LISINOPRIL ACTAVIS 20 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Actavis 5 mg comprimate
Lisinopril Actavis 10 mg comprimate
Lisinopril Actavis 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine lisinopril 5 mg, 10 mg sau 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimatele de 5 mg sunt rotunde şi plate, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm, marcate cu o linie
mediană pe ambele feţe.
Comprimatele de 10 mg sunt rotunde şi biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de 7 mm,
marcate cu o linie mediană pe o faţă.
Comprimatele de 20 mg sunt rotunde şi biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9 mm, marcate cu
o linie mediană pe o faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în
primele 24 de ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Lisinopril Actavis trebuie administrat oral, în doză zilnică unică. Similar altor medicamente
administate în doză unică, Lisinopril Actavis trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi
oră. Absorbţia comprimatelor de Lisinopril Actavis nu este influenţată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril Actavis poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg. Pacienţii cu
stimularea puternică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (mai ales hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială
severă) pot prezenta o scădere marcantă a tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, este
recomandată o doză iniţială de 2,5-5 mg, iar iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supraveghere
medicală. În prezenţa insuficienţei renale este nevoie de o doză iniţială mai mică (vezi Tabelul 1 de
mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg, administrată în doză unică zilnică. În general, dacă
efectul terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al
dozei, doza poate fi apoi crescută. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, de
lungă durată, a fost de 80 mg pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu Lisinopril Actavis poate să apară hipotensiunea arterială simptomatică.
Aceasta poate să apară mai ales la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Prin urmare, se
recomandă prudenţă deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de volum şi/sau de sare. Dacă este
posibil, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Lisinopril Actavis. La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi întrerupt,
tratamentul cu Lisinopril Actavis trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă monitorizarea
funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioară de Lisinopril Actavis trebuie
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul cu
diuretic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei,
conform Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/minut) Doză iniţială (mg pe zi)
Sub 10 ml/minut (inclusiv pacienţii dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/minut 2,5-5 mg
31-80 ml/minut 5-10 mg *Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută gradat până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg
pe zi.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea corporală între 20-50
kg, şi de 5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un
maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutatea corporală între 20-50 kg şi de 40 mg la pacienţii cu
3
greutatea ≥ 50 kg. Dozele peste 0,61 mg/kg (sau peste 40 mg) nu au fost studiate la pacienţii copii şi
adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copii şi adolescenţi cu funcţie renală scăzută trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică sau un
interval crescut între doze.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, Lisinopril Actavis trebuie utilizat ca tratament
adjuvant la tratamentul cu diuretice şi, dacă se consideră necesar, la tratamentul cu digitalice sau beta-
blocante. Tratamentul cu Lisinopril Actavis poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi,
care se administrează sub supraveghere medicală pentru stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii
arteriale. Doza de Lisinopril Actavis trebuie crescută:
- prin creşteri care să nu fie mai mari de 10 mg
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la un maxim de 35 mg o dată pe
zi.
Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sare, cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau cei trataţi intensiv cu diuretice anterior
iniţierii tratamentului cu Lisinopril Actavis, dacă este posibil, trebuie corectate aceste situaţii. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie trataţi, în mod corespunzător, cu tratamente standard recomandate, cum sunt
trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante. În asociere cu Lisinopril Actavis poate fi utilizată
nitroglicerina, administrată transdermic sau intravenos.
Doza iniţială (primele 3 zile post-infarct miocardic)
Tratamentul cu Lisinopril Actavis poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima
doză de Lisinopril Actavis este 5 mg administrată oral, apoi 5 mg la 24 de ore, 10 mg la 48 ore şi 10
mg o dată pe zi. La pacienţii cu tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la
iniţierea tratamentului sau în timpul primelor 3 zile post-infarct, trebuie administrată o doză mică – 2,5
mg pe cale orală (vezi pct. 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de Lisinopril
Actavis trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune arterială
sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg) poate fi administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg
cu scăderi temporare la 2,5 mg, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiunea arterială prelungită
(tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg timp de peste o oră), tratamentul cu Lisinopril
Actavis trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care
dezvoltă simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu Lisinopril Actavis (vezi
pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de
10 mg Lisinopril Actavis o dată pe zi şi poate fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg o dată pe zi,
pentru a obţine o tensiune arterială diastolică în poziţie aşezat, sub 90 mm Hg.
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de Lisinopril
Actavis trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Copii şi adolescenţi
4
Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la copii şi adolescenţi hipertensivi cu
vârsta mai mare de 6 ani, iar pentru alte indicaţii nu există date (vezi pct. 5.1). Lisinopril nu este
recomandat la copii şi adolescenţi cu altă indicaţie în afară de hipertensiune arterială.
Lisinopril nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau la copii cu insuficienţă renală severă
(GFR< 30 ml/ minut/ 1,73 m
2) (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte
eficacitatea şi profilul de siguranţă al medicamentului. Totuşi, atunci când vârsta înaintată este
asociată cu scăderea funcţiei renale, pentru a se stabili doza iniţială de Lisinopril Actavis trebuie
utilizate recomandările prezentate în Tabelul 1. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Lisinopril Actavis la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu Lisinopril Actavis nu este recomandat.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la alţi
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
- angioedem în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un inhibitor al ECA.
- angioedem ereditar sau idiopatic.
- trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Lisinopril Actavis cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/minut şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, hipotensiunea arterială poate să apară mai
ales dacă pacientul a prezentat hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată,
dializă, diaree sau vărsături sau are hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi
4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată
hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu un grad mai
avansat de insuficienţă cardiacă, evidenţiată prin utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent monitorizate. Aceasta se aplică şi
în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este necesar, i se
administrează în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o
5
contraindicaţie pentru dozele ulterioare, care pot fi administrate în mod obişnuit fără dificultate, odată
ce tensiunea arterială a crescut după creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută poate să apară o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea de lisinopril. Acest efect este
anticipat şi, de regulă, nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu
lisinopril.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
decompensare hemodinamică gravă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu
tensiunea arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile
după infarct, doza trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai mică.
