FLUMAZENIL PHARMASELECT 0,1mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine flumazenil 0,1 mg.
1 fiolă a 5 ml conţine flumazenil 0,5 mg.
1 fiolă a 10 ml conţine flumazenil 1 mg.
Excipient cu efecte cunoscute:
Sodiu 3,6 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră.
pH: 4,0-4,6
Osmolaritate: 270-310 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Flumazenil este indicat pentru anularea completă sau parţială a efectelor sedative centrale ale
benzodiazepinelor la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 1 an. Prin urmare, poate fi
utilizat în anestezie şi terapie intensivă, în următoarele indicaţii terapeutice:
În anestezie
- Încetarea efectelor hipnosedative în anestezia generală indusă şi/sau menţinută cu benzodiazepine, la
pacienţii spitalizaţi.
- Anularea sedării determinate de benzodiazepine în proceduri rapide de diagnosticare şi terapeutice,
în ambulatoriu şi la pacienţi spitalizaţi.
- Anularea sedării conştienţei induse de benzodiazepine la copii > 1 an.
2
În cazuri de terapie intensivă
- Pentru anularea specifică a efectelor centrale ale benzodiazepinelor, pentru a restabili respiraţia
spontană.
- Pentru diagnosticul şi tratamentul intoxicaţiilor sau supradozajului numai cu sau în principal cu
benzodiazepine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Flumazenil trebuie administrat intravenos, de către un anestezist sau medic specializat în anestezie.
Flumazenil poate fi administrat nediluat sau diluat (pentru instrucţiuni privind diluarea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6).
Flumazenil poate fi utilizat concomitent cu alte măsuri de resuscitare.
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. El trebuie inspectat vizual înainte de utilizare
şi trebuie utilizat doar dacă soluţia este limpede şi practic lipsită de particule libere.
Doze
Adulţi:
Anestezie
Doza iniţială recomandată este 0,2 mg, administrată intravenos, timp de 15 secunde. Dacă nivelul
necesar de conştienţă nu este obţinut în decurs de 60 secunde, o doză suplimentară de 0,1 mg poate fi
injectată şi repetată la intervale de 60 de secunde, până la o doză maximă de 1,0 mg. Doza uzuală
necesară este între 0,3 şi 0,6 mg, doar poate să difere în funcţie de caracteristicile pacientului şi de
benzodiazepina utilizată.
Terapie intensivă
Doza iniţială recomandată este 0,2 mg, administrată intravenos, timp de 15 secunde. Dacă nivelul
necesar de conştienţă nu este obţinut în decurs de 60 secunde, o doză suplimentară de 0,1 mg poate fi
injectată şi repetată la intervale de 60 de secunde, până la o doză totală de 2,0 mg sau până ce
pacientul se trezeşte.
Dacă somnolenţa reapare, o a doua injecţie cu flumazenil poate fi administrată. În plus, poate fi utilă o
perfuzie intravenoasă cu 0,1 – 0,4 mg/oră.
Doza şi viteza de administrare a perfuziei trebuie ajustate individual pentru a atinge nivelul dorit de
conştienţă. Perfuzia poate fi administrată adiţional la o doză maximă de 2 mg.
Dacă un efect clar de conştienţă şi respiraţie nu este obţinut după doze repetate, trebuie considerat că
intoxicaţia nu este determinată de benzodiazepine.
Perfuzia trebuie întreruptă la fiecare 6 ore, pentru a verifica dacă apare resedarea.
Pentru a evita simptomele de întrerupere la pacienţii trataţi o perioadă lungă de timp cu doze mari de
benzodiazepine în unităţile de terapie intensivă, doza de flumazenil trebuie ajustată individual şi
injecţia trebuie administrată lent (vezi pct. 4.4).
Vârstnici:
În absenţa datelor privind utilizarea de flumazenil la pacienţii vârstnici, trebuie observat că această
populaţie este, în general, mai sensibilă la efectele medicamentelor şi trebuie tratată cu precauţie.
Copii şi adolescenţi:
3
Copii (de la vârsta de 1 an):
Pentru anularea reducerii conştienţei (sedării) induse de benzodiazepine la copii cu vârsta peste 1 an,
doza iniţială recomandată este 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg), administrată intravenos, timp de 15
secunde. Dacă, după o perioadă de aşteptare de 45 secunde, nivelul dorit de conştienţă nu este obţinut,
poate fi administrată o injecţie suplimentară cu 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg) şi, dacă este necesar,
repetată la intervale de 60 secunde (până la maximum de 4 ori), până la o doză maximă totală de 0,05
mg/kg sau 1 mg, în funcţie de doza cea mai mică care poate fi administrată. Doza trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul pacientului. Nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării repetate
de flumazenil la copii în cazul resedării.
Copii cu vârsta sub 1 an:
Nu există suficiente date privind utilizarea flumazenil la copii cu vârsta sub 1 an. Prin urmare,
flumazenilul trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 1 an numai dacă beneficiile potenţiale pentru
pacient depăşesc riscul posibil.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Flumazenil este metabolizat în principal în ficat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea flumazenilului poate fi întârziată (vezi pct. 5.2) şi,
prin urmare, este recomandă stabilirea treptată atentă a dozelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii indicaţi la pct. 6.1.
Flumazenil este contraindicat la pacienţii cărora li s-au administrat benzodiazepine pentru
controlul terapeutic al unor afecţiuni care pot pune viaţa în pericol (de exemplu controlul
terapeutic al hipertensiunii intracraniene sau al status epilepticus).
Flumazenil este contraindicat la pacienţii cu simptome severe de intoxicaţie cu antidepresive
ciclice (ameţeli, convulsii focale, prelungirea QRS, aritmii, midriază, simptome
anticolinergice). În intoxicaţii mixte cu benzodiazepine şi antidepresive ciclice, toxicitatea
antidepresivelor poate fi mascată de efectele de protecţie ale benzodiazepinelor.
