faptul că amlodipina nu produce nici o deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii
fizice , fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.
U n studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa
III- IV NYHA ce au primit d igoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu a
determinat o creştere a riscului de mortalitate sau a riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă.
Într -un studiu de urmărire, de lungă durată, controlat cu placebo, (PRAISE 2) cu amlodipină la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III -IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de
etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici
un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. În acelaşi grup de pacienţi, tratamentul cu
amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu poate fi relaţionat ă cu
o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.
Studiu cu privire la tratamentul de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)
Un studiu dublu- orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii -mortalităţii, denumit Studiul privind
Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihiper tensiv şi Hipolipemiant
(Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost
efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente mai noi, şi anume amlodipina 2,5- 10 mg pe zi
(blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10- 40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de
primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5- 25 mg pe zi, în hipertensiunea
arterială uşoară şi moderată.
Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe
o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala
coronariană , infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înainte de
înrolă rii în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (în total 51,5%), diabet de
tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol 0,90 -1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale
secundare de evaluare, inciden ţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare,
cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu
grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu CI 95% [1,25-1,52], p0,89-1,02], p=0,20).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
In ovum
După administrarea pe cale orală de Inovum, concentraţiile plasmatice maxime ale olmesartanului şi
amlodipinei sunt atinse la 1,5 – 2 ore , respectiv 6 – 8 ore. Viteza şi extinderea absorbţiei celor două
substanţe active din compoziţia Inovum sunt ech ivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după
ingestia celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează
biodisponibilitatea olmesartanului şi amlodipinei din compoziţia Inovum.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă di n Inovum)
16
Absorbţie şi
distribuţie
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ
farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele
portal , în timpul a bsorbţiei din tractul gastro -intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil
netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii . Biodisponibilitatea absolută
medie a olmesartanului , administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentraţiei plasmatice maxime (C
max) a olmesartanului este atinsă în aproximativ 2 ore după
administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartanului
cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.
Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartanului şi , ca urmare, olmesartan
medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.
Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în c eea ce priveşte farmacocinetica olmesartanului
legate de sex.
Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune
clinic semnificativ ă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteine le plasmatice, între olmesartan
şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate
concomit ent, este mic ( fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan
medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de
distribuţie , după administrarea intravenoasă , este mic (16 - 29 l).
Metabolizare şi eliminare:
Clearance- ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ
mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic ( aproximativ 90 l/oră ). După administrarea unei doze orale
unice de olmesartan medoxomil , marcat cu
14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată
pe cale renală (cea mai mare parte în primele 2 4 de ore după administrarea dozei), iar restul
radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de
25,6%, se poate calcula că olmesartanul absorbit este eliminat atât prin excreţie renală ( aproximativ
40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară ( aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost
identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea
enterohepatică a olmesartanului este minimă. Deoarece un proce nt mare de olmesartan se excretă pe
cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartanului este cuprins între 10 şi 15 ore,
după administrarea oral ă de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor
câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance -
ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.
Amlodipina (substanţă activă din Inovum)
Absorbţi e şi distribuţi e
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia
plasmatică maximă după 6- 12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între
64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitr o au demonstrat că
aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.
Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.
Biotransformare şi eliminare
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35- 50 ore şi este ăn
concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice . Amlodipina este metabolizată în proporţie mare
17
la nivel he
patic la metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată
şi 60% sub formă de metaboliţi .
Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Inovum)
Grupe speciale de populaţie
Populaţia pediatrică (cu vârsta sub 18 ani)
La copii, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.
Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)
La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru , creşte cu
aproximativ 35% la pacienţii vârstnici (cu vâr sta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la
pacienţii foarte vârstnici (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2).
Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţial ă cu reducerea medie a funcţiei renale la această
grupă de pacienţi. Schema terapeutică recomandată la pacienţii vârstnici este, însă, aceeaşi, dar se
recomandă precauţie în cazul creşterii dozelor.
Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la
pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance- ul amlodipinei tinde să scadă,
ducând la o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu,
c reşteri le ASC şi a le timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare , la pacienţii cu insuficienţa
cardiacă congestivă, a u fost cum era de a şteptat pentru pacienţi i din acest grup de vârstă (vezi pct.
4.4).
.
Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală , ASC a olmesartanului , la starea de echilibru, a crescut cu 62%,
82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu
voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la metab oliţi inactivi. Zece procente din substanţă se
excretă sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au
legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză
uzuală . Amlodipina nu este dializabilă.
Insuficienţă hepatică
După administrare a orală a unei doze unice , valorile ASC ale olmesartan sunt cu 6% şi 65% mai mari
la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată , comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul
de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de
olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă
hepatică moderată , este de 0,26%, 0,34% , respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată , ASC medie a olmesartanului este, din nou, cu aproximativ
65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici.
Valorile medii ale C
max a olmesartan sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii
sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi
pct. 4.2, 4.4).
Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii
cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance- ul amlodipinei este redus şi
timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 - 60%
(vezi pct. 4.2, 4.4).
18
5.3
Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non- clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o
exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii
în cazul olmesartan ului medoxomil şi inima în cazul amlodipinei .
Într -un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s -a demonstrat că
administrarea orală de olmesartan medoxomil şi a mlodipină, în combinaţie , a dus la următoarele
modificări: scăderea de numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale ambele putând
fi induse de component ul olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală
şi îngust area difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale
(hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia
ductelor glandelor mamare , care pot fi induse de comp onenta amlodipină. Aceste modificări nu au
agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate
suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)
La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartan medoxomil a demonstrat efecte
similare altor antagonişti ai receptorului de AT
1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU)
şi creatininemiei ; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale
epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de
acţiunea farmacologică a olmesartanului medoxomil s -au înregistrat, de asemenea, în studiile
preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT
1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de
administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea
activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste
modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului
AT
1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.
In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT
1, s-a demonstrat faptul că olmesartan medoxomil
creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare . În câteva studii in vivo cu olmesartan
medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte
relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că
olmesartan ul medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice , în condiţiile utilizării
clinice .
Într -un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într -un studiu de carcinogenitate
efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a cîte 6 luni, nu s-a dovedit potenţial ul carcinogen al
olmesartanul med oxomil.
În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu
există nicio dovadă de efect teratogen. C a şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II,
supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s- a observat
dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de
alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s- a demonstrat faptul că olmesartan
medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu
toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.
Amlodipina (substanţă activă din Inovum)
Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat
întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul
administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om,
exprimată în mg/kg.
Afectarea fertilităţii
19
La şobolanii cărora li s-
a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul
femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 or i* doza maximă recomandată la
om, exprimată în mg/m
2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într -un alt studiu efectuat la şobolani,
în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză
comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s -au înregistrat concentraţii plasmatice
scăzute ale hormonului foliculostimulant plasmatic şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale
densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule S ertoli.
Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s- a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze
zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene.
Cea mai mare doză administrată (la şoarece doz a similară cu doza zilnică maximă recomandată la om
de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m
2) a fost apropriată de doza
maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.
Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel
cromozomial.
*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb pregelatinizat
Celuloză microcristalină silicifiată (celuloză microcristalină cu dioxid de siliciu coloidal)
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu
˂I nov um 20 mg/5 mg˃
Filmul comprimatului:
Alcool polivinilic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171 )
< Inovum 40 mg/5 mg >
Fil mul comprimatului:
Alcool polivinil ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Filmul comprimatului:
Alcool polivinil ic
Macrogol 3350
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
20
Nu este cazul
.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA- Alumin iu-PVC /A luminiu .
Cutii cu 14, 28, 30, 56, 90, 98, 280 ş i 300 comprimate filmate.
Cutii cu blistere perforate unidoză a 10 x 1, 50 x 1 şi 500 x 1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate .
6.6 Precauţii speci ale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S .A.
1, Avenue de l a Gare
L -1611 Luxembourg
Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7206/ 2014/01 -11
7207/2014/01- 11
7208/2014/01- 11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire -Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 201 4
