CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol VIM SPECTRUM 6,25 mg
Un comprimat conţine carvedilol 6,25 mg.
Carvedilol VIM SPECTRUM 12,5 mg
Un comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Carvedilol poate fi utilizat singur sau în asociere
cu alte medicamente antihipertensive.
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Carvedilol trebuie administrat după mese astfel încât absorbţia să fie mai lentă şi efectele
ortostatice evitate.
Dozele trebuie stabilite individual. Tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi
crescute progresiv la fiecare 7 – 14 zile, până la atingerea efectului clinic dorit. După prima
doză şi după fiecare creştere a dozei se recomandă măsurarea tensiunii arteriale a pacientului
în ortostatism la 1 oră de la administrarea dozei, pentru a exclude posibila hipotensiune
arterială ortostatică.
Tratamentul cu Carvedilol se va întrerupe treptat, într-o perioadă de 1 - 2 săptămâni.
Dacă tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 săptămâni, se va relua cu cea mai mică doză.
Hipertensiune arterială esenţială
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol dimineaţa, după micul dejun, sau 6,25
mg carvedilol de 2 ori pe zi (dimineaţa şi seara). După 7 - 14 zile de tratament, posibil chiar
după 2 zile, doza se va creşte la 25 mg carvedilol dimineaţa sau 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe
zi. După 14 zile de tratament, doza poate fi crescută din nou, la 50 mg carvedilol pe zi.
Doza totală zilnică în tratamentul hipertensiunii arteriale nu va depăşi 50 mg carvedilol .
Angina pectorală cronică stabilă
Doza recomandată la începutul tratamentului cu Carvedilol este de 12,5 mg carvedilol de 2 ori
pe zi, după mese. După 7 - 14 zile de tratament, doza poate fi crescută la 25 mg carvedilol de 2
ori pe zi. Dacă această doză este ineficace, după 14 zile de administrare se poate mări doza la
50 mg carvedilol de 2 ori pe zi dacă pacientul o tolerează bine. Doza zilnică totală în
2
tratamentul anginei pectorale cronice nu va depăşi 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi. În cazul
pacienţilor peste 70 ani, doza maximă nu va depăşi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi.
Insuficienţa cardiacă cronică
Carvedilol este recomandat a fi utilizat în completarea tratamentului standard, ca diureticele,
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi/sau digitala. Poate fi, de asemenea,
administrat pacienţilor care nu tolerează inhibitorii ECA. Carvedilol poate fi administrat
pacienţilor numai după ce dozele de diuretic, inhibitor ECA şi digitală (dacă este administrată)
au fost stabilite.
Dozele trebuie individualizate. Pacientul trebuie să fie sub monitorizare medicală atentă în
primele 2 - 3 ore după doza iniţială şi după fiecare creştere a dozei, iar toleranţa la medicament
trebuie testată. Dacă apare bradicardie (puls sub 55 bătăi/min.), doza de Carvedilol trebuie
redusă. Dacă apar simptome de hipotensiune arterială, trebuie întâi redusă doza de diuretic sau
inhibitor ECA, iar, dacă aceste măsuri sunt insuficiente, se va reduce şi doza de Carvedilol.
La iniţierea tratamentului cu Carvedilol sau după creşterea dozelor, poate apărea o agravare
temporară a insuficienţei cardiace. În acest caz, trebuie crescută doza de diuretic. Uneori este
necesară reducerea temporară a dozei de Carvedilol sau chiar întreruperea tratamentului. Când
starea clinică s-a stabilizat, tratamentul cu Carvedilol şi/sau creşterea dozelor pot fi reluate.
Dacă insuficienţa cardiacă evoluează spre o formă severă (clasa IV - NYHA), întregul
tratament trebuie revizuit.
Doza iniţială recomandată este de 3,125 mg carvedilol de 2 ori pe zi. Dacă această doză este
bine tolerată, poate fi crescută treptat (la interval de 2 săptămâni) până la doza optimă.
Următoarele doze sunt de 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi, după aceea de 12,5 mg carvedilol
de 2 ori/zi şi, în final, de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Pacientul trebuie să utilizeze doza
cea mai mare pe care o tolerează bine. Doza maximă recomandată este de 25 mg carvedilol de
2 ori pe zi. La pacienţii care au peste 85 kg, doza poate fi crescută cu atenţie la 50 mg
carvedilol de 2 ori pe zi.
Ajustarea dozelor
La pacienţii vârstnici, se recomandă o doză de început mai mică: 6,25 mg carvedilol pe zi
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi 6,25 mg carvedilol de 2 ori pe zi pentru
tratamentul anginei pectorale; în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă asociată acestor
afecţiuni: 3,125 mg carvedilol zilnic pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi anginei
pectorale.
Omiterea unei doze
O doză omisă se va lua cât mai repede posibil. În orice caz, dacă este momentul pentru
următoarea doză, pacientul o va lua numai pe aceea şi nu va lua o doză dublă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
Insuficienţă cardiacă necontrolată terapeutic sau insuficienţă cardiacă severă (insuficienţă
cardiacă decompensată clasa IV NYHA ce necesită terapie inotropă intravenoasă).
Insuficienţa hepatică severă.
Astm bronşic, bronhopneumopatie cronică obstructivă, hipertensiune pulmonară, cord
pulmonar.
