FLUDARABINA ACTAVIS 25 mg/ml
Substanta activa: FLUDARABINUMClasa ATC: L01BB05Forma farmaceutica: PULB. PT. SOL. INJ./PERF.
Prescriptie: S
Tip ambalaj: Cutie x 1 flac. din sticla incolora (capacitate 5ml) cu pulb. pt. sol. inj/perf continand 50mg fludarabina
Producator: SINDAN PHARMA S.R.L. - ROMANIA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludarabina Actavis 25 mg/ml, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine fosfat de fludarabină 50 mg.
Un ml de soluţie reconstituită conţine fosfat de fludarabină 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fludarabina Actavis este indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la
pacienţii cu rezerve suficiente ale măduvei osoase.
Ca tratament de primă linie, Fludarabina Actavis trebuie administrată doar pacienţiilor în stadii
avansate, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV (Stadiul AB Binet) când pacientul
prezintă simptomele asociate bolii sau la pacienţii la care boala a progresat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Fludarabina Actavis trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
Administrarea trebuie făcută strict intravenos. Deşi nu au fost raportate reacţii locale severe la
administrarea paravenoasă, aceasta trebuie evitată.
Doze
Adulţi:
Doza de Fludarabină Actavis recomandată este de 25 mg/m
2 zilnic, administrată i.v. timp de 5 zile
consecutiv la fiecare 28 de zile. Conţinutul fiecărui flacon trebuie dizolvat în 2 ml apă pentru preparate
injectabile.
Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine 25 mg fosfat de fludarabină.
Cantitatea necesară de soluţie reconstituită (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi extrasă în
seringă. Pentru administrarea i.v în bolus această cantitate trebuie diluată în 10 ml de clorură de sodiu
0,9 %. Alternativ doza necesară aspirată în seringă poate fi diluată cu 100 ml soluţie clorură de sodiu
0,9 % şi perfuzată în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6).
2
Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită, ea depinde de eficacitatea tratamentului şi
tolerabilitatea tratamentului. Se recomandă administrarea fosfatului de fludarabină până la obţinerea
rezultatului aşteptat (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri).
Insuficienţă hepatică
Nu există date clinice cu privire la administrarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi numai
dacă beneficiul depăşeste riscul.
Insuficienţă renală
Dozele trebuie ajustate pentru pacienţii cu funcţie renală redusă. Dacă clearance-ul este între 30 si 70
ml/min, doza trebuie redusă la jumatate şi trebuie atent monitorizaţi parametrii hematologici astfel
încât să se evalueze toxicitatea. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4. Administrarea de
Fludarabina Actavis este contraindicată (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi
pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Fosfatul de fludarabină nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele
vârstnice ( >75 ani). Fosfatul de fludarabină trebuie administrat cu precauție la această categorie de
pacienţi (vezi pct. 4.4.)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1 ;
Insuficiență renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min ;
Anemie hemolitică decompensată ;
Sarcină și alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
În timpul tratamentului cu doze mari de fosfat de fludarabină s-au observat efecte neurologice severe
incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut după 21-60 de zile de la ultima doză. Această
toxicitate la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi cu doze de 4 ori
mai mari (96 mg/m
2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată în tratamentul leucemiei
limfocitare cronice (LLC). La pacienţii trataţi cu dozele recomandate pentru LLC au apărut rar reacţii
adverse severe la nivelul sistemului nervos central (comă, crize convulsive şi agitaţie) sau mai puţin
frecvente (confuzie) (vezi pct. 4.8).
În experienţa postcomericializare, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme sau mai târziu
decât în studiile clinice. Nu se cunoaste efectul tratamentului îndelungat cu fosfat de fludarabină
asupra sistemului nervos central. Totuşi, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat dozele
recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacții adverse neurologice.
Stare generală alterată
Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Aceste reguli se aplică mai ales în
cazul pacienţilor care prezintă insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau
granulocitopenie) la pacienţii cu imunodeficienţă sau la cei cu infecţii ”oportuniste” în antecedente.
Mielosupresie
3
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă,
trombocitopenie şi neutropenie.
Într-un studiu de fază I la pacienţii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a
funcţiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile
(2-32 zile). Majoritatea pacienţilor au avut funcţia hematologică afectată la includerea în studiu, fie de
la o boală asociată, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie
cumulativă. Chiar dacă mielosupresia indusă de chemoterapie este adeseori reversibilă, administrarea
fludarabinei necesită monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Fludarabina Actavis este un antineoplazic puternic cu un potenţial mare de inducere a reacţiilor
adverse. La pacienţii trataţi trebuie atent urmărit orice simptom al toxicităţilor hematologice şi non-
hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma cu formulă leucocitară să fie efectuată periodic
pentru a preveni apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.
La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară sau aplazie ce au dus la
pancitopenie şi uneori la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile raportate a variat de
la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii anterior trataţi, cât şi la cei
netrataţi.
Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină, când este
necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.
Transfuzia sanguină și reacția ”grefă contra gazdă”
O reacţie posttransfuzională, grefă contra gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor
imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină.
A fost raportată frecvent o evoluţie letală a acestui simptom. De aceea, pentru a minimiza acest risc,
pacienţii care au nevoie de transfuzii de sânge şi care au fost trataţi sau sunt trataţi cu fosfat de
fludarabină trebuie să primească doar sânge iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată o agravare (înrăutăţire) sau
extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat cu tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii
cu leucemie limfocitară cronică cu masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină
apariţia răspunsului terapeutic chiar din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie
acordată pacienţilor cu risc de apariţie a acestui sindrom.
Tulburări autoimune
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun
în pericol viața sau chiar letale (de exemplu: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia
autoimună, purpura trombocitopenică, pemfigusul, sindromul Evans) independente de alte boli
autoimune în antecedente sau de rezultatul testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor
cu anemie hemolitică, acesta a recidivat la readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii
trataţi cu Fludarabină Actavis trebuie urmărit atent orice semn de hemoliză. În caz de hemoliză,
tratamentul cu Fludarabina Actavis trebuie întrerupt.
Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune constă în transfuzie sanguină (cu sânge iradiat, a
se vedea mai sus) şi administrare de corticosteroizi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total al principalului metabolit, 2-F-ara-A este direct proporţional cu clearance-ul
creatininei indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub
4
curbă (ASC) a 2-F-ara-A este crescută la pacienţii cu funcţia renală afectată. Datele clinice la pacienţii
cu insuficienţă renală (clerance-ul creatininei < 70ml/min) sunt limitate. Fludarabina trebuie
administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficiență renală
moderată (clereance-ul creatininei între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie redusă până la 50 %, iar
pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină este contraindicat dacă
clereance-ul creatininei 75 ani), datele
clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste,
clereance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nuexistă date clinice privind utilizarea fludarabinei, de
aceea la aceştia tratamentul cu fludarabină nu este recomandat.
