GLADYCOR 25 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDI CAMENTULUI
Gladycor 6,25 mg comprimate
Gladycor 12,5 mg comprimate
Gladycor 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gladycor 6,25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,73 mg
Gladycor 12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,46 mg
Gladycor 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 162,92 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială:
Adulţi:
2
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în
primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi crescută progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică
de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Vârstnici:
Pentru vârstnici, doza de 12,5 mg asigură un control satisfăcător în unele cazuri. Dacă
răspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2
săptămâni, până la doza maximă zilnic ă recomandată de 50 mg carvedilol, administrată o dată
pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Angină pectorală cronică st abilă
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi,
în primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Conform datelor
din literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandată pentru tratarea anginei pectorale
cronice stabile este de 50 mg de două ori pe zi.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi în primele două zile.
Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică
maximă recomandată.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă cardiacă cronică
Iniţierea terapiei cu carvedilol trebuie făcută sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a
evaluării riguroase a condiţiei pacientului.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Înaintea oricărei modificări a dozei, pacientul trebuie evaluat cli nic de un specialist cu
experienţă în managementul insuficienţei cardiace pentru a stabili dacă statusul clinic al
pacientului a rămas stabil. Doza de carvedilol nu trebuie crescută în cazul unui pacient a cărui
insuficienţă cardiacă s- a deteriorat de la ultima vizită sau care prezintă semne de decompensare
sau insuficienţă cardiacă cronică instabilă.
În cazul pacienţilor cu tratament asociat cu diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai enzimei
de conversie, dozele pentru celelalte medicamente admini strate trebuie stabilite înaintea
iniţierii tratamentului cu carvedilol.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni. Dacă această doză este bine tolerată, se poate creşte progresiv, la in tervale de
minim 2 săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi apoi
la 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea mai mare doză tolerată
de pacient.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi cu greutate sub 85 kg, doza maximă
recomandată este de 25 mg de două ori pe zi şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau
3
medie şi cu greutate peste 85 kg doza maximă recomandată este de 50 mg carvedilol de două
ori pe zi.
În timpul cre şterii dozelor la pacienţii cu o tensiune arterială sistolică <100 mmHg, se poate
produce deteriorarea afectării funcţiei renale şi/sau cardiace . De aceea, înaintea oricărei
creşteri a dozei la aceşti pacienţi , trebuie evaluată de către un medic, funcţia r enală şi
eventualele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţie.
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace, vasodilataţia sau retenţia de lichide trebuie
tratată prin ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conv ersie, sau poate fi
necesară scăderea dozei de carvedilol sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. În
aceste condiţii, doza de carvedilol nu trebuie crescută, până când simptomele de agravare a
insuficienţei cardiace sau vasodilataţie nu au fost stabilizate.
Dacă tratamentul cu carvedilol este întrerupt pentru o perioadă mai lungă de 2 săptămâni, el
trebuie reînceput de la doza de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, care se va creşte
progresiv conform recomandărilor de mai sus.
Vârstnici
Pac ienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariene, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat.
Copi i şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
Doza de Gladycor trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
insufic ienţă hepatică severă carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară
ajustarea dozei (vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate întregi, cu o c antitate suficientă de lichid. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale
ortostatice.
4.3 Contraindicaţ ii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de lichide sau supraîncărcare
lichidiană care necesită terapie intervenţională intravenoasă inotropă.
Dis funcţie hepatică semnificativă clinic.
Istoric de astm bronşic sau bronhospasm.
Bloc atrioventricular grad II sau III (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Bradicardie severă (< 50 bătăi pe minut).
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bl oc sino-atrial dacă nu este instalat un stimulator cardiac
permanent).
4
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică < 85 mm Hg).
Şoc cardiogen.
Feocromocitom netratat.
Acidoză metabolică.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intraven os concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, trebuie monitorizaţi 2- 3 ore după iniţierea terapiei şi
de fiecare dată când se creşte doza de Gladycor. Funcţia renală trebuie, de asemenea, să fie
controlată înainte de creşterea dozei de medicament.
În caz de insuficienţă cardiacă acută sau decompensată, este recomandat să se evite
administrarea intravenoasă de medicamente cu efect inotrop pozitiv.
Tulburări ale conducerii AV
Gladycor trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu conducerea AV încetinită, în mod
special cu bloc AV de grad I.
Bradicardie
Carvedilolul poate să inducă bradicardie. Dacă pulsul pacientu lui scade la mai puţin de 55 de
bătăi pe minut, doza trebuie redusă.
Funcţia renală:
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolica<100 mm Hg), boală
coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi sau afectare renală subiacentă. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în
timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă funcţia r enală se deteriorează semnificativ trebuie
redusă doză de carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia.
Utilizarea concomitentă de glicozide tonicardiace
Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace datorită
efec telor sinergice ale medicamentelor cu posibilitatea să încetinească conducerea AV (vezi
pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu sau alte medicamente antiaritmice
Monitorizarea atentă a ECG -ului şi a tensiunii arteriale este necesară la pacienţii trataţi
concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul sau diltiazemul sau cu
alte medicamente antiaritmice (vezi pct. 4.5).
Bronhopneumopatie obstructivă cronică
Carvedilol poate fi utilizat la pacienţii cu boa lă pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu
componentă bronhospastică, care nu primesc medicaţie orală sau inhalatorie numai dacă
beneficiul potenţial este mai mare decât riscul posibil. Pacientul trebuie urmărit îndeaproape pe
parcursul iniţierii tratament ului şi a perioadei de titrare, iar dozele de carvedilol se reduc dacă
se observă orice semn de bronhospasm în timpul tratamentului.
Boli arteriale periferice
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă şi după evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc
potenţial la pacienţii cu boli arteriale periferice pentru că beta -blocantele pot precipita sau
agrava simptomele insuficienţei arteriale.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu activitate beta- blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la
pacienţ ii cu angină Prinzmetal. Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa -blocantă, poate
5
preveni aceste simptome, nu există experienţă clinică privind administrarea carvedilolului la
aceşti pacienţi. De aceea se recomandă prudenţă la pacienţii cu suspiciune de angină
Prinzmetal.
