ETRUZIL 2,5 mg
Substanta activa: LETROZOLUMClasa ATC: L02BG04Forma farmaceutica: COMPR. FILM.
Prescriptie: P6L
Tip ambalaj: Cutie cu blist. din PVC/Al x 28 compr. film.
Producator: SYNTHON BV - OLANDA
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etruzil 2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „L900” pe o faţă şi cu „2,5”
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat,
la femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratament neoadjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, dependent hormonal, la femei în
perioada de post menopauză la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală
imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori
hormonali.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi pacienți vârstnici
Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacientelor vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Letrozol trebuie continuat
până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp
de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi. În schema de tratament
adjuvant poate fi luată în considerare şi o schemă de tratament secvenţial (letrozol 2 ani urmat de
tamoxifen 3 ani) (vezi punctul 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Etruzil trebuie continuat 4 până la 8 luni pentru a
stabili citoreducţia optimală. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, tratamentul cu Etruzil trebuie
întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutată cu pacientul o altă
opţiune de tratament.
Copii şi adolescenţi
Etruzil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Nu a fost stabilită siguranţa şi
eficacitatea tratamentului cu Etruzil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani. Sunt disponibile date
limitate şi nu există recomandări privind dozajul la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă renală cu o valoare a clearence-
ului creatininei ≥ 10 ml/min. Nu există date suficiente în cazul insuficienţei renale cu o valoare a
clearance-ului creatininei < 10 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată
(clasă A sau B Child-Pugh). Nu există date suficiente în cazul insuficienţei hepatice severe. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) necesită o monitorizare strictă (vezi punctul 4.4
şi 5.2).
Mod de administrare
Etruzil trebuie administrat oral și independent de ingerarea alimentelor.
Doza omisă trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este
aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar
pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble
deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o
supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză
Sarcină (vezi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopuază este incert, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice
ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului, înainte de
iniţierea tratamentului cu Etruzil. Doar pacientele aflate în postmenopauză au indicaţie de tratament
cu Etruzil.
Insuficienţă renală
Administrarea Etruzil nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al creatininei
mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte
de administrarea de Etruzil.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra sistemului osos
Etruzil este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni.. Înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu
antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie să se
evalueze specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie şi trebuie să fie monitorizate
pentru simptomele de dezvoltare a osteoporozei, în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Dacă este
necesar, trebuie iniţiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea
atentă. În cazul schemei de tratament adjuvant secvenţial (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani)
trebuie luată în considerare funcţie de evaluarea profilului de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2,
4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de Etruzil cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau
medicamente care conţin estrogeni trebuie evitată deoarece aceste substanţe scad acţiunea
farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece comprimatele conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul izoenzimelor CYP2A6 şi CYP3A4.
Cimetidina, care este un inhibitor slab şi nespecific al enzimelor citocromului P450 nu afectează
semnificativ concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu este cunoscut efectul inhibitorilor puternici
ai enzimelor citocromului P450.
Până în prezent nu există experienţă clinică privind utilizarea Etruzil în combinaţie cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente anti-
estrogenice sau care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În plus
administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen a determinat o scădere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a letrozolului. Trebuie evitată coadministrarea letrozolului cu tamoxifen, alte
medicamente antiestrogenice sau care conţin estrogeni.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi moderat 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a letrozolului cu medicamente a căror
eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de ex.
fenitoină, clopidogrel).
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă
Etruzil trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopuază bine stabilit (vezi pct. 4.4).
Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu Etruzil în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la inițierea tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune
labială, organe genitale ambigue), Etruzil determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe
parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Etruzil este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3)
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Etruzil este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns
care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile
plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Etruzil are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a
observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Etruzil, iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrzolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.
Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de
tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente
scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse
este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
5
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000
şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri la nivelul tumorii1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie
şi hipoestezie), disgeuzie, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de
angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală,
infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Bufeuri
Hipertensiune arterială
Tromboflebite (inclusiv tromboflebite superficiale şi profunde),
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
6
Frecvente Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Deget în resort
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente
Mai puţin frecvente Sângerări vaginale
Secreții vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate (incluzând astenie, indispoziţie)
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generalizate, pirexie, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu
tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă
N=2448 N=2447
În timpul
tratamentului
(Mediană 5
ani) În orice
moment după
randomizare
(Mediană 8
ani) În timpul
tratamentului
(Mediană 5
ani) În orice
moment după
randomizare
(Mediană 8
ani)
Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Evenimente tromboembolice 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%
7
Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Notă: „În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. „În orice moment” include perioada
de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.
Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% .
Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu
diferenţe semnificative
Letrozol în
monoterapie Letrozol - tamoxifen Tamoxifen - tamoxifen
N=1535 N=1527 N=1541
5 ani 2 ani – 3 ani 2 ani – 3 ani
Fracturi osoase 10% 7,7%* 9,7%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse privind letrozolul, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60
luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%);
accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi
placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu
1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul sistemului osos
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul sistemului osos , provenite din schema de
tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană
a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea
răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa
estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză,
estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii
suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei
estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a
aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenilor în toate ţesuturile.
Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%,
respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor
zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei
şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării
acestor doze, s-a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia
estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei
de cortizol şi aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralcorticoizi.
9
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1
mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în
postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin
determinarea TSH, T4 şi T3 cât şi concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de
letrozol .
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, aflate în stadiu incipient au fost
alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani;
B. letrozol, administrat timp de 5 ani;
C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani;
D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de
evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări
la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la recidivarea neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe, cu tratament secvenţial
(C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o
durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, la o mediană de
urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire
de 26 luni Durată mediană de urmărire de 60
luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95% )
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR
1
(IÎ 95% )
p
Evenimente
SFB(criteriu
primar)(conform
definiţiei din
protocol)
351 428 0,81
(0,70;
0,93)
0,003 585 664 0,86
(0,77;0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar) -
Numărul
deceselor (total) 166 192 0,86
(0,70;1,06) 330 374 0,87
(0,75;1,01)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere
10
1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea a chimioterapiei
(da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu Etruzil în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală
la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol
N=2463 Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(IÎ95%) Valoare p
Supravieţuirea
fără boală (criteriu
principal)
2 626 698 0,87
(0,78;0,99) 0,01
Timpul până la
metastaze la
distanţă (criteriu
secundar) 301 342 0,86 (0,74;1,01) 0,06
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar) -
numărul deceselor 393 436 0,89 (0,77;1,02) 0,08
Analiza controlată
a supravieţuirii
fără boală
3 626 649 0,83 (0,74;0,92)
Analiza controlată
a ST3 393 419 0,81 (0,70;0,93) 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cel de-al
doilea obiectiv primar al studiului BIG 1-98, şi anume dacă administrarea secvenţială tamoxifen şi
letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul
STA)
N Număr de
Risc relativ
2 (interval de
încredere Model Cox
Valoare p
11
evenimente1 97,5%)
[Letrozol
→]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea
fără boală (ITT STA-populaţie R)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţ L
1 X P U G H S D F L H Qţ L F X
H Y H Q L P H Q W H 6 ) % G H I L Q L L D G L Q
S U R W R F R O
5 L V F U H O D W L Y ,
Letrozol → Tamoxifen
Tamoxifen2
Număr de pacienţ L
1 X P U G H S D F L H Qţ L F X
H Y H Q L P H Q W H 6 ) % G H I L Q L L D G L Q
S U R W R F R O
5 L V F U H O D W L Y , 0 R G L I L F D W G H D G P L Q L V W U D U H D F K L P L R W H U D S L H L G D Q X S D F L H Q W H D X W U H F X W V H O H F W L Y O D W U D W D P H W X O F X O H W U R ] R O G X S G H V F K L G H U H D E U D X O X L G H
W U D W D P H Q W F X W D P R [ L I H Q v Q
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi
profilului lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 paciente aflate în postmenopauză fie
pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani,
urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
final principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul
de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză după 2 ani de tratament
şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în
timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte fracturile - 15% în braţul
de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială şi acest nivel scăzut s-a observat, la vizite
ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de
colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind semnificative din punct de
vedere statistic în favoarea tamoxifenului în orice moment.
