LISINOPRIL ATB 40 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat 10,89 mg.
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat 21,78 mg.
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 40 mg sub formă de lisinopril dihidrat 43,56 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu o linie de divizare pe una din feţe, având
diametrul de 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
LISINOPRIL ATB este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale şi renovasculare. Poate fi
utilizat singur sau în asociaţie cu alte antihipertensive.
2
Insuficienţa cardiacă congestivă
LISINOPRIL ATB este indicat în tratamentul insuficienţei cardiace congestive, ca tratament adjuvant,
împreună cu diureticele care nu economisesc potasiul şi, când este necesar, cu digitalice. Tratamentul trebuie
iniţiat sub supraveghere medicală strictă.
Infarctul miocardic acut
LISINOPRIL ATB este indicat pentru tratarea pacienţilor cu infarct miocardic acut, echilibraţi hemodinamic.
Pacienţii trebuie să aibă tensiunea arterială sistolică mai mare de 100 mm Hg şi fără disfuncţie renală
semnificativă (creatinina serică <2 mg/dl şi proteinurie<500 mg/zi). LISINOPRIL ATB trebuie administrat
în primele 24 de ore de la infarctul miocardic acut pentru a preveni dezvoltarea ulterioară a disfuncţiei
ventriculare stângi sau a insuficienţei cardiace şi pentru a îmbunătăţi supravieţuirea. Pacienţii trebuie să
primească şi tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante.
Complicaţiile renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat non-insulino dependent şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinoprilul scade rata de excreţie urinară a albuminei (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Absorbţia lisinoprilului nu este influenţată de alimente; comprimatele pot fi administrate înainte, în timpul
sau după masă. Lisinopril Atb se administrează într-o doză unică zilnic, aproximativ la aceeaşi oră,
dimineaţa.
Doze
În hipertensiunea arterială :
La pacienţii cu HTA esenţială, necomplicată şi fără tratament diuretic doza iniţială zilnică recomandată este
5-10 mg în doză unică.
Creşterea dozelor se va face până la obţinerea controlului tensiunii arteriale. Intervalul de timp între etapele
de creştere a dozei trebuie să fie de minim 3 săptămâni. Regimul de dozaj uzual este 10-40 mg/zi într-o
singură doză. Date din literatură au arătat că doza maximă admisă în studii controlate pe termen lung a fost
de 80 mg/zi.
La pacienţii aflaţi sub tratament diuretic trebuie întrerupt tratamentul cu diuretice cu 2-3 zile anterior iniţierii
terapiei cu Lisinopril Atb. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reintrodusă ulterior. Dacă
tratamentul cu diuretic nu poate fi întrerupt, se administrează o doză iniţială de lisinopril de 2,5 mg/zi sub
supraveghere medicală.
O doză iniţială mică (2,5 mg/zi) trebuie avută în vedere şi la pacienţii cu funcţie renală deficitară,
insuficienţă cardiacă, la pacienţii care nu tolerează întreruperea diureticului, la pacienţii cu hipovolemie sau
hiponatremie (de ex. după vărsături, diaree, sau tratament cu diuretice), la pacienţii cu hipertensiune arterială
severă sau renovasculară la vârstnici.
În insuficienţa cardiacă:
Lisinopril este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii nestabilizaţi corespunzător cu diuretice şi/sau
digitalice. Doza iniţială este de 2,5 mg/zi, dimineaţa. Regimul de întreţinere se stabileşte cu precauţie, prin
creşteri ale dozei de 2,5 mg, la intervale de minim 2 săptămâni, dar de preferat la 4 săptămâni, în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Doza uzuală de întreţinere este de 5-20 mg în doză unică zilnic. Doza
maximă zilnică nu trebuie să depăşească 35 mg/zi.
În infarctul miocardic acut:
Lisinopril Atb se administrează împreună cu medicamentele standard din terapia infarctului miocardic
(nitraţi, trombolitice, acid acetilsalicilic, β-blocante) în primele 24 de ore de la infarct, la pacientul stabil
hemodinamic. Doza iniţială de lisinopril este de 5 mg, apoi 5 mg după 24 de ore, 10 mg după 48 de ore şi
apoi 10 mg în doză unică zilnic. La pacienţii cu presiunea sistolică < 120 mmHg la începutul tratamentului
sau în primele 3 zile de la infarct, lisinoprilul se administrează în doze mai mici, de 2,5 mg. Dacă apare
hipotensiunea arterială (valori sub 100 mmHg), poate fi administrată o doză de întreţinere de 5 mg lisinopril
zilnic, cu posibilitatea reducerii temporare la 2,5 mg. Dacă hipotensiunea arterială persistă chiar la această
3
doză, (tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg pentru mai mult de 1 oră), administrarea de lisinopril trebuie
întreruptă.
Tratamentul se continuă 6 săptămâni. Doza minimă de întreţinere este de 5 mg lisinopril zilnic. La pacienţii
cu simptomatologie de insuficienţă cardiacă, tratamentul trebuie continuat.
Lisinoprilul este compatibil cu administrarea transdermică sau intravenoasă de nitroglicerină.
