LOOSYN 2,5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Loosyn 2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o faţă şi cu 2.5 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv , cu receptori hormonali pozitivi, în
stadiu incipient , la femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmuluimamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
f emei aflateîn perioada de postmenopauză , la cares-a administrat anterior , timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar , dependent hormonal, în stadiu avansat , la
femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat , la femeile aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indusă iatrogen , după recădere sau progresia bolii, care au fost
tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER -2 negativ, la femeile aflate în perioada
de post menopauz ă, cu receptori hormonalipozitivi, la care chimioterapia nu este adecvat ă, iar
interven ţia chirurgical ăimediat ă nu este indicat ă.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagn osticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozeila pacientele
vârstnice.
2
La pacientele cu boal ă în stadiu avansat sau metastazat ă, tratamentul cu letrozol trebuie continuat
pân ăcând evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat ti mp de 5 ani sau pân ă la apari ţia recidivei tumorale , oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare
de letrozol timp de 2 ani , urmat ă de administrare de tamoxifen timp de 3 ani) , (vezi pct. 4.4 si 5.1).
În schema de tratament neo adjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni
pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul culetrozol
trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta alteopțiuni
de tratament.
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi
eficacitatealetrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală şi clearan ce al
creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacien tele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child- Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi p ct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Status endocrin de premenopauză
• Sarcina (vezi pct. 4.6)
• Alăptarea (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al că ror status de postmenopuaz ă nu este clar, trebuie măsurate concentra ţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor aflate în
perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea de letrozol nu a fost investigat ă la un num ăr suficient de pacien ţi cu clearance al
c reatininei sub 10 ml/min. Raportul risc poten ţial/beneficiu trebuie evaluat cu aten ţie, înainte de
administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficien ţă hepatic ă sever ă (clas ă C Child -Pugh ), expunerea sistemicăş i timpul de
înjum ătăţ ire plasmatic ă prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii s ănă toşi.
De aceea, aceste paciente, trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
3
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ce ea ce priveste efectul de sc ădere a concentra ţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză și/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometri e înainte
deînceperea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie efectuată monitorizarea acestora
pentrudiagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după tratamentul cu letrozol. Trebuie
începuttratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și monitorizarea atentăa acestora. În schema
detratament adjuvant, poate fi avut ă în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare de letrozol
timp de 2 ani , urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani) în func ție de profilul de siguran ță al
pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a
letroz olului (vezi pct. 4.5).
Deoarece acest medicament contine lactoză, Loosyn nu este recomandat la pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiuni c u alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă
cu c imetidin ă, un inhibitor slab,nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificat concentraţiile
plasmatice ale letrozolului. Nu secunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.Până în prezent, nu
există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente
antineoplazice,altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi antiestrogeni
sautratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar,
s -ademonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus concentraţiile
plasmaticeale letrozolului. Tre buie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu
tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, admini strarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu st atus de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu statusendocrin
bine stabilit (vezi pct. 4.4).Deoareceau existat raportări conform cărora femeile şi -au redobândit
funcţ ia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol , în ciuda statusului de postmenopauză bine
stabilit de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de
contracepţie, când este necesar.
Sarcină
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale (fuziune
labială,organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării
pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezipct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om . Nu se poate excludeun
risc pentru nou- născuţi/sugari.
4
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibareaaromatazei.
La femeile aflate în perioada depremenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiileplasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate
induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
utiliz ării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a a meţelilor , iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date c olectate din studii
clinice.
Până lao treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientelela care s- a administratschema de tratament adjuvant
extins au prezentat reacţ ii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni
de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost : bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgiile, greaţa , hipersudorația şi fatigab ilitatea. Reacții adverse suplimentare
importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente la nivelul
scheletului cum sunt osteoporoza ș i/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare ș i tromb oembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții
adverseeste descrisă în Tabelul 1.
Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Urmatoarel e reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și
dinexperiența de după punerea pe piață a letrozolului:
Tabel 1: Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței, mai întâi cele mai frecvente,
utilizând urmatoar ea convenție: foarte frecvente =10%, frecvente =1% şi <10%, mai putin frecvente
=0,1% și<1%, rare =0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată pebaza datelor disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri tumorale1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență
necunoscută:
Reacții de tip anafilactic
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte Frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi
hipoestezie), tulburări ale gustului, accidente cerebrovasculare
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitații1, tahicardie,evenimente cardiace ischemice (incluzând nou debut
deangină pectorală sau agravarea anginei pectorale, care necesită intervenţie
chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboflebite (incluzând tromboflebite superficiale şi profunde)
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin frecvente Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Secretie vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
(inclusiv astenie, stare generală de rău)
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generale, uscăciunea mucoaselor, sete,
febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
6
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul
metastatic .
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s -a administrat
schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen,utilizate în monoterapie şi tratamentul secvenţialcu letrozol -tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie , comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în
monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen,
incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament
plus 30 zile de la încetarea tratamentului.
Procentele din paranteză indică frecvența evenimentului, în orice moment, după randomizare,
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni.
Tabelul 3
Tratament secvenţial comparativ cu letrozol utilizat în monoterapie – evenimente adverse cu
diferențe semnificative
Letrozol în
monoterapie
Letrozol->Tamoxifen Tamoxifen-> Letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6% 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puține decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într -o perioadă de 30 de zile de
la încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adv erse cardiace
În grupul la care s -a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2,
au fost raportate următoareleevenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de
tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită
intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţăcardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%);
hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accidentvascular cerebral/accidentvascular
ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În grupul la care s -a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente
adverse privind utilizarea deletrozol (durata mediană de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea
de placebo (durata mediană de tratament 3 ani) : angină pectorală care necesită intervenţiechirurgicală
7
(0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ
cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%
comparativcu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5%
comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două bra ţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s- a
administrat schema de tratamentadjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În grupul la ca re s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente
tratate cu letrozol auprezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză
12,2%) comparativ cupacientele din braţul în cadrul căruia s -a adm inistrat placebo (5,8%, respectiv
6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol , comparativ cu 3 ani pentru
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţi nere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonist hormonal şi al substanţe lor înrudite, inhibitori
ai aromatazei, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinami ce
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi est e utilizată terapia endocrină . La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza,
care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testoste ronul - în
estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic
poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non- steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postm enopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75- 78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48- 78 ore.