Sindromul Raynaud
Carvedilolul trebuie să fie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei
sanguine periferice sindrom Raynaud, deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Diabet zaharat
Carvedilolul trebuie f olosit cu precauţie la pacienţii cu diabet zaharat; medicamentul poate
masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. De aceea, este necesară
monitorizarea periodică la pacienţii cu diabet zaharat a glicemiei când se începe tratamentul cu
car vedilol sau după fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, înainte de utilizarea unui blocant beta -adrenergic trebuie iniţiat
un tratament cu un blocant alfa -adrenergic.Deşi carvedilolul are atât acţiune alfa- blocantă cât
şi acţiune beta -blocantă nu există experienţă în administrarea carvedilolului în feocromocitom.
Se impune prudenţă în administrarea carvedilolului dacă se suspectează diagnosticul de
feocromocitom.
Tireotoxicoză
Carvedilol poate masca simpto mele de tireotoxicoză.
Miastenia gravis
Carvedilol poate accentua simptomele miasteniei gravis.
Psoriazis
Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu psoriazis (vezi pct 4.8).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
În timpul anestezie i este necesară atenţie la efectele sinergice inotrop negative şi hipotensoare
ale carvedilolului în asociere cu medicamentele anestezice. Dacă tratamentul cu carvedilol este
continuat perioperator, trebuie acordată atenţie la medicamentele anestezice care deprimă
funcţia miocardică, precum eter, ciclopropan şi tricloretilenă.
Sindrom de întrerupere
Similar altor medicamente cu activitate beta -blocantă, carvedilol nu trebuie întrerupt brusc.
Au fost raportate la pacienţii cu angină pectorală cazuri de exa cerbări severe ale anginei şi
apariţia infarctului miocardic şi aritmii ventriculare, precum agravarea simptomelor la pacienţii
cu tireotoxicoză ca urmare a întreruperii bruşte a tratamentului cu beta -blocant. Carvedilolul
trebuie redus treptat, pe o perio adă de 1 către 2 săptămâni, când este posibil. Dacă angina
pectorală se agravează, este recomandat ca carvedilolul să fie administrat din nou, cel puţin pe
o perioadă temporară. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Hipersensi bilitate
Precauţie trebuie exercitată când se administrează carvedilol la pacienţii cu istoric de reacţii
grave de hipersensibilitate sau afecţiuni alergice deoarece beta- blocantele pot să crească
sensibilitatea la alergeni şi seriozitatea reacţiilor anafi lactice. Răspunsul la injectare de
adrenalină poate să fie redus.
Lentile de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi că în timpul utilizării de carvedilol poate
apărea reducerea fluxului lacrimal.
Sportivi:
6
Gladycor pozitivează testele antidoping.
Lactoză
Gladycor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu a lte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate atât interacţiuni farmacodinamice cât şi farmacocinetice cu beta -blocantele.
Interacţiuni farmacocinetice
Digoxină: concentraţiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% când
digoxina şi carvedilolul sunt administrate împreună. Atât digoxina cât şi carvedilolul
încetinesc conducerea atrio -ventriculară. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice
a digoxinei în cazul iniţierii, ajustării sau întreruperii tratament ului cu carvedilol (vezi pct 4.4).
Beta -blocantele pot se potenţeze bradicardia determinată de digoxină.
Ciclosporină: carvedilolul poate să crească concentraţiile plasmatice de ciclosporină. De aceea
doza de ciclosporină trebuie redusă. Se recomandă să s e monitorizeze concentraţiile de
ciclosporină după iniţierea terapiei cu carvedilol.
Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P450
Metabolismul carvedilolului poate fi intensificat în cazul asocierii cu rifampicină şi
barbiturice, ca urmar e acţiunea carvedilolului este redusă. Pe cealaltă parte cimetidina,
eritromicina, fluvoxamina şi hidralazina reduc metabolismul carvedilolului şi astfel se observă
o potenţare a efectului carvedilolului.
Hidroxid de aluminiu, colestiramină: absorbţia de carvedilol este redusă dacă se folosesc
concomitent.
Interacţiuni farmacodinamice
Antidiabetice incluzând insulina: Administrarea concomitentă de Gladycor şi medicamente
hipoglicemiante poate potenţa efectul hipoglicemic şi masca sau atenua simptomele
hipoglicemiei precum tahicardia. (vezi pct 4.4).
Agenţi de depleţie ai catecolaminelor: IMAO, rezerpină, pot provoca bradicardie severă şi
potenţa efectul hipotensor al carvedilolului.
Verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (vezi pct. 4.4):
S -au observ at cazuri de bradicardie severă sau blocaj cardiac în cazul administrării în asociere
a carvedilolului cu inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil sau diltiazem, sau
antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune marcantă şi
asistole. Amiodarona potenţează riscul de aritmii ventriculare.
Clonidină: tensiunea arterială trebuie monitorizată dacă carvedilolul este utilizat în asociere cu
clonidină. În cazul finalizării unui tratament cu carvedilol şi clonidină, se va î ntrerupe mai întâi
administrarea carvedilolului, cu câteva zile înainte să se înceapă scăderea treptată a dozelor de
clonidină.
Ergotamină, ergometrină: utilizarea în asociere a carvedilolului cu ergotamină sau cu
ergometrină potenţează efectul vasoconstr ictiv periferic.
Antimalaricele : antimalaricele cresc riscul de bradicardie.
7
Simpatomimetice: carvedilolul poate potenţa sau reduce efectul presor al adrenalinei
(epinefrinei). Tratamentul îndelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei
adm inistrată în terapia de desensibilizare (vezi pct. 4.4).
Clorpromazină: utilizarea concomitentă de medicamente beta -blocante şi clorpromazină poate
potenţa concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente.
Antihipertensive: carvedilolul poate avea un efect sinergic antihipertensiv dacă este administrat
concomitent cu alte medicamente antihipertensive sau cu medicamente cu efecte adverse
antihipertensive cum ar fi hipnotice, anxiolitice sau alcool etilic.
Anestezice : în timpul anesteziei este necesară precauţie la efectele sinergice inotrop negative şi
hipotensoare ale carvedilolului în asociere cu anumite medicamente anestezice (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene şi corticosteroizi : antiinflamatoare nesteroidiene şi
corticosteroizi pot an tagoniza efectul hipotensiv al carvedilolului.
Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil :
monitorizarea periodică a tensiunii arteriale trebuie efectuată datorită posibilului efect crescut
hipotensiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de carvedilol femeilor gravide. Studiile
la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea
embrionului/fetusului sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Potenţialul risc pentru oameni
nu este cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie administrat gravidelor decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte
riscurile pentru făt. Blocantele beta -adrenergice scad perfuzia placentară, având ca rezultat
moartea intrauterină a fătului sau naştere prematură sau imatură. În plus, la făt şi nou născut
pot să apară reacţii adverse (în special bradicardie, hipoglicemie). Riscul complicaţiilor
cardiace şi pulmonare creşte în timpul naşterii ş i postpartum.
Studiile efectuate la animal nu au evidenţiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol (vezi pct
5.3).
Alăptarea
Conform studiilor efectuate la animale, carvedilolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte.
Nu se cunoaşte dacă carvedil ol se excretă în laptele uman. Nu se recomandă alăptarea în
timpul administrării carvedilolului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente care influenţează presiunea arterială, pacienţii care pr imesc
Gladycor trebuie să fie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă au
ameţeli sau simptome asemănătoare. Aceastea se aplică în special în perioada iniţierii
tratamentului sau a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse pot să apară în special la iniţierea tratamentului. Frecvenţa reacţiilor adverse
la pacienţii cu hipertensiune şi angină este mai mică decât la cei cu insuficienţă cardiacă.
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecv ente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
8
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infe cţie a
tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie.
- Rare: trombocitopenie.
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Fre cvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului
glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie.
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, confuz ie.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee.
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardi ace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă.
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale,
edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică.
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectoral ă.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice
(extremităţi reci, boală vasculară periferică , exacerbarea claudicaţiei intermitente şi
fenomene Reynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuşi.
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro -intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală.
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
9
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie,
prurit, leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi lichenului plan), alopecie; pot
apărea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu boală
vasculară generalizată şi/ sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune.
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte f recvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: durere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ri sc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne:
Supradozajul poate determina hipotensiune severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc
cardiogen şi stop cardiac. De asemenea pot să apară tulburări respiratorii, bronhosp asm,
vărsături pierderea stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament:
Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utilă în primele ore după ingestie.
În plus faţă de procedurile standard , semnele vitale trebuie monitorizate şi dacă este necesar
corectate într -o unitate de terapie intensivă.
Pacientul trebuie aşezat în clinostatism. Se administrează atropină, 0,5 mg până la 2 mg i.v.
şi/sau glucagon 1 până la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzare lentă de 2 până la 5 mg/oră dacă
este necesar) dacă este prezentă bradicardie. Poate fi necesar folosirea unui stimulator cardiac.
Pentru hipotensiune arterială excesivă, trebuie să se administreze fluide pe cale intravenoasă.
Adiţional se poate administra norepinefrină, 5 până la 10 micrograme intrave nos, care se
repetă în funcţie de tensiunea arterială obţinută sau 5 micrograme per minut cu administrare
intravenoasă în concordanţă cu tensiunea arterială. În caz de bronhospasm se administrează
salbutamol sau alt beta 2 agonist. În caz de crize convulsi ve se recomandă administrarea i.v.
lentă de diazepam sau clonazepam.
În caz de supradozaj sever cu simptomatologie de şoc, tratamentul descris trebuie să fie
administrat pe o durată suficientă de timp, de exemplu până la stabilizarea pacientului
deoarece sunt de aşteptat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
carvedilolului, precum şi redistribuţia acestuia în teritoriile mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară
periferică prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină
angiotensină pri n
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este
redusă şi retenţia de lichide este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
proprietăţi de stabilizare a membran ei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri
au acţiune blocantă alfa -adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a
adrenoceptorilor beta1 şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro
şi in vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu es te asociată cu o creştere
concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure.
Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal
şi funcţia renală rămân normale, ca şi fluxul s anguin periferic, de aceea, este rar remarcată
răcirea extremităţilor observată des în cazul utilizării beta- blocantelor. La pacienţii hipertensivi
carvedilolul creşte concentraţia plasmatică de norepinefrină.
În cazul tratamentului de lungă durată al pac ienţilor cu angină pectorală, s-a constatat că
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile
hemodinamice au demonstrat că administrarea de carvedilol reduce pre - şi post -sarcina
ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă,
carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor
ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilo r. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase,
concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de
alimente nu influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate
acestea, timpul necesar pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în pro porţie de aproximativ
98- 99%. Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu
ciroză hepatică.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cât şi la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv într -o
varietate de m etaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală
efectul primului pasaj este de până la 60- 75%. Circuitul enterohepatic al substanţei -mamă a
fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre
reacţiile principale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi
activi, cu activitate blocantă beta -adrenergică.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4- hidroxifenolic are o activitate blocantă beta-
adrenergică de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparaţie cu
carvedilolul, cei trei metaboliţi activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om,
concentraţia lor este de 10 ori mai scăzută decât ce a a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii
11
hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o
potenţă antioxidantă de 30-80 ori mai mare decât a carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmati că prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6
ore. Clearance -ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin
bilă. Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este
eliminată pe cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renale moderată până la severă (clearance al
creatininei < 30 ml/min) a fos t raportată o creştere cu aproximativ 40- 50% a concentraţiilor
plasmatice de carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este
normală. Concentraţia plasmatică maximă la pacienţii cu insuficienţă renală este crescută cu o
medi e de 10- 20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute.
Deoarece carvedilolul este eliminat în cea mai mare parte prin materiile fecale, este puţin
probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului este crescută până la
80% datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Utilizarea la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai
carvedilolului la pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu
a arătat nici o diferenţă între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii
mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nici
o diferenţă între reacţiile adverse raportate faţă de cele care au fost raportate de pacienţii mai
tineri.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile cu pr ivire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este
limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrării
de carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandi al) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1;
nu a fost necesară modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenţă semnificativă statistic
asupra testului de toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu
sensibilitatea la insulină modificată (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulină.
Aceleaşi rezultate au fost observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă ca rdiacă
Într -un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance -ul R -şi S -carvedilol a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au
sugerat că farmacocinetica R -şi S -carvedilol este influenţa tă semnificativ de insuficienţa
cardiacă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
Studii realizate pe şobolani şi şoareci cu carvedilol în doză de 75 mg/kg şi 200 mg/kg (de 38 –
100 de ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au demonstrat potenţial
carcinogen al carvedilolului.
În studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale
carvedilolul nu a demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobola n (200 mg/kg,
ceea ce reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om), au fost observate reacţii
adverse privind sarcina şi fertilitatea. S -a observat creşterea întârziată a feţilor precum şi
întârzierea naşterii la doze de 60 mg/kg (de 30 de ori m ai mari decât doza maximă recomandată
la om). S -a observat şi embriotoxicitate (creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar
fără a exista malformaţii la şobolani şi iepuri la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 –
100 de ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Copovidonă
Celuloză microcristalină
Dibehenat de glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC /Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNE RE PE PIAŢĂ
6181/2014/01
13
6182/2014/01
6183/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDI CAMENTULUI
Gladycor 6,25 mg comprimate
Gladycor 12,5 mg comprimate
Gladycor 25 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Gladycor 6,25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 6,25 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,73 mg
Gladycor 12,5 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 12,5 mg
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,46 mg
Gladycor 25 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine carvedilol 25 mg.
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 162,92 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
- Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
- Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
- Tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Administrare orală.
Hipertensiune arterială:
Adulţi:
2
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol o dată pe zi, în
primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol, o dată pe zi. Dacă este necesar, doza
poate fi crescută progresiv, la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la doza maximă zilnică
de 50 mg carvedilol, administrată o dată pe zi sau în doze divizate.
Vârstnici:
Pentru vârstnici, doza de 12,5 mg asigură un control satisfăcător în unele cazuri. Dacă
răspunsul terapeutic nu este adecvat, doza poate fi crescută treptat, la intervale de cel puţin 2
săptămâni, până la doza maximă zilnic ă recomandată de 50 mg carvedilol, administrată o dată
pe zi sau în doze divizate.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Angină pectorală cronică st abilă
Adulţi:
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi,
în primele 2 zile, după care se continuă cu 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Conform datelor
din literatura de specialitate, doza de carvedilol recomandată pentru tratarea anginei pectorale
cronice stabile este de 50 mg de două ori pe zi.
Vârstnici:
Doza iniţială recomandată este de 12,5 mg carvedilol de două ori pe zi în primele două zile.
Ulterior, tratamentul se continuă cu doza de 25 mg de două ori pe zi, care este doza zilnică
maximă recomandată.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă cardiacă cronică
Iniţierea terapiei cu carvedilol trebuie făcută sub atenta supraveghere a medicului, ca urmare a
evaluării riguroase a condiţiei pacientului.
Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Înaintea oricărei modificări a dozei, pacientul trebuie evaluat cli nic de un specialist cu
experienţă în managementul insuficienţei cardiace pentru a stabili dacă statusul clinic al
pacientului a rămas stabil. Doza de carvedilol nu trebuie crescută în cazul unui pacient a cărui
insuficienţă cardiacă s- a deteriorat de la ultima vizită sau care prezintă semne de decompensare
sau insuficienţă cardiacă cronică instabilă.
În cazul pacienţilor cu tratament asociat cu diuretice şi/sau digoxină şi/sau inhibitori ai enzimei
de conversie, dozele pentru celelalte medicamente admini strate trebuie stabilite înaintea
iniţierii tratamentului cu carvedilol.
Adulţi
Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 3,125 mg de două ori pe zi, timp de 2
săptămâni. Dacă această doză este bine tolerată, se poate creşte progresiv, la in tervale de
minim 2 săptămâni, până la 6,25 mg de două ori pe zi, apoi la 12,5 mg de două ori pe zi şi apoi
la 25 mg carvedilol de două ori pe zi. Doza trebuie crescută până la cea mai mare doză tolerată
de pacient.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă şi cu greutate sub 85 kg, doza maximă
recomandată este de 25 mg de două ori pe zi şi la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară sau
3
medie şi cu greutate peste 85 kg doza maximă recomandată este de 50 mg carvedilol de două
ori pe zi.
În timpul cre şterii dozelor la pacienţii cu o tensiune arterială sistolică <100 mmHg, se poate
produce deteriorarea afectării funcţiei renale şi/sau cardiace . De aceea, înaintea oricărei
creşteri a dozei la aceşti pacienţi , trebuie evaluată de către un medic, funcţia r enală şi
eventualele simptome de agravare a insuficienţei cardiace sau vasodilataţie.
Agravarea temporară a insuficienţei cardiace, vasodilataţia sau retenţia de lichide trebuie
tratată prin ajustarea dozei de diuretic sau a inhibitorilor enzimei de conv ersie, sau poate fi
necesară scăderea dozei de carvedilol sau chiar întreruperea temporară a tratamentului. În
aceste condiţii, doza de carvedilol nu trebuie crescută, până când simptomele de agravare a
insuficienţei cardiace sau vasodilataţie nu au fost stabilizate.
Dacă tratamentul cu carvedilol este întrerupt pentru o perioadă mai lungă de 2 săptămâni, el
trebuie reînceput de la doza de 3,125 mg carvedilol de două ori pe zi, care se va creşte
progresiv conform recomandărilor de mai sus.
Vârstnici
Pac ienţii vârstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului şi trebuie monitorizaţi cu
atenţie.
Similar altor beta -blocante şi, în special la pacienţii cu afecţiuni coronariene, întreruperea
administrării de carvedilol trebuie efectuată treptat.
Copi i şi adolescenţi
Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării carvedilolului la copii şi adolescenţi
cu vârsta sub 18 ani.
Insuficienţă hepatică
Doza de Gladycor trebuie redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu
insufic ienţă hepatică severă carvedilolul este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Pacienţi cu insuficienţă renală
Doza trebuie determinată pentru fiecare pacient în parte, dar, luând în considerare parametrii
farmacocinetici, nu sunt dovezi că este necesară ajustarea dozelor de carvedilol la pacienţii cu
insuficienţă renală.
La pacienţii cu valoarea tensiunii arteriale sistolice peste 100 mm Hg nu este necesară
ajustarea dozei (vezi şi pct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele trebuie administrate întregi, cu o c antitate suficientă de lichid. La pacienţii cu
insuficienţă cardiacă comprimatele trebuie administrate cu alimente, pentru ca absorbţia
medicamentului să fie mai lentă şi să se reducă riscul apariţiei hipotensiunii arteriale
ortostatice.
4.3 Contraindicaţ ii
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
Insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA cu retenţie marcată de lichide sau supraîncărcare
lichidiană care necesită terapie intervenţională intravenoasă inotropă.
Dis funcţie hepatică semnificativă clinic.
Istoric de astm bronşic sau bronhospasm.
Bloc atrioventricular grad II sau III (dacă nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
Bradicardie severă (< 50 bătăi pe minut).
