BRIMONAL 2 mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brimonal 2 mg/ml, picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine tartrat de brimonidină 2 mg
Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine 23 picături.
Excipienţi: clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, uşor gălbuie, uşor vâscoasă, lipsită de impurităţi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis sau
hipertensiune oculară.
- Ca monoterapie la pacienţii la care tratamentul topic cu beta-blocante este contraindicat.
- Ca terapie adjuvantă, în asociere cu alte medicamente care scad presiunea intraoculară, atunci când
presiunea intraoculară ţintă nu este atinsă cu un singur medicament (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12
ore. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul utilizării la pacienţii vârstnici. Similar altor
picături oftalmice, pentru a reduce absorbţia sistemică, se recomandă ca sacul lacrimal să fie
comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) timp de un minut. Această
manevră trebuie efectuată imediat după administrarea fiecărei picături.
Dacă este utilizat mai mult de un medicament oftalmic topic, diferitele medicamente trebuie instilate
la intervale de 5-15 minute.
Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală
Nu a fost studiată administrarea brimonidinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct.
4.4).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice la adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani).
Nu este recomandată utilizarea de brimonidină la copiii cu vârsta sub 12 ani şi este contraindicată la
2
sugari şi nou-născuţi (cu vârsta mai mică de 2 ani) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.9). Este cunoscut faptul că
pot apărea reacţii adverse severe la nou-născuţi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea
brimonidinei la copii.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la tartrat de brimonidină sau la oricare dintre excipienţi.
- Nou-născuţi şi sugari (vezi pct. 4.8).
- Pacienţi cărora li se administrează terapie antidepresivă cu inhibitori de monoaminooxidază
(IMAO) şi pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de
exemplu antidepresive triciclice şi mianserină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2-7 ani şi/sau cu greutate
corporală <20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi datorită incidenţei mari a
somnolenţei (vezi pct. 4.8).
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu boli cardiovasculare severe, instabile sau
necontrolate prin tratament.
În studiile clinice, unii pacienţi (12,7%) au prezentat o reacţie oculară de tip alergic la brimonidină
(pentru detalii, vezi pct. 4.8). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu brimonidină trebuie
întrerupt.
Brimonidina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu depresie, insuficienţă vasculară cerebrală sau
insuficienţă coronariană, sindrom Raynaud, hipotensiune arterială ortostatică sau tromboangeită
obliterantă.
Brimonidina nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală; se recomandă precauţie
în cazul tratamentului acestor pacienţi.
Excipientul din acest medicament, clorura de benzalconiu poate determina iritarea ochilor. Trebuie
evitat contactul cu lentilele de contact moi. Îndepărtaţi lentilele de contact înainte de administrare şi
aşteptaţi cel puţin 15 minute înainte de reinseţie. Este cunoscut faptul că acest conservant determină
modificarea de culoare a lentilelor de contact moi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu brimonidina, trebuie luată în considerare
posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării concomitente cu deprimantele SNC
(alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după administrarea de
brimonidină. Totuşi, la pacienţii trataţi cu medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea
aminelor circulante, de exemplu clorpromazină, metilfenidat, rezerpină, se recomandă precauţie.
La unii pacienţi, după administrarea de brimonidină au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale,
nesemnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente
cu brimonidina a medicamentelor cum sunt medicamente antihipertensive şi/sau glicozide cardiace.
Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul sau se modifică doza medicamentelor
sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu agoniştii α-adrenergici sau care
interferă cu activitatea lor, de exemplu agoniştii sau antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu
izoprenalină, prazosin.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării la gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale, tartratul de
brimonidină nu a determinat niciun efect teratogen. La iepuri, tartratul de brimonidină a determinat o
3
creştere a avorturilor preimplantare şi o reducere a creşterii postnatale, la concentraţii plasmatice mai
mari decât cele atinse la om, în timpul terapiei. Brimonidina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai
în cazul în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt.
Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în lapte, la om. La femelele de şobolan care alăptează,
substanţa este excretată în lapte. Brimonidina nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Brimonidina are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ea
poate provoca oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Brimonidina poate determina vedere înceţoşată şi/sau tulburări de vedere, care
pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, în special în cursul nopţii sau în
condiţii de luminozitate redusă. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte
de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt xerostomia, hiperemia oculară şi arsuri/înţepături
oculare, care apar la 22-25% dintre pacienţi. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii şi în general,
severitatea lor nu necesită întreruperea tratamentului.