În complicaţiile renale ale diabetului zaharat:
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială este de 10 mg/zi, iar dacă este necesar poate fi
crescută până la 20 mg/zi până când tensiunea arterială diastolică se stabilizează sub 90 mmHg.
În insuficienţa renală:
Regimul de dozare al lisinoprilului la pacienţii cu insuficienţă renală se bazează pe clearance-ul creatininei:
Insuficienţă renală Clearance creatinină Doza iniţială
(ml/min) (mg/zi)
Uşoară 30-70 5-10
Moderată-severă 10-30 2,5-5
Pacient sub hemodializă <10 2,5
Nu există experienţă cu privire la administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
La pacienţii vârstnici (peste 65 ani) cu clearence al creatininei de 30-70 ml/min, doza iniţială este de 2,5
mg/zi, dimineaţa.
Doza de întreţinere este de 5-10 mg lisinopril/zi, în funcţie de răspunsul asupra tensiunii arteriale.
Nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg/zi.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa administrării lisinoprilului la copii nu a fost demonstrată. De aceea, folosirea de
Lisinopril Atb la copii nu este indicată.(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1)
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la lisinopril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratamente anterioare cu inhibitori de enzimă de conversie a
angiotensinei (IECA).
-Angioedem ereditar sau idiopatic.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. şi 4.6.).
-Administrarea concomitentă a lisinoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică:
Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată.
La pacienţii hipertensivi care au primit tratament cu lisinopril, poate apărea hipotensiune arterială dacă
pacienţii au suferit depleţie de volum, de exemplu în urma tratamentului cu diuretice, dietă cu restricţie de
sare, dializă, diaree sau vărsături, sau au hipertensiune arterială sever dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi
4.8.). A fost observată apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
asociată sau nu cu insuficienţă renală. Probabilitatea de apariţie a acesteia este mai mare la acei pacienţi cu
grade mai severe de insuficienţă cardiacă, lucru demonstrat în cazul utilizării unor doze mari de diuretice de
ansă, în hiponatremie sau în cazul funcţiei renale insuficiente. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune
4
arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea dozei trebuie monitorizate cu atenţie. Consideraţii
similare se aplică la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, ar trebui să
primească o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu este o contraindicaţie
pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea
arterială a crescut după expansiunea volumului.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate să apară în
urma administrării de lisinopril o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este
anticipat şi nu este de obicei un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut:
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie administrat pacienţilor cu IMA care au risc de tulburări hemodinamice
severe după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu TAS ≤ 100 mmHg sau cu şoc
cardiogen. În primele 3 zile de la infarct, doza trebuie redusă dacă tensiunea arterială sistolică este 120
mmHg sau mai mică. Doza de întreţinere ar trebui să fie redusă la 5 mg sau temporar la 2,5 mg dacă
tensiunea arterială sistolică este de 100 mmHg sau mai mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiunea
arterială sistolică mai mică de 90 mmHg pentru mai mult de 1 oră), atunci administrarea de lisinopril trebuie
întreruptă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Stenoza aortică şi mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică:
Ca şi alţi inhibitori de enzimă de conversie, lisinoprilul trebuie indicat cu precauţie pacienţilor cu stenoză de
valvă mitrală sau orice altă obstrucţie pe calea de ejecţie a ventriculului stâng, cum ar fi stenoza aortică şi
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril ar trebui să
fie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (a se vedea tabelul 1 de la punctul 4.2) şi apoi în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei este o parte a
practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA
poate duce la deteriorarea în continuare a funcţiei renale. În această situaţie a fost raportată insuficienţă
renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,au fost observate creşteri ale ureei şi
creatininei serice, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest lucru se poate întâmpla cu
probabilitate mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de
asemenea prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi prin creşterea atentă a
dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta ar
trebui să fie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu lisinopril.
5
La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, s-au observat creşteri ale
ureei şi creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când lisinopril a fost administrat
concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. Reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril poate fi necesară.
În infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu dovezi de disfuncţie
renală, definită printr-o concentraţie a creatininei serice mai mare de 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg/24 h. Dacă disfuncţia renală se dezvoltă în timpul tratamentului cu lisinopril (concentraţia creatininei
serice mai mare de 265 micromol/l sau o dublare faţă de valoarea din pre-tratament) atunci medicul trebuie
să ia în considerare întreruperea administrării de lisinopril.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost rar raportate la
pacienţi trataţi cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acest lucru poate să
apară oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, pacientul
trebuie atent supravegheat până la dispariţia edemelor şi supus unui tratament simptomatic. Chiar şi în acele
cazuri în care numai umflarea limbii este implicată, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita observaţie
prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate decese din cauza edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al
limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, sunt susceptibili de a experimenta
obstrucţia căilor respiratorii, în special cei cu istoric de chirurgie la nivelul căilor respiratorii. În astfel de
cazuri, terapia de urgenţă ar trebui să fie administrată imediat. Aceasta poate include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii ale pacientului. Pacientul ar trebui să fie sub
supraveghere medicală atentă până la dispariţia completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei provoacă o rată mai mare de angioedem la pacienţii de rasă
neagră decât la ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea
risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactice la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi la care se folosesc membrane cu flux crescut (de ex. AN69), trataţi concomitent cu
IECA a fost raportată o incidenţă mare a reacţiilor anafilactoide. Aceşti pacienţi ar trebui să folosească alt tip
de membrane de dializă sau alte medicamente antihipertensive.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mic
ă (LDL):
Rareori, pacienţii care primesc IECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de
dextran pot prezenta reacţii de tip anafilactic potenţial letale. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare:
Pacienţii care primesc IECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de albine, viespi)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate dacă
administrarea IECA a fost întreruptă temporar, însă au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţa hepatică:
Foarte rar, IECA au fost asociaţi cu un sindrom ce se poate manifesta prin icter colestatic şi poate progresa
spre necroză fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care
primesc lisinopril şi care dezvoltă icter sau creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă
tratamentul cu lisinopril şi să primească îngrijiri medicale.