Dozele de întreţinere trebuie scăzute la 5 mg sau temporar la 2,5 mg, dacă tensiunea arterială sistolică
este de 100 mm Hg sau mai mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică sub
90 mm Hg timp de peste o oră), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, Lisinopril Actavis trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2) şi apoi în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasiului şi creatininei este o
procedură de rutină la aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina unele afectări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a
fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, au fost observate creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei reversibile odată cu întreruperea
tratamentului. Acestea este posibil să apară mai probabil la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este
prezentă şi hipertensiunea arterială renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală
atentă, cu doze mici şi stabilirea treptată a dozei, efectuată cu atenţie. Deoarece tratamentul cu
diuretice poate fi un factor favorizant al celor de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci
când Lisinopril Actavis a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest fapt este posibil să apară
mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau
întreruperea administrării diureticului şi/sau a lisinopril.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
dovedită, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei care depăşeşte 177 micromol/l
şi/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu
lisinopril (concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de
valoarea anterioară tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu
lisinopril.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate să apară
oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt
imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia
completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai
6
edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de ţinere sub observaţie
prelungită, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de angioedemul asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. Există posibilitate mai mare ca pacienţii cu interesare linguală, glotică sau laringiană
să prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la
nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate
include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul
trebuie să fie ţinut sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor care au apărut.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a angioedemului la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot
prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate
mare (de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în
considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv
din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste
reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare
afereză.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de
insecte) pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi
progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii trataţi cu lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor
hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de
vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Lisinopril trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament
imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc,
mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a angioedemului la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai
mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
7
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA
trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, lisinopril poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de
renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril, s-au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice de potasiu. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, diabet zaharat sau pacienţi trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu,
suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu ori pacienţii care utilizează alte
medicamente asociate cu creşteri ale concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă
se consideră necesară administrarea concomitentă a produselor menţionate mai sus este recomandată
monitorizarea periodică a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent
monitorizată pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Litiu
În general, asocierea de litiu cu lisinopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, la femeile care doresc să rămână gravide,
tratamentul trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al
siguranţei în utilizare bine stabilit în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat
un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
În cazul în care se asociază un diuretic la tratamentul pacienţilor trataţi cu lisinoprilde obicei efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii deja trataţi cu diuretice, în special cei la care tratamentul diuretic a fost iniţiat recent, pot
prezenta ocazional o scădere marcantă a tensiunii arteriale după asocierea lisinopril. Posibilitatea de
apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice după adminsitrarea lisinopril poate fi minimizată prin
întreruperea diureticului anterior iniţierii tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
Deşi în cadrul studiilor clinice, concentraţia plasmatică a potasiului s-a menţinut, de regulă, în limitele
normale, la unii pacienţi a apărut hiperkaliemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisec potasiu
(de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare
care conţin potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală,
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, hipokaliemia
indusă de diuretic poate fi ameliorată.
8
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma
utilizării inhibitorilor ECA. Folosirea lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este
absolut necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic≥ 3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate scădea efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului şi pot
produce o deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de regulă reversibile. Rareori, poate să apară
insuficienţa renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă cum sunt persoanele
vârstnice sau deshidratate.
Săruri de aur
După administrarea injectabilă de săruri de aur (de exemplu, aurotiomalat de sodiu), la pacienţii trataţi
cu inhibitori ai ECA, au fost raportate mai frecvent reacţii similare celor din intoxicaţia cu nitriţi
(simptome de vasodilataţie inclusiv eritem facial, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi
severe).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult
tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcantă a glicemiei sanguine
cu risc de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni
de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
9
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a
potenţialului teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care
doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative
care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este
diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar,
trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină
induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi punctul 5.3).
În cazul expunerii la un inhibitor al ECA din trimestrul 2 de sarcină, este recomandată examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte
hipotensiunea arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului lisinopril în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea lisinoprilşi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca lisinoprilul să aibă influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie ţinut cont de faptul că pot
să apară ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Lisinopril Actavis
şi cu alţi inhibitori ai ECA.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse: foarte frecvente
(>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză (vezi pct. 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Rare: sindrom de secretie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: schimbări ale stării de dispoziţie
Rare: confuzie mintală
Cu frecvenţă necunoscută: simptome de depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn, accident vascular
cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcante la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Frecvenţă necunoscută: sincopă.
10
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale marcante la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4), palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter
şi insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Rare: urticarie, alopecie, psoriasis, hipersensibilitate/angioedem: angioedem al feţei, extremităţilor, al
buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf, pseudolimfom cutanat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, creşterea concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, hiponatremie.
A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare
a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau
alte manifestări dermatologice.
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă din studiile clinice sugerează că lisinoprilul este în general bine tolerat la copii şi
adolescenţi hipertensivi şi că profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil cu cel
observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
11
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai
ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. De
asemenea, dacă se consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de
angiotensină II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie
măsuri de eliminare a lisinopril(de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi
sulfat de sodiu). Lisinoprilpoate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele
vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA03.
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a
angiotensinei (ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare,
angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul
suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină
diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate
determina o creştere a concentraţiei plasmatice de potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii
cu hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează
bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi). În cadrul unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de monitorizare de
46 luni pentru pacienţii supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a
riscului privind criteriul final combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză
(p = 0,002) şi o scădere cu 8% a riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor
cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate
de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei
analize retrospective, numărul de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002)
la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au
fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi
cu lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele
adverse anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia
12
renală, au putut fi rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin
frecvent la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu
substanţa de control la 19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut,
lisinopril a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de
11%, comparativ cu substanţa de control (2p = 0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu
nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o
scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17% comparativ cu substanţa de control (2p = 0,02).
În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc
crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare combinat de
mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toţi pacienţii, precum şi
pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril
sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril. Aşa
cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a
disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu o
creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă
caracterizată prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de
12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%.
Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale,
persoanele tratate cu lisinopril au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta
fiind dovada că acţiunea inhibitoare ECA a lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un
mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a
tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
13
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu preclinic ce a implicat 115 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta între 6-16
ani, pacienţilor cu greutatea corporală mai mică de 50 kg li s-a administrat 0,625 mg, 2,5 mg sau 20
mg de lisinopril pe zi, iar pacienţilor cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult li s-a administrat
1,25 mg, 5 mg sau 40 mg o dată pe zi. După 2 săptămâni, lisinopril administrat o dată pe zi a scăzut
tensiunea arterială în funcţie de doză, cu o eficacitate demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat în faza de întrerupere a tratamentului, când tensiunea disatolică a crescut
cu aproximativ 9 mm Hg la pacienţii randomizaţi pe braţul cu placebo faţă de pacienţii care au fost
randomizaţi pe braţul cu doze medii sau mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză
al lisisnoprilului a fost constant de-a lungul câtorva subgrupe demografice, în funcţie de: vârstă,
stadiul Tanner, sex şi rasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orală, care nu conţine o grupare sulfhidril.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de
aproximativ 7 ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă de prelungire a acestui
interval. Pe baza regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o
variabilitate interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg).
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin
bariera hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin
urină. În cazul administrării multi-doză, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin
acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50
ml/minut. Scăderea concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu
contribuie la acumularea medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea
saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%)
comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere
devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30
ml/minut. În insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/minut),
ASC medie (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a crescut doar cu 13%, în
timp ce în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/minut) a fost observată o
creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă,
concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins
între 40 şi 55 ml/minut.
14
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril, există o
absorbţie scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiecţii tineri.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi,
cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu rata filtrării glomerulare peste 30 ml/ minut/ 1,73 m
2. După doze de 0,1-
0,2 mg/kg, vârful concentraţiilor plasmatice ale lisinoprilului a fost atins după 6 ore de la administrare,
şi absorbţia după filtrarea glomerulară a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele
obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copii în acest studiu au fost în concordanţă cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au evidenţiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. S-a demonstrat că, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc
reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale,
afectând mai ales structura craniană. De asemenea, au fost raportate reacţii de fetotoxicitate,
întârzierea creşterii intrauterine şi neînchiderea canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de
dezvoltare sunt determinate parţial de o acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-
angiotensină fetal, parţial de ischemia rezultată din hipotensiunea arterială maternă, precum şi de
scăderile fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu.
Oxid roşu de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
Oxid negru de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
Oxid galben de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Flacon: A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC/Al,
Flacon din plastic (PP) cu desicant închis cu capac securizat din plastic (PEJD).
Mărimile ambalajului:
Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate.
Flacon din plastic: 30 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lisinopril Actavis 5 mg
8692/2016/01-11
Lisinopril Actavis 10 mg
8693/2016/01-11
Lisinopril Actavis 20 mg
8694/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Lisinopril Actavis 5 mg comprimate
Lisinopril Actavis 10 mg comprimate
Lisinopril Actavis 20 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine lisinopril 5 mg, 10 mg sau 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimatele de 5 mg sunt rotunde şi plate, de culoare albă, cu diametrul de 8 mm, marcate cu o linie
mediană pe ambele feţe.
Comprimatele de 10 mg sunt rotunde şi biconvexe, de culoare roz deschis, cu diametrul de 7 mm,
marcate cu o linie mediană pe o faţă.
Comprimatele de 20 mg sunt rotunde şi biconvexe, de culoare roz, cu diametrul de 9 mm, marcate cu
o linie mediană pe o faţă.
Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Insuficienţă cardiacă
Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.
Infarct miocardic acut
Tratamentul de scurtă durată (6 săptămâni) al pacienţilor stabili din punct de vedere hemodinamic în
primele 24 de ore de la un infarct miocardic acut.
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
Tratamentul afecţiunii renale la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă
(vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
2
Doze
Lisinopril Actavis trebuie administrat oral, în doză zilnică unică. Similar altor medicamente
administate în doză unică, Lisinopril Actavis trebuie administrat în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi
oră. Absorbţia comprimatelor de Lisinopril Actavis nu este influenţată de alimente.
Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului şi de răspunsul tensiunii arteriale (vezi
pct. 4.4).
Hipertensiune arterială
Lisinopril Actavis poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente
antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Doza iniţială
La pacienţii cu hipertensiune arterială, doza iniţială recomandată uzual este de 10 mg. Pacienţii cu
stimularea puternică a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (mai ales hipertensiune
renovasculară, depleţie de sare şi/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială
severă) pot prezenta o scădere marcantă a tensiunii arteriale după doza iniţială. La aceşti pacienţi, este
recomandată o doză iniţială de 2,5-5 mg, iar iniţierea tratamentului trebuie realizată sub supraveghere
medicală. În prezenţa insuficienţei renale este nevoie de o doză iniţială mai mică (vezi Tabelul 1 de
mai jos).
Doza de întreţinere
Doza uzuală de întreţinere eficace este de 20 mg, administrată în doză unică zilnică. În general, dacă
efectul terapeutic dorit nu se obţine într-un interval de 2 până la 4 săptămâni la un anumit nivel al
dozei, doza poate fi apoi crescută. Doza maximă utilizată în cadrul studiilor clinice controlate, de
lungă durată, a fost de 80 mg pe zi.
Pacienţi trataţi cu diuretice
După iniţierea tratamentului cu Lisinopril Actavis poate să apară hipotensiunea arterială simptomatică.
Aceasta poate să apară mai ales la pacienţii trataţi în mod curent cu diuretice. Prin urmare, se
recomandă prudenţă deoarece aceşti pacienţi pot avea depleţie de volum şi/sau de sare. Dacă este
posibil, administrarea diureticului trebuie întreruptă cu 2-3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu
Lisinopril Actavis. La pacienţii hipertensivi la care tratamentul cu diuretice nu poate fi întrerupt,
tratamentul cu Lisinopril Actavis trebuie iniţiat cu o doză de 5 mg. Se recomandă monitorizarea
funcţiei renale şi a concentraţiei plasmatice de potasiu. Doza ulterioară de Lisinopril Actavis trebuie
ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale. Dacă este necesar, se poate relua tratamentul cu
diuretic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie calculată în funcţie de clearance-ul creatininei,
conform Tabelului 1 de mai jos.