Vaccinare
Trebuie evitată folosirea vaccinurilor vii atenuate în timpul şi imediat după oprirea tratamentului cu
Fludarabina Actavis.
Opţiuni de tratament, după terapie iniţială cu fludarabină
Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu
clorambucil, deoarece rezistenţa la fludarabină, presupune acelaşi răspuns şi la clorambucil.
Excipienţi
Fiecare flacon cu fludarabină 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine mai puţin
de 1 mmol sodiu (23 mg) pe ml, adică practic nu conține sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În timpul unui studiu clinic folosind fludarabină în asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru
tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare s-a observat o incidenţă crescută a toxicităţii
pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu pentostatin.
Dipiridamol şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea fludarabinei.
Studiile clinice şi experimentale in vitro efectuate pe culturi de celule tumorale au arătat, pe durata
utilizării fludarabinei în combinaţie cu citarabina, creşterea concentraţiei maxime şi a expunerii
intracelulare pentru citarabina-trifosfat (metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice.
Concentraţiile plasmatice ale citarabinei şi rata de eliminare a citarabin-trifosfat nu au fost modificate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele preclinice la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau metaboliţilor săi prin
placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară la administrarea intravenoasă la şobolani
şi iepuri au indicat un potenţial embrionar letal şi teratogenic la doze terapeutice (vezi pct. 5.3).
Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină.
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, ci numai dacă este absolut necesară (de
exemplu în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur
fără a compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este
potenţial nociv fătului (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei
numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului.
Contracepția
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial asupra fătului.
5
În timpul tratamentului şi 6 luni după încetarea acestuia, femeile şi barbaţii aflaţi în perioada fertilă,
trebuie să folosească metode contraceptive (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile
preclinice au demonstrat că fludarabina şi/sau metaboliţii săi trec din sângele matern în lapte.
Datorită riscului potenţial de reacţii adverse grave la administrarea fludarabinei la copii alăptaţi la sân,
fludarabina este contraindicată la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Fludarabina Actavis poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită
reacţiilor adverse observate: oboseală, stare de slăbiciune, agitaţie, confuzie, convulsii şi tulburări
vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie),
infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie, stare de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte
reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie, edeme,
frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere, şi erupţii cutanate.
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost
raportate cazuri de deces din cauza reacţiilor adverse severe.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate sisteme şi organe.
Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu
fludarabina. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe
piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥ 1/100 -
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 -
<1/100 Rare
≥1/10000 -
<1/1000 Frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor
latente, de
exemplu
leucoencefalopa
tia multifocală
progresivă,
virusul Herpes
zoster, virusul
Epstein-Barr )
Pneumonie Afecţiuni
limfoprolifer
ative
(asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând Sindrom
mielodisplazic
şi leucemie
mieloidă acută
(asociate
6
chisturi şi
polipi) tratamentului
anterior,
concomitent
sau ulterior cu
agenţi
alchilanţi,
inhibitori ai
topoizomeraze
i sau
radioterapiei)*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Neutropenie,
anemie,
trombocitopenie Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări
autoimune
(incluzând
anemie
hemolitică
autoimună,
purpură
trombocitopen
ică, pemfigus,
sindrom Evan,
hemofilie
dobândită)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Sindrom de
liză tumorală
(incluzând
insuficienţă
renală,
hiperpotasemi
e, acidoză
metabolică,
hematurie,
cristalurie cu
uraţi,
hiperuricemie,
hiperfosfatemi
e,
hipocalcemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie
periferică Confuzie Agitaţie,
convulsii,
comă Hemoragie
cerebrală
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere Cecitate,
nevrită
optică,
neuropatie
optică
Tulburări
cardiace Insuficienţă
cardiacă,
aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând
dispnee,
fibroză Hemoragie
pulmonară
7
pulmonară,
pneumonită)
Tulburări
gastro-
intestinale Greţuri,
vărsături,
diaree Stomatită Hemoragii
gastro-
intestinale,
valori
anormale ale
enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare Valori
anormale ale
enzimelor
hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Cancer
cutanat,
Sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (de tip
Lyell)
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră,
fatigabilitate,
stare de
slăbiciune Edeme,
mucozită,
frisoane,
stare generală
de rău
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doze mari de fosfat de fludarabină au fost asociate cu o toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului
nervos central caracterizată prin orbire întârziată, comă şi deces. De asemenea, dozele mari de fosfat
de fludarabină sunt asociate cu trombocitopenie şi neutropenie severă determinată de mielosupresie.
Nu există nici un antidot specific pentru supradozajulacestui medicament. Tratamentul constă în
întreruperea administrării fosfatului de fludarabină şi administrarea terapiei de susţinere a
funcţiilorvitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Fludarabina Actavis conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat al vidarabinei, 9-β-D-
arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de către adenozin-deaminază.
Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la
2F-ara-ATP (trifosfatul activ) de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza
ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN
ligazei. În plus, fludarabina inhibă ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică.
Deşi mecanismul de acţiune al 2F-ara-ATP nu este încă elucidat, se presupune că efectele asupra
ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare având ca factor
dominant inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea limfocitelor LLC la
2F-ara-A conduce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracterisitice apoptozei.
Într-un studiu clinic de fază III la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B netratată, s-au
comparat fosfatul de fludarabină şi clorambucilul (40 mg/m
2 timp de 4 săptămâni) la 195, respectiv
199 pacienţi. Au fost obţinute rate de răspuns global şi rate de răspuns complet statistic semnificativ
mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fosfatul de fludarabină comparativ cu clorambucil
(61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns
la tratament şi un timp până la progresia bolii semnificativ statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu
fosfatul de fludarabină (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%).
Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru fosfatul de fludarabină şi 55,1
luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă a prezentat diferenţe nesemnificative.
Toxicităţile celor două medicamente au fost comparabile (89,7% pentru fosfatul de fludarabină şi
89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în cazul toxicităţilor
hematologice ale celor două produse, totuşi efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) şi asupra
limfocitelor (p=0,0240) au fost raportate la o mare parte dintre pacienţii trataţi cu fosfatul de
fludarabină. Proporţia de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost mai mică în cazul
fosfatul de fludarabină decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De
asemenea, efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul
fosfatului de fludarabină (p=0,00487) decât în grupul clorambucilului.
Pacienţii care au răspuns iniţial la fosfatul de fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la
monoterapia cu fosfatul de fludarabină.