Ca urmare, în prezenţa unor simptome autonome (anticolinergice), (simptome motorii) sau cardiace de
intoxicaţie severă cu antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, flumazenil nu trebuie utilizat pentru
anularea efectelor benzodiazepinei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Monitorizare
- Pacienţii care sunt trataţi cu flumazenil pentru anularea inducerii sedării a benzodiazepinelor
trebuie monitorizaţi pe o perioadă de timp adecvată, în funcţie de doză şi durata efectului
benzodiazepinelor utilizate, pentru simptome de resedare, depresie respiratorie sau alte semne de
efecte reziduale benzodiazepinice (ECG, puls, oximetrie, starea de vigilenţă a pacientului şi alte
semne vitale, cum sunt frecvenţa cardiacă, frecvenţa respiratorie şi presiunea sanguină).
- În general, flumazenil are o durată mai scurtă de acţiune decât benzodiazepinele şi de aceea
sedarea poate reapare, iar starea clinică a pacientului trebuie monitorizată atent, de preferat în
unităţile de terapie intensivă, până când efectul flumazenilului a fost eliminat).
Este necesară o observație pe o perioadă mai lungă, la pacienții cu diagnostic de insuficiență
hepatică, deoarece aceștia pot experimenta efecte intârziate, așa cum este descris mai sus.
Dacă pacientul nu se trezeşte
- Efectul antagonic al flumazenilului este specific benzodiazepinelor. Prin urmare, dacă pacientul nu
se trezeşte, trebuie luat în considerare alt motiv.
Anesteziologie
4
- Când se utilizează în anestezie, la sfârşitul intervenţiei chirurgicale, flumazenil trebuie administrat
doar după ce se asigură că sunt complet eliminate efectele relaxantelor musculare periferice şi că
nu mai există efecte de depresie respiratorie ale opiaceelor (anulare cu Naloxon).
Grupuri speciale de pacienţi
La pacienţii cu risc crescut, avantajele sedării prin intermediul benzodiazepinelor trebuie evaluate
în raport cu dezavantajele trezirii rapide. La unii pacienţi (de exemplu cu probleme cardiace)
menţinerea unui anumit nivel de sedare în timpul perioadei imediat post-operatorii poate fi
preferabil în locul revenirii complete a conştienţei.
Pacienţi epileptici
Flumazenil nu este recomandat la pacienţii cu epilepsie care au fost trataţi cu benzodiazepine
pentru o lungă perioadă de timp. Cu toate că flumazenil exercită un uşor efect intrinsec
anticonvulsiv, supresia bruscă a efectului protectiv poate induce convulsii la pacienţii epileptici.
Pacienţi cu traumatisme cerebrale grave
- La pacienţii cu traumatisme grave cerebrale (şi/sau presiune intracraniană instabilă) tratamentul cu
flumazenil trebuie administrat cu atenţie, deoarece flumazenil antagonizează efectele
benzodiazepinelor şi pot produce o creştere a presiunii intracraniene, modificări circulatorii
cerebrale sau convulsii.
Simptome ale sindromului de întrerupere
- Injectarea rapidă a unor doze mari (mai mari de 1 mg) de flumazenil trebuie evitată la pacienţii cu
expunere la doze mari şi/sau de lungă durată (până la câteva săptămâni înainte de administrarea
flumazenilului) cu benzodiazepine. În aceste cazuri, injectarea rapidă poate determina simptome
ale sindromului de întrerupere, inclusiv palpitaţii, agitaţie, anxietate, labilitate emoţională precum
şi confuzie uşoară şi tulburări senzoriale.
- La pacienţii trataţi pentru o lungă perioadă cu doze mari de benzodiazepine, avantajul utilizării
flumazenilului trebuie cântărit împotriva riscurilor de simptome de întrerupere. Dacă în urma
administrării cu atenţie a dozelor, apar simptome de întrerupere, poate fi administrată o doză
intravenoasă de 5 mg diazepam sau 5 mg midazolam.
- La pacienţii cu dependenţă fizică, supradozare cronică cu benzodiazepine sau intoxicaţii mixte
neclare, este necesară o atenţie sporită şi se recomandă extinderea intervalului de administrare al
dozelor cu 1 minut, deoarece efectul acţiunii durează 10 minute. Se recomandă utilizarea celor mai
mici doze, pentru evitarea apariţiei de simptome de dependenţă fizică sau convulsii în majoritatea
cazurilor.
În particular, în cazuri de intoxicaţii mixte cu benzodiazepine şi antidepresive ciclice anumite efecte
toxice cum sunt convulsiile, aritmiile cardiace, care sunt cauzate de aceste antidepresive dar care
interacţionează mai uşor la administrarea concomitentă cu benzodiazepine, sunt exacerbate la
administrarea de flumazenil.
Anxietate
La pacienţii cu anxietate pre-operatorie sau cu antecedente de anxietate cronică sau episodică,
doza de flumazenil trebuie ajustată cu atenţie.
Dureri postoperatorii
Trebuie luată în considerare durerea post-operatorie. Este de preferat să se menţină pacientul uşor
sedat.
Copii şi adolescenţi:
Datorită potenţialului de resedare şi depresie respiratorie, copiii sedaţi anterior cu midazolam
trebuie monitorizaţi cel puţin 2 ore după administrarea de flumazenil. În cazul altor
benzodiazepine sedative, timpul de monitorizare trebuie ajustat conform duratei lor de acţiune
aşteptate.
5
Datorită experienţei limitate, flumazenil trebuie doar utilizat cu precauţie în cazul următoarelor
administrări:
- Anularea sedării la copii cu vârsta sub 1 an
- Tratamentul supradozării la copii
- Reanimarea nou-născuţilor
- Anularea efectelor sedative ale benzodiazepinelor utilizate pentru inducerea anesteziei la copii.
Până ce vor fi suficiente date disponibile, flumazenil nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta de 1 an
sau mai mici, decât dacă riscurile pentru pacient (în special în cazul supradozajului accidental) au
fost comparate cu avantajele terapiei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi pentru alte indicaţii terapeutice decât anularea sedării conştienţei
induse de benzodiazepine nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile studii controlate.
Acelaşi lucru se aplică pentru copiii cu vârsta sub 1 an.
Dependenţa de benzodiazepine
Flumazenil nu este recomandat pentru tratamentul dependenţei de benzodiazepine sau pentru
tratamentul pe termen lung al sindromului de abstinenţă la benzodiazepine.
Tulburări de panică
Au fost raportate atacuri de panică după utilizarea flumazenil la pacienţii cu tulburări de panică în
antecedente.