Tabelul 1 Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală
Clearance-ul creatininei (ml/minut) Doză iniţială (mg pe zi)
Sub 10 ml/minut (inclusiv pacienţii dializaţi) 2,5 mg*
10-30 ml/minut 2,5-5 mg
31-80 ml/minut 5-10 mg *Doza şi/sau frecvenţa de administrare trebuie ajustate în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale.
Doza poate fi crescută gradat până când tensiunea arterială este controlată sau până la maxim 40 mg
pe zi.
Utilizarea la copii şi adolescenţi hipertensivi cu vârsta între 6-16 ani
Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea corporală între 20-50
kg, şi de 5 mg o dată pe zi la pacienţii cu greutatea ≥ 50 kg. Doza trebuie ajustată individual până la un
maxim de 20 mg pe zi la pacienţii cu greutatea corporală între 20-50 kg şi de 40 mg la pacienţii cu
3
greutatea ≥ 50 kg. Dozele peste 0,61 mg/kg (sau peste 40 mg) nu au fost studiate la pacienţii copii şi
adolescenţi (vezi pct. 5.1).
La copii şi adolescenţi cu funcţie renală scăzută trebuie avută în vedere o doză iniţială mai mică sau un
interval crescut între doze.
Insuficienţă cardiacă
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, Lisinopril Actavis trebuie utilizat ca tratament
adjuvant la tratamentul cu diuretice şi, dacă se consideră necesar, la tratamentul cu digitalice sau beta-
blocante. Tratamentul cu Lisinopril Actavis poate fi început cu o doză iniţială de 2,5 mg o dată pe zi,
care se administrează sub supraveghere medicală pentru stabilirea efectului iniţial asupra tensiunii
arteriale. Doza de Lisinopril Actavis trebuie crescută:
- prin creşteri care să nu fie mai mari de 10 mg
- la intervale de cel puţin 2 săptămâni
- până la cea mai mare doză tolerată de către pacient, dar până la un maxim de 35 mg o dată pe
zi.
Ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul clinic al fiecărui pacient.
La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, de exemplu pacienţii cu depleţie de
sare, cu sau fără hiponatremie, pacienţii cu hipovolemie sau cei trataţi intensiv cu diuretice anterior
iniţierii tratamentului cu Lisinopril Actavis, dacă este posibil, trebuie corectate aceste situaţii. Funcţia
renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).
Infarct miocardic acut
Pacienţii trebuie trataţi, în mod corespunzător, cu tratamente standard recomandate, cum sunt
trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante. În asociere cu Lisinopril Actavis poate fi utilizată
nitroglicerina, administrată transdermic sau intravenos.
Doza iniţială (primele 3 zile post-infarct miocardic)
Tratamentul cu Lisinopril Actavis poate fi iniţiat în primele 24 ore de la instalarea simptomelor.
Tratamentul nu trebuie iniţiat dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg. Prima
doză de Lisinopril Actavis este 5 mg administrată oral, apoi 5 mg la 24 de ore, 10 mg la 48 ore şi 10
mg o dată pe zi. La pacienţii cu tensiune arterială sistolică scăzută (120 mm Hg sau mai puţin), la
iniţierea tratamentului sau în timpul primelor 3 zile post-infarct, trebuie administrată o doză mică – 2,5
mg pe cale orală (vezi pct. 4.4).
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de Lisinopril
Actavis trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Doza de întreţinere
Doza de întreţinere este de 10 mg o dată pe zi. Dacă apare hipotensiunea arterială (tensiune arterială
sistolică mai mică sau egală cu 100 mm Hg) poate fi administrată o doză zilnică de întreţinere de 5 mg
cu scăderi temporare la 2,5 mg, dacă este necesar. Dacă apare hipotensiunea arterială prelungită
(tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg timp de peste o oră), tratamentul cu Lisinopril
Actavis trebuie întrerupt.
Tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni şi apoi pacientul trebuie reevaluat. Pacienţii care
dezvoltă simptome de insuficienţă cardiacă trebuie să continue tratamentul cu Lisinopril Actavis (vezi
pct. 4.2).
Complicaţii renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă, doza recomandată este de
10 mg Lisinopril Actavis o dată pe zi şi poate fi crescută, dacă este necesar, la 20 mg o dată pe zi,
pentru a obţine o tensiune arterială diastolică în poziţie aşezat, sub 90 mm Hg.
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de Lisinopril
Actavis trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1).
Copii şi adolescenţi
4
Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea şi siguranţa la copii şi adolescenţi hipertensivi cu
vârsta mai mare de 6 ani, iar pentru alte indicaţii nu există date (vezi pct. 5.1). Lisinopril nu este
recomandat la copii şi adolescenţi cu altă indicaţie în afară de hipertensiune arterială.
Lisinopril nu este recomandat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau la copii cu insuficienţă renală severă
(GFR< 30 ml/ minut/ 1,73 m
2) (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la vârstnici
În cadrul studiilor clinice, nu au fost evidenţiate modificări legate de vârstă în ceea ce priveşte
eficacitatea şi profilul de siguranţă al medicamentului. Totuşi, atunci când vârsta înaintată este
asociată cu scăderea funcţiei renale, pentru a se stabili doza iniţială de Lisinopril Actavis trebuie
utilizate recomandările prezentate în Tabelul 1. Ulterior, doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul
tensiunii arteriale.
Utilizarea la pacienţi cu transplant renal
Nu există experienţă privind administrarea Lisinopril Actavis la pacienţii cu transplant renal recent. De
aceea, tratamentul cu Lisinopril Actavis nu este recomandat.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 sau la alţi
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).
- angioedem în antecedente, asociat cu un tratament anterior cu un inhibitor al ECA.
- angioedem ereditar sau idiopatic.