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mmHg).
Şoc cardiogen.
Bradicardie severă (sub 50 bătăi pe minut în repaus).
Sindromul sinusului bolnav (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Bloc AV de gradul II sau III (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Feocromocitom (dacă nu se asociază alfa blocante).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Hipotensiune arterială ortostatică: în special la debutul tratamentului cu carvedilol şi la
creşterea dozei, poate să apară hipotensiune arterială ortostatică, cu ameţeală şi vertij, uneori
cu lipotimie. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă, vârstnicii sau pacienţii care fac tratament
concomitent cu alte antihipertensive sau diuretice sunt mai expuşi la risc. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin administrarea unor doze iniţiale mai scăzute, prin ajustarea atentă a dozei de
întreţinere şi prin administrarea medicamentului după masă. Pacienţii vor fi sfătuiţi cum să
evite simptomele hipotensiunii ortostatice (precauţii la trecerea în ortostatism; în caz de vertij
pacientul va adopta poziţia şezândă sau clinostatismul). Pacienţii vârstnici vor începe
tratamentul cu doze mai mici (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
Întreruperea tratamentului: dacă tratamentul cu carvedilol (sau alte beta blocante) este brusc
întrerupt, pot apare transpiraţie, tahicardie, dispnee, agravarea anginei pectorale. Pacienţii cei
mai expuşi la risc sunt cei cu angină pectorală la care se poate produce un accident coronarian
acut. Dozele trebuie reduse treptat, în 1 - 2 săptămâni.
Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de 2 săptămâni, se va relua cu cea mai mică doză.
Insuficienţă cardiacă cronică: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată, pot
utiliza Carvedilol dacă sunt controlaţi terapeutic cu digitală şi/sau diuretice. Dacă insuficienţa
cardiacă se agravează în timpul tratamentului cu Carvedilol, doza de diuretic se va creşte,
doza de Carvedilol va fi scăzută sau tratamentul cu Carvedilol va fi suspendat temporar. Doza
poate fi crescută din nou când pacientul este stabil clinic.
Se recomandă supravegherea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială
severă, ischemie cardiacă, boală vasculară generalizată şi/sau insuficienţă renală întrucât
funcţia renală se poate deteriora (rar) la aceşti pacienţi. Funcţia renală se normalizează la
întreruperea tratamentului.
Diabet şi hipertiroidie: beta-blocantele scad frecvenţa cardiacă, de aceea pot masca
hipoglicemia la diabetici şi tireotoxicoza la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene. Glicemia poate
creşte sau scădea la diabeticii cu insuficienţă cardiacă.
Anestezie generală: la pacienţii trataţi cu beta-blocante, pentru anestezia generală, este necesar
să se folosească narcotice cu efect inotropic minim sau să se întrerupă (gradat) tratamentul cu
beta-blocante înainte de intervenţia chirurgicală.
Insuficienţă hepatică: Carvedilol poate determina în mod excepţional insuficienţă hepatică.
Când apare suspiciune clinică de afectare hepatică, funcţia hepatică va fi verificată. În caz de
insuficienţă hepatică, pacientul trebuie să întrerupă tratamentul cu Carvedilol. De regulă,
funcţia hepatică se normalizează după întreruperea tratamentului.
BPOC: deoarece beta-blocantele pot agrava obstrucţia bronşică, pacienţii cu BPOC nu trebuie
să utilizeze aceste medicamente. Pacienţii cu forme uşoare pot utiliza în mod excepţional
Carvedilol, dacă tratamentul cu alte medicamente nu a avut efect. Oricum, este necesară
monitorizarea atentă. La aceşti pacienţi este important să se administreze doza minimă eficace
de Carvedilol. Dacă apar semne de obstrucţie a căilor respiratorii, tratamentul se va întrerupe
imediat.
Pacienţii cu Angor Prinzmetal
Beta-blocantele non-selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal.
Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocantă, poate preveni aceste simptome, nu există
4
experienţă cu carvedilol la aceşti pacienţi. De aceea se recomandă prudenţă la pacienţi cu
suspiciune de angor Prinzmetal.
Se recomandă utilizarea cu prudenţă a carvedilolului la pacienţii cu bloc atrio-ventricular de
gradul I.
Tratamentul cu carvedilol nu se recomandă la pacienţii cu antecedente de trombocitopenie.
Beta-blocantele se utilizează cu prudenţă şi după evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc
potenţial în arteriopatia periferică, psoriazis şi în caz de antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe sau în timpul tratamentului de desensibilizare.
Se vor lua precauţii în caz de acidoză metabolică severă.
La pacienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa-blocante anterior
terapiei cu beta-blocante.
Purtătorii de lentile de contact trebuie avertizaţi despre riscul scăderii secreţiei lacrimale.
Siguranţa şi eficacitatea Carvedilol la pacienţii sub 18 ani nu au fost stabilite; de aceea, nu se
recomandă utilizarea acestui medicament la această grupă de vârstă.
Sportivi
Este necesară prudenţă la sportivi deoarece conţine un principiu activ care poate induce
pozitivitatea testelor practicate la controlul antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Pacienţii vor fi sfătuiţi să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului, deoarece acesta
poate potenţa acţiunea carvedilolului.