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bl oc sino-atrial dacă nu este instalat un stimulator cardiac
permanent).
4
Hipotensiune arterială severă (tensiune arterială sistolică < 85 mm Hg).
Şoc cardiogen.
Feocromocitom netratat.
Acidoză metabolică.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intraven os concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.5)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă cardiacă cronică
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică, trebuie monitorizaţi 2- 3 ore după iniţierea terapiei şi
de fiecare dată când se creşte doza de Gladycor. Funcţia renală trebuie, de asemenea, să fie
controlată înainte de creşterea dozei de medicament.
În caz de insuficienţă cardiacă acută sau decompensată, este recomandat să se evite
administrarea intravenoasă de medicamente cu efect inotrop pozitiv.
Tulburări ale conducerii AV
Gladycor trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu conducerea AV încetinită, în mod
special cu bloc AV de grad I.
Bradicardie
Carvedilolul poate să inducă bradicardie. Dacă pulsul pacientu lui scade la mai puţin de 55 de
bătăi pe minut, doza trebuie redusă.
Funcţia renală:
S -a remarcat deteriorarea reversibilă a funcţiei renale în timpul terapiei cu carvedilol la
pacienţii cu insuficienţă cardiacă, cu tensiune arterială mică (sistolica<100 mm Hg), boală
coronariană ischemică şi ateroscleroză generalizată şi sau afectare renală subiacentă. La
pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu aceşti factori de risc trebuie monitorizată funcţia renală în
timpul creşterii dozei de carvedilol. Dacă funcţia r enală se deteriorează semnificativ trebuie
redusă doză de carvedilol sau întreruptă administrarea acestuia.
Utilizarea concomitentă de glicozide tonicardiace
Carvedilolul trebuie administrat cu precauţie în asociere cu glicozide tonicardiace datorită
efec telor sinergice ale medicamentelor cu posibilitatea să încetinească conducerea AV (vezi
pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu sau alte medicamente antiaritmice
Monitorizarea atentă a ECG -ului şi a tensiunii arteriale este necesară la pacienţii trataţi
concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul sau diltiazemul sau cu
alte medicamente antiaritmice (vezi pct. 4.5).
Bronhopneumopatie obstructivă cronică
Carvedilol poate fi utilizat la pacienţii cu boa lă pulmonară obstructivă cronică (BPOC) cu
componentă bronhospastică, care nu primesc medicaţie orală sau inhalatorie numai dacă
beneficiul potenţial este mai mare decât riscul posibil. Pacientul trebuie urmărit îndeaproape pe
parcursul iniţierii tratament ului şi a perioadei de titrare, iar dozele de carvedilol se reduc dacă
se observă orice semn de bronhospasm în timpul tratamentului.
Boli arteriale periferice
Carvedilolul trebuie utilizat cu prudenţă şi după evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc
potenţial la pacienţii cu boli arteriale periferice pentru că beta -blocantele pot precipita sau
agrava simptomele insuficienţei arteriale.
Angină Prinzmetal
Medicamentele cu activitate beta- blocantă non-selectivă pot determina dureri toracice la
pacienţ ii cu angină Prinzmetal. Deşi carvedilolul, prin activitatea sa alfa -blocantă, poate
5
preveni aceste simptome, nu există experienţă clinică privind administrarea carvedilolului la
aceşti pacienţi. De aceea se recomandă prudenţă la pacienţii cu suspiciune de angină
Prinzmetal.
Sindromul Raynaud
Carvedilolul trebuie să fie administrat cu prudenţă la pacienţii cu tulburări ale circulaţiei
sanguine periferice sindrom Raynaud, deoarece pot exista exacerbări ale simptomelor.
Diabet zaharat
Carvedilolul trebuie f olosit cu precauţie la pacienţii cu diabet zaharat; medicamentul poate
masca sau atenua simptomele precoce ale hipoglicemiei acute. De aceea, este necesară
monitorizarea periodică la pacienţii cu diabet zaharat a glicemiei când se începe tratamentul cu
car vedilol sau după fiecare ajustare a dozelor (vezi pct 4.5).
Feocromocitom
La pacienţii cu feocromocitom, înainte de utilizarea unui blocant beta -adrenergic trebuie iniţiat
un tratament cu un blocant alfa -adrenergic.Deşi carvedilolul are atât acţiune alfa- blocantă cât
şi acţiune beta -blocantă nu există experienţă în administrarea carvedilolului în feocromocitom.
Se impune prudenţă în administrarea carvedilolului dacă se suspectează diagnosticul de
feocromocitom.
Tireotoxicoză
Carvedilol poate masca simpto mele de tireotoxicoză.
Miastenia gravis
Carvedilol poate accentua simptomele miasteniei gravis.
Psoriazis
Carvedilol trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu psoriazis (vezi pct 4.8).
Anestezie şi intervenţii chirurgicale majore
În timpul anestezie i este necesară atenţie la efectele sinergice inotrop negative şi hipotensoare
ale carvedilolului în asociere cu medicamentele anestezice. Dacă tratamentul cu carvedilol este
continuat perioperator, trebuie acordată atenţie la medicamentele anestezice care deprimă
funcţia miocardică, precum eter, ciclopropan şi tricloretilenă.
Sindrom de întrerupere
Similar altor medicamente cu activitate beta -blocantă, carvedilol nu trebuie întrerupt brusc.
Au fost raportate la pacienţii cu angină pectorală cazuri de exa cerbări severe ale anginei şi
apariţia infarctului miocardic şi aritmii ventriculare, precum agravarea simptomelor la pacienţii
cu tireotoxicoză ca urmare a întreruperii bruşte a tratamentului cu beta -blocant. Carvedilolul
trebuie redus treptat, pe o perio adă de 1 către 2 săptămâni, când este posibil. Dacă angina
pectorală se agravează, este recomandat ca carvedilolul să fie administrat din nou, cel puţin pe
o perioadă temporară. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de cerinţele individuale.
Hipersensi bilitate
Precauţie trebuie exercitată când se administrează carvedilol la pacienţii cu istoric de reacţii
grave de hipersensibilitate sau afecţiuni alergice deoarece beta- blocantele pot să crească
sensibilitatea la alergeni şi seriozitatea reacţiilor anafi lactice. Răspunsul la injectare de
adrenalină poate să fie redus.
Lentile de contact
Purtătorii de lentile de contact trebuie atenţionaţi că în timpul utilizării de carvedilol poate
apărea reducerea fluxului lacrimal.