- trimestrele 2 şi 3 de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
- Administrarea concomitentă a Lisinopril Actavis cu medicamente care conţin aliskiren este
contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/minut şi 1,73
m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de
diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată
blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai
sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale,
valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Hipotensiune arterială simptomatică
Hipotensiunea arterială simptomatică este observată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată. La pacienţii hipertensivi trataţi cu lisinopril, hipotensiunea arterială poate să apară mai
ales dacă pacientul a prezentat hipovolemie, de exemplu prin tratament diuretic, dietă hiposodată,
dializă, diaree sau vărsături sau are hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi
4.8). La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, a fost observată
hipotensiunea arterială simptomatică. Este mai probabil ca aceasta să apară la pacienţii cu un grad mai
avansat de insuficienţă cardiacă, evidenţiată prin utilizarea unor doze mari de diuretice de ansă,
hiponatremie sau insuficienţă renală funcţională. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială
simptomatică, iniţierea tratamentului şi ajustarea dozei trebuie atent monitorizate. Aceasta se aplică şi
în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace ischemice sau cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral. Dacă apare
hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de clinostatism şi, dacă este necesar, i se
administrează în perfuzie soluţie salină izotonă. Un răspuns hipotensiv tranzitoriu nu reprezintă o
5
contraindicaţie pentru dozele ulterioare, care pot fi administrate în mod obişnuit fără dificultate, odată
ce tensiunea arterială a crescut după creşterea volemiei.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi tensiune arterială normală sau scăzută poate să apară o
scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice la administrarea de lisinopril. Acest efect este
anticipat şi, de regulă, nu constituie un motiv de întrerupere a tratamentului. Dacă hipotensiunea
arterială devine simptomatică, poate fi necesară o scădere a dozei sau întreruperea tratamentului cu
lisinopril.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infarct miocardic acut care prezintă risc de
decompensare hemodinamică gravă după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţi cu
tensiunea arterială sistolică de 100 mm Hg sau mai mică sau cei cu şoc cardiogen. În primele 3 zile
după infarct, doza trebuie scăzută dacă tensiunea arterială sistolică este de 120 mm Hg sau mai mică.
Dozele de întreţinere trebuie scăzute la 5 mg sau temporar la 2,5 mg, dacă tensiunea arterială sistolică
este de 100 mm Hg sau mai mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiune arterială sistolică sub
90 mm Hg timp de peste o oră), atunci tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt.
Stenoză aortică şi de valvă mitrală/cardiomiopatie hipertrofică
Similar altor inhibitori ai ECA, Lisinopril Actavis trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu
stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică
sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut), doza iniţială de lisinopril trebuie
ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2) şi apoi în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea regulată a potasiului şi creatininei este o
procedură de rutină la aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială apărută după iniţierea tratamentului cu
inhibitori ai ECA poate determina unele afectări suplimentare ale funcţiei renale. În această situaţie a
fost raportată insuficienţa renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză de arteră renală pe rinichi unic,
care au fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, au fost observate creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei reversibile odată cu întreruperea
tratamentului. Acestea este posibil să apară mai probabil la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă este
prezentă şi hipertensiunea arterială renovasculară, există un risc crescut de hipotensiune arterială
severă şi insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală
atentă, cu doze mici şi stabilirea treptată a dozei, efectuată cu atenţie. Deoarece tratamentul cu
diuretice poate fi un factor favorizant al celor de mai sus, acesta trebuie întrerupt şi funcţia renală
trebuie monitorizată pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu lisinopril.
Unii pacienţi hipertensivi fără afecţiuni vasculare renale preexistente evidente au prezentat creşteri ale
uremiei şi ale concentraţiilor plasmatice de creatinină, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci
când Lisinopril Actavis a fost administrat concomitent cu un diuretic. Acest fapt este posibil să apară
mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Poate fi necesară scăderea dozei şi/sau
întreruperea administrării diureticului şi/sau a lisinopril.
În infarctul miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu disfuncţie renală
dovedită, definită ca o creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei care depăşeşte 177 micromol/l
şi/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore. Dacă disfuncţia renală apare în timpul tratamentului cu
lisinopril (concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 265 micromol/l sau se dublează faţă de
valoarea anterioară tratamentului), medicul trebuie să aibă în vedere întreruperea tratamentului cu
lisinopril.
Hipersensibilitate/angioedem
Angioedemul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii
trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acesta poate să apară
oricând pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt
imediat şi trebuie instituite atât tratamentul adecvat cât şi monitorizarea pentru a se asigura remisia
completă a simptomelor, anterior externării pacienţilor. Chiar şi în cazurile în care a apărut numai
6
edemul limbii, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita o perioadă de ţinere sub observaţie
prelungită, deoarece este posibil ca tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate cazuri letale provocate de angioedemul asociat cu edem laringian sau
edem al limbii. Există posibilitate mai mare ca pacienţii cu interesare linguală, glotică sau laringiană
să prezinte obstrucţie a căilor respiratorii, mai ales cei cu antecedente de intervenţii chirurgicale la
nivelul căilor respiratorii. În astfel de cazuri trebuie instituită prompt terapia de urgenţă. Aceasta poate
include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii. Pacientul
trebuie să fie ţinut sub supraveghere medicală atentă, până la remiterea completă şi susţinută a
simptomelor care au apărut.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a angioedemului la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu tratamentul cu un inhibitor al ECA pot
prezenta un risc crescut de angioedem în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii de tip anafilactic la pacienţii hemodializaţi
Reacţiile de tip anafilactic au fost raportate la pacienţii supuşi dializei cu membrane cu permeabilitate
mare (de exemplu AN 69) şi trataţi concomitent cu un inhibitor al ECA. La aceşti pacienţi, se va lua în
considerare utilizarea unui tip diferit de membrană de dializă sau a unui medicament antihipertensiv
din altă clasă.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL)
Rareori, pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL) cu sulfat de dextran au prezentat reacţii de tip anafilactic care pot pune viaţa în pericol. Aceste
reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor al ECA înainte de fiecare
afereză.
Desensibilizare
Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu venin de
insecte) pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La unii pacienţi, aceste reacţii au fost evitate
prin întreruperea temporară a inhibitorilor ECA, dar au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţă hepatică
Foarte rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi
progresează până la necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu
este cunoscut. Pacienţii trataţi cu lisinopril, care prezintă icter sau creşteri semnificative ale enzimelor
hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu lisinopril şi să fie supravegheaţi adecvat din punct de
vedere medical.