Pacienţii care primesc verapamil ori diltiazem i.v. nu trebuie să utilizeze carvedilol, deoarece
asocierea acestora poate determina hipotensiune arterială severă sau bradicardie.
Anumite antiaritmice, anestezice, antihipertensive, antianginoase, alte beta-blocante (de ex.
sub formă de soluţii oftalmice), anticatecolaminice (de ex. inhibitori MAO, rezerpină) şi
digitalice pot potenţa efectul carvedilolului. De aceea, se vor lua precauţii la stabilirea dozei
acestor medicamente şi Carvedilol.
Tratamentul concomitent poate conduce la creşterea concentraţiilor de digoxină (cu
aproximativ 15%).
Farmacocinetica carvedilolului se poate modifica la administrarea concomitentă cu agenţi care
stimulează sau inhibă activitatea enzimelor citocromului P450 (CYP2D6): de exemplu,
cimetidina creşte concentraţiile plasmatice ale carvedilolului, în timp ce rifampicina le scade.
Carvedilolul poate potenţa efectul hipoglicemiantelor şi maschează semnele de hipoglicemie.
De aceea, se recomandă monitorizarea regulată a glicemiei.
Dacă este necesară oprirea tratamentului concomitent cu carvedilol şi clonidină, carvedilolul
se va întrerupe primul, iar clonidina după câteva zile.
În cazul tratamentului concomitent cu ciclosporină este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiei de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol datorită variaţiilor
posibile ale concentraţiei plasmatice ale ciclosporinei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există experienţă adecvată privind administrarea carvedilolului la gravide. Beta-blocantele
traversează bariera feto-placentară şi pot determina hipotensiune arterială, bradicardie şi
5
hipoglicemie la făt, pot să scadă perfuzia placentară cu deces al fătului, naşteri premature şi
imature. Nu se va administra acest medicament la gravide decât în cazuri de urgenţă, atunci
când potenţialul beneficiu matern justifică riscul potenţial fetal.
Deoarece este posibilă excreţia carvedilolului în laptele uman, nu se recomandă alăptarea în
timpul terapiei cu Carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Datorită reactivităţii individuale la tratament, pot să apară reacţii adverse nervos centrale care
pot să afecteze atenţia în special la începutul terapiei, dar şi la ajustarea dozelor. De aceea
pacienţii sunt avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste
reacţii adverse.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale carvedilolului sunt în general uşoare şi tranzitorii. Legătura cauzală între
acest medicament şi anumite reacţii adverse nu este clar stabilită. Incidenţa anumitor reacţii
adverse precum ameţeala, bradicardia, hipotonia şi tulburările vizuale este proporţională cu
mărimea dozei. Cel mai adesea, aceste reacţii se produc la creşterea dozei, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă şi sunt, de obicei, tranzitorii.
Reacţii adverse cardiovasculare
Bradicardie, hipotensiune arterială ortostatică, tulburări de conducere intracardiacă, palpitaţii,
edeme periferice, extremităţi reci, hipotensiune arterială şi sincopă. Rareori starea clinică se
poate deteriora la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (în special la creşterea dozei), excepţional
la pacienţii cu angină pectorală (întreruperea bruscă a tratamentului poate determina infarct
miocardic) şi la cei cu claudicaţie intermitentă şi sindrom Raynaud.
Reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central
Pot apărea următoarele reacţii adverse: vertij sau ameţeală, cefalee (în special la debutul
tratamentului sau la ajustarea dozelor), somnolenţă, insomnie, rareori modificări ale dispoziţiei
şi stării mentale. Ameţeala cu sau fără hipotensiune arterială ortostatică este reacţia adversă
cea mai frecventă a carvedilolului (aprox. la 6% din pacienţi).
Reacţii adverse gastro-intestinale
Carvedilolul poate determina senzaţie de uscăciune a gurii, scăderea apetitului alimentar,
greaţă sau durere abdominală (până la 2%), diaree uşoară, vărsături, flatulenţă, rar constipaţie.
Au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică tranzitorie datorată carvedilolului. Dacă prin
teste biochimice este confirmată insuficienţa hepatică, tratamentul cu Carvedilol va fi
întrerupt.
Reacţii adverse respiratorii
Ocazional, pot apărea dispnee, bronhospasm (mai ales la pacienţii predispuşi) şi obstrucţie
nazală.
Reacţii adverse hematologice
Au fost raportate cazuri izolate de trombocitopenie şi leucopenie.
Reacţii adverse genito-urinare
Beta-blocantele produc rareori tulburări de micţiune şi de potenţă. Funcţia renală poate fi, în
mod excepţional, afectată (poate apărea insuficienţa renală; vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale).
Reacţii adverse metabolice şi endocrine
Mai ales la diabetici, pot apărea hiperglicemie (la tipul II) sau hipoglicemie (mai ales la tipul
I). Concentraţiile plasmatice ale trigliceridelor pot creşte (1%) şi, de asemenea, nivelul
colesterolului (rar).
6
Reacţii adverse la nivelul organelor de simţ
Pot apărea tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (care afectează purtătorii de lentile
de contact) şi iritaţie oculară.