Neutropenie /Agranulocitoză:
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării unui inhibitor ECA. Lisinopril ar trebui să fie
utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boală de colagen, terapie imunosupresoare, tratament cu
6
alopurinol sau procainamidă, sau în cazul combinaţiei acestor factori de risc, în special în cazul insuficienţei
renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în câteva cazuri nu au răspuns
la terapie intensivă cu antibiotice. Dacă lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de celule albe din sânge, şi pacienţii ar trebui să fie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie.
Aspecte legate de rasă:
IECA produc angioedem cu o frecvenţă mai mare la rasa neagră decât la alte rase. Ca şi în cazul altor
inhibitori ai ECA, lisinopril poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă
neagră decât la alte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul
populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea IECA. Caracteristic este neproductivă, persistentă şi dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusa de IECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei.
Chirurgie / Anestezie:
La pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale majore sau au fost anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, lisinopril blochează formarea angiotensinei II şi secundar, eliberarea compensatorie de
renină. Dacă apare hipotensiune arterială corespunzator acestui mecanism, aceasta se corectează prin
expansiune volemică.
Hiperkaliemia:
Creşterea potasiului seric a fost observată la unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv cu lisinopril. Factorii de
risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ: insuficienţa renală, diabetul zaharat, utilizarea concomitentă de
diuretice care economisesc potasiu şi aport suplimentar de potasiu, sau utilizarea altor medicamente asociate
cu creşteri ale concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină). Dacă utilizarea concomitentă a
medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, monitorizarea periodică a concentraţiei
plasmatice a potasiului este recomandată (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat:
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie atent monitorizat
pe parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiul:
Asocierea dintre litiu şi lisinopril nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină ar trebui să li
se schimbe tratamentul prin administrarea de antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru folosirea în sarcină. Când sarcina este diagnos
ticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament cu antihipertensive alternative (vezi pct.4.3
şi 4.6).
Utilizarea de lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Utilizarea la persoane în vârstă:
Se vor monitoriza funcţia renală, valorile tensiunii arteriale precum şi a parametrilor de laborator
reprezentativi. Iniţial, tratamentul cu lisinopril se va începe cu doze mici; ulterior, regimul de dozare se va
ajusta în funcţie de răspunsul terapeutic obţinut.
Utilizarea la copii:
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu lisinopril la copii.
7
Proteinurie:
Poate apărea în special la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei renale sau care primesc doze relativ
mari de lisinopril. La pacienţii cu proteinurie semnificativă (peste 1 g/zi), lisinopril trebuie administrat numai
după evaluarea critică a raportului beneficiu/risc şi numai sub controlul strict al parametrilor clinici şi de
laborator.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
Administrarea unui diuretic la pacienţii care se află sub tratament cu lisinopril va duce la apariţia unui efect
antihipertensiv aditiv. Pacienţii care sunt sub tratament cu diuretic şi în special cei al căror tratament diuretic
a fost de curând instituit, pot ocazional suferi o scădere excesivă a tensiunii arteriale odată cu administrarea
lisinoprilului. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi
minimizată prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii tratamentului cu lisinopril. (vezi pct.
4.4. şi 4.2.).
Suplimente cu potasiu, diuretice economisitoare de potasiu sau substituienţi care conţin săruri de potasiu:
Chiar dacă în studiile clinice s-a observat că sărurile de potasiu rămân în limite normale, la unii pacienţi
poate apărea totuşi hiperpotasemie.
Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei includ insuficienţa
renală, diabetul zaharat, utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu,
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituienţi care conţin săruri de potasiu.
Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul, substituienţi care conţin săruri de
potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric.
Dacă lisinoprilul se administrează cu un diuretic eliminator de potasiu, hipopotasemia indusă de diuretice
poate fi ameliorată.
Litiul:
Administrarea litiului cu inhibitori de ECA determină creşterea reversibilă a concentraţiei serice a litiului şi
creşterea toxicităţii. Folosirea concomitentă a diureticelor tiazidice creşte suplimentar riscul de intoxicaţie cu
litiu. Folosirea lisinoprilului cu litiu nu este recomandată dar, dacă este neapărat necesar, se indică
monitorizarea cu atenţie a nivelului litiului seric (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g/zi:
Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al IECA. IECA au un efect aditiv de
creştere a potasiului seric şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Acest efect este de obicei reversibil.