Dependenţa anamnezică
Datorită frecvenţei crescute a toleranţei şi dependenţei la benzodiazepine la pacienţii cu alcoolism,
medicaţie şi/sau alte dependenţe medicamentoase, flumazenil trebuie utilizat cu precauţie la acest
grup de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Eliminarea flumazenilului poate fi întârziată
Flumazenil Pharmaselect conţine sodiu aproximativ 3,6 mg per ml soluţie injectabilă de
flumazenil. (18 mg per 5 ml, 36 mg per 10 ml per fiolă). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunea cu alte medicamente au fost efectuate numai la adulţi.
Flumazenil antagonizează efectele benzodiazepinelor prin intermediul unei interacţiuni competitive la
nivelul receptorilor. Efectele agoniştilor non-benzodiazepinici acţionând la nivelul receptorilor
benzodiazepinici, cum sunt zopiclona, triazolopiridazina şi alţii, sunt, de asemenea, blocate de
flumazenil. Cu toate acestea, flumazenilul nu blochează efectul medicamentelor care nu acţionează pe
această cale. Nu a fost observată interacţiunea cu alte substanţe cu efect deprimant asupra sistemului
nervos central. Este necesară precauţie specială la utilizarea flumazenil în cazurile de supradozaj
accidental, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (în special antidepresivele
triciclice) administrate concomitent pot creşte odată cu reducerea efectului benzodiazepinei.
Nu s-au observat modificări în farmacocinetica flumazenilului în cazul asocierii cu benzodiazepinele,
midazolam, flunitrazepam şi lormetazepam. Flumazenil nu afectează farmacocinetica acestor
benzodiazepine.
Nu există nicio interacţiune de ordin farmacocinetic între etanol şi flumazenil
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
6
Deşi studiile la animale nu au evidenţiat dovezi directe sau indirecte de efecte grave asupra sarcinii,
dezvoltării embrionului/fătului, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3) se impune precauţie
în timpul sarcinii după o evaluare a raportului risc/beneficiu, deoarece nu sunt disponibile date despre
posibilele riscuri cauzate de administrarea flumazenil în timpul sarcinii. În studiile la animale nu a fost
investigată eficacitatea la făt. Posibila administrare în timpul sarcinii trebuie cântărită împotriva
riscurilor potenţiale asupra fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă flumazenilul este excretat în laptele uman. Din acest motiv, alăptarea trebuie
întreruptă timp de 24 de ore, în cazul în care flumazenilul este utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Vezi pct. 5.3
Utilizarea în caz de urgenţă
În cazuri de urgenţă administrarea parenterală a flumazenilului în timpul sarcinii şi alăptării nu este
contraindicată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu toate că pacienţii sunt treziţi şi conştienţi după administrare de flumazenil, aceştia trebuie avertizaţi
să nu se angajeze în activităţi periculoase, exerciţii mentale maxime (cum este operarea pe maşini sau
conducerea de autovehicule) în timpul primelor 24 de ore de la administrare, deoarece efectul
benzodiazepinei administrată mai devreme poate reveni.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de sistemul-organul afectat şi de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente:
Reacții de hipersensibilitate, anafilaxie
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate*, insomnie, somnolenţă, instabilitate emoţională
Mai puţin frecvente: Frică*
Modificări mentale, euforie, stare de nelinişte, stare de plâns anormală,
reacţii agresive, atacuri de panică**
Simptome ale sindromului de întrerupere: stare de agitaţie*, anxietate*,
labilitate emoţională, confuzie, tulburări senzoriale (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Vertij, cefalee, agitaţie*, tremor, xerostomie, hiperventilaţie, tulburări
de vorbire, parestezie.
Mai puţin frecvente: Convulsii, crize convulsive (la pacienţi cu epilepsie sau insuficienţă
hepatică severă, în principal după tratamentul pe termen lung cu
benzodiazepine sau abuzul de mai multe medicamente),
Cu frecvenţă necunoscută: Mişcări spontane
Tulburări oculare
Frecvente: Diplopie, strabism, secreţie lacrimală crescută
7
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Perturbări ale auzului
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii*
Mai puţin frecvente: Tahicardie sau bradicardie, extrasistole
Tulburări vasculare
Frecvente: Hiperemie facială, hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică, hipertensiune arterială tranzitorie (la trezire)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, congestie nazală, durere toracică
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă (în timpul anesteziei, mai ales la utilizarea concomitentă cu
opioide)
Frecvente: Stări de vomă (în timpul anesteziei, mai ales la utilizarea concomitentă
cu opioide), sughiţ
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Transpiraţie
Mai puţin frecvente: Paloarea tegumentelor
Cu frecvenţă necunoscută: Hiperemia feţei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate, durere la locul injectării
Mai puţin frecvente: Frisoane
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea senzaţiei de durere, creşterea în greutate, frisoane
*: după injectare rapidă, în general nu este necesar tratament
La pacienţii trataţi perioade lungi de timp cu benzodiazepine, flumazenilul poate duce la simptome de
întrerupere. Simptomele pot fi următoarele: tensiune, agitaţie, anxietate, instabilitate emoţională
confuzie, tulburări senzoriale, halucinaţii, tremor şi convulsii.
Injectarea rapidă de doze mari (mai mult de 1 mg) de flumazenil trebuie evitată la pacienţii cu
expunere de doze mari sau de lungă durată la benzodiazepine (până la câteva săptămâni care
preced administrarea de flumazenil). În aceste cazuri, injectarea rapidă poate produce simptome de
întrerupere inclusiv anxietate, labilitate emoţională precum şi confuzii uşoare şi tulburări senzoriale
(vezi pct. 4.4).
**La pacienţii cu istoric de tulburări de panică, flumazenil poate produce atacuri de panică.
Copii şi adolescenţi:
În general, profilul reacţiilor adverse la copil nu diferă mult de cel al adulţilor. Când se utilizează
flumazenil pentru anihilarea efectelor sedării la copii, reacţii de plâns anormal, agitaţie şi agresivitate
pot apare adiţional.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
8
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cazuri de intoxicaţii mixte, în particular cu antidepresive ciclice, efectele toxice (cum sunt
convulsiile şi disritmiile cardiace) pot apărea împreună cu anularea efectelor benzodiazepinelor.