Un studiu clinic randomizat fosfatul de fludarabină versus ciclofosfamidă, adriamicină şi prednisolon
(CAP) efectuat la 208 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, stadiul Binet B sau C a arătat
următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi anterior trataţi: ratele de răspuns global şi ratele de
răspuns complet au fost mai mari în cazul fosfatul de fludarabină comparativ cu CAP (45%
comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au
fost similare pentru fosfatul de fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de
decese înregistrat a fost de 9 în cazul fosfatului de fludarabină şi 4 în cazul CAP.
Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o
diferenţă între curbele de supravieţuire ale fosfatului de fludarabină şi CAP, în favoarea CAP în cadrul
subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C anterior trataţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A)
9
Proprietăţile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atât după administrarea
intravenoasă în bolus şi perfuzarea pe durată scurtă, cât şi după administrarea în perfuzie continuă a
fosfatului de fludarabină (2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil, care în organismul uman este rapid şi complet
defosforilat la fludarabină nucleozid (2F-ara-A). După administrarea în perfuzie a unei doze unice de
25mg/m
2 2F-ara-AMP timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentraţie plasmatică maximă de
3,5-3,7 µM la terminarea administrării. După a cincea doză, concentraţiile 2F-ara-A au arătat o
acumulare moderată atingând valorile de 4,4-4,8 µM la sfîrşitul perfuzării. În timpul tratamentului de
5 zile, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ două ori. O acumulare a 2F-
ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă.
După atingerea concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile descresc trifazic, cu un timp de
injumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică
intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studiile de farmacocinetică ale 2F-ara-A au arătat o medie a clerance-ului plasmatic
total (CL) de 79 + 40ml/min/m
2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83 +
55 l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuală.
Concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbă cresc într-un mod liniar cu doza, în timp
ce timpul de înjumătăţire plasmatic, clerance-ul şi volumul de distribuţie rămân constante independent
de doză, indicând o farmacocinetică liniară a dozei.
Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că toxicitatea fosfatului de
fludarabină asupra hematopoezei este dependentă de doză.
Fludarabina se elimină preponderent pe cale renală, 40-60% din doza administrată fiind eliminată prin
urină.
Studii la animale efectuate cu fludarabină marcată,
3H-2F-araAMP, au arătat ca substanţa marcată
radioactiv se excretă total în urină.
Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care este metabolitul principal la câine, a fost găsit în cantităţi
mici la om.
La pacienţii cu funcţia renală alterată s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicând necesitatea
reducerii dozei. Studiile in vitro nu au evidenţiat o legare în proporţie mai mare de proteinele
plasmatice umane a 2F-ara-A.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la monofosfat şi, apoi, la
di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit care
prezintă activitate citotoxică.
Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică au fost observate în medie la 4 ore şi au arătat o mare variabilitate, cu o concentraţie
plasmatică medie de aproximativ 20µM.
Concentraţiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari
decât concentraţiile plasmatice, acest lucru indicând o acumulare la locurile ţintă.
Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-
ara-A (funcţie de concentraţia 2F-ara-A şi perioada de incubare) şi creşterea concentraţiei intracelulare
a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă se face cu un timp de injumătăţire de 15 si 23 de
ore.
10
Nu s-a dovedit că există o corelaţie între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor de toxicitate acută cu doză unică, fosfatul de fludarabină a produs intoxicaţii severe
şi deces, la doze de 100 de ori mai mari decât doza terapeutică. Au fost afectate, ca în cazul oricărui
compus citotoxic, măduva osoasă, organele limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi organele
genitale masculine. Au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de cele terapeutice (de
3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severă care a avut în unele cazuri o evoluţie letală (vezi pct.
4.9).
Studii de toxicitate sistemică cu doze repetate, au arătat aceleaşi efecte asupra ţesuturilor cu proliferare
rapidă, la doze mai mari decât doza minimă. Severitatea manifestărilor morfologice creşte în funcţie
de doză şi de perioada de expunere la medicament, dar modificările sunt în general reversibile.
Deşi experienţa terapeutică a fludarabinei a arătat un profil toxicologic la om comparabil cu cel de la
animale, totuşi la om s-au observat în plus câteva reacţii adverse cum ar fi neurotoxicitatea (vezi pct.
4.4 şi 4.8).
Studiile de embriotoxicitate au arătat că fosfatul de fludarabină are efect teratogen la animale.
Având în vedere atât diferenţele mici între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice umane
cât şi analogia cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferă cu procesul de diferenţiere celulară,
utilizarea fludarabinei prezintă un risc crescut de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
In vitro, fosfatul de fludarabină a produs aberaţii cromozomiale în timpul testelor citogenetice. De
asemenea, fosfatul de fludarabină a determinat modificări ale ADN-ului în timpul testelor de schimb al
cromatidei surori.
Testele micronucleilor, in vivo la şoarece, au arătat că fosfatul de fludarabină a crescut concentraţiile
micronucleilor. Totuşi, testele de mutagenitate şi testele asupra celulelor germinale testiculare la
şoarece au avut rezultate negative. Deşi potenţialul mutagenic a fost demonstrat în celulele somatice,
în celulele germinative nu a fost demonstrat.
Acţiunea cunoscută a fludarabinei la nivelul ADN-ului precum şi rezultatele testelor de mutagenitate
stau la baza explicării potenţialului tumorigen al fludarabinei. Niciun studiu non-clinic privind
potentialul tumorigen al fludarabinei nu a fost efectuat, de aceea riscul de apariţie al tumorilor
secundare în timpul tratamentului cu fludarabină poate fi exclusiv verificat din datele epidemiologice.
În timpul studiilor non-clinice, la administrarea intravenoasă, nu a apărut nicio iritaţie locală severă.
Chiar în cazuri de injectare accidentală paravenoasă, intraarterial şi intramuscular, a unei soluţii apoase
conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml, nu a apărut nici o iritaţie locală.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol
Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
11
4 ani.
După reconstituire
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite în apă pentru preparate injectabile a fost
demonstrată pentru 8 ore la 25°C ± 2°C/ 60% ± 5 %RH şi pentru 7 zile la 5°C ± 3°C .
Din considerente microbiologice, soluţia reconstitută trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de
folosire revine utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu capacitate 5 ml, cu dop de cauciuc bromobutilic şi capac
metalic (aluminiu), cu disc de polipropilenă.
Fiecare flacon conţine 50 mg fosfat de fludarabină sub formă de pulbere pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
Fludarabina Actavis trebuie preparată pentru utilizare parenterală prin adăugare în condiţii aseptice de
apă sterilă pentru preparate injectabile. Când se reconstituie cu 2 ml de apă pentru preparate
injectabile, pulberea trebuie să se dizolve complet în 15 secunde sau mai puţin. Fiecare ml de soluţie
reconstituită va conţine 25 mg fosfat de fludarabină, manitol, şi hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-
ului la 7,7. Pentru produsul finit pH-ul variază de la 7,2 – 8,2.