Reacţii adverse dermatologice
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu carvedilol pot apărea reacţii de
hipersensibilizare: prurit, rash, urticarie. La alte β-blocante au fost raportate cazuri individuale
de psoriazis, alopecie, bufeuri şi dermatită exfoliativă.
Reacţii adverse musculo-scheletale
Au fost semnalate rar: dureri musculare, osoase, vertebrale.
Alte reacţii adverse
Pot apărea oboseală, creştere în greutate şi, rareori, parestezii
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina mai ales hipotensiune arterială (cu ameţeală sau vertij; posibil
lipotimie) şi bradicardie. De obicei este suficient să se reducă doza sau să se întrerupă
temporar tratamentul.
In plus, supradozajul poate produce dispnee datorită bronhospasmului, vărsături, insuficienţă
cardiacă, şi în cazurile severe chiar şoc cardiogen, tulburări ale conştienţei până la comă,
convulsii generalizate, tulburări de conducere şi stop cardiac.
Se vor lua măsuri pentru îndepărtarea medicamentului neabsorbit. Trebuie monitorizate atent
funcţiile vitale ale pacientului în spitale sau în unităţile de terapie intensivă. Tratamentul este
simptomatic, cu agonişti de receptori adrenergici.
Terapie posibilă: orciprenalină şi/sau glucagon pentru susţinerea funcţiei cardiace şi a
circulaţiei; atropină şi eventual un stimulator cardiac în caz de bradicardie excesivă; β2-
simpatomimetice în caz de bronhospasm; noradrenalină ori norfenefrină în caz de vasodilataţie
periferică; diazepam în caz de convulsii.
Durata tratamentului depinde de gradul de intoxicaţie. În caz de intoxicaţie severă, timpul
de eliminare al carvedilolului poate fi prelungit. Pacientul va fi ţinut sub observaţie până la
stabilizare clinică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi alfa şi beta-blocanţi
Cod ATC: C07AG02
Carvedilolul acţionează în două moduri. Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură
racemică; enantiomerii au efecte şi metabolism diferite. Enantiomerul S(-) determină efecte
alfa- şi beta- blocante, în timp ce enantiomerul R(+) are numai activitate alfa-blocantă.
Prin blocarea neselectivă a beta-receptorilor, reduce tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi
debitul cardiac. Carvedilolul reduce presiunea arterială pulmonară şi presiunea din atriul drept.
Prin blocarea alfa1–adrenoreceptorilor, produce vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa
vasculară sistemică. Datorită acestor efecte, reduce travaliul cardiac şi previne apariţia anginei
pectorale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng şi ameliorează simptomatologia. Carvedilolul nu are activitate
simpatomimetică intrinsecă.
Efectul asupra tensiunii arteriale şi ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1-2 ore de la
administrare.
7
La pacienţii hipertonici cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară
renală fără modificări esenţiale asupra filtrării glomerulare, fluxului plasmatic renal şi excreţiei
de electroliţi.
De regulă, carvedilolul nu are efecte semnificative asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Carvedilolul este absorbit rapid şi aproape în întregime după administrare orală. Se leagă
aproape în întregime de proteinele plasmatice. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu
doza orală ingerată.
Biodisponibilitatea după administrarea orală este mică datorită fenomenului de prim pasaj
hepatic (mai ales prin intermediul enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C9). Rezultă 3
metaboliţi activi cu activitate de blocare a beta-receptorilor. Unul dintre ei, 4’-hidroxifenil,
este de 13 ori mai activ decât carvedilolul privind activitatea beta-blocantă. Comparativ cu
carvedilolul, metaboliţii activi au o acţiune vasodilatatorie slabă. Metabolismul este
stereoselectiv, de aceea concentraţia plasmatică al R(+) carvedilolului este de 2 sau 3 ori mai
mare decât acela al S(-) carvedilolului. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor activi sunt
de aproximativ 10 ori mai mici decât cea a carvedilolului.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este diferit: între 5 - 9 ore pentru R(+) şi 7 - 11 ore pentru
S(-).
Concentraţia plasmatică a carvedilolului este cu aproximativ 50% mai mare la vârstnici decât
la tineri.
Alimentele scad rata de absorbţie a medicamentului dar nu afectează biodisponibilitatea
acestuia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au pus în evidenţă modificări relevante pentru utilizarea clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloza microcristalină, Ludipress (lactoză monohidrat 93%, polividonă 3,5%, crospovidonă
3,5%), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere Al/PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
8
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Vim Spectrum S.R.L.,
Şoseaua Sighişoarei, Nr. 409, Tg. Mureş (Corunca), România
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
5878/2005/01
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
5636/2005/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
Autorizare – Noiembrie, 2005
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
Autorizare – August, 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2010
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Carvedilol VIM SPECTRUM 6,25 mg
Un comprimat conţine carvedilol 6,25 mg.
Carvedilol VIM SPECTRUM 12,5 mg
Un comprimat conţine carvedilol 12,5 mg.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Carvedilol poate fi utilizat singur sau în asociere
cu alte medicamente antihipertensive.
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Carvedilol trebuie administrat după mese astfel încât absorbţia să fie mai lentă şi efectele
ortostatice evitate.
Dozele trebuie stabilite individual. Tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi
crescute progresiv la fiecare 7 – 14 zile, până la atingerea efectului clinic dorit. După prima
doză şi după fiecare creştere a dozei se recomandă măsurarea tensiunii arteriale a pacientului
în ortostatism la 1 oră de la administrarea dozei, pentru a exclude posibila hipotensiune
arterială ortostatică.