8
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele
tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95%, comparativ cu valorile iniţiale . În cazul administrării unor doze deletrozol de 0,5 mg sau mai
mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de
detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este
atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s- a menţinut pe
toată durata tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare acţiuneaaromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s -au observat modificări relevante clinic ale concentra ţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenop auză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze
zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a
androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea
precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi
FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1- 98
BIG1 – 98 e ste un studium ulticentr ic, d ubluor b,ran dom iz a t, î n c are p este 8000p acien te aflate
î nperioada de pos tm enopau ză , cuneop la sm mam arcu r ecepto rih orm ona li pozitivi, îns tad iu i ncip ie n t,
au fost randomizate ale a to riu pent ru u rm ătoa re le tr a ta m en te :
A . t am oxif en,adm ini str attim p de 5 ani ;B .letr oz ol,adm ini str at tim p de 5 a ni; C . ta m oxif en,
ad mini str a tt im p de 2 an i, u rm atde l etr oz oladm ini str at tim p de 3 a ni;D .letr oz oladm ini str at tim p de 2
ani urm atde ta m oxi fena dm ini str at tim p de 3 a ni.
C rite riul pr inc ipa ldee valu are af ost supr av ie ţu ir ea fă ră boa lă (S FB );c rit e rii le s ecunda re deev alua re au
f o st tim pulpâ nă la m eta sta ze l a d is tan ţă (TM D), su prav ie ţu ir ea fă ră b oală , cum anifestă ril a d is ta n ţă
( S FB MD),sup ra v ie ţu ir ea g loba lă (S G ), s upr av ie ţu ir ea fă ră bo ală cu man if e stă ris is te m ice ( SFMS ),
neop la sm mam ar invaziv (contr ala te ra l) ş iti m pul până la reap ariţ ia n eop la sm ul uimam ar.
Rezu lta te p riv inde fic ien ţa la o m edia nă deurmăr ire d e 26 şi60 lun i
D ate le d in T ab elu l4 re fle ctă re zul ta te le An aliz eiPri m are ( Pri m ary C or e An aly sis /P CA )pe ba za
da te lord inbr aţe le d e tr a ta m ent în m onot era pi e(A şi B )şid ince le dou ă bra ţede trata m en t, c u tr e ceri de
l aun m edicam entla a ltul ( C şiD ),l a d urată m ed ian ă de tr a ta m entde24 lunişi o dura tă m ed ia n ă de
ur mărirede 26l uni-şi la o d ura tă m ed iană detrata m ent de 32 luni şio m ediană deu rm ărir ede 60l uni.
V alor il e SFB l a 5 a niau fo stde84%pe ntr ul etr oz olşi81,4%pe ntr uta m oxif en.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26
luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară
Analiză primară
Durată mediană de
urmărire de 26 luni
Durată mediană de
urmărire de 60 luni
Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1
9
N=4003 N=4007 (95%
IÎ)
p
N=4003 N=4007 (95%
IÎ)
p
Supravieţuirea
fără boală
351 428 0.81 585 664 0.86
(criteriu
principal) –
evenimente
(definiţia din
protocol 2)
(0.70,
0.93)
0.003
(0.77,
0.96)
0.008
Supravieţuirea globală 166 192 0.86 330 374 0.8
(criteriu secundar) (0.70,
1.06)
(0.
1.0
Numărul deceselor (total)
RR= ri sc re la tiv ;I Î= i nterv alde î ncre de re
1 te stul Log ran k, s tr a tif ic atîn f unc ţie d e opţiu nea de ra ndo miz a re ş ia dm ini str a reaan te ri oară a
ch im iot era p ie i ( da/nu )
2 E ven im en te SFB : r ec id iv ă loc o-r e g iona lă, m eta sta ze l a d is ta n ţă,neop la sm m am ar i nv aziv
con tr a la te ra l, adouaneop laz ie p rim ară (non -m am ară ),decesd ino rice cau ză, fă răn ic iun even im ent
an te ri ora so cia tn eop la sm ul ui.
Rezu lta te le p riv ind e fi ca citat ea la o medi an ă de u rmărired e 73l uni( num aianaliz a bra ţe lo r de
m onot erapi e)
A ctua liz areape te rm en l unga e ficie n ţe im onot erap ieicu l etr oz ol înca drul Analiz ei bra ţe lo rde
Monot erap ie (Mon othe rapy Arm s Ana ly sis /MA A) î n co m pa ra ţiecu m onotera p ia c u ta moxif en
( du ra ta m edianăa tr a ta m en tul uia djuv ant:5 a ni) e ste p re ze n ta tă în T abe lul 5.
este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analizei braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea glob ală
la o mediană de urmărire de 73 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Letrozole Tamoxifen
N=2459 Risc relativ1
(IÎ 95%)
Valoarea
p
Supravieţuirea fără
boală (criteriu de
evaluare principal)2
509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la
metastaze la distanţă
(criteriu de evaluare
secundar)
257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală
(criteriu secundar) -
numărul deceselor
303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a
supravieţuirii fără
boală3
509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza monizorizată a
ST3
303 338 0,82 (0,70, 0,96)
1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco- regională, metastaze la distanţă, neoplasm m amar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non- mamară), decesdin orice cauză, fără niciun
10
evenimentanterior asociat neoplasmului. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de- a doua
problemă primară a studiului BIG 1 -98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superi oară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiz a tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul
STA)
N Număr de
evenimente1
Risc
relativ2
(interval de
încredere 97,5%)
Mode Cox
Valoare p
[Letrozol]
Tamoxifen
1460 160 0.92 (0.72, 1.17) 0.42
Letrozole 1463 178 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non- mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA -R) sau supravieţuirea
fără boală (ITT STA -populaţie R)
Letrozol Tamoxifen Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%)
0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09)
1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după desch iderea braţului de tratament
cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post -aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oase lor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
11
3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de
tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere m ediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen
Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care
suferea iniţial de osteoporoză (scor T de - 1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de
tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturi le - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s -a obs ervat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor
de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în
favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într -un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de eti ologie necunoscută
care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5- 6 ani) au fost
randomizate pentru a li se administra fie {Numele inventat}, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravie ţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco- regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că {Numele inventat} reduce semnificativ riscul recurenţei
neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76
p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status- ul ganglionilor
limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: ({Numele inventat}
51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză int ermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la {Numele
inventat}, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament
cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la {Numele
inventat}. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la {Numele inventat} la o
mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante
cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu {Numele inventat} după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducer ea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de {Numele inventat}.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de
tratament)
Mediană de urmărire 28 luni Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95%
CI)2
Valoarea
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95%
CI)2
Valoarea
12
p p
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente
92 (3.6%) 155
(6.0%)
0,58
(0.45,
0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0.75
(0,63,
0,89)
Rată
supravieţuire
fără boală la
4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente
122
(4,7%)
193
(7,5%)
0.62
(0,49,
0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0.89
(0,77,
1,03)
Rată
supravieţuire
fără boa lă la
5 ani
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente
57 (2,2%) 93
(3,6%)
0,61
(0,44,
0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0.88
(0,70,
1,10)
Supravieţuire globală
Decese
51 (2,0%) 62
(2,4%)
0,82
(0,56,
1,19)
236
(9.1%)
232
(9,0%)
1,13
(0,95,
1,36)
Decese4
2365
(9 ,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64,
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionil or limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco- regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub- studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s -au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În sub -studiul MA -17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol
şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
13
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricăru i scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s- a administrat letrozol decât cele cărora li s -a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în
ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea
placebo.