Diluare
Doza recomandată (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a fiecărui pacient) va fi extrasă în
seringă.
Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această doză va fi apoi diluată cu 10 ml soluţie de clorură
de sodiu 0,9%. Pentru administrarea în perfuzie, doza recomandată va fi diluată cu 100 ml soluţie de
clorură de sodiu 0,9% şi administrată în aproximativ 30 de minute.
Fosfatul de fludarabină nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Verificare înainte de utilizare
Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră. Soluţia reconstituită trebuie verificată vizual înainte de
utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule. Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată
dacă recipientul de ambalare este defect.
Măsuri de protecţie
Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
Procedurile pentru utilizare în siguranţă trebuie urmate în concordanţă cu cerinţele locale pentru
medicamente citotoxice. Trebuie prudenţă în administrarea şi prepararea soluţiei de Fludarabina
Actavis. Utilizarea mănuşilor de latex şi ochelarilor de protecţie este recomandată pentru a evita
expunerea în caz de spargere a flaconului sau alte scurgeri accidentale.
Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu membranele mucoase, zona afectată trebuie bine spălată
cu apă şi săpun. În eventualitatea contactului cu ochii, clătiţi-i atent cu o cantitate mare de apă. Trebuie
evitată expunerea prin inhalare.
Acest medicament este pentru o singură administrare.
12
Orice cantitate de produs neutilizată sau deşeu trebuie distrus conform procedurilor locale pentru
medicamentele citotoxice .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11,
sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1199/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Noiembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Fludarabina Actavis 25 mg/ml, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine fosfat de fludarabină 50 mg.
Un ml de soluţie reconstituită conţine fosfat de fludarabină 25 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi punctul 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere de culoare albă sau aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Fludarabina Actavis este indicată în tratamentul leucemiei limfocitare cronice (LLC) cu celule B la
pacienţii cu rezerve suficiente ale măduvei osoase.
Ca tratament de primă linie, Fludarabina Actavis trebuie administrată doar pacienţiilor în stadii
avansate, Stadiul Rai III/IV (Stadiul C Binet) sau Stadiul Rai III/IV (Stadiul AB Binet) când pacientul
prezintă simptomele asociate bolii sau la pacienţii la care boala a progresat.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Fludarabina Actavis trebuie administrată sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
chimioterapiei.
Administrarea trebuie făcută strict intravenos. Deşi nu au fost raportate reacţii locale severe la
administrarea paravenoasă, aceasta trebuie evitată.
Doze
Adulţi:
Doza de Fludarabină Actavis recomandată este de 25 mg/m
2 zilnic, administrată i.v. timp de 5 zile
consecutiv la fiecare 28 de zile. Conţinutul fiecărui flacon trebuie dizolvat în 2 ml apă pentru preparate
injectabile.
Fiecare ml de soluţie reconstituită conţine 25 mg fosfat de fludarabină.
Cantitatea necesară de soluţie reconstituită (calculată în funcţie de suprafaţa corporală) va fi extrasă în
seringă. Pentru administrarea i.v în bolus această cantitate trebuie diluată în 10 ml de clorură de sodiu
0,9 %. Alternativ doza necesară aspirată în seringă poate fi diluată cu 100 ml soluţie clorură de sodiu
0,9 % şi perfuzată în aproximativ 30 de minute (vezi pct. 6.6).
2
Durata optimă a tratamentului nu a fost pe deplin stabilită, ea depinde de eficacitatea tratamentului şi
tolerabilitatea tratamentului. Se recomandă administrarea fosfatului de fludarabină până la obţinerea
rezultatului aşteptat (remisiune completă sau parţială, de obicei 6 cicluri).
Insuficienţă hepatică
Nu există date clinice cu privire la administrarea fosfatului de fludarabină la pacienţii cu insuficienţă
hepatică. La acest grup de pacienţi, Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi numai
dacă beneficiul depăşeste riscul.
Insuficienţă renală
Dozele trebuie ajustate pentru pacienţii cu funcţie renală redusă. Dacă clearance-ul este între 30 si 70
ml/min, doza trebuie redusă la jumatate şi trebuie atent monitorizaţi parametrii hematologici astfel
încât să se evalueze toxicitatea. Pentru informaţii suplimentare vezi pct. 4.4. Administrarea de
Fludarabina Actavis este contraindicată (vezi pct. 4.3) la un clearance al creatininei < 30 ml/min (vezi
pct. 4.3).
Copii şi adolescenţi
Fosfatul de fludarabină nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani
din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Vârstnici
Deoarece sunt disponibile date limitate privind utilizarea fosfatului de fludarabină la persoanele
vârstnice ( >75 ani). Fosfatul de fludarabină trebuie administrat cu precauție la această categorie de
pacienţi (vezi pct. 4.4.)
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1 ;
Insuficiență renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min ;
Anemie hemolitică decompensată ;
Sarcină și alăptare.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Neurotoxicitate
În timpul tratamentului cu doze mari de fosfat de fludarabină s-au observat efecte neurologice severe
incluzând orbire, comă şi deces. Simptomele au apărut după 21-60 de zile de la ultima doză. Această
toxicitate la nivelul sistemului nervos central a apărut la 36% dintre pacienţii trataţi cu doze de 4 ori
mai mari (96 mg/m
2 şi zi timp de 5-7 zile) decât doza recomandată în tratamentul leucemiei
limfocitare cronice (LLC). La pacienţii trataţi cu dozele recomandate pentru LLC au apărut rar reacţii
adverse severe la nivelul sistemului nervos central (comă, crize convulsive şi agitaţie) sau mai puţin
frecvente (confuzie) (vezi pct. 4.8).
În experienţa postcomericializare, apariţia neurotoxicităţii a fost raportată mai devreme sau mai târziu
decât în studiile clinice. Nu se cunoaste efectul tratamentului îndelungat cu fosfat de fludarabină
asupra sistemului nervos central. Totuşi, în anumite studii clinice, pacienţii au tolerat dozele
recomandate pe durate de tratament relativ lungi, uneori chiar timp de 26 de cicluri.
Pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru semne de reacții adverse neurologice.
Stare generală alterată
Fludarabina Actavis trebuie administrată cu precauţie şi după o atentă evaluare a raportului
beneficiu/risc la pacienţii cu stare generală de sănătate alterată. Aceste reguli se aplică mai ales în
cazul pacienţilor care prezintă insuficienţă medulară severă (trombocitopenie, anemie şi/sau
granulocitopenie) la pacienţii cu imunodeficienţă sau la cei cu infecţii ”oportuniste” în antecedente.
Mielosupresie
3
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au fost raportate mielosupresie severă, anemie marcantă,
trombocitopenie şi neutropenie.