Simptome de reacţii alergice oculare (care au determinat întreruperea tratamentului la 11,5% din
pacienţi) au apărut la 12,7% dintre subiecţii din studiile clinice, cu debut între 3 şi 9 luni la majoritatea
pacienţilor.
Reacţiile adverse raportate, însemnând mai mult de un caz izolat sunt enumerate mai jos, pe clase de
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel:
foarte frecvente (≥ 1 din 10), frecvente (≥ 1 din 100 şi <1 din 10), mai puţin frecvente (≥ 1 din 1000 şi
<1 din 100), rare (≥ 1 din 10000 şi <1 din 1000), foarte rare (<1 din 10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasa de
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
cardiace
Palpitaţii/aritmii
(inclusiv
tahicardie si
bradicardie)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
somnolenţă
Ameţeli,
disgeuzie
Sincopă
Tulburări
oculare
Iritaţie oculară
inclusiv reacţii
alergice
(hiperemie,
arsuri şi
înţepături,
prurit, senzaţie
de corp străin,
foliculá
conjunctivalá);
vedere
înceţoşată.
Iritaţie locală
(hiperemie a
pleoapelor şi
edem,
blefarită,
edem
conjunctival şi
secreţii, durere
oculară şi
lăcrimare),
fotofobie,
eroziuná şi
pete corneene,
uscăciune
Irită (uveită
anterioară),
mioză
4
oculară,
albirea
conjunctivei,
tulburări de
vedere,
conjunctivită.
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Simptome
respiratorii la
nivelul
tractului
respirator
superior
Uscăciune
nazală
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Simptome
gastro-
intestinale
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală
Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice
sistemice
Tulburări
psihice
Depresie Insomnie
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului
congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, hipotensiune arterială, hipotonie,
bradicardie, hipotermie, cianoză şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii cărora li s-a
administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu de fază III, desfăşurat timp de 3 luni, la copii cu vârste cuprinse între 2-7 ani cu glaucom
inadecvat controlat terapeutic cu beta-blocante, a fost raportată o incidenţă mare a somnolenţei (55%)
la administrarea de brimonidină ca tratament adjuvant. La 8% dintre copii, aceasta a fost severă şi la
13% a condus la întreruperea tratamentului. Incidenţa somnolenţei a scăzut odată cu creşterea vârstei,
fiind mai puţin frecventă în grupa copiilor de 7 ani (25%), dar a fost influenţată mai mult de greutate,
apărând cu frecvenţă mai mare la copiii cu greutate 20
kg (25%) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Supradozajul oftalmic:
Nu există experienţă la adulţi în ceea ce priveşte supradozajul puţin probabil după administrarea
oftalmică. Cu toate acestea, simptomele supradozajului cu brimonidină (inclusiv pierderea conştienţei,
hipotensiunea arterială, hipotonia, bradicardia, hipotermia, cianoza şi apneea) au fost raportate la nou-
născuţii şi sugarii cărora li s-au administrat brimonidină, ca parte a tratamentului medical al
glaucomului congenital.
Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale:
Au existat două cazuri de reacţii adverse în urma ingestiei inadecvate a 9-10 picături de brimonidină
de către subiecţii adulţi. Pacienţii au prezentat un episod de hipotensiune arterială, urmat într-unul din
cazuri, la aproximativ 8 ore de la ingestie, de hipertensiune de rebound. Ambele cazuri raportate au
avut o recuperare completă în decurs de 24 de ore. Nu s-a observat nici o reacţie adversă la un al
5
treilea pacient care a ingerat oral o cantitate necunoscută de brimonidină.
La copii şi adolescenţi, au fost publicate sau raportate reacţii adverse grave, ca urmare a ingestiei
neadecvate de brimonidină. Pacienţii au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central,
de obicei comă temporară sau nivel scăzut al conştienţei, hipotonie, bradicardie, apnee şi hipotermie şi
au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost cazul. Toate cazurile
raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24 ore.
S-a raportat că supradozajul pe cale orală a altor alfa2-agonişti provoacă semne şi simptome cum sunt
hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie,
hipotermie, deprimare respiratorie şi convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice pentru terapia glaucomului; codul ATC: S01EA05.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru
receptorii alfa2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici.