Sportivi:
6
Gladycor pozitivează testele antidoping.
Lactoză
Gladycor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,
deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză -galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu a lte medicamente şi alte forme de interacţiune
Au fost raportate atât interacţiuni farmacodinamice cât şi farmacocinetice cu beta -blocantele.
Interacţiuni farmacocinetice
Digoxină: concentraţiile plasmatice ale digoxinei pot fi crescute cu aproximativ 15% când
digoxina şi carvedilolul sunt administrate împreună. Atât digoxina cât şi carvedilolul
încetinesc conducerea atrio -ventriculară. Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice
a digoxinei în cazul iniţierii, ajustării sau întreruperii tratament ului cu carvedilol (vezi pct 4.4).
Beta -blocantele pot se potenţeze bradicardia determinată de digoxină.
Ciclosporină: carvedilolul poate să crească concentraţiile plasmatice de ciclosporină. De aceea
doza de ciclosporină trebuie redusă. Se recomandă să s e monitorizeze concentraţiile de
ciclosporină după iniţierea terapiei cu carvedilol.
Medicamente care induc sau inhibă enzimele citocromului P450
Metabolismul carvedilolului poate fi intensificat în cazul asocierii cu rifampicină şi
barbiturice, ca urmar e acţiunea carvedilolului este redusă. Pe cealaltă parte cimetidina,
eritromicina, fluvoxamina şi hidralazina reduc metabolismul carvedilolului şi astfel se observă
o potenţare a efectului carvedilolului.
Hidroxid de aluminiu, colestiramină: absorbţia de carvedilol este redusă dacă se folosesc
concomitent.
Interacţiuni farmacodinamice
Antidiabetice incluzând insulina: Administrarea concomitentă de Gladycor şi medicamente
hipoglicemiante poate potenţa efectul hipoglicemic şi masca sau atenua simptomele
hipoglicemiei precum tahicardia. (vezi pct 4.4).
Agenţi de depleţie ai catecolaminelor: IMAO, rezerpină, pot provoca bradicardie severă şi
potenţa efectul hipotensor al carvedilolului.
Verapamil, diltiazem sau alte antiaritmice (vezi pct. 4.4):
S -au observ at cazuri de bradicardie severă sau blocaj cardiac în cazul administrării în asociere
a carvedilolului cu inhibitori ai canalelor de calciu de tipul verapamil sau diltiazem, sau
antiaritmice de clasa I. Injectarea de verapamil poate produce hipotensiune marcantă şi
asistole. Amiodarona potenţează riscul de aritmii ventriculare.
Clonidină: tensiunea arterială trebuie monitorizată dacă carvedilolul este utilizat în asociere cu
clonidină. În cazul finalizării unui tratament cu carvedilol şi clonidină, se va î ntrerupe mai întâi
administrarea carvedilolului, cu câteva zile înainte să se înceapă scăderea treptată a dozelor de
clonidină.
Ergotamină, ergometrină: utilizarea în asociere a carvedilolului cu ergotamină sau cu
ergometrină potenţează efectul vasoconstr ictiv periferic.
Antimalaricele : antimalaricele cresc riscul de bradicardie.
7
Simpatomimetice: carvedilolul poate potenţa sau reduce efectul presor al adrenalinei
(epinefrinei). Tratamentul îndelungat cu beta-blocante poate diminua efectul adrenalinei
adm inistrată în terapia de desensibilizare (vezi pct. 4.4).
Clorpromazină: utilizarea concomitentă de medicamente beta -blocante şi clorpromazină poate
potenţa concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente.
Antihipertensive: carvedilolul poate avea un efect sinergic antihipertensiv dacă este administrat
concomitent cu alte medicamente antihipertensive sau cu medicamente cu efecte adverse
antihipertensive cum ar fi hipnotice, anxiolitice sau alcool etilic.
Anestezice : în timpul anesteziei este necesară precauţie la efectele sinergice inotrop negative şi
hipotensoare ale carvedilolului în asociere cu anumite medicamente anestezice (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoare nesteroidiene şi corticosteroizi : antiinflamatoare nesteroidiene şi
corticosteroizi pot an tagoniza efectul hipotensiv al carvedilolului.
Inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, inhibitori ai canalelor de calciu, alprostadil :
monitorizarea periodică a tensiunii arteriale trebuie efectuată datorită posibilului efect crescut
hipotensiv.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de carvedilol femeilor gravide. Studiile
la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor asupra sarcinii, dezvoltarea
embrionului/fetusului sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Potenţialul risc pentru oameni
nu este cunoscut.
Carvedilolul nu trebuie administrat gravidelor decât dacă beneficiul pentru mamă depăşeşte
riscurile pentru făt. Blocantele beta -adrenergice scad perfuzia placentară, având ca rezultat
moartea intrauterină a fătului sau naştere prematură sau imatură. În plus, la făt şi nou născut
pot să apară reacţii adverse (în special bradicardie, hipoglicemie). Riscul complicaţiilor
cardiace şi pulmonare creşte în timpul naşterii ş i postpartum.
Studiile efectuate la animal nu au evidenţiat vreun efect teratogenic pentru carvedilol (vezi pct
5.3).
Alăptarea
Conform studiilor efectuate la animale, carvedilolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte.
Nu se cunoaşte dacă carvedil ol se excretă în laptele uman. Nu se recomandă alăptarea în
timpul administrării carvedilolului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Similar altor medicamente care influenţează presiunea arterială, pacienţii care pr imesc
Gladycor trebuie să fie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje dacă au
ameţeli sau simptome asemănătoare. Aceastea se aplică în special în perioada iniţierii
tratamentului sau a ajustării dozelor.
4.8 Reacţii adverse
Reacţii le adverse pot să apară în special la iniţierea tratamentului. Frecvenţa reacţiilor adverse
la pacienţii cu hipertensiune şi angină este mai mică decât la cei cu insuficienţă cardiacă.
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecv ente (≥1/1000 şi <1/100);
rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
8
Infecţii şi infestări
- Frecvente: bronşită, pneumonie, infecţie a tractului respirator superior, infe cţie a
tractului urinar.
Tulburări hematologice şi limfatice
- Frecvente: anemie.
- Rare: trombocitopenie.
- Foarte rare: leucopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar
- Foarte rare: hipersensibilitate (reacţie alergică).