Într-un studiu de fază I la pacienţii cu tumori solide, perioada medie de atingere a deprimării maxime a
funcţiei hematopoetice a fost de 13 zile (3-25 zile) pentru granulocite, iar pentru trombocite de 16 zile
(2-32 zile). Majoritatea pacienţilor au avut funcţia hematologică afectată la includerea în studiu, fie de
la o boală asociată, fie de la un tratament anterior mielosupresiv. Se poate produce mielosupresie
cumulativă. Chiar dacă mielosupresia indusă de chemoterapie este adeseori reversibilă, administrarea
fludarabinei necesită monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Fludarabina Actavis este un antineoplazic puternic cu un potenţial mare de inducere a reacţiilor
adverse. La pacienţii trataţi trebuie atent urmărit orice simptom al toxicităţilor hematologice şi non-
hematologice. Se recomandă ca hemoleucograma cu formulă leucocitară să fie efectuată periodic
pentru a preveni apariţia anemiei, neutropeniei şi trombocitopeniei.
La pacienţii adulţi au fost raportate câteva cazuri de hipoplazie medulară sau aplazie ce au dus la
pancitopenie şi uneori la deces. Durata citopeniei semnificative clinic la cazurile raportate a variat de
la 2 luni la aproximativ 1 an. Aceste episoade au apărut atât la pacienţii anterior trataţi, cât şi la cei
netrataţi.
Similar altor citostatice, se impune precauţie la administrarea fosfatului de fludarabină, când este
necesară prelevarea de celule stem hematopoietice.
Transfuzia sanguină și reacția ”grefă contra gazdă”
O reacţie posttransfuzională, grefă contra gazdă (reacţie determinată de transfuzia limfocitelor
imunocompetente la gazdă) a fost observată după transfuzia de sânge neiradiat la pacienţii trataţi cu
fosfat de fludarabină.
A fost raportată frecvent o evoluţie letală a acestui simptom. De aceea, pentru a minimiza acest risc,
pacienţii care au nevoie de transfuzii de sânge şi care au fost trataţi sau sunt trataţi cu fosfat de
fludarabină trebuie să primească doar sânge iradiat.
Leziuni neoplazice cutanate
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportată o agravare (înrăutăţire) sau
extindere a unei leziuni dermatologice canceroase preexistente.
Sindrom de liză tumorală
Sindromul de liză tumorală asociat cu tratamentul cu fosfat de fludarabină a fost raportat la pacienţii
cu leucemie limfocitară cronică cu masă tumorală mare. Deoarece fosfatul de fludarabină determină
apariţia răspunsului terapeutic chiar din prima săptămână de tratament, o atenţie deosebită trebuie
acordată pacienţilor cu risc de apariţie a acestui sindrom.
Tulburări autoimune
În timpul şi după tratamentul cu fosfat de fludarabină au fost raportate fenomene autoimune care pun
în pericol viața sau chiar letale (de exemplu: anemia hemolitică autoimună, trombocitopenia
autoimună, purpura trombocitopenică, pemfigusul, sindromul Evans) independente de alte boli
autoimune în antecedente sau de rezultatul testului Coombs (vezi pct. 4.8). La majoritatea pacienţilor
cu anemie hemolitică, acesta a recidivat la readministrarea fosfatului de fludarabină. La pacienţii
trataţi cu Fludarabină Actavis trebuie urmărit atent orice semn de hemoliză. În caz de hemoliză,
tratamentul cu Fludarabina Actavis trebuie întrerupt.
Tratamentul uzual al anemiei hemolitice autoimune constă în transfuzie sanguină (cu sânge iradiat, a
se vedea mai sus) şi administrare de corticosteroizi.
Insuficienţă renală
Clearance-ul total al principalului metabolit, 2-F-ara-A este direct proporţional cu clearance-ul
creatininei indicând excreţia renală ca fiind principala cale de eliminare a produsului. Aria de sub
4
curbă (ASC) a 2-F-ara-A este crescută la pacienţii cu funcţia renală afectată. Datele clinice la pacienţii
cu insuficienţă renală (clerance-ul creatininei < 70ml/min) sunt limitate. Fludarabina trebuie
administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii cu insuficiență renală
moderată (clereance-ul creatininei între 30 şi 70 ml/min), doza trebuie redusă până la 50 %, iar
pacientul trebuie atent monitorizat (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu fludarabină este contraindicat dacă
clereance-ul creatininei 75 ani), datele
clinice fiind limitate la această categorie de pacienţi. La pacienţii cu vârsta de 65 ani sau peste,
clereance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.2).
Copii şi adolescenţi
La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nuexistă date clinice privind utilizarea fludarabinei, de
aceea la aceştia tratamentul cu fludarabină nu este recomandat.
Vaccinare
Trebuie evitată folosirea vaccinurilor vii atenuate în timpul şi imediat după oprirea tratamentului cu
Fludarabina Actavis.
Opţiuni de tratament, după terapie iniţială cu fludarabină
Se va evita trecerea pacienţilor care nu au răspuns la tratamentul cu fludarabină la terapia cu
clorambucil, deoarece rezistenţa la fludarabină, presupune acelaşi răspuns şi la clorambucil.
Excipienţi
Fiecare flacon cu fludarabină 50 mg, pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine mai puţin
de 1 mmol sodiu (23 mg) pe ml, adică practic nu conține sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În timpul unui studiu clinic folosind fludarabină în asociere cu pentostatin (deoxicoformicin) pentru
tratamentul leucemiei limfocitare cronice refractare s-a observat o incidenţă crescută a toxicităţii
pulmonare letale. De aceea, nu se recomandă asocierea fludarabinei cu pentostatin.
Dipiridamol şi alţi inhibitori ai recaptării adenozinei pot scădea eficacitatea fludarabinei.
Studiile clinice şi experimentale in vitro efectuate pe culturi de celule tumorale au arătat, pe durata
utilizării fludarabinei în combinaţie cu citarabina, creşterea concentraţiei maxime şi a expunerii
intracelulare pentru citarabina-trifosfat (metabolitul activ al citarabinei) în celulele leucemice.
Concentraţiile plasmatice ale citarabinei şi rata de eliminare a citarabin-trifosfat nu au fost modificate.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele preclinice la şobolani au demonstrat transferul fludarabinei şi/sau metaboliţilor săi prin
placentă. Rezultatele studiilor privind toxicitatea embrionară la administrarea intravenoasă la şobolani
şi iepuri au indicat un potenţial embrionar letal şi teratogenic la doze terapeutice (vezi pct. 5.3).
Sunt disponibile date foarte limitate privind utilizarea fludarabinei în primul trimestru de sarcină.
Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată pe durata sarcinii, ci numai dacă este absolut necesară (de
exemplu în cazuri în care viaţa este pusă în pericol, nu este disponibil tratament alternativ mai sigur
fără a compromite beneficiul terapeutic, tratamentul nu poate fi evitat). Acest medicament este
potenţial nociv fătului (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Medicii pot lua în considerare prescrierea fludarabinei
numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscul potenţial asupra fătului.