Tratamentul cu Carvedilol se va întrerupe treptat, într-o perioadă de 1 - 2 săptămâni.
Dacă tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 săptămâni, se va relua cu cea mai mică doză.
Hipertensiune arterială esenţială
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol dimineaţa, după micul dejun, sau 6,25
mg carvedilol de 2 ori pe zi (dimineaţa şi seara). După 7 - 14 zile de tratament, posibil chiar
după 2 zile, doza se va creşte la 25 mg carvedilol dimineaţa sau 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe
zi. După 14 zile de tratament, doza poate fi crescută din nou, la 50 mg carvedilol pe zi.
Doza totală zilnică în tratamentul hipertensiunii arteriale nu va depăşi 50 mg carvedilol .
Angina pectorală cronică stabilă
Doza recomandată la începutul tratamentului cu Carvedilol este de 12,5 mg carvedilol de 2 ori
pe zi, după mese. După 7 - 14 zile de tratament, doza poate fi crescută la 25 mg carvedilol de 2
ori pe zi. Dacă această doză este ineficace, după 14 zile de administrare se poate mări doza la
50 mg carvedilol de 2 ori pe zi dacă pacientul o tolerează bine. Doza zilnică totală în
2
tratamentul anginei pectorale cronice nu va depăşi 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi. În cazul
pacienţilor peste 70 ani, doza maximă nu va depăşi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi.
Insuficienţa cardiacă cronică
Carvedilol este recomandat a fi utilizat în completarea tratamentului standard, ca diureticele,
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi/sau digitala. Poate fi, de asemenea,
administrat pacienţilor care nu tolerează inhibitorii ECA. Carvedilol poate fi administrat
pacienţilor numai după ce dozele de diuretic, inhibitor ECA şi digitală (dacă este administrată)
au fost stabilite.
Dozele trebuie individualizate. Pacientul trebuie să fie sub monitorizare medicală atentă în
primele 2 - 3 ore după doza iniţială şi după fiecare creştere a dozei, iar toleranţa la medicament
trebuie testată. Dacă apare bradicardie (puls sub 55 bătăi/min.), doza de Carvedilol trebuie
redusă. Dacă apar simptome de hipotensiune arterială, trebuie întâi redusă doza de diuretic sau
inhibitor ECA, iar, dacă aceste măsuri sunt insuficiente, se va reduce şi doza de Carvedilol.
La iniţierea tratamentului cu Carvedilol sau după creşterea dozelor, poate apărea o agravare
temporară a insuficienţei cardiace. În acest caz, trebuie crescută doza de diuretic. Uneori este
necesară reducerea temporară a dozei de Carvedilol sau chiar întreruperea tratamentului. Când
starea clinică s-a stabilizat, tratamentul cu Carvedilol şi/sau creşterea dozelor pot fi reluate.
Dacă insuficienţa cardiacă evoluează spre o formă severă (clasa IV - NYHA), întregul
tratament trebuie revizuit.
Doza iniţială recomandată este de 3,125 mg carvedilol de 2 ori pe zi. Dacă această doză este
bine tolerată, poate fi crescută treptat (la interval de 2 săptămâni) până la doza optimă.
Următoarele doze sunt de 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi, după aceea de 12,5 mg carvedilol
de 2 ori/zi şi, în final, de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Pacientul trebuie să utilizeze doza
cea mai mare pe care o tolerează bine. Doza maximă recomandată este de 25 mg carvedilol de
2 ori pe zi. La pacienţii care au peste 85 kg, doza poate fi crescută cu atenţie la 50 mg
carvedilol de 2 ori pe zi.
Ajustarea dozelor
La pacienţii vârstnici, se recomandă o doză de început mai mică: 6,25 mg carvedilol pe zi
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi 6,25 mg carvedilol de 2 ori pe zi pentru
tratamentul anginei pectorale; în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă asociată acestor
afecţiuni: 3,125 mg carvedilol zilnic pentru tratamentul hipertensiunii arteriale şi anginei
pectorale.
Omiterea unei doze
O doză omisă se va lua cât mai repede posibil. În orice caz, dacă este momentul pentru
următoarea doză, pacientul o va lua numai pe aceea şi nu va lua o doză dublă.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.
Insuficienţă cardiacă necontrolată terapeutic sau insuficienţă cardiacă severă (insuficienţă
cardiacă decompensată clasa IV NYHA ce necesită terapie inotropă intravenoasă).
Insuficienţa hepatică severă.
Astm bronşic, bronhopneumopatie cronică obstructivă, hipertensiune pulmonară, cord
pulmonar.
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică <85 mmHg).
Şoc cardiogen.
Bradicardie severă (sub 50 bătăi pe minut în repaus).
Sindromul sinusului bolnav (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Bloc AV de gradul II sau III (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Feocromocitom (dacă nu se asociază alfa blocante).