Rar poate apărea insuficienţa renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată, cum ar fi
persoanele în vârstă sau cele deshidratate.
Aurul:
Reacţii de tip nitritoid (simptome de vasodilataţie, inclusiv înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi hipotensiune
arterială, care poate fi foarte severă), în urma administrării de aur injectabil (de exemplu, aurotiomalat de
sodiu) au fost raportate mai frecvent în cazul pacienţilor aflaţi sub tratament cu IECA.
Alte antihipertensive:
Administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al
lisinoprilului. Administrarea concomitentă de trinitrat de glicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente
vasodilatatore poate reduce tensiunea arterială.
8
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:
Administrarea acestor medicamente împreună cu lisinoprilul poate determina o posibilă reducere a presiunii
arteriale (vezi pct. 4.4.).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al IECA.
Antidiabeticele:
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina o creştere a efectului de scădere a glicemiei şi
apariţia riscului de hipoglicemie. Acest fenomen poate apărea mai probabil în timpul primelor săptămâni de
tratament combinat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vildagliptin
La pacienţii sub tratament cu IECA şi vildagliptin s-a observat creşterea incidenţei de apariţie a
angioedemului. Majoritatea acestor evenimente au fost moderate ca severitate şi au dispărut odată cu
derularea tratamentului cu vildagliptin.
Acidul acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
Alcoolul:
Lisinoprilul potenţează efectul alcoolului. Alcoolul creşte efectul hipotensiv al lisinoprilului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3.).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4.).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lisinoprilul se excretă sau nu în laptele uman. Lisinoprilul se excretă în lapte la şobolani.
Utilizarea de lisinopril la femeile care alăptează nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul conducerii de vehicule sau a folosirii de utilaje trebuie avute în vedere posibilitatea apariţiei stărilor
de ameţeală sau de oboseală.
9
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi a altor
IECA, considerându-se urmatoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1.000 ,<1/100), rare (≥1/10.000, <1/1.000), foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
-rare: scăderea hemoglobinei şi hematocritului
-foarte rare: aplazie medulară, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză (vezi pct.
4.4.), anemie hemolitică, limfadenopatie, boli autoimune, angioedem.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
-foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-frecvente: ameţeală, cefalee;
-mai puţin frecvente: indispoziţie, parestezie, vertij, tulburări de gust, tulburări de somn;
-rare: confuzie mentală;
-cu frecvenţă necunoscută: depresie, sincopă.
Tulburări cardio-vasculare:
-frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială);
-mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii excesive
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4.), palpitaţii, tahicardie, fenomen Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
-frecvente: tuse;
-mai puţin frecvente: rinită;
-foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale:
-frecvente: diaree,vărsături;
-mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale, indigestie;
-rare: xerostomie;
-foarte rare: pancreatită, angioedem intestinal, hepatită-fie hepatocelulară, fie colestatică, icter şi insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4.).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, hipersensibilitate/edem angioneurotic la nivelul
feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4.);
-rare: urticarie, alopecie, psoriazis;
-foarte rare: diaforeză, pemfigus, epidermoliză toxică necrotică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe dintre următoarele: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, titru pozitiv de anticorpi antinucleari (ANA), creşterea ratei de
sedimentare a hematiilor, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate şi alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-frecvente: disfuncţie renală;
-rare: uremie, insuficienţă renală acută;
-foarte rare: oligurie/anurie.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
-mai puţin frecvente: impotenţă;
-rare: ginecomastie.
Tulburări endocrine:
-rare: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări generale:
-mai puţin frecvente:fatigabilitate, astenie.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creşterea ureei sanguine, creşterea creatininei serice, creşterea enzimelor hepatice,
hiperpotasemie;
-rare: creşterea bilirubinei serice, hiponatremia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozarea de lisinopril la om. Simptome asociate cu
supradozarea de IECA pot include: hipotensiune, şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă a unei soluţii saline
normale. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul ar trebui să fie plasat în poziţie de şoc. Dacă este
posibil, este indicată şi administrarea în perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia de
lisinopril este recentă, se vor lua măsurile adecvate pentru a elimina lisinoprilul (ex. emeză, lavaj gastric,
administrarea de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia generală prin
hemodializă (vezi pct. 4.4.). Este indicată terapia prin pacemaker, în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Se vor monitoriza frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia creatininei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA03.
Mecanism de acţiune:
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidildipeptidază. Lisinoprilul inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(IECA) care catalizează conversia angiotensinei I în peptidul vasocontrictor, angiotensină II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determină
concentraţii scăzute de angiotensină II, ceea ce are ca rezultat scăderea activităţii vasopresoare şi reducerea
secreţiei de aldosteron. Ultima poate duce la o creştere a kaliemiei.
Deşi se crede că mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială este în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar la pacienţii hipertensivi cu
nivelul scăzut al reninei plasmatice. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina.