Această selectivitate determină lipsa midriazei şi a vasoconstricţiei în teritoriul microvascular.
Administrarea topică a tartratului de brimonidină reduce presiunea intraoculară (PIO) la om, cu efect
minim asupra parametrilor cardiovasculari sau pulmonari.
Datele limitate disponibile provenind de la pacienţi cu astm bronşic nu evidenţiază reacţii adverse.
Brimonidina are o acţiune cu debut rapid, cu atingerea efectului hipotensiv ocular maxim la două ore
după administrare. În două studii cu durata de 1 an, brimonidina a redus PIO cu o valoare medie de
aproximativ 4-6 mmHg.
Studiile fluorofotometrice efectuate la animale şi la om sugerează că tartratul de brimonidină are un
dublu mecanism de acţiune. Se crede că brimonidina poate reduce presiunea intraoculară prin
reducerea formării umorii apoase şi prin creşterea fluxului uveoscleral.
Studiile clinice arată că brimonidina este eficace în asociere cu beta-blocantele aplicate local. De
asemenea, studiile pe termen scurt sugerează faptul că aceasta are un efect aditiv relevant din punct de
vedere clinic în asociere cu travoprost (6 săptămâni) şi latanoprost (3 luni).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Caracteristici generale
După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2%, de două ori pe zi timp de 10 zile, concentraţiile
plasmatice au fost mici (valoarea medie a Cmax a fost 0,06 ng/ml). A fost observată o uşoară acumulare
în sânge, după instilaţii multiple (de 2 ori pe zi timp de 10 de zile). Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp la starea de echilibru, pentru un interval de peste 12 ore (ASC 0-12 ore) a
fost de 0,31 ng·oră/ml, comparativ cu 0,23 ng·oră/ml după prima doză. La om, după administrare
topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 3 ore.
La om, după administrare topică, brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 29 %.
Brimonidina se leagă reversibil de melanină în ţesuturile oculare, in vitro şi in vivo. După 2 săptămâni
de instilări oculare, concentraţiile de brimonidină în iris, corpul ciliar şi corio-retină au fost de 3 până
la de 17 ori mai mari decât cele după o doză unică. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.
Semnificaţia legării de melanină la om nu este clară.
Cu toate acestea, în timpul examinării biomicroscopice oculare, la pacienţii trataţi cu brimonidină
pentru o perioadă de până la un an, nu au fost observate reacţii adverse oculare semnificative, iar
într-un studiu de siguranţă oculară, cu durata de un an, efectuat la maimuţe, cărora li s-a administrat o
doză de tartrat de brimonidină de patru ori mai mare decât doza recomandată la om, nu s-a observat
nicio toxicitate oculară semnificativă.
6
La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai mare
parte din doză (aproximativ 75% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de metaboliţi, în decurs
de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a
utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că metabolizarea este efectuată în proporţie
mare prin intermediul aldehidoxidazei şi citocromului P450. Cu toate acestea, eliminarea sistemică
pare să fie realizată în principal prin metabolizare hepatică.
Profilul cinetic:
După administrarea topică a unor doze unice de 0,08%, 0,2% şi 0,5%, nu s-au observat
deviaţii mari, dependente de doză, ale Cmax plasmatice şi ASC
b) Caracteristici la pacienţi
Caracteristici la pacienţii vârstnici:
După administrarea unei doze unice, la vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste), Cmax, ASC
şi timpul aparent de înjumătăţire plasmatică ale brimonidinei sunt similare cu cele observate la adulţii
tineri, indicând faptul că absorbţia sistemică şi eliminarea brimonidinei nu sunt influenţate de vârstă.
Pe baza datelor dintr-un studiu clinic cu durata de 3 luni, care a inclus pacienţi vârstnici, expunerea
sistemică la brimonidină a fost foarte mică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul
carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere,
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid tartric
Tartrat de sodiu dihidrat
Hipromeloză
Clorură de benzalconiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea p-H-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
28 de zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25°C.