Există o experienţă limitată cu privire la supradozarea acută cu flumazenil. Nu există un antidot
specific pentru flumazenil.
Tratamentul supradozării cu flumazenil trebuie să fie de suport general inclusiv monitorizarea
funcţiilor vitale şi observarea statusului clinic al pacientului.
Chiar atunci când este administrat la doze mai mari decât cele recomandate (mai mari de 100 mg i.v)
au fost observate simptome de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidoturi. Codul ATC: V03AB25
Mecanismul de acţiune
Flumazenil, o imidazobenzodiazepină, este un antagonist de benzodiazepină care, prin interacţiune
competitivă, blochează efectele substanţelor care acţionează prin intermediul receptorului
benzodiazepinic. A fost raportată neutralizarea reacţiilor paradoxale ale benzodiazepinelor.
Efecte farmacodinamice
Conform experimentelor la animale, efectele substanţelor care nu acţionează prin intermediul
receptorului benzodiazepinic (cum sunt barbituricele, GABA-mimeticele şi agoniştii receptorului de
adenozinic) nu sunt blocate de flumazenil. Agoniştii non-benzodiazepinici, cum sunt ciclopirolonele
(zopiclon) şi triazolopiridazinele, sunt blocate de flumazenil. Efectele hipnosedative ale
benzodiazepinelor sunt blocate rapid (în decurs de 1-2 minute) după administrarea intravenoasă. În
funcţie de diferenţa în timpul de eliminare între agonist şi antagonist, efectul poate reveni după câteva
ore. Flumazenil poate prezenta un efect uşor agonist, anticonvulsivant.
Siguranţă şi eficacitate şi clinică
Flumazenilul a determinat simptome ale sindromului de întrerupere, inclusiv convulsii la animalele
tratate pe termen lung.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Flumazenil este o bază slabă lipofilă. Flumazenilul este legat în proporţie de aproximativ 50% de
proteinele plasmatice, dintre care două treimi sunt legate de albumină. Flumazenilul este distribuit în
proporţie mare în spaţiul extravascular. În timpul fazei de distribuţie, concentraţia plasmatică de
flumazenil scade cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 4-15 minute. Volumul de distribuţie la
starea de echilibru (Vss) este 0,9 – 1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este eliminat în principal prin metabolizare hepatică. S-a demonstrat că metabolitul, acid
carboxilic, este cel mai important metabolit din plasmă (sub formă liberă) şi din urină (sub formă
liberă şi conjugată).
În testele farmacologice, acest metabolit s-a dovedit a fi inactiv ca agonist sau antagonist
benzodiazepinic.
Eliminare
9
Prin urină nu se elimină aproape deloc flumazenil nemetabolizat. Aceasta indică o degradare
metabolică completă a substanţei active în organism. Medicamentul radiomarcat este eliminat complet
în decurs de 72 ore, cu 90 până la 95% din radioactivitate apărând în urină şi 5 până la 10 % în fecale.
Eliminarea este rapidă, după cum este demonstrat de timpul de înjumătăţire plasmatică scurt, de 40
până la 80 minute. Clearance-ul plasmatic total al flumazenilului este de 0,8 până la 1,0 l/oră şi kg şi
poate fi atribuit aproape în totalitate metabolizării hepatice.
Farmacocinetica flumazenilului este proporţională cu doza în intervalul dozei terapeutice şi până la
100 mg.
Ingestia de alimente în timpul perfuziei intravenoase cu flumazenil determină o creştere cu 50% a
clearance-ului, probabil datorită creşterii postprandiale a perfuziei hepatice.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica flumazenilului la vârstnici nu este diferită de cea a adulţilor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, timpul de înjumătăţire plasmatică al
flumazenilului este crescut (creştere de 70 – 210%) şi clearance-ul total este mai mic (între 57 şi
74%) comparativ cu voluntarii sănătoşi cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica flumazenilului nu este diferită la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii
ce efectuează hemodializă comparativ cu valorile normale ale voluntarilor sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Timpul de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârsta peste un an este mai scurt şi diferă mai mult
decât la adulţi, fiind în medie de 40 de minute (în general variază de la 20 până la 75 minute).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie, corectate pentru greutatea corporală, sunt la fel ca la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Expunerea în ultima perioadă prenatală, precum şi expunerea peri- şi postnatală la flumazenil a indus
atât modificări comportamentale, cât şi o creştere a densităţii receptorilor benzodiazepinici din
hipocamp la puii de şobolan. Efectul acestor rezultate nu este considerat relevant dacă medicamentul
este utilizat pentru un timp foarte scurt, conform instrucţiunilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
Acid acetic 1%
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu soluţie 1%
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
10
Perioada de valabilitate după prima deschidere:
După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate după diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată timp de 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu va fi în mod normal mai mare de 24 ore la 2 până la 8°C, decât dacă diluţia s-a efectuat în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 5 sau 10 fiole (sticlă incoloră tip I, fiole cu un punct de rupere de culoare albastră) conţinând
5 ml/10 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.
În cazul în care flumazenilul va fi utilizat în perfuzie, el trebuie diluat înainte de perfuzie. Flumazenil
trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%)
sau soluţie Ringer (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl şi 0,33 g CaCl
2/l).
Nu a fost stabilită compatibilitatea între flumazenil şi alte soluţii injectabile.
Soluţiile perfuzabile intravenoase trebuie eliminate după 24 ore.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viena, Austria
Tel.: + 431- 7860386-0
Fax: + 431- 7860386-20
E-mail: medical@pharmaselect.com
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6660/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei Iulie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml conţine flumazenil 0,1 mg.
1 fiolă a 5 ml conţine flumazenil 0,5 mg.
1 fiolă a 10 ml conţine flumazenil 1 mg.
Excipient cu efecte cunoscute:
Sodiu 3,6 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, incoloră.
pH: 4,0-4,6
Osmolaritate: 270-310 mOsmol/kg
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Flumazenil este indicat pentru anularea completă sau parţială a efectelor sedative centrale ale
benzodiazepinelor la adulţi, adolescenţi şi copii începând cu vârsta de 1 an. Prin urmare, poate fi
utilizat în anestezie şi terapie intensivă, în următoarele indicaţii terapeutice:
În anestezie
- Încetarea efectelor hipnosedative în anestezia generală indusă şi/sau menţinută cu benzodiazepine, la
pacienţii spitalizaţi.