3
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale
Hipotensiune arterială ortostatică: în special la debutul tratamentului cu carvedilol şi la
creşterea dozei, poate să apară hipotensiune arterială ortostatică, cu ameţeală şi vertij, uneori
cu lipotimie. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă, vârstnicii sau pacienţii care fac tratament
concomitent cu alte antihipertensive sau diuretice sunt mai expuşi la risc. Aceste reacţii pot fi
prevenite prin administrarea unor doze iniţiale mai scăzute, prin ajustarea atentă a dozei de
întreţinere şi prin administrarea medicamentului după masă. Pacienţii vor fi sfătuiţi cum să
evite simptomele hipotensiunii ortostatice (precauţii la trecerea în ortostatism; în caz de vertij
pacientul va adopta poziţia şezândă sau clinostatismul). Pacienţii vârstnici vor începe
tratamentul cu doze mai mici (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare).
Întreruperea tratamentului: dacă tratamentul cu carvedilol (sau alte beta blocante) este brusc
întrerupt, pot apare transpiraţie, tahicardie, dispnee, agravarea anginei pectorale. Pacienţii cei
mai expuşi la risc sunt cei cu angină pectorală la care se poate produce un accident coronarian
acut. Dozele trebuie reduse treptat, în 1 - 2 săptămâni.
Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de 2 săptămâni, se va relua cu cea mai mică doză.
Insuficienţă cardiacă cronică: Pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau moderată, pot
utiliza Carvedilol dacă sunt controlaţi terapeutic cu digitală şi/sau diuretice. Dacă insuficienţa
cardiacă se agravează în timpul tratamentului cu Carvedilol, doza de diuretic se va creşte,
doza de Carvedilol va fi scăzută sau tratamentul cu Carvedilol va fi suspendat temporar. Doza
poate fi crescută din nou când pacientul este stabil clinic.
Se recomandă supravegherea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi hipotensiune arterială
severă, ischemie cardiacă, boală vasculară generalizată şi/sau insuficienţă renală întrucât
funcţia renală se poate deteriora (rar) la aceşti pacienţi. Funcţia renală se normalizează la
întreruperea tratamentului.
Diabet şi hipertiroidie: beta-blocantele scad frecvenţa cardiacă, de aceea pot masca
hipoglicemia la diabetici şi tireotoxicoza la pacienţii cu afecţiuni tiroidiene. Glicemia poate
creşte sau scădea la diabeticii cu insuficienţă cardiacă.
Anestezie generală: la pacienţii trataţi cu beta-blocante, pentru anestezia generală, este necesar
să se folosească narcotice cu efect inotropic minim sau să se întrerupă (gradat) tratamentul cu
beta-blocante înainte de intervenţia chirurgicală.
Insuficienţă hepatică: Carvedilol poate determina în mod excepţional insuficienţă hepatică.
Când apare suspiciune clinică de afectare hepatică, funcţia hepatică va fi verificată. În caz de
insuficienţă hepatică, pacientul trebuie să întrerupă tratamentul cu Carvedilol. De regulă,
funcţia hepatică se normalizează după întreruperea tratamentului.
BPOC: deoarece beta-blocantele pot agrava obstrucţia bronşică, pacienţii cu BPOC nu trebuie
să utilizeze aceste medicamente. Pacienţii cu forme uşoare pot utiliza în mod excepţional
Carvedilol, dacă tratamentul cu alte medicamente nu a avut efect. Oricum, este necesară
monitorizarea atentă. La aceşti pacienţi este important să se administreze doza minimă eficace
de Carvedilol. Dacă apar semne de obstrucţie a căilor respiratorii, tratamentul se va întrerupe
imediat.
Pacienţii cu Angor Prinzmetal
Beta-blocantele non-selective pot determina dureri toracice la pacienţii cu angină Prinzmetal.
Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocantă, poate preveni aceste simptome, nu există
4
experienţă cu carvedilol la aceşti pacienţi. De aceea se recomandă prudenţă la pacienţi cu
suspiciune de angor Prinzmetal.
Se recomandă utilizarea cu prudenţă a carvedilolului la pacienţii cu bloc atrio-ventricular de
gradul I.
Tratamentul cu carvedilol nu se recomandă la pacienţii cu antecedente de trombocitopenie.
Beta-blocantele se utilizează cu prudenţă şi după evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc
potenţial în arteriopatia periferică, psoriazis şi în caz de antecedente de reacţii de
hipersensibilitate severe sau în timpul tratamentului de desensibilizare.
Se vor lua precauţii în caz de acidoză metabolică severă.
La pacienţii cu feocromocitom trebuie să se iniţieze un tratament cu alfa-blocante anterior
terapiei cu beta-blocante.
Purtătorii de lentile de contact trebuie avertizaţi despre riscul scăderii secreţiei lacrimale.
Siguranţa şi eficacitatea Carvedilol la pacienţii sub 18 ani nu au fost stabilite; de aceea, nu se
recomandă utilizarea acestui medicament la această grupă de vârstă.
Sportivi
Este necesară prudenţă la sportivi deoarece conţine un principiu activ care poate induce
pozitivitatea testelor practicate la controlul antidoping.
4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni
Pacienţii vor fi sfătuiţi să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului, deoarece acesta
poate potenţa acţiunea carvedilolului.
Pacienţii care primesc verapamil ori diltiazem i.v. nu trebuie să utilizeze carvedilol, deoarece
asocierea acestora poate determina hipotensiune arterială severă sau bradicardie.