12
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau cu neoplasm de
etiologie necunoscută care efectuaseră tratamentul cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate
pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definit ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente
fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozol reduce semnificativ riscul recurenţei
neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76
p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor
limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51
decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o
perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile, din braţul de tratament cu placebo
(fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de
tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat scăderea semnificativă a
riscului recurenţei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de
tratament)
Mediană de urmărire 28 luni
1 Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(IÎ95%)2
valoare p Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(IÎ95%)
2
valoare p
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45; 0,76)
0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75
(0,63; 0,89)
Rată
supravieţuire
fără boală la
4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62
(0,49; 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89
(0,77; 1,03)
Rată
supravieţuire
fără boală la
5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
13
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44; 0,84) 142
(5,5%) 169
(6,5%) 0,88
(0,70; 1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56; 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13
(0,95; 1,36)
Decese4 - - - - - -
2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78
(0,64; 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără semne de boală) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În substudiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi
grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogeni –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în
ambele braţe de tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen
(p<0,001). Aceste date au fost confirmate ecografic în mod consecvent.(letrozol 35% comparativ cu
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre
paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea
mamară). În timpul unei perioade de tratament preoperatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate
cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea
clinică.
Tratamentul de primă intenţie
14
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a letrozol 2,5 mg faţă
de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal de
evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul
clinic.
Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile Parametrii statistici Letrozol
N=453 Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresia bolii Mediană
(IÎ95% mediană) 9,4 luni
8,9;11,6 luni) 6,0 luni
(5,4;6,3 luni)
Risc relativ (RR)
(IÎ 95% pentru RR)
P 0,72
(0,62;0,83)
P<0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO) CR+PR
(IÎ95% frecvenţă) 145(32%)
(28,36%) 95(21%)
(17,25%)
Risc relativ
(IÎ 95% pentru risc
relativ)
P 1,78
1,32;2,40)
P=0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie
antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul
administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la
progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării
tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la
studiu, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni (aproximativ 50% din paciente au trecut la tratamentul
opus). Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni
(încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (logrank test P=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de
16%, P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită
între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2).
15
În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea globală
(P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu
este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. După 2
săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în
postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină şi 3,8± 0.9% în materiile
fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză)
a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi
6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 până la 4
zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate
după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai
mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori
mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după
administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după
administrarea zilnică a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp,
se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de
până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până
16
la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg,
a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei
este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse
după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).
Grupuri speciale de paciente
Vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al
creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză
covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).
Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187
ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere
semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai
mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua
linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.
Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10
ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale
(ClCr<10 ml/min).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate
la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child
Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se
recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar
după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-
gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
17
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost
observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere,
în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la
administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de
inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat
de scăderea nivelului de estrogen.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat (61,5 mg)
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Macrogol (PEG 8000)
Talc
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Blistere din PVC/Al
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5815/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Etruzil 2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu „L900” pe o faţă şi cu „2,5”
pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratament adjuvant al neoplasmului mamar, cu receptori hormonali prezenţi, în stadiu incipient,
la femei în postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu incipient, la
femei în perioada de postmenopauză, la care s-a administrat anterior, timp de 5 ani, terapia
adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar, hormono-dependent, în stadiu avansat,
la femei în postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză naturală sau
indusă iatrogen, după recădere sau după progresia bolii, care au fost tratate anterior cu
antiestrogeni.
Tratament neoadjuvant al cancerului mamar HER-2 negativ, dependent hormonal, la femei în
perioada de post menopauză la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală
imediată nu este indicată.
Nu s-a demonstrat eficacitatea la pacientele diagnosticate cu neoplasm mamar, fără receptori
hormonali.
2
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi şi pacienți vârstnici
Doza de letrozol recomandată este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul
pacientelor vârstnice.
La pacientele cu boală în stadiu avansat sau metastazată, tratamentul cu Letrozol trebuie continuat
până când evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp
de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi. În schema de tratament
adjuvant poate fi luată în considerare şi o schemă de tratament secvenţial (letrozol 2 ani urmat de
tamoxifen 3 ani) (vezi punctul 4.4 şi 5.1).
În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu Etruzil trebuie continuat 4 până la 8 luni pentru a
stabili citoreducţia optimală. Dacă răspunsul terapeutic nu este adecvat, tratamentul cu Etruzil trebuie
întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau trebuie discutată cu pacientul o altă
opţiune de tratament.