Tratament neo -adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu- orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s -a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T
2- T4c, N0- 2, M0, cu E R şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s -
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în cas -a administrat tamoxifen
( p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în careadministrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente
din grupul în care s -a administrat tamoxifen ( p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară).
În timpul unei perioade de tratament pre -operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol
şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S -a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu cancer mamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior
tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce
priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile
Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa răspunsului
obiectiv (FRO)
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2.40)
p 0,0002
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecven ţa de r ăspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administr ării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al c ăror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi.
Timpul pân ă la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administr ării letrozolului,
indiferent de localizarea principal ă a bolii. În cazul administr ării de letrozol, mediana timpului pân ă la
progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boal ă a
14
ţ esuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administr ării letrozolului ş i 6,4 luni în cazul
administr ării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administr ării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administr ării de tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la cel ălalt tip de tratament, pân ă la apari ţia progresiei
bolii sau s ă se retrag ă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu cel ălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, dup ă schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea median ă a perioadei de tratament până în momentul schimb ării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) ş i 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat
o valoare mediană a supravi eţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu
tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului,
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S -au desf ăşurat dou ă studii clinice controlate, pentru compararea administr ării a dou ă doze de letrozol
(0,5 mg ş i 2,5 mg) cu administrarea de ac etat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimid ă, la femei
aflate în perioade de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s -a adm inistrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecv enţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s -a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi
supravieţuirea totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro- intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a C
max 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradu l absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de prot einele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată d e substanţanemodificat ă. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
15
Metabolizare
Clearance- ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S -a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea
totală a let rozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire pl asmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
I ns ufic ie n ţăr ena lă
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance -ul creatininei
pe 24 de ore între 9 şi 116 m l/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
I ns ufic ie n ţă h epati că
Într -un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale volun tarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s -au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într -un studiu care a comparat farmacocineti ca letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t
1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. C a urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicita te moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea dozei care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s -au observat
16
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozol ul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţ iilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s- a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate di n studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Fi lm
Macrogol 8000
Talc Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de pă strare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduur ilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6961/ 2014/01 -09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reîn noirea autorizaţiei - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Loosyn 2,5 mg, comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.
Excipient: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 61,5 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu L900 pe o faţă şi cu 2.5 pe
cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
• Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv , cu receptori hormonali pozitivi, în
stadiu incipient , la femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratament adjuvant extins al neoplasmuluimamar, dependent hormonal, în stadiu incipient, la
f emei aflateîn perioada de postmenopauză , la cares-a administrat anterior , timp de cinci ani,
terapia adjuvantă standard cu tamoxifen.
• Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar , dependent hormonal, în stadiu avansat , la
femei aflate în perioada de postmenopauză.
• Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat , la femeile aflate în perioada de
postmenopauză naturală sau indusă iatrogen , după recădere sau progresia bolii, care au fost
tratate anterior cu antiestrogeni.
• Tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar HER -2 negativ, la femeile aflate în perioada
de post menopauz ă, cu receptori hormonalipozitivi, la care chimioterapia nu este adecvat ă, iar
interven ţia chirurgical ăimediat ă nu este indicat ă.
Nu s -a demonstrat eficacitatea la pacientele diagn osticate cu cancer mamar, fără receptori hormonali .
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Paciente adulte şi vârstnice
Doza recomandată de letrozol este 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozeila pacientele
vârstnice.
2
La pacientele cu boal ă în stadiu avansat sau metastazat ă, tratamentul cu letrozol trebuie continuat
pân ăcând evoluţia terapeutică favorabilă a tumorii este evidentă.
În schema de tratament adjuvant și adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie
continuat ti mp de 5 ani sau pân ă la apari ţia recidivei tumorale , oricare are loc mai întâi.
În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare
de letrozol timp de 2 ani , urmat ă de administrare de tamoxifen timp de 3 ani) , (vezi pct. 4.4 si 5.1).
În schema de tratament neo adjuvant,tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni
pentru a obţine reducerea optimă a tumorii. Daca răspunsul nu este adecvat, tratamentul culetrozol
trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenția chirurgicală și/sau discutate cu pacienta alteopțiuni
de tratament.
Copii şi adolescenţi
Letrozolul nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi
eficacitatealetrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele
disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală şi clearan ce al
creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al
creatininei mai mic de 10 ml/min sunt insuficiente (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacien tele cu insuficienţă hepatică uşoară până la
moderată (Child- Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă sunt
insuficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child -Pugh C) necesită o supraveghere atentă
(vezi p ct. 4.4 şi 5.2).
Mod de administrare
Letrozolul trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• Status endocrin de premenopauză
• Sarcina (vezi pct. 4.6)
• Alăptarea (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Menopauză
La pacientele al că ror status de postmenopuaz ă nu este clar, trebuie măsurate concentra ţiile plasmatice
ale LH, FSH şi/sau estradiolului, înainte de iniţierea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor aflate în
perioada de postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.
Insuficienţă renală
Administrarea de letrozol nu a fost investigat ă la un num ăr suficient de pacien ţi cu clearance al
c reatininei sub 10 ml/min. Raportul risc poten ţial/beneficiu trebuie evaluat cu aten ţie, înainte de
administrarea de letrozol.
Insuficienţă hepatică
La pacientele cu insuficien ţă hepatic ă sever ă (clas ă C Child -Pugh ), expunerea sistemicăş i timpul de
înjum ătăţ ire plasmatic ă prin eliminare au fost aproximativ dublate, comparativ cu voluntarii s ănă toşi.