Anumite antiaritmice, anestezice, antihipertensive, antianginoase, alte beta-blocante (de ex.
sub formă de soluţii oftalmice), anticatecolaminice (de ex. inhibitori MAO, rezerpină) şi
digitalice pot potenţa efectul carvedilolului. De aceea, se vor lua precauţii la stabilirea dozei
acestor medicamente şi Carvedilol.
Tratamentul concomitent poate conduce la creşterea concentraţiilor de digoxină (cu
aproximativ 15%).
Farmacocinetica carvedilolului se poate modifica la administrarea concomitentă cu agenţi care
stimulează sau inhibă activitatea enzimelor citocromului P450 (CYP2D6): de exemplu,
cimetidina creşte concentraţiile plasmatice ale carvedilolului, în timp ce rifampicina le scade.
Carvedilolul poate potenţa efectul hipoglicemiantelor şi maschează semnele de hipoglicemie.
De aceea, se recomandă monitorizarea regulată a glicemiei.
Dacă este necesară oprirea tratamentului concomitent cu carvedilol şi clonidină, carvedilolul
se va întrerupe primul, iar clonidina după câteva zile.
În cazul tratamentului concomitent cu ciclosporină este necesară monitorizarea atentă a
concentraţiei de ciclosporină după iniţierea tratamentului cu carvedilol datorită variaţiilor
posibile ale concentraţiei plasmatice ale ciclosporinei.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există experienţă adecvată privind administrarea carvedilolului la gravide. Beta-blocantele
traversează bariera feto-placentară şi pot determina hipotensiune arterială, bradicardie şi
5
hipoglicemie la făt, pot să scadă perfuzia placentară cu deces al fătului, naşteri premature şi
imature. Nu se va administra acest medicament la gravide decât în cazuri de urgenţă, atunci
când potenţialul beneficiu matern justifică riscul potenţial fetal.
Deoarece este posibilă excreţia carvedilolului în laptele uman, nu se recomandă alăptarea în
timpul terapiei cu Carvedilol.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Datorită reactivităţii individuale la tratament, pot să apară reacţii adverse nervos centrale care
pot să afecteze atenţia în special la începutul terapiei, dar şi la ajustarea dozelor. De aceea
pacienţii sunt avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă prezintă aceste
reacţii adverse.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse ale carvedilolului sunt în general uşoare şi tranzitorii. Legătura cauzală între
acest medicament şi anumite reacţii adverse nu este clar stabilită. Incidenţa anumitor reacţii
adverse precum ameţeala, bradicardia, hipotonia şi tulburările vizuale este proporţională cu
mărimea dozei. Cel mai adesea, aceste reacţii se produc la creşterea dozei, la pacienţii cu
insuficienţă cardiacă şi sunt, de obicei, tranzitorii.
Reacţii adverse cardiovasculare
Bradicardie, hipotensiune arterială ortostatică, tulburări de conducere intracardiacă, palpitaţii,
edeme periferice, extremităţi reci, hipotensiune arterială şi sincopă. Rareori starea clinică se
poate deteriora la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (în special la creşterea dozei), excepţional
la pacienţii cu angină pectorală (întreruperea bruscă a tratamentului poate determina infarct
miocardic) şi la cei cu claudicaţie intermitentă şi sindrom Raynaud.
Reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central
Pot apărea următoarele reacţii adverse: vertij sau ameţeală, cefalee (în special la debutul
tratamentului sau la ajustarea dozelor), somnolenţă, insomnie, rareori modificări ale dispoziţiei
şi stării mentale. Ameţeala cu sau fără hipotensiune arterială ortostatică este reacţia adversă
cea mai frecventă a carvedilolului (aprox. la 6% din pacienţi).
Reacţii adverse gastro-intestinale
Carvedilolul poate determina senzaţie de uscăciune a gurii, scăderea apetitului alimentar,
greaţă sau durere abdominală (până la 2%), diaree uşoară, vărsături, flatulenţă, rar constipaţie.
Au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică tranzitorie datorată carvedilolului. Dacă prin
teste biochimice este confirmată insuficienţa hepatică, tratamentul cu Carvedilol va fi
întrerupt.
Reacţii adverse respiratorii
Ocazional, pot apărea dispnee, bronhospasm (mai ales la pacienţii predispuşi) şi obstrucţie
nazală.
Reacţii adverse hematologice
Au fost raportate cazuri izolate de trombocitopenie şi leucopenie.
Reacţii adverse genito-urinare
Beta-blocantele produc rareori tulburări de micţiune şi de potenţă. Funcţia renală poate fi, în
mod excepţional, afectată (poate apărea insuficienţa renală; vezi pct. 4.4 Atenţionări şi
precauţii speciale).
Reacţii adverse metabolice şi endocrine
Mai ales la diabetici, pot apărea hiperglicemie (la tipul II) sau hipoglicemie (mai ales la tipul
I). Concentraţiile plasmatice ale trigliceridelor pot creşte (1%) şi, de asemenea, nivelul
colesterolului (rar).
6
Reacţii adverse la nivelul organelor de simţ
Pot apărea tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (care afectează purtătorii de lentile
de contact) şi iritaţie oculară.