Copii şi adolescenţi
Etruzil nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Nu a fost stabilită siguranţa şi
eficacitatea tratamentului cu Etruzil la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani. Sunt disponibile date
limitate şi nu există recomandări privind dozajul la această categorie de pacienţi.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă renală cu o valoare a clearence-
ului creatininei ≥ 10 ml/min. Nu există date suficiente în cazul insuficienţei renale cu o valoare a
clearance-ului creatininei < 10 ml/min (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de Etruzil la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată
(clasă A sau B Child-Pugh). Nu există date suficiente în cazul insuficienţei hepatice severe. Pacienţii
cu insuficienţă hepatică severă (clasă C Child Pugh) necesită o monitorizare strictă (vezi punctul 4.4
şi 5.2).
Mod de administrare
Etruzil trebuie administrat oral și independent de ingerarea alimentelor.
Doza omisă trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte de aceasta. Totuşi, dacă este
aproape ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar
pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble
deoarece, la administrarea unor doze zilnice peste doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o
supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.
Status endocrin de premenopauză
Sarcină (vezi pct. 4.6)
Alăptare (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
3
Menopauză
La pacientele al căror status de postmenopuază este incert, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice
ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului, înainte de
iniţierea tratamentului cu Etruzil. Doar pacientele aflate în postmenopauză au indicaţie de tratament
cu Etruzil.
Insuficienţă renală
Administrarea Etruzil nu a fost investigată la un număr suficient de pacienţi cu clearance al creatininei
mai mic de 10 ml/min. La astfel de pacienţi, raportul risc/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte
de administrarea de Etruzil.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble comparativ cu voluntarii sănătoşi.
Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2)
Efecte asupra sistemului osos
Etruzil este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de
estrogeni.. Înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi a tratamentului adjuvant extins, la femeile cu
antecedente de osteoporoză şi/sau fracturi sau cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie să se
evalueze specific densitatea minerală osoasă prin osteodensitometrie şi trebuie să fie monitorizate
pentru simptomele de dezvoltare a osteoporozei, în timpul şi după tratamentul cu letrozol. Dacă este
necesar, trebuie iniţiat tratamentul sau profilaxia osteoporozei şi trebuie instituită monitorizarea
atentă. În cazul schemei de tratament adjuvant secvenţial (letrozol 2 ani urmat de tamoxifen 3 ani)
trebuie luată în considerare funcţie de evaluarea profilului de siguranţă al pacientului (vezi pct. 4.2,
4.8 şi 5.1).
Alte atenţionări
Administrarea concomitentă de Etruzil cu tamoxifen, alte medicamente antiestrogenice sau
medicamente care conţin estrogeni trebuie evitată deoarece aceste substanţe scad acţiunea
farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).
Deoarece comprimatele conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze
acest medicament..
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este mediată parţial prin intermediul izoenzimelor CYP2A6 şi CYP3A4.
Cimetidina, care este un inhibitor slab şi nespecific al enzimelor citocromului P450 nu afectează
semnificativ concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Nu este cunoscut efectul inhibitorilor puternici
ai enzimelor citocromului P450.
Până în prezent nu există experienţă clinică privind utilizarea Etruzil în combinaţie cu estrogeni sau
alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alte medicamente anti-
estrogenice sau care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. În plus
administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen a determinat o scădere semnificativă a
concentraţiei plasmatice a letrozolului. Trebuie evitată coadministrarea letrozolului cu tamoxifen, alte
medicamente antiestrogenice sau care conţin estrogeni.
In vitro, letrozolul inhibă izoenzimele 2A6 şi moderat 2C19 ale citocromului P450. Ca urmare, trebuie
luate măsuri de precauţie în cazul administrării concomitente a letrozolului cu medicamente a căror
eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de ex.
fenitoină, clopidogrel).
4
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei aflate în perioada de perimenopauză sau la vârsta fertilă
Etruzil trebuie administrat numai la femei cu status de postmenopuază bine stabilit (vezi pct. 4.4).
Deoarece au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul
tratamentului cu Etruzil în ciuda postmenopauzei bine stabilite de la inițierea tratamentului, medicul
trebuie să discute despre metodele adecvate de contracepţie, când este necesar.
Sarcina
Pe baza experienţei la om, în care au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune
labială, organe genitale ambigue), Etruzil determină malformaţii congenitale în cazul administrării pe
parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Etruzil este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 5.3)
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuţi/sugari.
Etruzil este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibarea
aromatazei. La femeile la premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor conduce la reacţii de răspuns
care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile
plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Etruzil are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece s-a
observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării Etruzil, iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrzolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii clinice.