De aceea, aceste paciente, trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).
3
Efecte asupra sistemului osos
Letrozolul este un medicament potent în ce ea ce priveste efectul de sc ădere a concentra ţiei plasmatice
de estrogeni. Densitatea minerală osoasă la femeile cu antecedente de osteoporoză și/sau fracturi sau
care prezintă risc crescut de apariție a osteoporozei trebuie evaluată prin osteodensitometri e înainte
deînceperea tratamentului adjuvant și adjuvant extins și trebuie efectuată monitorizarea acestora
pentrudiagnosticarea precoce a osteoporozei în timpul și după tratamentul cu letrozol. Trebuie
începuttratamentul sau profilaxia osteoporozei, precum și monitorizarea atentăa acestora. În schema
detratament adjuvant, poate fi avut ă în vedere o schemă terapeuticăsecvenţială (administrare de letrozol
timp de 2 ani , urmată deadministrare de tamoxifen timp de 3 ani) în func ție de profilul de siguran ță al
pacientei (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).
Alte precauţii
Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau
tratamente care conţin estrogeni deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a
letroz olului (vezi pct. 4.5).
Deoarece acest medicament contine lactoză, Loosyn nu este recomandat la pacienţii cu afecţiuni
ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la
glucoză -galactoză.
4.5 Interacţiuni c u alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Metabolizarea letrozolului este parţial mediată de CYP2A6 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă
cu c imetidin ă, un inhibitor slab,nespecific, al enzimelor CYP450, nu a modificat concentraţiile
plasmatice ale letrozolului. Nu secunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.Până în prezent, nu
există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente
antineoplazice,altele decât tamoxifen. Utilizarea concomitentă cu tamoxifen, alţi antiestrogeni
sautratamente care conţin estrogeni poate diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar,
s -ademonstrat că administrarea de tamoxifen în asociere cu letrozol a redus concentraţiile
plasmaticeale letrozolului. Tre buie evitată administrarea concomitentă a letrozolului în asociere cu
tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.
Letrozolul inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar relevaţa
clinică este necunoscută. De aceea, admini strarea concomitentă a medicamentelor a căror eliminare
este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu
fenitoină, clopidrogel) trebuie făcută cu precauţie.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femei cu st atus de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă
Letrozolul trebuie administrat numai la femei aflate în perioada de postmenopauză, cu statusendocrin
bine stabilit (vezi pct. 4.4).Deoareceau existat raportări conform cărora femeile şi -au redobândit
funcţ ia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol , în ciuda statusului de postmenopauză bine
stabilit de la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metodele adecvate de
contracepţie, când este necesar.
Sarcină
Pe baza experienţei la om, au fost raportate cazuri izolate de malformaţii congenitale (fuziune
labială,organe genitale ambigue). Letrozolul determină malformaţii congenitale în cazul administrării
pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere
(vezipct. 5.3).
Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 şi pct. 5.3).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă letrozolul şi metaboliţii acestuia se excretă în lapte la om . Nu se poate excludeun
risc pentru nou- născuţi/sugari.
4
Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).
Fertilitatea
Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce producţia de estrogen prin inhibareaaromatazei.
La femeile aflate în perioada depremenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor duce la reacţii de
răspunscare constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice alegonadotropinelor (LH, FSH).
Concentraţiileplasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi poate
induce ovulaţia.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Letrozolul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul
utiliz ării letrozolului s-a observat apariţia oboselii şi a a meţelilor , iar somnolenţa a fost raportată mai
puţin frecvent. Ca urmare, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii
utilajelor.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date c olectate din studii
clinice.
Până lao treime dintre pacientele tratate cu letrozol, conform schemelor de tratament pentru stadiul
metastatic şi aproximativ 80% dintre pacientelela care s- a administratschema de tratament adjuvant
extins au prezentat reacţ ii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni
de tratament.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice au fost : bufeurile,
hipercolesterolemia, artralgiile, greaţa , hipersudorația şi fatigab ilitatea. Reacții adverse suplimentare
importante care pot apărea la administrarea letrozolului sunt: evenimente la nivelul
scheletului cum sunt osteoporoza ș i/sau fracturi osoase și evenimente cardiovasculare (inclusiv
evenimente cerebrovasculare ș i tromb oembolice). Categoria de frecvență pentru aceste reacții
adverseeste descrisă în Tabelul 1.
Lista reacțiilor adverse sub forma tabelară
Frecvența reacțiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date colectate din studii
clinice.
Urmatoarel e reacții adverse, prezentate în Tabelul 1, au fost raportate din studiile clinice și
dinexperiența de după punerea pe piață a letrozolului:
Tabel 1: Reacțiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenței, mai întâi cele mai frecvente,
utilizând urmatoar ea convenție: foarte frecvente =10%, frecvente =1% şi <10%, mai putin frecvente
=0,1% și<1%, rare =0,01% și <0,1%, foarte rare <0,01, cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată pebaza datelor disponibile).
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Infecţii ale tractului urinar
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Mai puţin frecvente Dureri tumorale1
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență
necunoscută:
Reacții de tip anafilactic
5
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte Frecvente Hipercolesterolemie
Frecvente Anorexie, creşterea apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente Depresie
Mai puţin frecvente Anxietate (incluzând nervozitate), iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee, ameţeli
Mai puţin frecvente Somnolenţă, insomnie, tulburări de memorie, disestezie (incluzând parestezie şi
hipoestezie), tulburări ale gustului, accidente cerebrovasculare
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Cataractă, iritaţii oculare, vedere înceţoşată
Tulburări cardiace
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitații1, tahicardie,evenimente cardiace ischemice (incluzând nou debut
deangină pectorală sau agravarea anginei pectorale, care necesită intervenţie
chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică)
Tulburări vasculare
Foarte frecvente Bufeuri
Frecvente Hipertensiune arterială
Mai puţin frecvente Tromboflebite (incluzând tromboflebite superficiale şi profunde)
Rare Embolism pulmonar, tromboză arterială, accident vascular cerebral ischemic
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, tuse
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Greaţă, vărsături, dispepsie, constipaţie, diaree, durere abdominală
Mai puţin frecvente Stomatită1, xerostomie
Tulburări hepatobiliare
Mai puţin frecvente Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice
Cu frecvenţă necunoscută Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Hipersudoraţie
Frecvente Alopecie, erupţie cutanată tranzitorie (incluzând erupţie cutanată tranzitorie
eritematoasă, maculopapulară, psoriaziformă şi veziculară), xerodermie
Mai puţin frecvente Prurit, urticarie
Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Artralgii
Frecvente Mialgii, algii osoase1, osteoporoză, fracturi osoase
Mai puţin frecvente Artrită
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Creşterea frecvenţei micţiunilor
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Sângerări vaginale
Mai puţin frecvente Secretie vaginale, uscăciunea mucoasei vaginale, mastodinie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente Fatigabilitate
(inclusiv astenie, stare generală de rău)
Frecvente Edeme periferice
Mai puţin frecvente Edeme generale, uscăciunea mucoaselor, sete,
febră
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
6
Mai puţin frecvente Scăderea greutăţii corporale 1Reacţii adverse raportate numai în grupul la care s-a administrat schema de tratament pentru stadiul
metastatic .
Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în grupul la care s -a administrat
schema de tratament adjuvant.
Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol comparativ
cu tamoxifen,utilizate în monoterapie şi tratamentul secvenţialcu letrozol -tamoxifen:
Tabelul 2
Tratament adjuvant cu letrozol în monoterapie , comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în
monoterapie – evenimente adverse cu diferenţe semnificative
Letrozol, incidenţă Tamoxifen,
incidenţă
Fracturi osoase 10,1% (13,8%) 7,1% (10,5%)
Osteoporoză 5,1% (5,1%) 2,7% (2,7%)
Evenimente tromboembolice 2,1% (2,9%) 3,6% (4,5%)
Infarct miocardic 1,0% (1,5%) 0,5% (1,0%)
Hiperplazie endometrială /
neoplasm endometrial
0,2% (0,4%) 2,3% (2,9%)
Notă: Durata mediană a tratamentului 60 luni. Perioada de raportare include perioada de tratament
plus 30 zile de la încetarea tratamentului.
Procentele din paranteză indică frecvența evenimentului, în orice moment, după randomizare,
inclusiv în perioada de tratament de după studiu. Monitorizarea mediană a fost de 73 luni.
Tabelul 3
Tratament secvenţial comparativ cu letrozol utilizat în monoterapie – evenimente adverse cu
diferențe semnificative
Letrozol în
monoterapie
Letrozol->Tamoxifen Tamoxifen-> Letrozol
Fracturi osoase 9,9% 7,6% 9,6%
Tulburări endometriale
proliferative
0,7% 3,4%** 1,7%**
Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*
Bufeuri 37,7% 41,7%** 43,9%**
Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Semnificativ mai puține decât la administrarea letrozol în monoterapie
** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie
Notă : Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într -o perioadă de 30 de zile de
la încetarea tratamentului
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adv erse cardiace
În grupul la care s -a administrat schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2,
au fost raportate următoareleevenimente adverse privind utilizarea de letrozol, respectiv utilizarea de
tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 luniplus 30 zile): angină pectorală care necesită
intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţăcardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%);
hipertensiune arterială (5,6% comparativ cu 5,7%); accidentvascular cerebral/accidentvascular
ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).
În grupul la care s -a administrat schema de tratament adjuvant extins au fost raportate evenimente
adverse privind utilizarea deletrozol (durata mediană de tratament 5 ani) comparativ cu administrarea
de placebo (durata mediană de tratament 3 ani) : angină pectorală care necesită intervenţiechirurgicală
7
(0,8% comparativ cu 0,6%); angină pectorală de novo sau angină pectorală agravată (1,4% comparativ
cu1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic * (0,9%
comparativcu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular ischemic tranzitor* (1,5%
comparativ cu 0,8%).
Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor
două bra ţe de tratament.
Reacţii adverse la nivelul scheletului
Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, raportate îngrupul la care s- a
administrat schema de tratamentadjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.
În grupul la ca re s-a administrat schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente
tratate cu letrozol auprezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză
12,2%) comparativ cupacientele din braţul în cadrul căruia s -a adm inistrat placebo (5,8%, respectiv
6,4%). Durata mediană atratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol , comparativ cu 3 ani pentru
placebo.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare al Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.
Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi
de susţi nere a funcţiilor vitale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonist hormonal şi al substanţe lor înrudite, inhibitori
ai aromatazei, codul ATC: L02BG04.
Efecte farmacodinami ce
Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru
obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este
dependentă de prezenţa estrogenilor şi est e utilizată terapia endocrină . La femeile aflate în perioada de
postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza,
care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales androstendiona şi testoste ronul - în
estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic
poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.
Letrozolul este un inhibitor non- steroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea
competitivă de gruparea hem a subunităţii citocrom P450 a aromatazei, rezultând astfel o reducere a
biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.
La femeile sănătoase, aflate în perioada de postm enopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg,
0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului
cu 75- 78% respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48- 78 ore.
8
La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, cu neoplasmmamar în stadiu avansat,
administrarea unor doze zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele
tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-
95%, comparativ cu valorile iniţiale . În cazul administrării unor doze deletrozol de 0,5 mg sau mai
mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă sunt sub limita de
detectare prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze ,este
atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s- a menţinut pe
toată durata tratamentului
Letrozolul inhibă cu specificitate mare acţiuneaaromatazei. Nu a fost observată afectarea
steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză
zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s -au observat modificări relevante clinic ale concentra ţiilor
plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11- deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH -
ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12
săptămâni de tratament cu doze zilnice de letrozol de0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg şi 5 mg,
nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară
administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase, aflate în postmenop auză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg
şi 2,5 mg letrozol nu s -au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni
(androstendionă şi testosteron) iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze
zilnice de letrozol de 0,1 mg până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a
androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea
precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi
FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluarii prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.
Tratament adjuvant
Studiul BIG 1- 98
BIG1 – 98 e ste un studium ulticentr ic, d ubluor b,ran dom iz a t, î n c are p este 8000p acien te aflate
î nperioada de pos tm enopau ză , cuneop la sm mam arcu r ecepto rih orm ona li pozitivi, îns tad iu i ncip ie n t,
au fost randomizate ale a to riu pent ru u rm ătoa re le tr a ta m en te :
A . t am oxif en,adm ini str attim p de 5 ani ;B .letr oz ol,adm ini str at tim p de 5 a ni; C . ta m oxif en,
ad mini str a tt im p de 2 an i, u rm atde l etr oz oladm ini str at tim p de 3 a ni;D .letr oz oladm ini str at tim p de 2
ani urm atde ta m oxi fena dm ini str at tim p de 3 a ni.