Reacţii adverse dermatologice
La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu carvedilol pot apărea reacţii de
hipersensibilizare: prurit, rash, urticarie. La alte β-blocante au fost raportate cazuri individuale
de psoriazis, alopecie, bufeuri şi dermatită exfoliativă.
Reacţii adverse musculo-scheletale
Au fost semnalate rar: dureri musculare, osoase, vertebrale.
Alte reacţii adverse
Pot apărea oboseală, creştere în greutate şi, rareori, parestezii
4.9 Supradozaj
Supradozajul poate determina mai ales hipotensiune arterială (cu ameţeală sau vertij; posibil
lipotimie) şi bradicardie. De obicei este suficient să se reducă doza sau să se întrerupă
temporar tratamentul.
In plus, supradozajul poate produce dispnee datorită bronhospasmului, vărsături, insuficienţă
cardiacă, şi în cazurile severe chiar şoc cardiogen, tulburări ale conştienţei până la comă,
convulsii generalizate, tulburări de conducere şi stop cardiac.
Se vor lua măsuri pentru îndepărtarea medicamentului neabsorbit. Trebuie monitorizate atent
funcţiile vitale ale pacientului în spitale sau în unităţile de terapie intensivă. Tratamentul este
simptomatic, cu agonişti de receptori adrenergici.
Terapie posibilă: orciprenalină şi/sau glucagon pentru susţinerea funcţiei cardiace şi a
circulaţiei; atropină şi eventual un stimulator cardiac în caz de bradicardie excesivă; β2-
simpatomimetice în caz de bronhospasm; noradrenalină ori norfenefrină în caz de vasodilataţie
periferică; diazepam în caz de convulsii.
Durata tratamentului depinde de gradul de intoxicaţie. În caz de intoxicaţie severă, timpul
de eliminare al carvedilolului poate fi prelungit. Pacientul va fi ţinut sub observaţie până la
stabilizare clinică.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi alfa şi beta-blocanţi
Cod ATC: C07AG02
Carvedilolul acţionează în două moduri. Substanţa activă, carvedilolul, este o mixtură
racemică; enantiomerii au efecte şi metabolism diferite. Enantiomerul S(-) determină efecte
alfa- şi beta- blocante, în timp ce enantiomerul R(+) are numai activitate alfa-blocantă.
Prin blocarea neselectivă a beta-receptorilor, reduce tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi
debitul cardiac. Carvedilolul reduce presiunea arterială pulmonară şi presiunea din atriul drept.
Prin blocarea alfa1–adrenoreceptorilor, produce vasodilataţie periferică şi reduce rezistenţa
vasculară sistemică. Datorită acestor efecte, reduce travaliul cardiac şi previne apariţia anginei
pectorale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, carvedilolul creşte fracţia de ejecţie a
ventriculului stâng şi ameliorează simptomatologia. Carvedilolul nu are activitate
simpatomimetică intrinsecă.
Efectul asupra tensiunii arteriale şi ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1-2 ore de la
administrare.
7
La pacienţii hipertonici cu funcţie renală normală, carvedilolul scade rezistenţa vasculară
renală fără modificări esenţiale asupra filtrării glomerulare, fluxului plasmatic renal şi excreţiei
de electroliţi.
De regulă, carvedilolul nu are efecte semnificative asupra lipoproteinelor plasmatice.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Carvedilolul este absorbit rapid şi aproape în întregime după administrare orală. Se leagă
aproape în întregime de proteinele plasmatice. Concentraţiile plasmatice sunt proporţionale cu
doza orală ingerată.
Biodisponibilitatea după administrarea orală este mică datorită fenomenului de prim pasaj
hepatic (mai ales prin intermediul enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C9). Rezultă 3
metaboliţi activi cu activitate de blocare a beta-receptorilor. Unul dintre ei, 4’-hidroxifenil,
este de 13 ori mai activ decât carvedilolul privind activitatea beta-blocantă. Comparativ cu
carvedilolul, metaboliţii activi au o acţiune vasodilatatorie slabă. Metabolismul este
stereoselectiv, de aceea concentraţia plasmatică al R(+) carvedilolului este de 2 sau 3 ori mai
mare decât acela al S(-) carvedilolului. Concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor activi sunt
de aproximativ 10 ori mai mici decât cea a carvedilolului.
Timpul de înjumătăţire plasmatică este diferit: între 5 - 9 ore pentru R(+) şi 7 - 11 ore pentru
S(-).
Concentraţia plasmatică a carvedilolului este cu aproximativ 50% mai mare la vârstnici decât
la tineri.
Alimentele scad rata de absorbţie a medicamentului dar nu afectează biodisponibilitatea
acestuia.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au pus în evidenţă modificări relevante pentru utilizarea clinică.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloza microcristalină, Ludipress (lactoză monohidrat 93%, polividonă 3,5%, crospovidonă
3,5%), dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere Al/PVC a câte 10 comprimate.
6.6 Instrucţiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării şi
manipularea sa
Nu sunt necesare.
8
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Vim Spectrum S.R.L.,
Şoseaua Sighişoarei, Nr. 409, Tg. Mureş (Corunca), România
8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
5878/2005/01
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
5636/2005/01
9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 6,25 mg
Autorizare – Noiembrie, 2005
CARVEDILOL VIM SPECTRUM 12,5 mg
Autorizare – August, 2005
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie, 2010