A nu se păstra la frigider.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD prevăzut cu picurător din PEJD a 5 ml picături oftalmice, soluţie
Cutie cu 3 flacoane din PEJD prevăzute cu picurător din PEJD a 5 ml picături oftalmice, soluţie
7
Cutie cu un flacon din PEJD prevăzut cu picurător din PEJD a 10 ml picături oftalmice, soluţie
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UNIMED PHARMA spol.s.r.o.
Oriešková 11, 821 05 Bratislava
Republica Slovacă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1361/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2008
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Brimonal 2 mg/ml, picături oftalmice, soluţie
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine tartrat de brimonidină 2 mg
Un mililitru picături oftalmice, soluţie conţine 23 picături.
Excipienţi: clorură de benzalconiu 0,05 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Picături oftalmice, soluţie.
Soluţie limpede, uşor gălbuie, uşor vâscoasă, lipsită de impurităţi.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Reducerea presiunii intraoculare crescute (PIO) la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis sau
hipertensiune oculară.
- Ca monoterapie la pacienţii la care tratamentul topic cu beta-blocante este contraindicat.
- Ca terapie adjuvantă, în asociere cu alte medicamente care scad presiunea intraoculară, atunci când
presiunea intraoculară ţintă nu este atinsă cu un singur medicament (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doza recomandată la adulţi şi adolescenţi (inclusiv vârstnici)
Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12
ore. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în cazul utilizării la pacienţii vârstnici. Similar altor
picături oftalmice, pentru a reduce absorbţia sistemică, se recomandă ca sacul lacrimal să fie
comprimat la nivelul unghiului palpebral (ocluzia canalului nazo-lacrimal) timp de un minut. Această
manevră trebuie efectuată imediat după administrarea fiecărei picături.
Dacă este utilizat mai mult de un medicament oftalmic topic, diferitele medicamente trebuie instilate
la intervale de 5-15 minute.
Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală
Nu a fost studiată administrarea brimonidinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct.
4.4).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii clinice la adolescenţi (vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani).
Nu este recomandată utilizarea de brimonidină la copiii cu vârsta sub 12 ani şi este contraindicată la
2
sugari şi nou-născuţi (cu vârsta mai mică de 2 ani) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.9). Este cunoscut faptul că
pot apărea reacţii adverse severe la nou-născuţi. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea
brimonidinei la copii.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la tartrat de brimonidină sau la oricare dintre excipienţi.
- Nou-născuţi şi sugari (vezi pct. 4.8).
- Pacienţi cărora li se administrează terapie antidepresivă cu inhibitori de monoaminooxidază
(IMAO) şi pacienţi cu tratament antidepresiv care afectează transmisia noradrenergică (de
exemplu antidepresive triciclice şi mianserină).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, în special cei cu vârsta cuprinsă între 2-7 ani şi/sau cu greutate
corporală <20 kg, trebuie trataţi cu precauţie şi trebuie monitorizaţi datorită incidenţei mari a
somnolenţei (vezi pct. 4.8).
Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu boli cardiovasculare severe, instabile sau
necontrolate prin tratament.
În studiile clinice, unii pacienţi (12,7%) au prezentat o reacţie oculară de tip alergic la brimonidină
(pentru detalii, vezi pct. 4.8). Dacă sunt observate reacţii alergice, tratamentul cu brimonidină trebuie
întrerupt.
Brimonidina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu depresie, insuficienţă vasculară cerebrală sau
insuficienţă coronariană, sindrom Raynaud, hipotensiune arterială ortostatică sau tromboangeită
obliterantă.
Brimonidina nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală; se recomandă precauţie
în cazul tratamentului acestor pacienţi.
Excipientul din acest medicament, clorura de benzalconiu poate determina iritarea ochilor. Trebuie
evitat contactul cu lentilele de contact moi. Îndepărtaţi lentilele de contact înainte de administrare şi
aşteptaţi cel puţin 15 minute înainte de reinseţie. Este cunoscut faptul că acest conservant determină
modificarea de culoare a lentilelor de contact moi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Deşi nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune cu brimonidina, trebuie luată în considerare
posibilitatea unui efect aditiv sau de potenţare în cazul utilizării concomitente cu deprimantele SNC
(alcool, barbiturice, opiacee, sedative sau anestezice).
Nu există date cu privire la concentraţia plasmatică a catecolaminelor circulante după administrarea de
brimonidină. Totuşi, la pacienţii trataţi cu medicamente care pot influenţa metabolizarea şi recaptarea
aminelor circulante, de exemplu clorpromazină, metilfenidat, rezerpină, se recomandă precauţie.