C rite riul pr inc ipa ldee valu are af ost supr av ie ţu ir ea fă ră boa lă (S FB );c rit e rii le s ecunda re deev alua re au
f o st tim pulpâ nă la m eta sta ze l a d is tan ţă (TM D), su prav ie ţu ir ea fă ră b oală , cum anifestă ril a d is ta n ţă
( S FB MD),sup ra v ie ţu ir ea g loba lă (S G ), s upr av ie ţu ir ea fă ră bo ală cu man if e stă ris is te m ice ( SFMS ),
neop la sm mam ar invaziv (contr ala te ra l) ş iti m pul până la reap ariţ ia n eop la sm ul uimam ar.
Rezu lta te p riv inde fic ien ţa la o m edia nă deurmăr ire d e 26 şi60 lun i
D ate le d in T ab elu l4 re fle ctă re zul ta te le An aliz eiPri m are ( Pri m ary C or e An aly sis /P CA )pe ba za
da te lord inbr aţe le d e tr a ta m ent în m onot era pi e(A şi B )şid ince le dou ă bra ţede trata m en t, c u tr e ceri de
l aun m edicam entla a ltul ( C şiD ),l a d urată m ed ian ă de tr a ta m entde24 lunişi o dura tă m ed ia n ă de
ur mărirede 26l uni-şi la o d ura tă m ed iană detrata m ent de 32 luni şio m ediană deu rm ărir ede 60l uni.
V alor il e SFB l a 5 a niau fo stde84%pe ntr ul etr oz olşi81,4%pe ntr uta m oxif en.
Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26
luni şi la o mediană de urmărire de 60 luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiză primară
Analiză primară
Durată mediană de
urmărire de 26 luni
Durată mediană de
urmărire de 60 luni
Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1
9
N=4003 N=4007 (95%
IÎ)
p
N=4003 N=4007 (95%
IÎ)
p
Supravieţuirea
fără boală
351 428 0.81 585 664 0.86
(criteriu
principal) –
evenimente
(definiţia din
protocol 2)
(0.70,
0.93)
0.003
(0.77,
0.96)
0.008
Supravieţuirea globală 166 192 0.86 330 374 0.8
(criteriu secundar) (0.70,
1.06)
(0.
1.0
Numărul deceselor (total)
RR= ri sc re la tiv ;I Î= i nterv alde î ncre de re
1 te stul Log ran k, s tr a tif ic atîn f unc ţie d e opţiu nea de ra ndo miz a re ş ia dm ini str a reaan te ri oară a
ch im iot era p ie i ( da/nu )
2 E ven im en te SFB : r ec id iv ă loc o-r e g iona lă, m eta sta ze l a d is ta n ţă,neop la sm m am ar i nv aziv
con tr a la te ra l, adouaneop laz ie p rim ară (non -m am ară ),decesd ino rice cau ză, fă răn ic iun even im ent
an te ri ora so cia tn eop la sm ul ui.
Rezu lta te le p riv ind e fi ca citat ea la o medi an ă de u rmărired e 73l uni( num aianaliz a bra ţe lo r de
m onot erapi e)
A ctua liz areape te rm en l unga e ficie n ţe im onot erap ieicu l etr oz ol înca drul Analiz ei bra ţe lo rde
Monot erap ie (Mon othe rapy Arm s Ana ly sis /MA A) î n co m pa ra ţiecu m onotera p ia c u ta moxif en
( du ra ta m edianăa tr a ta m en tul uia djuv ant:5 a ni) e ste p re ze n ta tă în T abe lul 5.
este prezentată în Tabelul 5.
Tabelul 5 Analizei braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea glob ală
la o mediană de urmărire de 73 luni (populaţie în intenţie de tratament)
Letrozole Tamoxifen
N=2459 Risc relativ1
(IÎ 95%)
Valoarea
p
Supravieţuirea fără
boală (criteriu de
evaluare principal)2
509 565 0,88 (0,78, 0,99) 0,03
Timpul până la
metastaze la distanţă
(criteriu de evaluare
secundar)
257 298 0,85 (0,72, 1,00) 0,045
Supravieţuirea globală
(criteriu secundar) -
numărul deceselor
303 343 0,87 (0,75, 1,02) 0,08
Analiza monitorizată a
supravieţuirii fără
boală3
509 543 0,85 (0,75, 0,96)
Analiza monizorizată a
ST3
303 338 0,82 (0,70, 0,96)
1 testul Logrank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrarea anterioară a
chemoterapiei (da/nu)
2 Evenimente SFB: recidivă loco- regională, metastaze la distanţă, neoplasm m amar invaziv
contralateral, a doua neoplazie primară (non- mamară), decesdin orice cauză, fără niciun
10
evenimentanterior asociat neoplasmului. 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu
letrozol
Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)
Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatments Analysis/STA) abordează cea de- a doua
problemă primară a studiului BIG 1 -98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol
ar fi superi oară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe
semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie în ce
priveşte administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).
Tabelul 6 Analiz a tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea
letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul
STA)
N Număr de
evenimente1
Risc
relativ2
(interval de
încredere 97,5%)
Mode Cox
Valoare p
[Letrozol]
Tamoxifen
1460 160 0.92 (0.72, 1.17) 0.42
Letrozole 1463 178 1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primare non- mamară, după trecerea la altă terapie /
după doi ani
2 Modificat de administrarea chimioterapiei
Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din
comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).
Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA -R) sau supravieţuirea
fără boală (ITT STA -populaţie R)
Letrozol Tamoxifen Letrozol
Număr de paciente 1540 1546
Număr de paciente cu
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
236 248
Risc relativ1 (IÎ 99%)
0,96 (0,76, 1,21)
Letrozol Tamoxifen Tamoxifen2
Număr de paciente 1540 1548
Număr de paciente cu
evenimente SFB (definiţia
din protocol)
236 269
Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,87 (0,69, 1,09)
1 Modificat de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 624 (40%) paciente au trecut selectiv la tratametul cu letrozol, după desch iderea braţului de tratament
cu tamoxifen în 2005
Studiul D2407
Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post -aprobare, destinat să compare
efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale a oase lor (DMO) şi
profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un total de 262 femei aflate în postmenopauză fie pentru
administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de
11
3 ani cu administrare de letrozol.
După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului
principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare arăta o reducere mediană cu 4,1% în braţul de
tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere m ediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen
Nicio pacientă cu DMO iniţială nomală nu a dezvoltat osteoporoză în anul 2 şi numai 1 pacientă care
suferea iniţial de osteoporoză (scor T de - 1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de
tratament (evaluare conform revizuirii centrale).
Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona
lombară, dar mai puţin accentuate.
Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte fracturi le - 15% în braţul de
tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.
În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana totală a concentraţiilor plasmatice de colesterol a scăzut
cu 16% după 6 luni în comparaţie cu valoarea iniţială; s -a obs ervat, de asemenea, o reducere similară
la vizite ulterioare de până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, mediana totală a nivelurilor
de colesterol a fost relativ stabilă în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în
favoarea tamoxifenului în orice moment.
Tratament adjuvant extins (MA -17)
Într -un studiu multicentric, dublu- orb, randomizat, controlat cu placebo (MA -17), peste 5100 paciente
în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali sau de eti ologie necunoscută
care nu mai prezentau semne de boală după efectuarea tratamentului cu tamoxifen (4,5- 6 ani) au fost
randomizate pentru a li se administra fie {Numele inventat}, fie placebo timp de 5 ani.
Criteriul principal de evaluare a fost supravie ţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre
momentul randomizării şi prima apariţie a recidivei loco- regionale, metastazelor la distanţă sau
neoplasmului mamar contralateral.
Analiza primară efectuată la o mediană de urmărire de aproximativ 28 luni (25% dintre paciente fiind
urmărite cel puţin 38 luni) a arătat că {Numele inventat} reduce semnificativ riscul recurenţei
neoplasmului mamar cu 42% comparativ cu administrarea de placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76
p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de status- ul ganglionilor
limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: ({Numele inventat}
51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).
Ulterior, după prima analiză int ermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb şi a continuat în
manieră deschisă, iar pacientele din braţul de tratament cu placebo au putut trece la {Numele
inventat}, pe o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele, eligibile, din braţul de tratament
cu placebo (fără boală, la continuarea studiului fără a mai fi orb) au optat pentru trecerea la {Numele
inventat}. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la placebo la {Numele inventat} la o
mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea terapiei adjuvante
cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu {Numele inventat} după trecere a fost de 40 de luni.
Analiza finală, efectuată la o mediană de urmărire de 62 de luni, a confirmat reducer ea semnificativă a
riscului reapariţiei neoplasmului mamar la administrarea de {Numele inventat}.
Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de
tratament)
Mediană de urmărire 28 luni Mediană de urmărire 62 luni
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95%
CI)2
Valoarea
Letrozol
N=2582
Placebo
N=2586
RR
(95%
CI)2
Valoarea
12
p p
Supravieţuirea fără boală3
Evenimente
92 (3.6%) 155
(6.0%)
0,58
(0.45,
0,76)
0,00003
209
(8,1%)
286
(11,1%)
0.75
(0,63,
0,89)
Rată
supravieţuire
fără boală la
4 ani
94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză
Evenimente
122
(4,7%)
193
(7,5%)
0.62
(0,49,
0,78)
344
(13,3%)
402
(15,5%)
0.89
(0,77,
1,03)
Rată
supravieţuire
fără boa lă la
5 ani
90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Metastaze la distanţă
Evenimente
57 (2,2%) 93
(3,6%)
0,61
(0,44,
0,84)
142
(5,5%)
169
(6,5%)
0.88
(0,70,
1,10)
Supravieţuire globală
Decese
51 (2,0%) 62
(2,4%)
0,82
(0,56,
1,19)
236
(9.1%)
232
(9,0%)
1,13
(0,95,
1,36)
Decese4
2365
(9 ,1%)
1706
(6,6%)
0,78
(0,64,
0,96)
RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente din braţul randomizat placebo (60% din
totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie – şi anume cele fără îmbolnăvire) au trecut la
letrozol la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea sub
principiul intenţiei de tratament.
2 Stratificat după stadiul receptorilor, stadiul ganglionil or limfatici şi chimioterapie adjuvantă
prealabilă.
3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco- regională,
metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral.
4 Analiză exploratorie, cenzurarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în
braţul placebo.
5 Mediană de urmărire 62 luni. 6 Mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 luni.
În cadrul sub- studiului MA-17 privind masa osoasă, în care s -au administrat concomitent calciu şi
vitamina D, creşterile mai mari privind DMO comparativ cu valorile de bază au apărut la
administrarea letrozolului comparativ cu placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere
statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată la DMO totală în zona şoldului (reducerea mediană a
letrozolului cu 3,8% comparativ cu reducerea mediană placebo cu 2,0%).
În sub -studiul MA -17 privind lipidele, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul letrozol
şi grupul placebo privind concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau orice fracţie de lipide.
13
În substudiul privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor
scorurilor fizice sau mentale sau la nivelul oricăru i scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, mult
mai multe femei cărora li s- a administrat letrozol decât cele cărora li s -a administrat placebo au avut
neplăceri (în general, în primul an de tratament) de pe urma simptomelor aferente lipsei de estrogen –
bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe femei în
ambele braţe de tratament au fost durerile musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea
placebo.
Tratament neo -adjuvant
A fost efectuat un studiu dublu- orb (P024) la 337 paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză,
cărora li s -a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4
luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T
2- T4c, N0- 2, M0, cu E R şi/sau
PgR şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare
mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s -
a administrat letrozol comparativ cu 36% în braţul de tratament în cas -a administrat tamoxifen
( p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35% comparativ cu
tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34% comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În
total, 45% dintre pacientele din grupul în careadministrat letrozol comparativ cu 35% dintre paciente
din grupul în care s -a administrat tamoxifen ( p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară).
În timpul unei perioade de tratament pre -operatorii, de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol
şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.
Tratament de primă intenţie
S -a efectuat un studiu controlat, dublu orb, care a comparat administrarea a 2,5 mg letrozol cu
administrarea a 20 mg tamoxifen zilnic, ca tratament de primă intenţie, la femeile în postmenopauză,
cu cancer mamar în stadiu avansat . În acest studiu, care a inclus 907 femei, letrozolul a fost superior
tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu final principal) şi în ceea ce
priveşte răspunsul obiectiv total, perioada de timp până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.