- Anularea sedării determinate de benzodiazepine în proceduri rapide de diagnosticare şi terapeutice,
în ambulatoriu şi la pacienţi spitalizaţi.
- Anularea sedării conştienţei induse de benzodiazepine la copii > 1 an.
2
În cazuri de terapie intensivă
- Pentru anularea specifică a efectelor centrale ale benzodiazepinelor, pentru a restabili respiraţia
spontană.
- Pentru diagnosticul şi tratamentul intoxicaţiilor sau supradozajului numai cu sau în principal cu
benzodiazepine.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Flumazenil trebuie administrat intravenos, de către un anestezist sau medic specializat în anestezie.
Flumazenil poate fi administrat nediluat sau diluat (pentru instrucţiuni privind diluarea
medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6).
Flumazenil poate fi utilizat concomitent cu alte măsuri de resuscitare.
Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. El trebuie inspectat vizual înainte de utilizare
şi trebuie utilizat doar dacă soluţia este limpede şi practic lipsită de particule libere.
Doze
Adulţi:
Anestezie
Doza iniţială recomandată este 0,2 mg, administrată intravenos, timp de 15 secunde. Dacă nivelul
necesar de conştienţă nu este obţinut în decurs de 60 secunde, o doză suplimentară de 0,1 mg poate fi
injectată şi repetată la intervale de 60 de secunde, până la o doză maximă de 1,0 mg. Doza uzuală
necesară este între 0,3 şi 0,6 mg, doar poate să difere în funcţie de caracteristicile pacientului şi de
benzodiazepina utilizată.
Terapie intensivă
Doza iniţială recomandată este 0,2 mg, administrată intravenos, timp de 15 secunde. Dacă nivelul
necesar de conştienţă nu este obţinut în decurs de 60 secunde, o doză suplimentară de 0,1 mg poate fi
injectată şi repetată la intervale de 60 de secunde, până la o doză totală de 2,0 mg sau până ce
pacientul se trezeşte.
Dacă somnolenţa reapare, o a doua injecţie cu flumazenil poate fi administrată. În plus, poate fi utilă o
perfuzie intravenoasă cu 0,1 – 0,4 mg/oră.
Doza şi viteza de administrare a perfuziei trebuie ajustate individual pentru a atinge nivelul dorit de
conştienţă. Perfuzia poate fi administrată adiţional la o doză maximă de 2 mg.
Dacă un efect clar de conştienţă şi respiraţie nu este obţinut după doze repetate, trebuie considerat că
intoxicaţia nu este determinată de benzodiazepine.
Perfuzia trebuie întreruptă la fiecare 6 ore, pentru a verifica dacă apare resedarea.
Pentru a evita simptomele de întrerupere la pacienţii trataţi o perioadă lungă de timp cu doze mari de
benzodiazepine în unităţile de terapie intensivă, doza de flumazenil trebuie ajustată individual şi
injecţia trebuie administrată lent (vezi pct. 4.4).
Vârstnici:
În absenţa datelor privind utilizarea de flumazenil la pacienţii vârstnici, trebuie observat că această
populaţie este, în general, mai sensibilă la efectele medicamentelor şi trebuie tratată cu precauţie.
Copii şi adolescenţi:
3
Copii (de la vârsta de 1 an):
Pentru anularea reducerii conştienţei (sedării) induse de benzodiazepine la copii cu vârsta peste 1 an,
doza iniţială recomandată este 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg), administrată intravenos, timp de 15
secunde. Dacă, după o perioadă de aşteptare de 45 secunde, nivelul dorit de conştienţă nu este obţinut,
poate fi administrată o injecţie suplimentară cu 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg) şi, dacă este necesar,
repetată la intervale de 60 secunde (până la maximum de 4 ori), până la o doză maximă totală de 0,05
mg/kg sau 1 mg, în funcţie de doza cea mai mică care poate fi administrată. Doza trebuie ajustată în
funcţie de răspunsul pacientului. Nu există date privind siguranţa şi eficacitatea administrării repetate
de flumazenil la copii în cazul resedării.
Copii cu vârsta sub 1 an:
Nu există suficiente date privind utilizarea flumazenil la copii cu vârsta sub 1 an. Prin urmare,
flumazenilul trebuie administrat copiilor cu vârsta sub 1 an numai dacă beneficiile potenţiale pentru
pacient depăşesc riscul posibil.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică:
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Flumazenil este metabolizat în principal în ficat.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică, eliminarea flumazenilului poate fi întârziată (vezi pct. 5.2) şi,
prin urmare, este recomandă stabilirea treptată atentă a dozelor.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii indicaţi la pct. 6.1.
Flumazenil este contraindicat la pacienţii cărora li s-au administrat benzodiazepine pentru
controlul terapeutic al unor afecţiuni care pot pune viaţa în pericol (de exemplu controlul
terapeutic al hipertensiunii intracraniene sau al status epilepticus).
Flumazenil este contraindicat la pacienţii cu simptome severe de intoxicaţie cu antidepresive
ciclice (ameţeli, convulsii focale, prelungirea QRS, aritmii, midriază, simptome
anticolinergice). În intoxicaţii mixte cu benzodiazepine şi antidepresive ciclice, toxicitatea
antidepresivelor poate fi mascată de efectele de protecţie ale benzodiazepinelor.
Ca urmare, în prezenţa unor simptome autonome (anticolinergice), (simptome motorii) sau cardiace de
intoxicaţie severă cu antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, flumazenil nu trebuie utilizat pentru
anularea efectelor benzodiazepinei.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Monitorizare
- Pacienţii care sunt trataţi cu flumazenil pentru anularea inducerii sedării a benzodiazepinelor
trebuie monitorizaţi pe o perioadă de timp adecvată, în funcţie de doză şi durata efectului
benzodiazepinelor utilizate, pentru simptome de resedare, depresie respiratorie sau alte semne de
efecte reziduale benzodiazepinice (ECG, puls, oximetrie, starea de vigilenţă a pacientului şi alte
semne vitale, cum sunt frecvenţa cardiacă, frecvenţa respiratorie şi presiunea sanguină).