La unii pacienţi, după administrarea de brimonidină au fost observate scăderi ale tensiunii arteriale,
nesemnificative din punct de vedere clinic. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente
cu brimonidina a medicamentelor cum sunt medicamente antihipertensive şi/sau glicozide cardiace.
Se recomandă prudenţă atunci când se începe tratamentul sau se modifică doza medicamentelor
sistemice (indiferent de forma farmaceutică) care pot interacţiona cu agoniştii α-adrenergici sau care
interferă cu activitatea lor, de exemplu agoniştii sau antagoniştii receptorilor adrenergici, de exemplu
izoprenalină, prazosin.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării la gravide nu a fost stabilită. În studiile efectuate la animale, tartratul de
brimonidină nu a determinat niciun efect teratogen. La iepuri, tartratul de brimonidină a determinat o
3
creştere a avorturilor preimplantare şi o reducere a creşterii postnatale, la concentraţii plasmatice mai
mari decât cele atinse la om, în timpul terapiei. Brimonidina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai
în cazul în care beneficiul potenţial pentru mamă depăşeşte riscul potenţial la făt.
Nu se cunoaşte dacă brimonidina se excretă în lapte, la om. La femelele de şobolan care alăptează,
substanţa este excretată în lapte. Brimonidina nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Brimonidina are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ea
poate provoca oboseală şi/sau stare de somnolenţă, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Brimonidina poate determina vedere înceţoşată şi/sau tulburări de vedere, care
pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, în special în cursul nopţii sau în
condiţii de luminozitate redusă. Pacientul trebuie să aştepte până când aceste simptome dispar înainte
de a conduce sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt xerostomia, hiperemia oculară şi arsuri/înţepături
oculare, care apar la 22-25% dintre pacienţi. Acestea sunt, de obicei, tranzitorii şi în general,
severitatea lor nu necesită întreruperea tratamentului.
Simptome de reacţii alergice oculare (care au determinat întreruperea tratamentului la 11,5% din
pacienţi) au apărut la 12,7% dintre subiecţii din studiile clinice, cu debut între 3 şi 9 luni la majoritatea
pacienţilor.
Reacţiile adverse raportate, însemnând mai mult de un caz izolat sunt enumerate mai jos, pe clase de
aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa reacţiilor adverse este definită astfel:
foarte frecvente (≥ 1 din 10), frecvente (≥ 1 din 100 şi <1 din 10), mai puţin frecvente (≥ 1 din 1000 şi
<1 din 100), rare (≥ 1 din 10000 şi <1 din 1000), foarte rare (<1 din 10000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasa de
aparate,
sisteme şi
organe
Foarte
frecvente
Frecvente Mai puţin
frecvente
Rare Foarte rare
Tulburări
cardiace
Palpitaţii/aritmii
(inclusiv
tahicardie si
bradicardie)
Tulburări ale
sistemului
nervos
Cefalee,
somnolenţă
Ameţeli,
disgeuzie
Sincopă
Tulburări
oculare
Iritaţie oculară
inclusiv reacţii
alergice
(hiperemie,
arsuri şi
înţepături,
prurit, senzaţie
de corp străin,
foliculá
conjunctivalá);
vedere
înceţoşată.
Iritaţie locală
(hiperemie a
pleoapelor şi
edem,
blefarită,
edem
conjunctival şi
secreţii, durere
oculară şi
lăcrimare),
fotofobie,
eroziuná şi
pete corneene,
uscăciune
Irită (uveită
anterioară),
mioză
4
oculară,
albirea
conjunctivei,
tulburări de
vedere,
conjunctivită.
Tulburări
respiratorii,
toracice şi
mediastinale
Simptome
respiratorii la
nivelul
tractului
respirator
superior
Uscăciune
nazală
Dispnee
Tulburări
gastro-
intestinale
Xerostomie Simptome
gastro-
intestinale
Tulburări
vasculare
Hipertensiune
arterială,
hipotensiune
arterială
Tulburări
generale şi la
nivelul locului
de
administrare
Oboseală
Astenie
Tulburări ale
sistemului
imunitar
Reacţii alergice
sistemice
Tulburări
psihice
Depresie Insomnie
În cazurile în care brimonidina a fost utilizată ca parte a tratamentului medical al glaucomului
congenital, simptome de supradozaj, cum ar fi pierderea conştienţei, hipotensiune arterială, hipotonie,
bradicardie, hipotermie, cianoză şi apnee au fost raportate la nou-născuţii şi sugarii cărora li s-a
administrat brimonidină (vezi pct. 4.3).