Până la apoximativ o treime din pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente din schema de tratament adjuvant, ca şi din schema de
tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în
primele câteva săptămâni de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri,
hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.
Reacţii adverse suplimentare importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente
scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse
este descrisă în Tabelul 1.
Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară
Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
5
Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice şi din
experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:
Tabelul 1
Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând
următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000
şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
Tabel 1
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri la nivelul tumorii1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvenţă necunoscută Reacţie anafilactică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie
şi hipoestezie), disgeuzie, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv nou debut de
angină sau agravarea anginei, angină care necesită intervenţie chirurgicală,
infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puţin frecvente Bufeuri
Hipertensiune arterială
Tromboflebite (inclusiv tromboflebite superficiale şi profunde),
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
6
Frecvente Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături
Mai puţin frecvente Xerostomie, stomatită1
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Cu frecvenţă necunoscută Deget în resort
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente
Mai puţin frecvente Sângerări vaginale
Secreții vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate (incluzând astenie, indispoziţie)
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generalizate, pirexie, uscăciunea mucoaselor, sete
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul succesiv cu letrozol-tamoxifen:
Tabelul 2 Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie comparativ cu tratamentul cu
tamoxifen în monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen, incidenţă
N=2448 N=2447
În timpul
tratamentului
(Mediană 5
ani) În orice
moment după
randomizare
(Mediană 8
ani) În timpul
tratamentului
(Mediană 5
ani) În orice
moment după
randomizare
(Mediană 8
ani)
Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%
Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%
Evenimente tromboembolice 2,1% 3,2% 3,6% 4,6%
7
Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Notă: „În timpul tratamentului” include 30 zile după ultima doză. „În orice moment” include perioada
de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului de studiu.
Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% .
Tabelul 3 Tratament succesiv comparativ cu letrozol în monoterapie – evenimente adverse cu
diferenţe semnificative
Letrozol în
monoterapie Letrozol - tamoxifen Tamoxifen - tamoxifen
N=1535 N=1527 N=1541
5 ani 2 ani – 3 ani 2 ani – 3 ani
Fracturi osoase 10% 7,7%* 9,7%
Tulburări endometriale
proliferative 0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la
încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse cardiace
În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele
evenimente adverse privind letrozolul, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60
luni plus 30 zile): angină care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%);
insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%);
accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În schema de tratament adjuvant extins privind letrozolul (durata mediană de tratament 5 ani) şi
placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină care necesită intervenţie
chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); angină de novo sau angină agravată (1,4% comparativ cu
1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9% comparativ
cu 0,3%); accident vascular cerebral/ atac ischemic tranzitor* (1,5% comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două braţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul sistemului osos
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul sistemului osos , provenite din schema de
tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au
prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%) comparativ cu
pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană
a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol comparativ cu 3 ani pentru placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
8
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj. Tratamentul trebuie să fie simptomatic
şi de susţinere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Terapie endocrină. Antagonist hormonal şi medicamente asociate:
inhibitor al aromatazei,, codul ATC: L02BG04
Efecte farmacodinamice
Eliminarea stimulării creşterii tumorale mediate de estrogeni este o condiţie necesară pentru obţinerea
răspunsului terapeutic tumoral în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral depinde de prezenţa
estrogenilor şi în cazul în care se recurge la terapie endocrină. La femeile în postmenopauză,
estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii
suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei
estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi obţinută prin inhibarea specifică a
aromatazei.
Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă
de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei
estrogenilor în toate ţesuturile.
Administrarea la femeile sănătoase în postmenopauză a dozelor unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg
letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78%,
respectiv 78% faţă de valorile de bază. Scăderea maximă este obţinută după 48-78 ore.
În postmenopauză, administrarea, la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat, a dozelor
zilnice de 0,1 mg şi 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice
ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95% faţă de valorile de bază. În cazul
administrării dozelor de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei
şi sulfatului de estronă sunt sub limita de decelare a testelor, indicând faptul că, în cazul administrării
acestor doze, s-a obţinut o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia
estrogenică s-a menţinut de-a lungul tratamentului.
Letrozol inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei. Nu s-a observat afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. Nu s-au observat modificări semnificative clinic ale concentraţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului şi ACTH-
ului sau ale activităţii reninei plasmatice la pacientele în postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de
letrozol de 0,1 mg până la 5 mg. Testul de stimulare la ACTH efectuat după 6 şi 12 săptămâni de
tratament cu doze zilnice de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 2,5 mg si 5 mg, nu a arătat o scădere a sintezei
de cortizol şi aldosteron. De aceea, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi
mineralcorticoizi.