Neutropenie/agranulocitoză
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu
inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare
rar. Neutropenia şi agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării inhibitorului ECA.
Lisinopril trebuie utilizat cu maximă prudenţă la pacienţii cu boli autoimune sistemice, tratament
imunosupresiv, tratament cu alopurinol sau procainamidă, sau o combinaţie a acestor factori de risc,
mai ales dacă este prezentă şi o disfuncţie renală preexistentă. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat
infecţii grave, care în câteva situaţii nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice.
Dacă lisinopril este utilizat la aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de
leucocite, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie.
Rasă
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei determină o incidenţă mai mare a angioedemului la
pacienţii de rasă neagră decât la cei de alte rase.
Similar altor inhibitori ai ECA, este posibil ca lisinopril să fie mai puţin eficace în scăderea tensiunii
arteriale la pacienţii de rasă neagră decât la cei din celelalte rase, probabil corelată cu o prevalenţă mai
mare a statusului hiporeninemic la populaţia hipertensivă de rasă neagră.
7
Tuse
Tusea a fost raportată în timpul utilizării inhibitorilor ECA. În mod caracteristic, tusea este
neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorii ECA
trebuie luată în considerare în diagnosticul diferenţial al tusei.
Intervenţie chirurgicală/anestezie
La pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, lisinopril poate bloca angiotensina II care se formează consecutiv eliberării de
renină. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este cauzată de acest mecanism, ea poate fi
corectată prin expansiune volemică.
Hiperkaliemie
La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv lisinopril, s-au observat creşteri ale concentraţiei
plasmatice de potasiu. Pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei includ pacienţi cu insuficienţă
renală, diabet zaharat sau pacienţi trataţi concomitent cu diuretice care economisesc potasiu,
suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu ori pacienţii care utilizează alte
medicamente asociate cu creşteri ale concentraţiei plasmatice de potasiu (de exemplu heparină). Dacă
se consideră necesară administrarea concomitentă a produselor menţionate mai sus este recomandată
monitorizarea periodică a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie atent
monitorizată pe parcursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5 Interacţiuni cu
alte medicamente şi alte forme de interacţiune).
Litiu
În general, asocierea de litiu cu lisinopril nu este recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ai ECA este considerată esenţială, la femeile care doresc să rămână gravide,
tratamentul trebuie schimbat cu tratamente antihipertensive alternative care prezintă un profil al
siguranţei în utilizare bine stabilit în timpul sarcinii. Atunci când sarcina este diagnosticată,
tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar, trebuie iniţiat
un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice
În cazul în care se asociază un diuretic la tratamentul pacienţilor trataţi cu lisinoprilde obicei efectul
antihipertensiv este aditiv.
Pacienţii deja trataţi cu diuretice, în special cei la care tratamentul diuretic a fost iniţiat recent, pot
prezenta ocazional o scădere marcantă a tensiunii arteriale după asocierea lisinopril. Posibilitatea de
apariţie a hipotensiunii arteriale simptomatice după adminsitrarea lisinopril poate fi minimizată prin
întreruperea diureticului anterior iniţierii tratamentului cu lisinopril (vezi pct. 4.4 şi 4.2).
Suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu
Deşi în cadrul studiilor clinice, concentraţia plasmatică a potasiului s-a menţinut, de regulă, în limitele
normale, la unii pacienţi a apărut hiperkaliemia. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ
insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă de diuretice care economisec potasiu
(de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare
care conţin potasiu. Utilizarea suplimentelor cu potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau a
substituenţilor de sare care conţin potasiu poate determina, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală,
creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice de potasiu.
Dacă lisinoprilul este administrat concomitent cu un diuretic care economiseşte potasiu, hipokaliemia
indusă de diuretic poate fi ameliorată.
8
Litiu
În cazul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA au fost raportate creşteri reversibile ale
toxicităţii şi ale concentraţiilor plasmatice de litiu. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate
creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate accentua toxicitatea litiului care este deja crescută în urma
utilizării inhibitorilor ECA. Folosirea lisinopril cu litiu nu este recomandată, însă dacă asocierea este
absolut necesară, concentraţia plasmatică a litiului trebuie atent monitorizată (vezi pct. 4.4).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic≥ 3 g pe zi
Administrarea cronică de AINS poate scădea efectul antihipertensiv al unui inhibitor al ECA. AINS şi
inhibitorii ECA exercită un efect aditiv asupra creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului şi pot
produce o deteriorare a funcţiei renale. Aceste efecte sunt de regulă reversibile. Rareori, poate să apară
insuficienţa renală acută, mai ales la pacienţii cu funcţie renală compromisă cum sunt persoanele
vârstnice sau deshidratate.
Săruri de aur
După administrarea injectabilă de săruri de aur (de exemplu, aurotiomalat de sodiu), la pacienţii trataţi
cu inhibitori ai ECA, au fost raportate mai frecvent reacţii similare celor din intoxicaţia cu nitriţi
(simptome de vasodilataţie inclusiv eritem facial, greaţă, ameţeli şi hipotensiune arterială care pot fi
severe).
Alte medicamente antihipertensive
Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate creşte efectele hipotensive ale lisinopril.
Utilizarea concomitentă de nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte vasodilatatoare poate scădea şi mai mult
tensiunea arterială.
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor
receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor
adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv
insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra
SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Utilizarea concomitentă a anumitor medicamente anestezice, antidepresive triciclice şi antipsihotice cu
inhibitorii ECA poate determina scăderea suplimentară a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot diminua efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA.
Antidiabetice
Studiile epidemiologice au arătat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu medicamente
antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) poate determina o scădere marcantă a glicemiei sanguine
cu risc de hipoglicemie. Apariţia acestui fenomen pare a fi mai probabilă în timpul primelor săptămâni
de tratament asociat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Acid acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinopril poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct.