- În general, flumazenil are o durată mai scurtă de acţiune decât benzodiazepinele şi de aceea
sedarea poate reapare, iar starea clinică a pacientului trebuie monitorizată atent, de preferat în
unităţile de terapie intensivă, până când efectul flumazenilului a fost eliminat).
Este necesară o observație pe o perioadă mai lungă, la pacienții cu diagnostic de insuficiență
hepatică, deoarece aceștia pot experimenta efecte intârziate, așa cum este descris mai sus.
Dacă pacientul nu se trezeşte
- Efectul antagonic al flumazenilului este specific benzodiazepinelor. Prin urmare, dacă pacientul nu
se trezeşte, trebuie luat în considerare alt motiv.
Anesteziologie
4
- Când se utilizează în anestezie, la sfârşitul intervenţiei chirurgicale, flumazenil trebuie administrat
doar după ce se asigură că sunt complet eliminate efectele relaxantelor musculare periferice şi că
nu mai există efecte de depresie respiratorie ale opiaceelor (anulare cu Naloxon).
Grupuri speciale de pacienţi
La pacienţii cu risc crescut, avantajele sedării prin intermediul benzodiazepinelor trebuie evaluate
în raport cu dezavantajele trezirii rapide. La unii pacienţi (de exemplu cu probleme cardiace)
menţinerea unui anumit nivel de sedare în timpul perioadei imediat post-operatorii poate fi
preferabil în locul revenirii complete a conştienţei.
Pacienţi epileptici
Flumazenil nu este recomandat la pacienţii cu epilepsie care au fost trataţi cu benzodiazepine
pentru o lungă perioadă de timp. Cu toate că flumazenil exercită un uşor efect intrinsec
anticonvulsiv, supresia bruscă a efectului protectiv poate induce convulsii la pacienţii epileptici.
Pacienţi cu traumatisme cerebrale grave
- La pacienţii cu traumatisme grave cerebrale (şi/sau presiune intracraniană instabilă) tratamentul cu
flumazenil trebuie administrat cu atenţie, deoarece flumazenil antagonizează efectele
benzodiazepinelor şi pot produce o creştere a presiunii intracraniene, modificări circulatorii
cerebrale sau convulsii.
Simptome ale sindromului de întrerupere
- Injectarea rapidă a unor doze mari (mai mari de 1 mg) de flumazenil trebuie evitată la pacienţii cu
expunere la doze mari şi/sau de lungă durată (până la câteva săptămâni înainte de administrarea
flumazenilului) cu benzodiazepine. În aceste cazuri, injectarea rapidă poate determina simptome
ale sindromului de întrerupere, inclusiv palpitaţii, agitaţie, anxietate, labilitate emoţională precum
şi confuzie uşoară şi tulburări senzoriale.
- La pacienţii trataţi pentru o lungă perioadă cu doze mari de benzodiazepine, avantajul utilizării
flumazenilului trebuie cântărit împotriva riscurilor de simptome de întrerupere. Dacă în urma
administrării cu atenţie a dozelor, apar simptome de întrerupere, poate fi administrată o doză
intravenoasă de 5 mg diazepam sau 5 mg midazolam.
- La pacienţii cu dependenţă fizică, supradozare cronică cu benzodiazepine sau intoxicaţii mixte
neclare, este necesară o atenţie sporită şi se recomandă extinderea intervalului de administrare al
dozelor cu 1 minut, deoarece efectul acţiunii durează 10 minute. Se recomandă utilizarea celor mai
mici doze, pentru evitarea apariţiei de simptome de dependenţă fizică sau convulsii în majoritatea
cazurilor.
În particular, în cazuri de intoxicaţii mixte cu benzodiazepine şi antidepresive ciclice anumite efecte
toxice cum sunt convulsiile, aritmiile cardiace, care sunt cauzate de aceste antidepresive dar care
interacţionează mai uşor la administrarea concomitentă cu benzodiazepine, sunt exacerbate la
administrarea de flumazenil.
Anxietate
La pacienţii cu anxietate pre-operatorie sau cu antecedente de anxietate cronică sau episodică,
doza de flumazenil trebuie ajustată cu atenţie.
Dureri postoperatorii
Trebuie luată în considerare durerea post-operatorie. Este de preferat să se menţină pacientul uşor
sedat.
Copii şi adolescenţi:
Datorită potenţialului de resedare şi depresie respiratorie, copiii sedaţi anterior cu midazolam
trebuie monitorizaţi cel puţin 2 ore după administrarea de flumazenil. În cazul altor
benzodiazepine sedative, timpul de monitorizare trebuie ajustat conform duratei lor de acţiune
aşteptate.
5
Datorită experienţei limitate, flumazenil trebuie doar utilizat cu precauţie în cazul următoarelor
administrări:
- Anularea sedării la copii cu vârsta sub 1 an
- Tratamentul supradozării la copii
- Reanimarea nou-născuţilor
- Anularea efectelor sedative ale benzodiazepinelor utilizate pentru inducerea anesteziei la copii.
Până ce vor fi suficiente date disponibile, flumazenil nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta de 1 an
sau mai mici, decât dacă riscurile pentru pacient (în special în cazul supradozajului accidental) au
fost comparate cu avantajele terapiei.
Utilizarea la copii şi adolescenţi pentru alte indicaţii terapeutice decât anularea sedării conştienţei
induse de benzodiazepine nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile studii controlate.
Acelaşi lucru se aplică pentru copiii cu vârsta sub 1 an.
Dependenţa de benzodiazepine
Flumazenil nu este recomandat pentru tratamentul dependenţei de benzodiazepine sau pentru
tratamentul pe termen lung al sindromului de abstinenţă la benzodiazepine.
Tulburări de panică
Au fost raportate atacuri de panică după utilizarea flumazenil la pacienţii cu tulburări de panică în
antecedente.
Dependenţa anamnezică
Datorită frecvenţei crescute a toleranţei şi dependenţei la benzodiazepine la pacienţii cu alcoolism,
medicaţie şi/sau alte dependenţe medicamentoase, flumazenil trebuie utilizat cu precauţie la acest
grup de pacienţi.