Rămâne de demonstrat dacă concentraţiile crescute de bradikinină (un peptid puternic vasodilatator), joacă
un rol în efectele terapeutice.
11
Se ştie că ECA este prezentă în endoteliu, iar activitatea crescută a ECA la pacienţii diabetici, care duce la
formarea de angiotensină II şi distrugerea de bradikinină, potenţează leziunile endoteliale produse de
hiperglicemie. IECA, inclusiv lisinoprilul, inhibă formarea angiotensinei II şi scindarea bradikininei,
ameliorând astfel disfuncţia endotelială.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire de 46 luni pentru pacienţii
supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a riscului privind criteriul final
combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a
riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele
mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate
cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei analize retrospective, numărul de spitalizări pentru
insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ
cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari,
respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele adverse
anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi
rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii
trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu lotul martor la
19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scădere
semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu lotul martor (2p =
0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de
lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17% comparativ
cu lotul martor (2p = 0,02). În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi
ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare
combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toţi pacienţii,
precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei trataţi cu
lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril.
Aşa cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a
disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu o creştere
proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care
a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor
de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea
arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul
canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril
au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare
ECA a lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor
renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Într-un studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6-16 ani, pacienţilor cu greutate corporală mai mică de 50 kg li s-au administrat 0,625 mg,
2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţilor cu greutate corporală de 50 kg sau mai mare li s-au
administrat 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi.La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament,
12
lisinoprilul administrat o dată pe zi a redus tensiunea arterială într-un mod dependent de doză, cu o
eficacitate antihipertensivă consecvent demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat printr-o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mm Hg la pacienţii randomizaţi cu placebo, comparativ cu pacienţii care au fost randomizaţi
pentru a fi menţinuţi cu doze medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză al
lisinoprilului a fost constant la mai multe subgrupuri demografice: vârstă, stadiul Tanner, sex şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de lisinopril peak-ul plasmatic apare în 6-8 ore. Scăderea concentraţiilor plasmatice
determină o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Absorbţia medie a
lisinoprilului este de aproximativ 25%, calculată pe baza subst
anţei active regăsite în urină.
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie:
Se pare că lisinopril nu se leagă de alte proteine plasmatice decât enzima de conversie a angiotensinei
(ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este metabolizat şi se elimină prin urină nemodificat. Insuficienţa funcţiei renale scade
eliminarea lisinoprilului. După administrarea de doze multiple s-a stabilit că lisinopril prezintă un T1/2 de
aproximativ 12 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este
proporţională cu doza.
13
Farmacocinetica grupelor speciale de populaţie:
Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30%
determinat prin recuperare urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic numai dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă a fost observată o creştere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).
Lisinopril poate fi eliminat prin dializă. Pe parcursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de
lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare de lisinopril în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), însă pe baza recuperării urinare de lisinopril, există o
absorbţie scăzută cu aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) în comparaţie cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile pe animale au demonstrat că lisinoprilul are efecte corelate cu activitatea farmacologică, doze mari
generând degenerescenţă tubulară. Nu s-au evidenţiat efecte teratogenice. La şoareci şi iepuri se poate
produce fetotoxicitate, în corelaţie cu efectele farmacologice ale medicamentului. Lisinoprilul nu este
mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat,
Amidon pregelatinizat,
Amidon de porumb,
Manitol,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ANTIBIOTICE S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
7192/2014/01-02
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
7193/2014/01-02
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
7194/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 10 mg sub formă de lisinopril dihidrat 10,89 mg.
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 20 mg sub formă de lisinopril dihidrat 21,78 mg.
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Fiecare comprimat conţine lisinopril 40 mg sub formă de lisinopril dihidrat 43,56 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, marcate cu o linie de divizare pe una din feţe, având
diametrul de 8 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 9 mm.
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Comprimate rotunde, plate, de culoare albă, cu diametrul de 12 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Hipertensiune arterială
LISINOPRIL ATB este indicat în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale şi renovasculare. Poate fi
utilizat singur sau în asociaţie cu alte antihipertensive.
2
Insuficienţa cardiacă congestivă
LISINOPRIL ATB este indicat în tratamentul insuficienţei cardiace congestive, ca tratament adjuvant,
împreună cu diureticele care nu economisesc potasiul şi, când este necesar, cu digitalice. Tratamentul trebuie
iniţiat sub supraveghere medicală strictă.
Infarctul miocardic acut
LISINOPRIL ATB este indicat pentru tratarea pacienţilor cu infarct miocardic acut, echilibraţi hemodinamic.
Pacienţii trebuie să aibă tensiunea arterială sistolică mai mare de 100 mm Hg şi fără disfuncţie renală
semnificativă (creatinina serică <2 mg/dl şi proteinurie<500 mg/zi). LISINOPRIL ATB trebuie administrat
în primele 24 de ore de la infarctul miocardic acut pentru a preveni dezvoltarea ulterioară a disfuncţiei
ventriculare stângi sau a insuficienţei cardiace şi pentru a îmbunătăţi supravieţuirea. Pacienţii trebuie să
primească şi tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic şi beta-blocante.