4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de
sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4)
9
Studiile epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ai ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost relevante; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a
potenţialului teratogen. Dacă tratamentul cu inhibitori ai ECA este considerat esenţial, la femeile care
doresc să rămână gravide, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente antihipertensive alternative
care prezintă un profil al siguranţei în utilizare bine stabilit în cursul sarcinii. Atunci când sarcina este
diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă se consideră necesar,
trebuie iniţiat un tratament alternativ.
Este cunoscut faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină
induce fetotoxicitate umană (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi şi punctul 5.3).
În cazul expunerii la un inhibitor al ECA din trimestrul 2 de sarcină, este recomandată examinarea
ecografică a funcţiei renale şi a structurii craniene a produsului de concepţie.
Copiii mamelor tratate cu inhibitori ai ECA trebuie atent supravegheaţi în ceea ce priveşte
hipotensiunea arterială (vezi şi pct. 4.3 şi 4.4).
Alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului lisinopril în timpul alăptării,
nu se recomandă utilizarea lisinoprilşi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze
tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-
născutului sau prematurului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Este puţin probabil ca lisinoprilul să aibă influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje. În timpul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor trebuie ţinut cont de faptul că pot
să apară ocazional ameţeli sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu Lisinopril Actavis
şi cu alţi inhibitori ai ECA.
Următoarea convenţie a fost utilizată pentru a clasifica incidenţa reacţiilor adverse: foarte frecvente
(>1/10), frecvente (>1/100 şi 1/1000 şi 1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice
Rare: scăderea hemoglobinei, scăderea hematocritului.
Foarte rare: supresia măduvei osoase, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie,
agranulocitoză (vezi pct. 4.4), anemie hemolitică, limfadenopatie, boală autoimună.
Tulburări endocrine
Rare: sindrom de secretie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH)
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: schimbări ale stării de dispoziţie
Rare: confuzie mintală
Cu frecvenţă necunoscută: simptome de depresie.
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: ameţeli, cefalee.
Mai puţin frecvente: parestezie, vertij, tulburări ale gustului, tulburări de somn, accident vascular
cerebral posibil secundar hipotensiunii arteriale marcante la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).
Frecvenţă necunoscută: sincopă.
10
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: infarct miocardic posibil secundar hipotensiunii arteriale marcante la pacienţii cu
risc crescut (vezi pct. 4.4), palpitaţii, tahicardie.
Tulburări vasculare
Frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială).
Mai puţin frecvente: sindrom Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente: tuse
Mai puţin frecvente: rinită
Foarte rare: bronhospasm, sinuzită, pneumonie alergică alveolară/eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: diaree, vărsături.
Mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale şi indigestie.
Rare: xerostomie.
Foarte rare: pancreatită, edem angioneurotic intestinal, hepatită – hepatocelulară sau colestatică, icter
şi insuficienţă hepatică (vezi punctul 4.4).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit
Rare: urticarie, alopecie, psoriasis, hipersensibilitate/angioedem: angioedem al feţei, extremităţilor, al
buzelor, al limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
Foarte rare: diaforeză, pemfigus, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem
polimorf, pseudolimfom cutanat.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente: disfuncţie renală.
Rare: uremie, insuficienţă renală acută.
Foarte rare: oligurie/anurie.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente: impotenţă.
Rare: ginecomastie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: fatigabilitate, astenie.
Investigaţii diagnostice
Mai puţin frecvente: creşteri ale uremiei, creşterea creatininei plasmatice, creşterea concentraţiei
plasmatice a enzimelor hepatice, hiperkaliemie.
Rare: creşterea concentraţiei plasmatice a bilirubinei, hiponatremie.
A fost raportat un sindrom complex care poate include una sau mai multe din următoarele reacţii:
febră, vasculită, mialgie, artralgie/artrită, anticorpi antinucleari pozitivi (ANA), viteză de sedimentare
a hematiilor crescută (VSH), eozinofilie şi leucocitoză, erupţii cutanate tranzitorii, fotosensibilitate sau
alte manifestări dermatologice.
Copii şi adolescenţi
Datele de siguranţă din studiile clinice sugerează că lisinoprilul este în general bine tolerat la copii şi
adolescenţi hipertensivi şi că profilul de siguranţă la această grupă de vârstă este comparabil cu cel
observat la adulţi.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
11
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Există date limitate privind supradozajul la om. Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai
ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este administrarea prin perfuzie intravenoasă de soluţie
salină izotonă. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie de şoc. De
asemenea, dacă se consideră necesar se poate lua în considerare tratamentul cu perfuzie de
angiotensină II şi/sau catecolamine administrate intravenos. Dacă ingestia este recentă, se instituie
măsuri de eliminare a lisinopril(de exemplu vărsături, lavaj gastric, administrarea de adsorbante şi
sulfat de sodiu). Lisinoprilpoate fi eliminat din circulaţia generală prin hemodializă (vezi pct. 4.4).
Tratamentul cu stimulator cardiac este indicat pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele
vitale, electroliţii plasmatici şi concentraţia plasmatică de creatinină trebuie monitorizate frecvent.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA03.
Lisinopril este un inhibitor al peptidil-dipeptidazei. Lisinopril inhibă enzima de conversie a
angiotensinei (ECA), care catalizează conversia angiotensinei I în peptida vasoconstrictoare,
angiotensina II. De asemenea, angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron de către cortexul
suprarenal. Inhibarea ECA conduce la concentraţii scăzute de angiotensină II, care determină
diminuarea activităţii vasopresoare şi scăderea secreţiei de aldosteron. Această din urmă scădere poate
determina o creştere a concentraţiei plasmatice de potasiu.
În timp ce mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială se crede a fi în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul acţionează antihipertensiv chiar şi la pacienţii
cu hipertensiune arterială hiporeninemică. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează
bradikinina. Rămâne încă de elucidat dacă concentraţiile plasmatice crescute de bradikinină, o peptidă
vasodilatatoare puternică, au un rol în efectele terapeutice ale lisinoprilului.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin
compararea unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată
pe zi). În cadrul unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de monitorizare de
46 luni pentru pacienţii supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a
riscului privind criteriul final combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză
(p = 0,002) şi o scădere cu 8% a riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor
cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate
de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei
analize retrospective, numărul de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002)
la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ cu dozele mici. Avantajele simptomatice au
fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi
cu lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele
adverse anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia
12
renală, au putut fi rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin
frecvent la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu
substanţa de control la 19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut,
lisinopril a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de
11%, comparativ cu substanţa de control (2p = 0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu
nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de lisinopril şi nitroglicerină a determinat o
scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17% comparativ cu substanţa de control (2p = 0,02).