Contracepția
Femeilor cu potenţial fertil trebuie să li se aducă la cunoştinţă riscul potenţial asupra fătului.
5
În timpul tratamentului şi 6 luni după încetarea acestuia, femeile şi barbaţii aflaţi în perioada fertilă,
trebuie să folosească metode contraceptive (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Nu se ştie dacă medicamentul sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. Totuşi, studiile
preclinice au demonstrat că fludarabina şi/sau metaboliţii săi trec din sângele matern în lapte.
Datorită riscului potenţial de reacţii adverse grave la administrarea fludarabinei la copii alăptaţi la sân,
fludarabina este contraindicată la mamele care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Fludarabina Actavis poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită
reacţiilor adverse observate: oboseală, stare de slăbiciune, agitaţie, confuzie, convulsii şi tulburări
vizuale.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse includ mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie şi anemie),
infecţii, inclusiv pneumonie, tuse, febră, astenie, stare de slăbiciune, greţuri, vărsături şi diaree. Alte
reacţii adverse frecvent raportate includ stomatită, mucozită, stare generală de rău, anorexie, edeme,
frisoane, neuropatie periferică, tulburări de vedere, şi erupţii cutanate.
La pacienţii trataţi cu fosfat de fludarabină au survenit infecţii severe cu germeni oportunişti. Au fost
raportate cazuri de deces din cauza reacţiilor adverse severe.
Tabelul de mai jos prezintă reacţii adverse conform clasificării MedDRA pe aparate sisteme şi organe.
Frecvenţele se bazează pe datele obţinute din studii clinice, indiferent de legătura cauzală cu
fludarabina. Reacţiile adverse rare au fost identificate, în principal, în experienţa după punerea pe
piaţă.
Clasificare
MedDRA pe
aparate
sisteme şi
organe Foarte
frecvente
≥1/10 Frecvente
≥ 1/100 -
<1/10 Mai puţin
frecvente
≥ 1/1000 -
<1/100 Rare
≥1/10000 -
<1/1000 Frecvenţă
necunoscut
ă
Infecţii şi
infestări Infecţii / Infecţii
oportuniste
(cum sunt
reactivarea
virusurilor
latente, de
exemplu
leucoencefalopa
tia multifocală
progresivă,
virusul Herpes
zoster, virusul
Epstein-Barr )
Pneumonie Afecţiuni
limfoprolifer
ative
(asociate
VEB)
Tumori
benigne,
maligne şi
nespecificate
(incluzând Sindrom
mielodisplazic
şi leucemie
mieloidă acută
(asociate
6
chisturi şi
polipi) tratamentului
anterior,
concomitent
sau ulterior cu
agenţi
alchilanţi,
inhibitori ai
topoizomeraze
i sau
radioterapiei)*
Tulburări
hematologice
şi limfatice Neutropenie,
anemie,
trombocitopenie Mielosupresie
Tulburări ale
sistemului
imunitar Tulburări
autoimune
(incluzând
anemie
hemolitică
autoimună,
purpură
trombocitopen
ică, pemfigus,
sindrom Evan,
hemofilie
dobândită)
Tulburări
metabolice şi
de nutriţie Anorexie Sindrom de
liză tumorală
(incluzând
insuficienţă
renală,
hiperpotasemi
e, acidoză
metabolică,
hematurie,
cristalurie cu
uraţi,
hiperuricemie,
hiperfosfatemi
e,
hipocalcemie)
Tulburări ale
sistemului
nervos Neuropatie
periferică Confuzie Agitaţie,
convulsii,
comă Hemoragie
cerebrală
Tulburări
oculare Tulburări de
vedere Cecitate,
nevrită
optică,
neuropatie
optică
Tulburări
cardiace Insuficienţă
cardiacă,
aritmii
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale Tuse Toxicitate
pulmonară
(incluzând
dispnee,
fibroză Hemoragie
pulmonară
7
pulmonară,
pneumonită)
Tulburări
gastro-
intestinale Greţuri,
vărsături,
diaree Stomatită Hemoragii
gastro-
intestinale,
valori
anormale ale
enzimelor
pancreatice
Tulburări
hepatobiliare Valori
anormale ale
enzimelor
hepatice
Afecţiuni
cutanate şi ale
ţesutului
subcutanat Erupţii
cutanate
tranzitorii Cancer
cutanat,
Sindrom
Stevens-
Johnson,
necroliză
epidermică
toxică (de tip
Lyell)
Tulburări
renale şi ale
căilor urinare Cistită
hemoragică
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare Febră,
fatigabilitate,
stare de
slăbiciune Edeme,
mucozită,
frisoane,
stare generală
de rău
Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru descrierea unei anumite reacţii. Nu sunt
menţionate sinonimele sau afecţiunile asemănătoare, dar acestea trebuie luate de asemenea în
considerare.
În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.
Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Doze mari de fosfat de fludarabină au fost asociate cu o toxicitate ireversibilă la nivelul sistemului
nervos central caracterizată prin orbire întârziată, comă şi deces. De asemenea, dozele mari de fosfat
de fludarabină sunt asociate cu trombocitopenie şi neutropenie severă determinată de mielosupresie.
Nu există nici un antidot specific pentru supradozajulacestui medicament. Tratamentul constă în
întreruperea administrării fosfatului de fludarabină şi administrarea terapiei de susţinere a
funcţiilorvitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
8
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor purinice, codul ATC: L01B B05.
Fludarabina Actavis conţine fosfat de fludarabină, un analog nucleotid fluorinat al vidarabinei, 9-β-D-
arabinofuranoziladenină (ara-A) care este relativ rezistent la deaminarea de către adenozin-deaminază.
Fosfatul de fludarabină este rapid defosforilat la 2F-ara-A care trece în celule, unde este fosforilat la
2F-ara-ATP (trifosfatul activ) de către deoxicitidinkinază. S-a dovedit că acest metabolit inhibă sinteza
ADN prin inhibarea ribonucleotid-reductazei, ADN-polimerazei α/δ şi ε, ADN primazei şi ADN
ligazei. În plus, fludarabina inhibă ARN polimeraza II şi, în consecinţă, reduce sinteza proteică.
Deşi mecanismul de acţiune al 2F-ara-ATP nu este încă elucidat, se presupune că efectele asupra
ADN, ARN şi asupra sintezei proteice contribuie la inhibarea creşterii celulare având ca factor
dominant inhibarea sintezei ADN. În plus, studiile in vitro au arătat că expunerea limfocitelor LLC la
2F-ara-A conduce la fragmentarea extinsă a ADN şi la moarte celulară, caracterisitice apoptozei.