Complicaţiile renale ale diabetului zaharat
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat non-insulino dependent şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinoprilul scade rata de excreţie urinară a albuminei (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Absorbţia lisinoprilului nu este influenţată de alimente; comprimatele pot fi administrate înainte, în timpul
sau după masă. Lisinopril Atb se administrează într-o doză unică zilnic, aproximativ la aceeaşi oră,
dimineaţa.
Doze
În hipertensiunea arterială :
La pacienţii cu HTA esenţială, necomplicată şi fără tratament diuretic doza iniţială zilnică recomandată este
5-10 mg în doză unică.
Creşterea dozelor se va face până la obţinerea controlului tensiunii arteriale. Intervalul de timp între etapele
de creştere a dozei trebuie să fie de minim 3 săptămâni. Regimul de dozaj uzual este 10-40 mg/zi într-o
singură doză. Date din literatură au arătat că doza maximă admisă în studii controlate pe termen lung a fost
de 80 mg/zi.
La pacienţii aflaţi sub tratament diuretic trebuie întrerupt tratamentul cu diuretice cu 2-3 zile anterior iniţierii
terapiei cu Lisinopril Atb. Dacă este necesar, terapia cu diuretic poate fi reintrodusă ulterior. Dacă
tratamentul cu diuretic nu poate fi întrerupt, se administrează o doză iniţială de lisinopril de 2,5 mg/zi sub
supraveghere medicală.
O doză iniţială mică (2,5 mg/zi) trebuie avută în vedere şi la pacienţii cu funcţie renală deficitară,
insuficienţă cardiacă, la pacienţii care nu tolerează întreruperea diureticului, la pacienţii cu hipovolemie sau
hiponatremie (de ex. după vărsături, diaree, sau tratament cu diuretice), la pacienţii cu hipertensiune arterială
severă sau renovasculară la vârstnici.
În insuficienţa cardiacă:
Lisinopril este indicat ca tratament adjuvant la pacienţii nestabilizaţi corespunzător cu diuretice şi/sau
digitalice. Doza iniţială este de 2,5 mg/zi, dimineaţa. Regimul de întreţinere se stabileşte cu precauţie, prin
creşteri ale dozei de 2,5 mg, la intervale de minim 2 săptămâni, dar de preferat la 4 săptămâni, în funcţie de
răspunsul pacientului la tratament. Doza uzuală de întreţinere este de 5-20 mg în doză unică zilnic. Doza
maximă zilnică nu trebuie să depăşească 35 mg/zi.
În infarctul miocardic acut:
Lisinopril Atb se administrează împreună cu medicamentele standard din terapia infarctului miocardic
(nitraţi, trombolitice, acid acetilsalicilic, β-blocante) în primele 24 de ore de la infarct, la pacientul stabil
hemodinamic. Doza iniţială de lisinopril este de 5 mg, apoi 5 mg după 24 de ore, 10 mg după 48 de ore şi
apoi 10 mg în doză unică zilnic. La pacienţii cu presiunea sistolică < 120 mmHg la începutul tratamentului
sau în primele 3 zile de la infarct, lisinoprilul se administrează în doze mai mici, de 2,5 mg. Dacă apare
hipotensiunea arterială (valori sub 100 mmHg), poate fi administrată o doză de întreţinere de 5 mg lisinopril
zilnic, cu posibilitatea reducerii temporare la 2,5 mg. Dacă hipotensiunea arterială persistă chiar la această
3
doză, (tensiune arterială sistolică sub 90 mmHg pentru mai mult de 1 oră), administrarea de lisinopril trebuie
întreruptă.
Tratamentul se continuă 6 săptămâni. Doza minimă de întreţinere este de 5 mg lisinopril zilnic. La pacienţii
cu simptomatologie de insuficienţă cardiacă, tratamentul trebuie continuat.
Lisinoprilul este compatibil cu administrarea transdermică sau intravenoasă de nitroglicerină.
În complicaţiile renale ale diabetului zaharat:
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială este de 10 mg/zi, iar dacă este necesar poate fi
crescută până la 20 mg/zi până când tensiunea arterială diastolică se stabilizează sub 90 mmHg.
În insuficienţa renală:
Regimul de dozare al lisinoprilului la pacienţii cu insuficienţă renală se bazează pe clearance-ul creatininei:
Insuficienţă renală Clearance creatinină Doza iniţială
(ml/min) (mg/zi)
Uşoară 30-70 5-10
Moderată-severă 10-30 2,5-5
Pacient sub hemodializă <10 2,5
Nu există experienţă cu privire la administrarea de lisinopril la pacienţii cu transplant renal recent. Prin
urmare, tratamentul cu lisinopril nu este recomandat.
La pacienţii vârstnici (peste 65 ani) cu clearence al creatininei de 30-70 ml/min, doza iniţială este de 2,5
mg/zi, dimineaţa.
Doza de întreţinere este de 5-10 mg lisinopril/zi, în funcţie de răspunsul asupra tensiunii arteriale.
Nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg/zi.