În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi ca pacienţi cu risc
crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare combinat de
mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toţi pacienţii, precum şi
pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei trataţi cu lisinopril
sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril. Aşa
cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a
disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu o
creştere proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care a comparat lisinopril cu un blocant al
canalelor de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă
caracterizată prin microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de
12 luni, a redus tensiunea arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%.
Comparativ cu blocantul canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale,
persoanele tratate cu lisinopril au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta
fiind dovada că acţiunea inhibitoare ECA a lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un
mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a
tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat
cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,
efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor
al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA
NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau
cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie,
afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile
lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai
ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi
concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii
finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul
adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de
angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune
cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a
evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai
frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care
s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes
13
(hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat
placebo.
Copii şi adolescenţi
Într-un studiu preclinic ce a implicat 115 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta între 6-16
ani, pacienţilor cu greutatea corporală mai mică de 50 kg li s-a administrat 0,625 mg, 2,5 mg sau 20
mg de lisinopril pe zi, iar pacienţilor cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult li s-a administrat
1,25 mg, 5 mg sau 40 mg o dată pe zi. După 2 săptămâni, lisinopril administrat o dată pe zi a scăzut
tensiunea arterială în funcţie de doză, cu o eficacitate demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat în faza de întrerupere a tratamentului, când tensiunea disatolică a crescut
cu aproximativ 9 mm Hg la pacienţii randomizaţi pe braţul cu placebo faţă de pacienţii care au fost
randomizaţi pe braţul cu doze medii sau mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză
al lisisnoprilului a fost constant de-a lungul câtorva subgrupe demografice, în funcţie de: vârstă,
stadiul Tanner, sex şi rasă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Lisinoprilul este un inhibitor al ECA activ pe cale orală, care nu conţine o grupare sulfhidril.
Absorbţie
După administrarea orală de lisinopril, concentraţiile plasmatice maxime apar în interval de
aproximativ 7 ore, deşi la pacienţii cu infarct miocardic acut a existat o tendinţă de prelungire a acestui
interval. Pe baza regăsirii urinare, absorbţia medie a lisinoprilului este de aproximativ 25%, cu o
variabilitate interindividuală în limitele a 6-60% în intervalul de doze studiat (5-80 mg).
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie
Se pare că lisinoprilul nu se leagă de alte proteine plasmatice cu excepţia enzimei de conversie a
angiotensinei (ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin
bariera hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este supus metabolizării şi este excretat în întregime sub formă nemodificată prin
urină. În cazul administrării multi-doză, lisinoprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică prin
acumulare efectiv de 12,6 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50
ml/minut. Scăderea concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu
contribuie la acumularea medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea
saturabilă de ECA şi nu este proporţională cu doza.
Insuficienţă hepatică
Afectarea funcţiei hepatice la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului
(aproximativ 30% determinat prin regăsire urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%)
comparativ cu subiecţii sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere
devine importantă din punct de vedere clinic doar dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30
ml/minut. În insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/minut),
ASC medie (aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a crescut doar cu 13%, în
timp ce în insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei 5-30 ml/minut) a fost observată o
creştere a ASC medie de 4,5 ori.
Lisinoprilul poate fi eliminat prin hemodializă. Pe parcursul şedinţei de 4 ore de hemodializă,
concentraţiile plasmatice de lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă cuprins
între 40 şi 55 ml/minut.
14
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare la lisinopril comparativ cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), dar pe baza regăsirii urinare a lisinopril, există o
absorbţie scăzută de aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) comparativ cu cu subiecţii tineri.
Copii şi adolescenţi
Profilul farmacocinetic al lisinoprilului a fost studiat la 29 de pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi,
cu vârsta între 6 şi 16 ani, cu rata filtrării glomerulare peste 30 ml/ minut/ 1,73 m
2. După doze de 0,1-
0,2 mg/kg, vârful concentraţiilor plasmatice ale lisinoprilului a fost atins după 6 ore de la administrare,
şi absorbţia după filtrarea glomerulară a fost de aproximativ 28%. Aceste valori sunt similare cu cele
obţinute anterior la adulţi.
Valorile ASC şi C
max la copii în acest studiu au fost în concordanţă cu cele observate la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile la animale nu au evidenţiat anumite riscuri pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi
carcinogenitatea. S-a demonstrat că, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă, induc
reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi malformaţii congenitale,
afectând mai ales structura craniană. De asemenea, au fost raportate reacţii de fetotoxicitate,
întârzierea creşterii intrauterine şi neînchiderea canalului arterial. Se consideră că aceste anomalii de
dezvoltare sunt determinate parţial de o acţiune directă a inhibitorilor ECA asupra sistemului renină-
angiotensină fetal, parţial de ischemia rezultată din hipotensiunea arterială maternă, precum şi de
scăderile fluxului de sânge feto-placentar şi alimentării fătului cu oxigen/substanţe nutritive.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol (E 421)
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu.
Oxid roşu de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
Oxid negru de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
Oxid galben de fer (E172) pentru comprimatele de 10 mg şi 20 mg.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
Blister: A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.
Flacon: A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.
15
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu blister din PVC/Al,
Flacon din plastic (PP) cu desicant închis cu capac securizat din plastic (PEJD).
Mărimile ambalajului:
Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate.
Flacon din plastic: 30 şi 100 comprimate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegur 76-78, 220 Hafnarfjörður
Islanda
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Lisinopril Actavis 5 mg
8692/2016/01-11
Lisinopril Actavis 10 mg
8693/2016/01-11
Lisinopril Actavis 20 mg
8694/2016/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoire - Februarie 2016
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2016