Într-un studiu clinic de fază III la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică cu celule B netratată, s-au
comparat fosfatul de fludarabină şi clorambucilul (40 mg/m
2 timp de 4 săptămâni) la 195, respectiv
199 pacienţi. Au fost obţinute rate de răspuns global şi rate de răspuns complet statistic semnificativ
mai mari după tratamentul de primă linie, pentru fosfatul de fludarabină comparativ cu clorambucil
(61,1% comparativ cu 37,6%, respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%); s-au obţinut o durată de răspuns
la tratament şi un timp până la progresia bolii semnificativ statistic mai lungi la pacienţii trataţi cu
fosfatul de fludarabină (61,1% comparativ cu 37,6% , respectiv 14,9% comparativ cu 3,4%).
Media de supravieţuire la cele două grupuri a fost de 56,1 luni pentru fosfatul de fludarabină şi 55,1
luni pentru clorambucil, iar statusul de performanţă a prezentat diferenţe nesemnificative.
Toxicităţile celor două medicamente au fost comparabile (89,7% pentru fosfatul de fludarabină şi
89,9% pentru clorambucil). Deşi nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în cazul toxicităţilor
hematologice ale celor două produse, totuşi efecte toxice asupra leucocitelor (p=0,0054) şi asupra
limfocitelor (p=0,0240) au fost raportate la o mare parte dintre pacienţii trataţi cu fosfatul de
fludarabină. Proporţia de pacienţi care au prezentat greaţă, vomă şi diaree a fost mai mică în cazul
fosfatul de fludarabină decât în cazul clorambucilului (p< 0,0001, p<0,0001, respectiv, p<0,0489). De
asemenea, efectele hepatotoxice au fost raportate într-o proporţie semnificativ mai mică în grupul
fosfatului de fludarabină (p=0,00487) decât în grupul clorambucilului.
Pacienţii care au răspuns iniţial la fosfatul de fludarabină, au şansa de a răspunde din nou la
monoterapia cu fosfatul de fludarabină.
Un studiu clinic randomizat fosfatul de fludarabină versus ciclofosfamidă, adriamicină şi prednisolon
(CAP) efectuat la 208 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică, stadiul Binet B sau C a arătat
următoarele rezultate la un subgrup de 103 pacienţi anterior trataţi: ratele de răspuns global şi ratele de
răspuns complet au fost mai mari în cazul fosfatul de fludarabină comparativ cu CAP (45%
comparativ cu 26% , respectiv, 13% comparativ cu 6%); durata de răspuns şi supravieţuirea totală au
fost similare pentru fosfatul de fludarabină şi CAP. Pe perioada celor 6 luni de tratament, numărul de
decese înregistrat a fost de 9 în cazul fosfatului de fludarabină şi 4 în cazul CAP.
Analizele ulterioare, care au utilizat datele din primele 6 luni după începerea tratamentului, au arătat o
diferenţă între curbele de supravieţuire ale fosfatului de fludarabină şi CAP, în favoarea CAP în cadrul
subgrupului de pacienţi cu leucemie limfocitară cronică stadiul Binet C anterior trataţi.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Farmacocinetica plasmatică şi urinară a fludarabinei (2-F-ara-A)
9
Proprietăţile farmacocinetice ale fludarabinei (2F-ara-A) au fost studiate atât după administrarea
intravenoasă în bolus şi perfuzarea pe durată scurtă, cât şi după administrarea în perfuzie continuă a
fosfatului de fludarabină (2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP este un promedicament hidrosolubil, care în organismul uman este rapid şi complet
defosforilat la fludarabină nucleozid (2F-ara-A). După administrarea în perfuzie a unei doze unice de
25mg/m
2 2F-ara-AMP timp de 30 de minute, 2F-ara-A atinge o concentraţie plasmatică maximă de
3,5-3,7 µM la terminarea administrării. După a cincea doză, concentraţiile 2F-ara-A au arătat o
acumulare moderată atingând valorile de 4,4-4,8 µM la sfîrşitul perfuzării. În timpul tratamentului de
5 zile, concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A au crescut de aproximativ două ori. O acumulare a 2F-
ara-A după mai multe cicluri de tratament poate fi exclusă.
După atingerea concentraţiei plasmatice maxime, concentraţiile descresc trifazic, cu un timp de
injumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 5 minute, un timp de înjumătăţire plasmatică
intermediar de 1-2 ore şi un timp de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ 20 ore.
O comparaţie între studiile de farmacocinetică ale 2F-ara-A au arătat o medie a clerance-ului plasmatic
total (CL) de 79 + 40ml/min/m
2 (2,2 + 1,2 ml/min/kg) şi un volum mediu de distribuţie (Vss) de 83 +
55 l/m2 (2,4 + 1,6 l/kg). S-a observat o mare variabilitate interindividuală.
Concentraţiile plasmatice ale 2F-ara-A şi ariile de sub curbă cresc într-un mod liniar cu doza, în timp
ce timpul de înjumătăţire plasmatic, clerance-ul şi volumul de distribuţie rămân constante independent
de doză, indicând o farmacocinetică liniară a dozei.
Apariţia neutropeniei şi modificările hematocritului indică faptul că toxicitatea fosfatului de
fludarabină asupra hematopoezei este dependentă de doză.
Fludarabina se elimină preponderent pe cale renală, 40-60% din doza administrată fiind eliminată prin
urină.
Studii la animale efectuate cu fludarabină marcată,
3H-2F-araAMP, au arătat ca substanţa marcată
radioactiv se excretă total în urină.
Un alt metabolit, 2F-ara-hipoxantina, care este metabolitul principal la câine, a fost găsit în cantităţi
mici la om.
La pacienţii cu funcţia renală alterată s-a observat o reducere a clerance-ului total, indicând necesitatea
reducerii dozei. Studiile in vitro nu au evidenţiat o legare în proporţie mai mare de proteinele
plasmatice umane a 2F-ara-A.
Farmacocinetica celulară a trifosfatului de fludarabină
2F-ara-A este transportat activ în celulele leucemice, unde este refosforilată la monofosfat şi, apoi, la
di- şi trifosfat. Trifosfatul 2F-ara-ATP este metabolitul intracelular principal şi singurul metabolit care
prezintă activitate citotoxică.
Concentraţiile maxime ale 2F-ara-ATP în limfocitele leucemice la pacienţii cu leucemie limfocitară
cronică au fost observate în medie la 4 ore şi au arătat o mare variabilitate, cu o concentraţie
plasmatică medie de aproximativ 20µM.
Concentraţiile 2F-ara-ATP la nivelul celulelor leucemice au fost întotdeauna considerabil mai mari
decât concentraţiile plasmatice, acest lucru indicând o acumulare la locurile ţintă.