9
Nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale androgenilor (androstenodionă şi
testosteron) la femeile sănătoase aflate în postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1
mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol sau ale concentraţiei plasmatice a androstendionului la paciente în
postmenopauză tratate cu doze zilnice între 0,1 mg şi 5 mg, indicând că blocarea biosintezei
estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Atât funcţia tiroidiană, evaluată prin
determinarea TSH, T4 şi T3 cât şi concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH nu sunt modificate de
letrozol .
Tratamentul adjuvant
Studiul BIG 1-98
BIG 1 – 98 este un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 paciente în
postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi, aflate în stadiu incipient au fost
alocate aleatoriu pentru următoarele tratamente:
A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani;
B. letrozol, administrat timp de 5 ani;
C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani;
D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de
evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală, cu manifestări
la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice
(SFMS), neoplasm mamar invaziv (contralateral) şi timpul până la recidivarea neoplasmului mamar.
Rezultate privind eficienţa la o mediană de urmărire de 26 şi 60 luni
Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis/PCA) pe baza
datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe, cu tratament secvenţial
(C şi D), la durată mediană de tratament de 24 luni şi o durată mediană de urmărire de 26 luni şi la o
durată mediană de tratament de 32 luni şi o mediană de urmărire de 60 luni.
Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală, la o mediană de
urmărire de 26 luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Analiză primară
Durată mediană de urmărire
de 26 luni Durată mediană de urmărire de 60
luni
Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR1
(IÎ 95% )
p Letrozol
N=4003 Tamoxifen
N=4007 RR
1
(IÎ 95% )
p
Evenimente
SFB(criteriu
primar)(conform
definiţiei din
protocol)
351 428 0,81
(0,70;
0,93)
0,003 585 664 0,86
(0,77;0,96)
0,008
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar) -
Numărul
deceselor (total) 166 192 0,86
(0,70;1,06) 330 374 0,87
(0,75;1,01)
RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere
10
1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea a chimioterapiei
(da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
Rezultatele privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 luni (numai analiza braţelor de
monoterapie)
Actualizarea pe termen lung a eficienţei monoterapiei cu Etruzil în cadrul Analizei braţelor de
monoterapie (Monotherapy Arms Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata
mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală
la o mediană de urmărire de 96 luni (populaţie cu intenţie de tratament)
Letrozol
N=2463 Tamoxifen
N=2459 Risc relativ
1
(IÎ95%) Valoare p
Supravieţuirea
fără boală (criteriu
principal)
2 626 698 0,87
(0,78;0,99) 0,01
Timpul până la
metastaze la
distanţă (criteriu
secundar) 301 342 0,86 (0,74;1,01) 0,06
Supravieţuirea
globală (criteriu
secundar) -
numărul deceselor 393 436 0,89 (0,77;1,02) 0,08
Analiza controlată
a supravieţuirii
fără boală
3 626 649 0,83 (0,74;0,92)
Analiza controlată
a ST3 393 419 0,81 (0,70;0,93) 1 testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment
anterior asociat neoplasmului.
3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cel de-al
doilea obiectiv primar al studiului BIG 1-98, şi anume dacă administrarea secvenţială tamoxifen şi
letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul
STA)
N Număr de
Risc relativ
2 (interval de
încredere Model Cox
Valoare p
11
evenimente1 97,5%)
[Letrozol
→]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72
Letrozol 1464 249
1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea
fără boală (ITT STA-populaţie R)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Număr de pacienţ L
1 X P U G H S D F L H Qţ L F X
H Y H Q L P H Q W H 6 ) % G H I L Q L L D G L Q
S U R W R F R O
5 L V F U H O D W L Y ,
Letrozol → Tamoxifen
Tamoxifen2
Număr de pacienţ L
1 X P U G H S D F L H Qţ L F X
H Y H Q L P H Q W H 6 ) % G H I L Q L L D G L Q
S U R W R F R O
5 L V F U H O D W L Y , 0 R G L I L F D W G H D G P L Q L V W U D U H D F K L P L R W H U D S L H L G D Q X S D F L H Q W H D X W U H F X W V H O H F W L Y O D W U D W D P H W X O F X O H W U R ] R O G X S G H V F K L G H U H D E U D X O X L G H
W U D W D P H Q W F X W D P R [ L I H Q v Q
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi
profilului lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 paciente aflate în postmenopauză fie
pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani,
urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
final principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul
de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu
tamoxifen.Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză după 2 ani de tratament
şi numai 1 pacientă care suferea iniţial de osteopenie (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în
timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ceea ce priveşte fracturile - 15% în braţul
de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială şi acest nivel scăzut s-a observat, la vizite
ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor de
colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind semnificative din punct de
vedere statistic în favoarea tamoxifenului în orice moment.