Insuficienţă hepatică
Eliminarea flumazenilului poate fi întârziată
Flumazenil Pharmaselect conţine sodiu aproximativ 3,6 mg per ml soluţie injectabilă de
flumazenil. (18 mg per 5 ml, 36 mg per 10 ml per fiolă). Acest lucru trebuie avut în vedere la
pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunea cu alte medicamente au fost efectuate numai la adulţi.
Flumazenil antagonizează efectele benzodiazepinelor prin intermediul unei interacţiuni competitive la
nivelul receptorilor. Efectele agoniştilor non-benzodiazepinici acţionând la nivelul receptorilor
benzodiazepinici, cum sunt zopiclona, triazolopiridazina şi alţii, sunt, de asemenea, blocate de
flumazenil. Cu toate acestea, flumazenilul nu blochează efectul medicamentelor care nu acţionează pe
această cale. Nu a fost observată interacţiunea cu alte substanţe cu efect deprimant asupra sistemului
nervos central. Este necesară precauţie specială la utilizarea flumazenil în cazurile de supradozaj
accidental, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (în special antidepresivele
triciclice) administrate concomitent pot creşte odată cu reducerea efectului benzodiazepinei.
Nu s-au observat modificări în farmacocinetica flumazenilului în cazul asocierii cu benzodiazepinele,
midazolam, flunitrazepam şi lormetazepam. Flumazenil nu afectează farmacocinetica acestor
benzodiazepine.
Nu există nicio interacţiune de ordin farmacocinetic între etanol şi flumazenil
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
6
Deşi studiile la animale nu au evidenţiat dovezi directe sau indirecte de efecte grave asupra sarcinii,
dezvoltării embrionului/fătului, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3) se impune precauţie
în timpul sarcinii după o evaluare a raportului risc/beneficiu, deoarece nu sunt disponibile date despre
posibilele riscuri cauzate de administrarea flumazenil în timpul sarcinii. În studiile la animale nu a fost
investigată eficacitatea la făt. Posibila administrare în timpul sarcinii trebuie cântărită împotriva
riscurilor potenţiale asupra fătului.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă flumazenilul este excretat în laptele uman. Din acest motiv, alăptarea trebuie
întreruptă timp de 24 de ore, în cazul în care flumazenilul este utilizat în timpul alăptării.
Fertilitatea
Vezi pct. 5.3
Utilizarea în caz de urgenţă
În cazuri de urgenţă administrarea parenterală a flumazenilului în timpul sarcinii şi alăptării nu este
contraindicată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Cu toate că pacienţii sunt treziţi şi conştienţi după administrare de flumazenil, aceştia trebuie avertizaţi
să nu se angajeze în activităţi periculoase, exerciţii mentale maxime (cum este operarea pe maşini sau
conducerea de autovehicule) în timpul primelor 24 de ore de la administrare, deoarece efectul
benzodiazepinei administrată mai devreme poate reveni.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de sistemul-organul afectat şi de frecvenţă, utilizând
următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10)
Frecvente (≥1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)
Rare (≥1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente:
Reacții de hipersensibilitate, anafilaxie
Tulburări psihice
Frecvente: Anxietate*, insomnie, somnolenţă, instabilitate emoţională
Mai puţin frecvente: Frică*
Modificări mentale, euforie, stare de nelinişte, stare de plâns anormală,
reacţii agresive, atacuri de panică**
Simptome ale sindromului de întrerupere: stare de agitaţie*, anxietate*,
labilitate emoţională, confuzie, tulburări senzoriale (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: Vertij, cefalee, agitaţie*, tremor, xerostomie, hiperventilaţie, tulburări
de vorbire, parestezie.
Mai puţin frecvente: Convulsii, crize convulsive (la pacienţi cu epilepsie sau insuficienţă
hepatică severă, în principal după tratamentul pe termen lung cu
benzodiazepine sau abuzul de mai multe medicamente),
Cu frecvenţă necunoscută: Mişcări spontane
Tulburări oculare
Frecvente: Diplopie, strabism, secreţie lacrimală crescută
7
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente: Perturbări ale auzului
Tulburări cardiace
Frecvente: Palpitaţii*
Mai puţin frecvente: Tahicardie sau bradicardie, extrasistole
Tulburări vasculare
Frecvente: Hiperemie facială, hipotensiune arterială, hipotensiune arterială
ortostatică, hipertensiune arterială tranzitorie (la trezire)
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse, congestie nazală, durere toracică
Tulburări gastrointestinale
Foarte frecvente: Greaţă (în timpul anesteziei, mai ales la utilizarea concomitentă cu
opioide)
Frecvente: Stări de vomă (în timpul anesteziei, mai ales la utilizarea concomitentă
cu opioide), sughiţ
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: Transpiraţie
Mai puţin frecvente: Paloarea tegumentelor
Cu frecvenţă necunoscută: Hiperemia feţei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: Fatigabilitate, durere la locul injectării
Mai puţin frecvente: Frisoane
Cu frecvenţă necunoscută Creşterea senzaţiei de durere, creşterea în greutate, frisoane
*: după injectare rapidă, în general nu este necesar tratament
La pacienţii trataţi perioade lungi de timp cu benzodiazepine, flumazenilul poate duce la simptome de
întrerupere. Simptomele pot fi următoarele: tensiune, agitaţie, anxietate, instabilitate emoţională
confuzie, tulburări senzoriale, halucinaţii, tremor şi convulsii.
Injectarea rapidă de doze mari (mai mult de 1 mg) de flumazenil trebuie evitată la pacienţii cu
expunere de doze mari sau de lungă durată la benzodiazepine (până la câteva săptămâni care
preced administrarea de flumazenil). În aceste cazuri, injectarea rapidă poate produce simptome de
întrerupere inclusiv anxietate, labilitate emoţională precum şi confuzii uşoare şi tulburări senzoriale
(vezi pct. 4.4).
**La pacienţii cu istoric de tulburări de panică, flumazenil poate produce atacuri de panică.
Copii şi adolescenţi:
În general, profilul reacţiilor adverse la copil nu diferă mult de cel al adulţilor. Când se utilizează
flumazenil pentru anihilarea efectelor sedării la copii, reacţii de plâns anormal, agitaţie şi agresivitate
pot apare adiţional.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
8
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În cazuri de intoxicaţii mixte, în particular cu antidepresive ciclice, efectele toxice (cum sunt
convulsiile şi disritmiile cardiace) pot apărea împreună cu anularea efectelor benzodiazepinelor.