Tulburări metabolice şi de nutriţie
- Fre cvente: creşterea greutăţii corporale, hipercolesterolemie, afectarea controlului
glicemic (hiperglicemie, hipoglicemie) la pacienţii cu diabet zaharat preexistent.
Tulburări psihice
- Frecvente: depresie.
- Mai puţin frecvente: tulburări ale somnului, confuz ie.
Tulburări ale sistemului nervos
- Foarte frecvente: ameţeli, cefalee.
- Mai puţin frecvente: presincopă, sincopă, parestezie.
Tulburări oculare
- Frecvente: tulburări de vedere, scăderea secreţiei lacrimale (xeroftalmie), iritaţie oculară.
Tulburări cardi ace
- Foarte frecvente: insuficienţă cardiacă.
- Frecvente: bradicardie, edem (incluzând edem generalizat, periferic şi edeme genitale,
edeme ale membrelor inferioare), hipervolemie, retenţie hidrică.
- Mai puţin frecvente: bloc atrioventricular, angină pectoral ă.
Tulburări vasculare
- Foarte frecvente: hipotensiune arterială.
- Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, tulburări ale circulaţiei periferice
(extremităţi reci, boală vasculară periferică , exacerbarea claudicaţiei intermitente şi
fenomene Reynaud).
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
- Frecvente: dispnee, edem pulmonar, astm bronşic la pacienţii predispuşi.
- Rare: congestie nazală.
Tulburări gastro -intestinale
- Frecvente: greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, durere abdominală.
- Mai puţin frecvente: constipaţie
- Rare: xerostomie.
Tulburări hepatobiliare
- Foarte rare: creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT),
aspartataminotransferazei (AST) şi gamaglutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
9
- Mai puţin frecvente: reacţii cutanate (de exemplu exantem alergic, dermatită, urticarie,
prurit, leziuni cutanate asemănătoare cu cele psoriazice şi lichenului plan), alopecie; pot
apărea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
- Frecvente: dureri la nivelul extremităţilor.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
- Frecvente: insuficienţă renală şi tulburări ale funcţiei renale la pacienţii cu boală
vasculară generalizată şi/ sau insuficienţă renală subiacentă, tulburări de micţiune.
- Foarte rare: incontinenţă urinară la femei.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
- Mai puţin frecvente: disfuncţie erectilă.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
- Foarte f recvente: astenie (fatigabilitate).
- Frecvente: durere.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.
Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/ri sc al medicamentului.
Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată
prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web- site-ul
Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Simptome şi semne:
Supradozajul poate determina hipotensiune severă, bradicardie, insuficienţă cardiacă, şoc
cardiogen şi stop cardiac. De asemenea pot să apară tulburări respiratorii, bronhosp asm,
vărsături pierderea stării de conştienţă şi convulsii generalizate.
Tratament:
Lavajul gastric sau inducerea vomei poate fi utilă în primele ore după ingestie.
În plus faţă de procedurile standard , semnele vitale trebuie monitorizate şi dacă este necesar
corectate într -o unitate de terapie intensivă.
Pacientul trebuie aşezat în clinostatism. Se administrează atropină, 0,5 mg până la 2 mg i.v.
şi/sau glucagon 1 până la 10 mg i.v. (urmat de o perfuzare lentă de 2 până la 5 mg/oră dacă
este necesar) dacă este prezentă bradicardie. Poate fi necesar folosirea unui stimulator cardiac.
Pentru hipotensiune arterială excesivă, trebuie să se administreze fluide pe cale intravenoasă.
Adiţional se poate administra norepinefrină, 5 până la 10 micrograme intrave nos, care se
repetă în funcţie de tensiunea arterială obţinută sau 5 micrograme per minut cu administrare
intravenoasă în concordanţă cu tensiunea arterială. În caz de bronhospasm se administrează
salbutamol sau alt beta 2 agonist. În caz de crize convulsi ve se recomandă administrarea i.v.
lentă de diazepam sau clonazepam.
În caz de supradozaj sever cu simptomatologie de şoc, tratamentul descris trebuie să fie
administrat pe o durată suficientă de timp, de exemplu până la stabilizarea pacientului
deoarece sunt de aşteptat prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
carvedilolului, precum şi redistribuţia acestuia în teritoriile mai profunde.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
10
Grupa farmacoterapeutică: medicamente alfa şi beta-blocante, codul ATC: C07AG02.
Carvedilol este un beta- blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenţa vasculară
periferică prin blocarea selectivă a receptorilor alfa1 şi determină blocarea sistemului renină
angiotensină pri n
blocarea neselectivă a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este
redusă şi retenţia de lichide este rară.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetică intrinsecă (ASI). Similar propranololului, el are
proprietăţi de stabilizare a membran ei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S -a constatat că ambii enantiomeri
au acţiune blocantă alfa -adrenergică pe modelele animale. Blocarea neselectivă a
adrenoceptorilor beta1 şi beta2 este atribuită în majoritate enantiomerului S( -).
Proprietăţile antioxidante ale carvedilolului şi ale metaboliţilor săi au fost demonstrate in vitro
şi in vivo prin studii la animale şi in vitro pe un număr de tipuri de celule umane.
La pacienţii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu es te asociată cu o creştere
concomitentă a rezistenţei periferice, aşa cum se remarcă în cazul beta- blocantelor pure.
Frecvenţa cardiacă este uşor scăzută. Volumul bătaie rămâne neschimbat. Fluxul sanguin renal
şi funcţia renală rămân normale, ca şi fluxul s anguin periferic, de aceea, este rar remarcată
răcirea extremităţilor observată des în cazul utilizării beta- blocantelor. La pacienţii hipertensivi
carvedilolul creşte concentraţia plasmatică de norepinefrină.
În cazul tratamentului de lungă durată al pac ienţilor cu angină pectorală, s-a constatat că
administrarea de carvedilol are efect antiischemic şi de ameliorare a durerii. Studiile
hemodinamice au demonstrat că administrarea de carvedilol reduce pre - şi post -sarcina
ventriculară. La pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă sau insuficienţă cardiacă congestivă,
carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii şi fracţiei de ejecţie şi dimensiunilor
ventriculului stâng.
Carvedilol nu are efect negativ asupra profilului lipidic sau electroliţilo r. Procentul de HDL
(lipoproteine cu densitate mare) şi LDL (lipoproteine cu densitate mică) rămâne normal.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Carvedilol este absorbit rapid după administrare pe cale orală. La persoanele sănătoase,
concentraţia plasmatică maximă este atinsă în aproximativ o oră de la administrare.