Incubarea in vitro a limfocitelor leucemice a arătat o relaţie liniară între expunerea extracelulară la 2F-
ara-A (funcţie de concentraţia 2F-ara-A şi perioada de incubare) şi creşterea concentraţiei intracelulare
a 2F-ara-A. Eliminarea 2F-ara-ATP din celulele ţintă se face cu un timp de injumătăţire de 15 si 23 de
ore.
10
Nu s-a dovedit că există o corelaţie între farmacocinetica 2F-ara-A şi eficacitatea tratamentului.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În timpul studiilor de toxicitate acută cu doză unică, fosfatul de fludarabină a produs intoxicaţii severe
şi deces, la doze de 100 de ori mai mari decât doza terapeutică. Au fost afectate, ca în cazul oricărui
compus citotoxic, măduva osoasă, organele limfatice, mucoasa gastro-intestinală, rinichii şi organele
genitale masculine. Au fost observate reacţii adverse severe la doze apropiate de cele terapeutice (de
3-4 ori mai mari), inclusiv neurotoxicitate severă care a avut în unele cazuri o evoluţie letală (vezi pct.
4.9).
Studii de toxicitate sistemică cu doze repetate, au arătat aceleaşi efecte asupra ţesuturilor cu proliferare
rapidă, la doze mai mari decât doza minimă. Severitatea manifestărilor morfologice creşte în funcţie
de doză şi de perioada de expunere la medicament, dar modificările sunt în general reversibile.
Deşi experienţa terapeutică a fludarabinei a arătat un profil toxicologic la om comparabil cu cel de la
animale, totuşi la om s-au observat în plus câteva reacţii adverse cum ar fi neurotoxicitatea (vezi pct.
4.4 şi 4.8).
Studiile de embriotoxicitate au arătat că fosfatul de fludarabină are efect teratogen la animale.
Având în vedere atât diferenţele mici între dozele teratogene la animale şi dozele terapeutice umane
cât şi analogia cu alţi antimetaboliţi care se presupune că interferă cu procesul de diferenţiere celulară,
utilizarea fludarabinei prezintă un risc crescut de efecte teratogene la om (vezi pct. 4.6).
In vitro, fosfatul de fludarabină a produs aberaţii cromozomiale în timpul testelor citogenetice. De
asemenea, fosfatul de fludarabină a determinat modificări ale ADN-ului în timpul testelor de schimb al
cromatidei surori.
Testele micronucleilor, in vivo la şoarece, au arătat că fosfatul de fludarabină a crescut concentraţiile
micronucleilor. Totuşi, testele de mutagenitate şi testele asupra celulelor germinale testiculare la
şoarece au avut rezultate negative. Deşi potenţialul mutagenic a fost demonstrat în celulele somatice,
în celulele germinative nu a fost demonstrat.
Acţiunea cunoscută a fludarabinei la nivelul ADN-ului precum şi rezultatele testelor de mutagenitate
stau la baza explicării potenţialului tumorigen al fludarabinei. Niciun studiu non-clinic privind
potentialul tumorigen al fludarabinei nu a fost efectuat, de aceea riscul de apariţie al tumorilor
secundare în timpul tratamentului cu fludarabină poate fi exclusiv verificat din datele epidemiologice.
În timpul studiilor non-clinice, la administrarea intravenoasă, nu a apărut nicio iritaţie locală severă.
Chiar în cazuri de injectare accidentală paravenoasă, intraarterial şi intramuscular, a unei soluţii apoase
conţinând 7,5 mg fosfat de fludarabină/ml, nu a apărut nici o iritaţie locală.
6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor:
Manitol
Hidroxid de sodiu 1N (pentru ajustarea pH-ului).
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
11
4 ani.
După reconstituire
Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite în apă pentru preparate injectabile a fost
demonstrată pentru 8 ore la 25°C ± 2°C/ 60% ± 5 %RH şi pentru 7 zile la 5°C ± 3°C .
Din considerente microbiologice, soluţia reconstitută trebuie utilizată imediat.
Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte timpul şi condiţiile de
folosire revine utilizatorului.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din sticlă incoloră cu capacitate 5 ml, cu dop de cauciuc bromobutilic şi capac
metalic (aluminiu), cu disc de polipropilenă.
Fiecare flacon conţine 50 mg fosfat de fludarabină sub formă de pulbere pentru soluţie
injectabilă/perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Reconstituire
Fludarabina Actavis trebuie preparată pentru utilizare parenterală prin adăugare în condiţii aseptice de
apă sterilă pentru preparate injectabile. Când se reconstituie cu 2 ml de apă pentru preparate
injectabile, pulberea trebuie să se dizolve complet în 15 secunde sau mai puţin. Fiecare ml de soluţie
reconstituită va conţine 25 mg fosfat de fludarabină, manitol, şi hidroxid de sodiu pentru ajustarea pH-
ului la 7,7. Pentru produsul finit pH-ul variază de la 7,2 – 8,2.
Diluare
Doza recomandată (calculată în funcţie de suprafaţa corporală a fiecărui pacient) va fi extrasă în
seringă.
Pentru administrarea intravenoasă în bolus, această doză va fi apoi diluată cu 10 ml soluţie de clorură
de sodiu 0,9%. Pentru administrarea în perfuzie, doza recomandată va fi diluată cu 100 ml soluţie de
clorură de sodiu 0,9% şi administrată în aproximativ 30 de minute.
Fosfatul de fludarabină nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
Verificare înainte de utilizare
Soluţia reconstituită este limpede şi incoloră. Soluţia reconstituită trebuie verificată vizual înainte de
utilizare. Pot fi utilizate numai soluţiile limpezi, fără particule. Fludarabina Actavis nu trebuie utilizată
dacă recipientul de ambalare este defect.
Măsuri de protecţie
Femeile gravide din personal nu trebuie să manevreze acest medicament.
Procedurile pentru utilizare în siguranţă trebuie urmate în concordanţă cu cerinţele locale pentru
medicamente citotoxice. Trebuie prudenţă în administrarea şi prepararea soluţiei de Fludarabina
Actavis. Utilizarea mănuşilor de latex şi ochelarilor de protecţie este recomandată pentru a evita
expunerea în caz de spargere a flaconului sau alte scurgeri accidentale.
Dacă soluţia vine în contact cu pielea sau cu membranele mucoase, zona afectată trebuie bine spălată
cu apă şi săpun. În eventualitatea contactului cu ochii, clătiţi-i atent cu o cantitate mare de apă. Trebuie
evitată expunerea prin inhalare.
Acest medicament este pentru o singură administrare.
12
Orice cantitate de produs neutilizată sau deşeu trebuie distrus conform procedurilor locale pentru
medicamentele citotoxice .
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ACTAVIS S.R.L.,
Bd-ul Ion Mihalache nr. 11,
sector 1, Bucureşti,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1199/2008/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei: Noiembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2016