12
Tratament adjuvant extins (MA-17)
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau cu neoplasm de
etiologie necunoscută care efectuaseră tratamentul cu tamoxifen (4,5-6 ani) au fost randomizate
pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul final principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definit ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente
fiind urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că letrozol reduce semnificativ riscul recurenţei
neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76
p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor
limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51
decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la letrozol, pe o
perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile, din braţul de tratament cu placebo
(fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza
finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la letrozol la o mediană a duratei de
tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante cu tamoxifen.
Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat scăderea semnificativă a
riscului recurenţei neoplasmului mamar la administrarea de letrozol.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de
tratament)
Mediană de urmărire 28 luni
1 Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(IÎ95%)2
valoare p Letrozol
N=2582 Placebo
N=2586 RR
(IÎ95%)
2
valoare p
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58
(0,45; 0,76)
0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75
(0,63; 0,89)
Rată
supravieţuire
fără boală la
4 ani 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62
(0,49; 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89
(0,77; 1,03)
Rată
supravieţuire
fără boală la
5 ani 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
13
Evenimente 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61
(0,44; 0,84) 142
(5,5%) 169
(6,5%) 0,88
(0,70; 1,10)
Supravieţuire globală
Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82
(0,56; 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13
(0,95; 1,36)
Decese4 - - - - - -
2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78
(0,64; 0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără semne de boală) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub-studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În substudiul MA-17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol şi
grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s-a administrat letrozol decât cele cărora li s-a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogeni –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în
ambele braţe de tratament au fost mialgiile, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.
Tratament neoadjuvant
A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, cu ER şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen
(p<0,001). Aceste date au fost confirmate ecografic în mod consecvent.(letrozol 35% comparativ cu
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografic (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol comparativ cu 35% dintre
paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea
mamară). În timpul unei perioade de tratament preoperatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate
cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea
clinică.
Tratamentul de primă intenţie
14
Un studiu controlat, dublu orb, a fost efectuat pentru a compara administrarea a letrozol 2,5 mg faţă
de administrarea a 20 mg tamoxifen, ca tratament de primă intenţie în cazul femeilor în
postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi
superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal de
evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul
clinic.
Rezultatele specifice sunt prezentate în Tabelul 9:
Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile Parametrii statistici Letrozol
N=453 Tamoxifen
N=454
Timpul până la
progresia bolii Mediană
(IÎ95% mediană) 9,4 luni
8,9;11,6 luni) 6,0 luni
(5,4;6,3 luni)
Risc relativ (RR)
(IÎ 95% pentru RR)
P 0,72
(0,62;0,83)
P<0,0001
Rata răspunsului
obiectiv (RRO) CR+PR
(IÎ95% frecvenţă) 145(32%)
(28,36%) 95(21%)
(17,25%)
Risc relativ
(IÎ 95% pentru risc
relativ)
P 1,78
1,32;2,40)
P=0,0002
Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administrării letrozolului, indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie
antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul
administrării letrozolului indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la
progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen la pacientele care
prezentau doar boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării
tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.
Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la o altă terapie sau să-şi întrerupă participarea la
studiu, iar trecerea a fost finalizată în 36 luni (aproximativ 50% din paciente au trecut la tratamentul
opus). Valoarea mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni
(încrucişarea letrozol cu tamoxifen) şi 13 luni (încrucişarea tamoxifenului cu letrozol).
Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a
determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 luni comparativ cu 30 luni în cazul utilizării
tamoxifenului (logrank test P=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii globale poate fi explicată datorită protocolului studiului
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S-au efectuat două studii clinice bine controlate, pentru compararea administrării a două doze de
letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu aminoglutetimidă, la
femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat tratate anterior cu antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat
letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetatul de megestrol (P=0,07). S-au observat
diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg comparativ cu administrarea
acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de
16%, P=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (P=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită
între cele 2 braţe ale studiului (P=0,2).