Biodisponibilitatea absolută a carvedilolului la oameni este de aproximativ 25%.
Există o relaţie liniară între doză şi concentraţia plasmatică a carvedilolului. Aportul de
alimente nu influenţează biodisponibilitatea şi concentraţia plasmatică maximă; cu toate
acestea, timpul necesar pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime este prelungit.
Distribuţie
Carvedilol este intens lipofilic. Se leagă de proteinele plasmatice în pro porţie de aproximativ
98- 99%. Volumul de distribuţie (Vd) este de aproximativ 2 l/kg şi este crescut la pacienţii cu
ciroză hepatică.
Metabolizare
La toate speciile studiate, cât şi la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv într -o
varietate de m etaboliţi care sunt în principal eliminaţi prin bilă. După administrarea orală
efectul primului pasaj este de până la 60- 75%. Circuitul enterohepatic al substanţei -mamă a
fost demonstrat la animale.
Carvedilolul este metabolizat extensiv la nivel hepatic, glucuronoconjugarea fiind una dintre
reacţiile principale. În urma demetilării şi hidroxilării nucleului fenolic, rezultă trei metaboliţi
activi, cu activitate blocantă beta -adrenergică.
Conform studiilor preclinice, metabolitul 4- hidroxifenolic are o activitate blocantă beta-
adrenergică de aproximativ 13 ori mai mare decât cea a carvedilolului. În comparaţie cu
carvedilolul, cei trei metaboliţi activi exercită o activitate vasodilatatoare slabă. La om,
concentraţia lor este de 10 ori mai scăzută decât ce a a substanţei iniţiale. Doi dintre metaboliţii
11
hidroxicarbazolici ai carvedilolului sunt consideraţi antioxidanţi extrem de eficace, cu o
potenţă antioxidantă de 30-80 ori mai mare decât a carvedilolului.
Eliminare
Timpul mediu de înjumătăţire plasmati că prin eliminare al carvedilolului este de aproximativ 6
ore. Clearance -ul plasmatic este de aproximativ 500 - 700 ml/min. Se elimină în principal prin
bilă. Calea primară de excreţie a carvedilolului este prin materiile fecale. O mică parte este
eliminată pe cale renală sub formă de diverşi metaboliţi.
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Pacienţi cu insuficienţă renală
La unii pacienţi hipertensivi cu insuficienţă renale moderată până la severă (clearance al
creatininei < 30 ml/min) a fos t raportată o creştere cu aproximativ 40- 50% a concentraţiilor
plasmatice de carvedilol, în comparaţie cu pacienţii hipertensivi la care funcţia renală este
normală. Concentraţia plasmatică maximă la pacienţii cu insuficienţă renală este crescută cu o
medi e de 10- 20%. Cu toate acestea, a existat o mare variabilitate în rezultatele obţinute.
Deoarece carvedilolul este eliminat în cea mai mare parte prin materiile fecale, este puţin
probabilă o acumulare semnificativă la pacienţii cu insuficienţă renală.
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă nu este necesară ajustarea dozei de
carvedilol (vezi pct. 4.2).
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, biodisponibilitatea carvedilolului este crescută până la
80% datorită scăderii efectului de prim pasaj hepatic. Prin urmare, carvedilol este contraindicat
la pacienţii cu insuficienţă hepatică clinic manifestă (vezi pct. 4.3 Contraindicaţii).
Utilizarea la vârstnici
Vârsta a avut un efect semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai
carvedilolului la pacienţii hipertensivi. Un studiu efectuat la pacienţii vârstnici hipertensivi nu
a arătat nici o diferenţă între profilul reacţiilor adverse la acest grup comparativ cu pacienţii
mai tineri. Un alt studiu care a implicat pacienţi vârstnici cu boală coronariană nu a arătat nici
o diferenţă între reacţiile adverse raportate faţă de cele care au fost raportate de pacienţii mai
tineri.
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Informaţiile disponibile cu pr ivire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub 18 ani este
limitată.
Pacienţi cu diabet zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 nu a fost observat niciun efect al administrării
de carvedilol asupra glicemiei (à jeun sau postprandi al) şi asupra hemoglobinei glicozilate A1;
nu a fost necesară modificarea dozelor de medicamente antidiabetice.
La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, carvedilol nu a avut nici o influenţă semnificativă statistic
asupra testului de toleranţă la glucoză. La pacienţii hipertensivi fără diabet zaharat, cu
sensibilitatea la insulină modificată (Sindrom X), carvedilol a crescut sensibilitatea la insulină.
Aceleaşi rezultate au fost observate la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.
Insuficienţă ca rdiacă
Într -un studiu la 24 de pacienţi cu insuficienţă cardiacă, clearance -ul R -şi S -carvedilol a fost
semnificativ mai mic decât cel estimat anterior la voluntarii sănătoşi. Aceste rezultate au
sugerat că farmacocinetica R -şi S -carvedilol este influenţa tă semnificativ de insuficienţa
cardiacă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
12
Studii realizate pe şobolani şi şoareci cu carvedilol în doză de 75 mg/kg şi 200 mg/kg (de 38 –
100 de ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om) nu au demonstrat potenţial
carcinogen al carvedilolului.
În studii clinice controlate realizate in vitro sau in vivo la mamifere sau alte animale
carvedilolul nu a demonstrat potenţial mutagen.
După administrarea unor doze mari de carvedilol la femelele gestante de şobola n (200 mg/kg,
ceea ce reprezintă de 100 de ori doza maximă recomandată la om), au fost observate reacţii
adverse privind sarcina şi fertilitatea. S -a observat creşterea întârziată a feţilor precum şi
întârzierea naşterii la doze de 60 mg/kg (de 30 de ori m ai mari decât doza maximă recomandată
la om). S -a observat şi embriotoxicitate (creşterea mortalităţii după implantarea embrionului), dar
fără a exista malformaţii la şobolani şi iepuri la doze de 200 mg/kg, respectiv 75 mg/kg (de 38 –
100 de ori mai mari decât doza zilnică maximă recomandată la om).
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Lactoză monohidrat
Amidon de porumb pregelatinizat
Copovidonă
Celuloză microcristalină
Dibehenat de glicerol
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din PVC /Al a câte 10 comprimate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Antibiotice S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410, Iaşi
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNE RE PE PIAŢĂ
6181/2014/01
13
6182/2014/01
6183/2014/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
August 2014