Într-un studiu de fază III, desfăşurat timp de 3 luni, la copii cu vârste cuprinse între 2-7 ani cu glaucom
inadecvat controlat terapeutic cu beta-blocante, a fost raportată o incidenţă mare a somnolenţei (55%)
la administrarea de brimonidină ca tratament adjuvant. La 8% dintre copii, aceasta a fost severă şi la
13% a condus la întreruperea tratamentului. Incidenţa somnolenţei a scăzut odată cu creşterea vârstei,
fiind mai puţin frecventă în grupa copiilor de 7 ani (25%), dar a fost influenţată mai mult de greutate,
apărând cu frecvenţă mai mare la copiii cu greutate 20
kg (25%) (vezi pct. 4.4).
4.9 Supradozaj
Supradozajul oftalmic:
Nu există experienţă la adulţi în ceea ce priveşte supradozajul puţin probabil după administrarea
oftalmică. Cu toate acestea, simptomele supradozajului cu brimonidină (inclusiv pierderea conştienţei,
hipotensiunea arterială, hipotonia, bradicardia, hipotermia, cianoza şi apneea) au fost raportate la nou-
născuţii şi sugarii cărora li s-au administrat brimonidină, ca parte a tratamentului medical al
glaucomului congenital.
Supradozajul sistemic ca rezultat al ingestiei accidentale:
Au existat două cazuri de reacţii adverse în urma ingestiei inadecvate a 9-10 picături de brimonidină
de către subiecţii adulţi. Pacienţii au prezentat un episod de hipotensiune arterială, urmat într-unul din
cazuri, la aproximativ 8 ore de la ingestie, de hipertensiune de rebound. Ambele cazuri raportate au
avut o recuperare completă în decurs de 24 de ore. Nu s-a observat nici o reacţie adversă la un al
5
treilea pacient care a ingerat oral o cantitate necunoscută de brimonidină.
La copii şi adolescenţi, au fost publicate sau raportate reacţii adverse grave, ca urmare a ingestiei
neadecvate de brimonidină. Pacienţii au prezentat simptome de deprimare a sistemului nervos central,
de obicei comă temporară sau nivel scăzut al conştienţei, hipotonie, bradicardie, apnee şi hipotermie şi
au necesitat tratament în secţia de terapie intensivă, cu intubare, dacă a fost cazul. Toate cazurile
raportate au avut o recuperare completă, de obicei, în decurs de 6-24 ore.
S-a raportat că supradozajul pe cale orală a altor alfa2-agonişti provoacă semne şi simptome cum sunt
hipotensiune arterială, astenie, vărsături, letargie, sedare, bradicardie, aritmii, mioză, apnee, hipotonie,
hipotermie, deprimare respiratorie şi convulsii.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice pentru terapia glaucomului; codul ATC: S01EA05.
Brimonidina este un agonist al receptorilor alfa2 adrenergici, de 1000 de ori mai selectiv pentru
receptorii alfa2-adrenergici comparativ cu receptorii alfa1-adrenergici.
Această selectivitate determină lipsa midriazei şi a vasoconstricţiei în teritoriul microvascular.
Administrarea topică a tartratului de brimonidină reduce presiunea intraoculară (PIO) la om, cu efect
minim asupra parametrilor cardiovasculari sau pulmonari.
Datele limitate disponibile provenind de la pacienţi cu astm bronşic nu evidenţiază reacţii adverse.
Brimonidina are o acţiune cu debut rapid, cu atingerea efectului hipotensiv ocular maxim la două ore
după administrare. În două studii cu durata de 1 an, brimonidina a redus PIO cu o valoare medie de
aproximativ 4-6 mmHg.
Studiile fluorofotometrice efectuate la animale şi la om sugerează că tartratul de brimonidină are un
dublu mecanism de acţiune. Se crede că brimonidina poate reduce presiunea intraoculară prin
reducerea formării umorii apoase şi prin creşterea fluxului uveoscleral.