15
În al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care
s-a administrat 2,5 mg letrozol şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (P=0,06). Administrarea
a 2,5 mg letrozol a avut efecte superioare statistic celei a aminoglutetimidei în ceea ce priveşte timpul
până la progresia bolii (P=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (P=0,003) şi supravieţuirea globală
(P=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea medie
absolută: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a tmax: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, respectiv, 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a Cmax: 129±20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar,
respectiv, 98,7±18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar intensitatea absorbţiei (ASC) nu
este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Procentul de legare a letrozolului de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%, în principal, de
albumine (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de 80% din cea plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată de compusul netransformat. Expunerea sistemică la metaboliţi este redusă. Letrozolul este
distribuit rapid şi extensiv în ţesuturi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de
aproximativ 1,87 ± 0,47l/kg.
Metabolizare
Clearance-ul metabolic până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol este calea
principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/h), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
plasmatic hepatic (aproximativ 90 l/h). Izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 s-au dovedit a
fi capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea de metaboliţi minori neidentificaţi şi
excreţia directă renală şi în fecale joacă doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. După 2
săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C unor femei sănătoase aflate în
postmenopauză, 88.2 ± 7.6% din radioactivitate a fost regăsită in urină şi 3,8± 0.9% în materiile
fecale. . Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză)
a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronidat, aproximativ 9% unor metaboliţi neidentificaţi şi
6% letrozolului nemodificat.
Eliminare
Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare terminală este de aproximativ 2 până la 4
zile. După administrarea zilnică a 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt realizate
după 2-6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de aproximativ 7 ori mai
mari decât concentraţia realizată după administrarea unei singure doze de 2,5 mg şi sunt de 1,5-2 ori
mai mari decât valorile la starea de echilibru calculate pe baza concentraţiei realizate după
administrarea unei singure doze, indicând o uşoară neliniaritate în farmacocinetica letrozolului după
administrarea zilnică a 2,5 mg . Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt menţinute în timp,
se poate concluziona că nu are loc o acumulare continuă de letrozol.
Linearitate/non-linearitate
Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza după administrarea de doze orale unice de
până la 10 mg (interval de dozare: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până
16
la 1,0 mg (interval de dozare: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg,
a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea dozei
este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. Valorile constante au fost atinse
după 1 până la 2 luni în toate regimurile de dozare testate (0,1-5,0 mg zilnic).
Grupuri speciale de paciente
Vârstnice
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
Insuficienţă renală
Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de insuficienţă renală (clearance al
creatininei la 24 ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii
letrozolului după administrarea unei singure doze de 2,5 mg.
Pe lângă studiul de mai sus care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra letrozolului, o analiză
covariată a fost efectuată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3).
Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187
ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere
semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai
mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3 privind cancerul mamar metastatic de a doua
linie nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.
Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10
ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale
(ClCr<10 ml/min).
Insuficienţă hepatică
Într-un studiu similar care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii fără insuficienţă hepatică, dar s-au menţinut în intervalul de valori observate
la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu comparativ al farmacocineticii letrozolului după administrare
unică la opt subiecţi de sex masculin cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasă C Child
Pugh) şi la voluntarii sănătoşi (N=8), ASC şi t½ au crescut cu 95%, respectiv 187%. De aceea, se
recomandă administrarea cu precauţie a letrozolului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, doar
după evaluarea individuală a raportului risc /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câine, letrozolul a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolan şi câine, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea concentraţiei plasmatice care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele
specii.
Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor împerechere-
gestaţie şi la creşteri ale pierderii preimplant a sarcinii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s-au observat
17
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s-a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, nu au fost
observate tumori aferente tratamentului la şoareci masculi. La şoareci femele, s-a observat o creştere,
în general, asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne, cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la
administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de
inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH determinat
de scăderea nivelului de estrogen.
Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate din studiile preclinice la animale.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat (61,5 mg)
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu (tip A)
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Film
Macrogol (PEG 8000)
Talc
Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
18
Blistere din PVC/Al
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapesta
Keresztúri út 30-38
Ungaria
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
5815/2013/01-02-03-04-05-06-07-08-09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Noiembrie 2008
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2016