Există o experienţă limitată cu privire la supradozarea acută cu flumazenil. Nu există un antidot
specific pentru flumazenil.
Tratamentul supradozării cu flumazenil trebuie să fie de suport general inclusiv monitorizarea
funcţiilor vitale şi observarea statusului clinic al pacientului.
Chiar atunci când este administrat la doze mai mari decât cele recomandate (mai mari de 100 mg i.v)
au fost observate simptome de supradozaj.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antidoturi. Codul ATC: V03AB25
Mecanismul de acţiune
Flumazenil, o imidazobenzodiazepină, este un antagonist de benzodiazepină care, prin interacţiune
competitivă, blochează efectele substanţelor care acţionează prin intermediul receptorului
benzodiazepinic. A fost raportată neutralizarea reacţiilor paradoxale ale benzodiazepinelor.
Efecte farmacodinamice
Conform experimentelor la animale, efectele substanţelor care nu acţionează prin intermediul
receptorului benzodiazepinic (cum sunt barbituricele, GABA-mimeticele şi agoniştii receptorului de
adenozinic) nu sunt blocate de flumazenil. Agoniştii non-benzodiazepinici, cum sunt ciclopirolonele
(zopiclon) şi triazolopiridazinele, sunt blocate de flumazenil. Efectele hipnosedative ale
benzodiazepinelor sunt blocate rapid (în decurs de 1-2 minute) după administrarea intravenoasă. În
funcţie de diferenţa în timpul de eliminare între agonist şi antagonist, efectul poate reveni după câteva
ore. Flumazenil poate prezenta un efect uşor agonist, anticonvulsivant.
Siguranţă şi eficacitate şi clinică
Flumazenilul a determinat simptome ale sindromului de întrerupere, inclusiv convulsii la animalele
tratate pe termen lung.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Distribuţie
Flumazenil este o bază slabă lipofilă. Flumazenilul este legat în proporţie de aproximativ 50% de
proteinele plasmatice, dintre care două treimi sunt legate de albumină. Flumazenilul este distribuit în
proporţie mare în spaţiul extravascular. În timpul fazei de distribuţie, concentraţia plasmatică de
flumazenil scade cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 4-15 minute. Volumul de distribuţie la
starea de echilibru (Vss) este 0,9 – 1,1 l/kg.
Metabolizare
Flumazenilul este eliminat în principal prin metabolizare hepatică. S-a demonstrat că metabolitul, acid
carboxilic, este cel mai important metabolit din plasmă (sub formă liberă) şi din urină (sub formă
liberă şi conjugată).
În testele farmacologice, acest metabolit s-a dovedit a fi inactiv ca agonist sau antagonist
benzodiazepinic.
Eliminare
9
Prin urină nu se elimină aproape deloc flumazenil nemetabolizat. Aceasta indică o degradare
metabolică completă a substanţei active în organism. Medicamentul radiomarcat este eliminat complet
în decurs de 72 ore, cu 90 până la 95% din radioactivitate apărând în urină şi 5 până la 10 % în fecale.
Eliminarea este rapidă, după cum este demonstrat de timpul de înjumătăţire plasmatică scurt, de 40
până la 80 minute. Clearance-ul plasmatic total al flumazenilului este de 0,8 până la 1,0 l/oră şi kg şi
poate fi atribuit aproape în totalitate metabolizării hepatice.
Farmacocinetica flumazenilului este proporţională cu doza în intervalul dozei terapeutice şi până la
100 mg.
Ingestia de alimente în timpul perfuziei intravenoase cu flumazenil determină o creştere cu 50% a
clearance-ului, probabil datorită creşterii postprandiale a perfuziei hepatice.
Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Farmacocinetica flumazenilului la vârstnici nu este diferită de cea a adulţilor.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă, timpul de înjumătăţire plasmatică al
flumazenilului este crescut (creştere de 70 – 210%) şi clearance-ul total este mai mic (între 57 şi
74%) comparativ cu voluntarii sănătoşi cu funcţie renală normală.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Farmacocinetica flumazenilului nu este diferită la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii
ce efectuează hemodializă comparativ cu valorile normale ale voluntarilor sănătoşi.
Copii şi adolescenţi
Timpul de înjumătăţire plasmatică la copiii cu vârsta peste un an este mai scurt şi diferă mai mult
decât la adulţi, fiind în medie de 40 de minute (în general variază de la 20 până la 75 minute).
Clearance-ul şi volumul de distribuţie, corectate pentru greutatea corporală, sunt la fel ca la adulţi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Expunerea în ultima perioadă prenatală, precum şi expunerea peri- şi postnatală la flumazenil a indus
atât modificări comportamentale, cât şi o creştere a densităţii receptorilor benzodiazepinici din
hipocamp la puii de şobolan. Efectul acestor rezultate nu este considerat relevant dacă medicamentul
este utilizat pentru un timp foarte scurt, conform instrucţiunilor.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Edetat disodic
Acid acetic 1%
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu soluţie 1%
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
10
Perioada de valabilitate după prima deschidere:
După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Perioada de valabilitate după diluare:
Stabilitatea chimică şi fizică în utilizare a fost demonstrată timp de 24 ore la 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi
nu va fi în mod normal mai mare de 24 ore la 2 până la 8°C, decât dacă diluţia s-a efectuat în condiţii
aseptice controlate şi validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 5 sau 10 fiole (sticlă incoloră tip I, fiole cu un punct de rupere de culoare albastră) conţinând
5 ml/10 ml soluţie injectabilă/concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.
În cazul în care flumazenilul va fi utilizat în perfuzie, el trebuie diluat înainte de perfuzie. Flumazenil
trebuie diluat numai cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%)
sau soluţie Ringer (8,6 g NaCl, 0,3 g KCl şi 0,33 g CaCl
2/l).
Nu a fost stabilită compatibilitatea între flumazenil şi alte soluţii injectabile.
Soluţiile perfuzabile intravenoase trebuie eliminate după 24 ore.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viena, Austria
Tel.: + 431- 7860386-0
Fax: + 431- 7860386-20
E-mail: medical@pharmaselect.com
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6660/2014/01-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data reînnoirii autorizaţiei Iulie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