Studiile clinice arată că brimonidina este eficace în asociere cu beta-blocantele aplicate local. De
asemenea, studiile pe termen scurt sugerează faptul că aceasta are un efect aditiv relevant din punct de
vedere clinic în asociere cu travoprost (6 săptămâni) şi latanoprost (3 luni).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
a) Caracteristici generale
După administrarea oftalmică a soluţiei de 0,2%, de două ori pe zi timp de 10 zile, concentraţiile
plasmatice au fost mici (valoarea medie a Cmax a fost 0,06 ng/ml). A fost observată o uşoară acumulare
în sânge, după instilaţii multiple (de 2 ori pe zi timp de 10 de zile). Aria de sub curba concentraţiei
plasmatice în funcţie de timp la starea de echilibru, pentru un interval de peste 12 ore (ASC 0-12 ore) a
fost de 0,31 ng·oră/ml, comparativ cu 0,23 ng·oră/ml după prima doză. La om, după administrare
topică, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 3 ore.
La om, după administrare topică, brimonidina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
aproximativ 29 %.
Brimonidina se leagă reversibil de melanină în ţesuturile oculare, in vitro şi in vivo. După 2 săptămâni
de instilări oculare, concentraţiile de brimonidină în iris, corpul ciliar şi corio-retină au fost de 3 până
la de 17 ori mai mari decât cele după o doză unică. Acumularea nu se produce în absenţa melaninei.
Semnificaţia legării de melanină la om nu este clară.
Cu toate acestea, în timpul examinării biomicroscopice oculare, la pacienţii trataţi cu brimonidină
pentru o perioadă de până la un an, nu au fost observate reacţii adverse oculare semnificative, iar
într-un studiu de siguranţă oculară, cu durata de un an, efectuat la maimuţe, cărora li s-a administrat o
doză de tartrat de brimonidină de patru ori mai mare decât doza recomandată la om, nu s-a observat
nicio toxicitate oculară semnificativă.
6
La om, după administrarea orală, brimonidina este absorbită bine şi eliminată rapid. Cea mai mare
parte din doză (aproximativ 75% din doză) a fost excretată în urină, sub formă de metaboliţi, în decurs
de cinci zile; în urină, nu a fost detectat medicament nemodificat. Studiile in vitro, în cadrul cărora s-a
utilizat ţesut hepatic uman şi animal, au indicat faptul că metabolizarea este efectuată în proporţie
mare prin intermediul aldehidoxidazei şi citocromului P450. Cu toate acestea, eliminarea sistemică
pare să fie realizată în principal prin metabolizare hepatică.
Profilul cinetic:
După administrarea topică a unor doze unice de 0,08%, 0,2% şi 0,5%, nu s-au observat
deviaţii mari, dependente de doză, ale Cmax plasmatice şi ASC
b) Caracteristici la pacienţi
Caracteristici la pacienţii vârstnici:
După administrarea unei doze unice, la vârstnici (subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste), Cmax, ASC
şi timpul aparent de înjumătăţire plasmatică ale brimonidinei sunt similare cu cele observate la adulţii
tineri, indicând faptul că absorbţia sistemică şi eliminarea brimonidinei nu sunt influenţate de vârstă.
Pe baza datelor dintr-un studiu clinic cu durata de 3 luni, care a inclus pacienţi vârstnici, expunerea
sistemică la brimonidină a fost foarte mică.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul
carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere,
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid tartric
Tartrat de sodiu dihidrat
Hipromeloză
Clorură de benzalconiu
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea p-H-ului)
Apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
28 de zile după prima deschidere a flaconului
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
După prima deschidere, a se păstra la temperaturi sub 25°C.
A nu se păstra la frigider.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un flacon din PEJD prevăzut cu picurător din PEJD a 5 ml picături oftalmice, soluţie
Cutie cu 3 flacoane din PEJD prevăzute cu picurător din PEJD a 5 ml picături oftalmice, soluţie
7
Cutie cu un flacon din PEJD prevăzut cu picurător din PEJD a 10 ml picături oftalmice, soluţie
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
UNIMED PHARMA spol.s.r.o.
Oriešková 11, 821 05 Bratislava
Republica Slovacă
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1361/2008/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare-Decembrie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie 2008