Rezultatele sunt prezentate pe scurt în Tabelul 9:
Tabel 9 Rezultatele obţinute după o perioadă mediană de urmărire de 32 luni
Variabile
Parametri statistici Letrozol
n=453
Tamoxifen
n=454
Timpul până la progresia
bolii
Mediană 9,4 luni 6,0 luni
(IÎ 95% pentru mediană) (8,9; 11,6 luni) (5,4; 6,3 luni)
Risc relativ (RR) 0,72
(IÎ 95% pentru RR) (0,62; 0,83)
p <0,0001
Frecvenţa răspunsului
obiectiv (FRO)
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36%) (17, 25%)
Risc relativ 1,78
(IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32; 2.40)
p 0,0002
Perioada de timp până la progresia bolii a fost semnificativ mai lungă, iar frecven ţa de r ăspuns a fost
semnificativ mai mare în cazul administr ării letrozolului, comparativ cu administrarea de tamoxifen la
pacientele cu tumori al c ăror status al receptorilor hormonali nu era cunoscut, precum şi la cele cu
receptori hormonali pozitivi.
Timpul pân ă la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administr ării letrozolului,
indiferent de localizarea principal ă a bolii. În cazul administr ării de letrozol, mediana timpului pân ă la
progresia bolii a fost aproximativ de două ori mai mare la pacientele care prezentau doar boal ă a
14
ţ esuturilor moi (mediana fiind de 12,1 luni în cazul administr ării letrozolului ş i 6,4 luni în cazul
administr ării de tamoxifen) şi la pacientele cu metastaze viscerale (mediana fiind de 8,3 luni în cazul
administr ării letrozolului şi 4,6 luni în cazul administr ării de tamoxifen).
Protocolul studiului a permis pacientelor trecerea la cel ălalt tip de tratament, pân ă la apari ţia progresiei
bolii sau s ă se retrag ă din studiu. La aproximativ 50% dintre paciente, tipul de tratament început a fost
schimbat cu cel ălalt, iar perioada de efectuare a tratamentului, dup ă schimbare, a fost de aproximativ
36 luni. Valoarea median ă a perioadei de tratament până în momentul schimb ării a fost de 17 luni
(schimbarea letrozol cu tamoxifen) ş i 13 luni (schimbarea tamoxifen cu letrozol).
La pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat, tratamentul de primă intenţie cu letrozol a determinat
o valoare mediană a supravi eţuirii totale de 34 luni, comparativ cu 30 luni în cazul tratamentului cu
tamoxifen (p=0,53 conform testului logrank, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul
administrării letrozolului asupra supravieţuirii totale poate fi explicată datorită protocolului studiului,
care permite încrucişarea braţelor de tratament.
Tratament de a doua intenţie
S -au desf ăşurat dou ă studii clinice controlate, pentru compararea administr ării a dou ă doze de letrozol
(0,5 mg ş i 2,5 mg) cu administrarea de ac etat de megestrol, respectiv cu aminoglutetimid ă, la femei
aflate în perioade de postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu
antiestrogeni.
Timpul până la progresia bolii nu a fost semnificativ diferit între grupul la care s -a adm inistrat letrozol
2,5 mg şi grupul la care s -a administrat acetat de megestrol (p=0,07). Au fost observate diferenţe
semnificative statistic în favoarea administrării de letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea de
acetat de megestrol, în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral total obiectiv (24% comparativ
cu 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea totală nu a fost
semnificativ diferită între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).
În cel de al doilea studiu, frecv enţa de răspuns nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s -a
administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s -a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea de
letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic administrării aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte
timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi
supravieţuirea totală (p=0,002).
Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi
Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Letrozolul este absorbit rapid şi complet din tractul gastro- intestinal (biodisponibilitatea absolută
medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza absorbţiei (valoarea mediană a t
max: 1 oră în cazul
administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă;
valoarea medie a C
max 129 ± 20,3 nmol/l în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar
comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/l în cazul administrării după masă), dar gradu l absorbţiei (ASC) nu
este modificat. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic şi, de
aceea, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.
Distribuţie
Aproximativ 60% din letrozol este legat de prot einele plasmatice, în principal de albumină (55%).
Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După
administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este
dată d e substanţanemodificat ă. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozolul este
distribuit rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie
este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l /kg.
15
Metabolizare
Clearance- ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea
principală de eliminare a letrozolului (Cl
m= 2,1 l/oră), dar este relativ lent comparativ cu fluxul
sanguin hepatic (aproximativ 90 l /oră). S -a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului
P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori,
neindentificaţi şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţin doar un rol minor în eliminarea
totală a let rozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de laadministrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu
14C, la
voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost
regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urina
de până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat,
aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.
Timpul aparent de înjumătăţire pl asmatică prin eliminare este de aproximativ 2 zile. După
administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în
decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât
concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori
mai mari decât concentraţia la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate
după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului,
după administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice constante sunt
menţinute în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă de letrozol.
Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Vârsta nu afectează farmacocinetica letrozolului.
I ns ufic ie n ţăr ena lă
Într -un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance -ul creatininei
pe 24 de ore între 9 şi 116 m l/min) nu s -au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după
administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.
I ns ufic ie n ţă h epati că
Într -un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii
ale ASC ale volun tarilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child- Pugh) au fost cu 37% mai
mari decât la voluntarii sănătoşi , dar s -au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără
insuficienţă hepatică. Într -un studiu care a comparat farmacocineti ca letrozolului după administrarea
orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-
Pugh) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi t
1/2 au crescut cu 95%,
respectiv 187%. C a urmare, la aceşti pacienţi letrozolul trebuie administrat cu precauţie şi după
evaluarea raportului risc potenţial /beneficiu.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într -o varietate de studii de siguranţa preclinică, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost
observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.
Letrozolul a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000
mg/kg. La câini, letrozolul a determinat semne de toxicita te moderată, la doze de 100 mg/kg.
În studiile de toxicitate cu administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de
până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei.
Valoarea dozei care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.
Atât investigaţiile in vitro cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au
identificat niciun semn de genotoxicitate.
Într -un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolan, nu s -au observat
16
tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La femelele de şobolan s -a observat o incidenţă
redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.
Letrozol ul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure după administrarea
orală a medicamentului la doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante,
cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţ iilor fetale, craniu cu formă de cupolă şi
fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s- a observat incidenţa crescută a
malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor
farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3
şi 4.6).
Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, la om acestea
fiind singurele probleme de siguranţă rezultate di n studiile preclinice.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Amidon de porumb pregelatinizat
Amidonglicolat de sodiu tip A
Stearat de magneziu
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Fi lm
Macrogol 8000
Talc Hipromeloză
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de pă strare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere din PVC/Aluminiu
Cutii cu 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate filmate
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduur ilor
Fără cerinţe speciale.
17
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Olanda
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6961/ 2014/01 -09
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reîn noirea autorizaţiei - Septembrie 2014.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2014.