Copii şi adolescenţi
Eficacitatea şi siguranţa administrării lisinoprilului la copii nu a fost demonstrată. De aceea, folosirea de
Lisinopril Atb la copii nu este indicată.(vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1)
4.3 Contraindicaţii
-Hipersensibilitate la lisinopril, la alţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau la oricare
dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
-Antecedente de edem angioneurotic asociat cu tratamente anterioare cu inhibitori de enzimă de conversie a
angiotensinei (IECA).
-Angioedem ereditar sau idiopatic.
-Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. şi 4.6.).
-Administrarea concomitentă a lisinoprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la
pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m
2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1)
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Hipotensiune arterială simptomatică:
Hipotensiunea arterială simptomatică a fost rareori observată la pacienţii cu hipertensiune arterială
necomplicată.
La pacienţii hipertensivi care au primit tratament cu lisinopril, poate apărea hipotensiune arterială dacă
pacienţii au suferit depleţie de volum, de exemplu în urma tratamentului cu diuretice, dietă cu restricţie de
sare, dializă, diaree sau vărsături, sau au hipertensiune arterială sever dependentă de renină (vezi pct. 4.5 şi
4.8.). A fost observată apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă,
asociată sau nu cu insuficienţă renală. Probabilitatea de apariţie a acesteia este mai mare la acei pacienţi cu
grade mai severe de insuficienţă cardiacă, lucru demonstrat în cazul utilizării unor doze mari de diuretice de
ansă, în hiponatremie sau în cazul funcţiei renale insuficiente. La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune
4
arterială simptomatică, iniţierea terapiei şi ajustarea dozei trebuie monitorizate cu atenţie. Consideraţii
similare se aplică la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a
tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi, dacă este necesar, ar trebui să
primească o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Un răspuns hipotensiv tranzitor nu este o contraindicaţie
pentru continuarea tratamentului, care poate fi administrat, de obicei, fără dificultate, odată ce tensiunea
arterială a crescut după expansiunea volumului.
La unii pacienţi cu insuficienţă cardiacă, care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate să apară în
urma administrării de lisinopril o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice. Acest efect este
anticipat şi nu este de obicei un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine
simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu lisinopril.
Hipotensiunea arterială în infarctul miocardic acut:
Tratamentul cu lisinopril nu trebuie administrat pacienţilor cu IMA care au risc de tulburări hemodinamice
severe după tratamentul cu un vasodilatator. Aceştia sunt pacienţii cu TAS ≤ 100 mmHg sau cu şoc
cardiogen. În primele 3 zile de la infarct, doza trebuie redusă dacă tensiunea arterială sistolică este 120
mmHg sau mai mică. Doza de întreţinere ar trebui să fie redusă la 5 mg sau temporar la 2,5 mg dacă
tensiunea arterială sistolică este de 100 mmHg sau mai mică. Dacă hipotensiunea arterială persistă (tensiunea
arterială sistolică mai mică de 90 mmHg pentru mai mult de 1 oră), atunci administrarea de lisinopril trebuie
întreruptă.
Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)
Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale
(inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin
administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului
(vezi pct. 4.5 şi 5.1).
Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub
supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor
electroliţilor şi tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu
nefropatie diabetică.
Stenoza aortică şi mitrală/Cardiomiopatie hipertrofică:
Ca şi alţi inhibitori de enzimă de conversie, lisinoprilul trebuie indicat cu precauţie pacienţilor cu stenoză de
valvă mitrală sau orice altă obstrucţie pe calea de ejecţie a ventriculului stâng, cum ar fi stenoza aortică şi
cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficienţă renală:
În cazurile de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min), doza iniţială de lisinopril ar trebui să
fie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei pacientului (a se vedea tabelul 1 de la punctul 4.2) şi apoi în
funcţie de răspunsul pacientului la tratament. Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei este o parte a
practicii medicale normale pentru aceşti pacienţi.
La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, hipotensiunea arterială după iniţierea tratamentului cu inhibitori ai ECA
poate duce la deteriorarea în continuare a funcţiei renale. În această situaţie a fost raportată insuficienţă
renală acută, de obicei reversibilă.
La unii pacienţi cu stenoză bilaterală de arteră renală sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi unic, care au
fost trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei,au fost observate creşteri ale ureei şi
creatininei serice, de obicei reversibile după întreruperea tratamentului. Acest lucru se poate întâmpla cu
probabilitate mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de
asemenea prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. La aceşti
pacienţi, tratamentul trebuie început sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici şi prin creşterea atentă a
dozelor. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contribuie la cele de mai sus, acesta ar
trebui să fie întrerupt, iar funcţia renală trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu lisinopril.
5
La unii pacienţi hipertensivi, aparent fără afecţiuni vasculare renale preexistente, s-au observat creşteri ale
ureei şi creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, în special atunci când lisinopril a fost administrat
concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil să apară la pacienţii cu insuficienţă renală
preexistentă. Reducerea dozei şi/sau întreruperea tratamentului cu diuretic şi/sau lisinopril poate fi necesară.
În infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril nu trebuie iniţiat la pacienţii cu dovezi de disfuncţie
renală, definită printr-o concentraţie a creatininei serice mai mare de 177 micromol/l şi/sau proteinurie peste
500 mg/24 h. Dacă disfuncţia renală se dezvoltă în timpul tratamentului cu lisinopril (concentraţia creatininei
serice mai mare de 265 micromol/l sau o dublare faţă de valoarea din pre-tratament) atunci medicul trebuie
să ia în considerare întreruperea administrării de lisinopril.
Hipersensibilitate/Angioedem:
Edemul angioneurotic al feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost rar raportate la
pacienţi trataţi cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, inclusiv lisinopril. Acest lucru poate să
apară oricând în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu lisinopril trebuie întrerupt, pacientul
trebuie atent supravegheat până la dispariţia edemelor şi supus unui tratament simptomatic. Chiar şi în acele
cazuri în care numai umflarea limbii este implicată, fără detresă respiratorie, pacienţii pot necesita observaţie
prelungită, deoarece tratamentul cu antihistaminice şi corticosteroizi poate să nu fie suficient.
Foarte rar, au fost raportate decese din cauza edemului angioneurotic asociat cu edem laringian sau edem al
limbii. Pacienţii cu angioedem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, sunt susceptibili de a experimenta
obstrucţia căilor respiratorii, în special cei cu istoric de chirurgie la nivelul căilor respiratorii. În astfel de
cazuri, terapia de urgenţă ar trebui să fie administrată imediat. Aceasta poate include administrarea de
adrenalină şi/sau menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii ale pacientului. Pacientul ar trebui să fie sub
supraveghere medicală atentă până la dispariţia completă şi susţinută a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei provoacă o rată mai mare de angioedem la pacienţii de rasă
neagră decât la ceilalţi pacienţi.
Pacienţii cu antecedente de edem angioneurotic fără legătură cu tratamentul cu inhibitori ai ECA pot avea
risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).
Reacţii anafilactice la pacienţii hemodializaţi
La pacienţii dializaţi la care se folosesc membrane cu flux crescut (de ex. AN69), trataţi concomitent cu
IECA a fost raportată o incidenţă mare a reacţiilor anafilactoide. Aceşti pacienţi ar trebui să folosească alt tip
de membrane de dializă sau alte medicamente antihipertensive.
Reacţii de tip anafilactic în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mic
ă (LDL):
Rareori, pacienţii care primesc IECA în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) cu sulfat de
dextran pot prezenta reacţii de tip anafilactic potenţial letale. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea
temporară a tratamentului cu IECA înainte de fiecare afereză.
Desensibilizare:
Pacienţii care primesc IECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de albine, viespi)
pot prezenta reacţii de tip anafilactic susţinute. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate dacă
administrarea IECA a fost întreruptă temporar, însă au reapărut la readministrarea inadecvată a
medicamentului.
Insuficienţa hepatică:
Foarte rar, IECA au fost asociaţi cu un sindrom ce se poate manifesta prin icter colestatic şi poate progresa
spre necroză fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care
primesc lisinopril şi care dezvoltă icter sau creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă
tratamentul cu lisinopril şi să primească îngrijiri medicale.
Neutropenie /Agranulocitoză:
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţii trataţi cu inhibitori ai
ECA. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Neutropenia şi
agranulocitoza sunt reversibile după întreruperea administrării unui inhibitor ECA. Lisinopril ar trebui să fie
utilizat cu precauţie extremă la pacienţii cu boală de colagen, terapie imunosupresoare, tratament cu
6
alopurinol sau procainamidă, sau în cazul combinaţiei acestor factori de risc, în special în cazul insuficienţei
renale preexistente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în câteva cazuri nu au răspuns
la terapie intensivă cu antibiotice. Dacă lisinoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă
monitorizarea periodică a numărului de celule albe din sânge, şi pacienţii ar trebui să fie instruiţi să raporteze
orice semn de infecţie.
Aspecte legate de rasă:
IECA produc angioedem cu o frecvenţă mai mare la rasa neagră decât la alte rase. Ca şi în cazul altor
inhibitori ai ECA, lisinopril poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă
neagră decât la alte rase, posibil datorită unei prevalenţe mai mari a valorilor scăzute ale reninei în rândul
populaţiei hipertensive de rasă neagră.
Tuse:
Tusea a fost raportată la utilizarea IECA. Caracteristic este neproductivă, persistentă şi dispare la
întreruperea tratamentului. Tusea indusa de IECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului
diferenţial al tusei.
Chirurgie / Anestezie:
La pacienţii care au suferit intervenţii chirurgicale majore sau au fost anesteziaţi cu medicamente care induc
hipotensiune arterială, lisinopril blochează formarea angiotensinei II şi secundar, eliberarea compensatorie de
renină. Dacă apare hipotensiune arterială corespunzator acestui mecanism, aceasta se corectează prin
expansiune volemică.
Hiperkaliemia:
Creşterea potasiului seric a fost observată la unii pacienţi trataţi cu IECA, inclusiv cu lisinopril. Factorii de
risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ: insuficienţa renală, diabetul zaharat, utilizarea concomitentă de
diuretice care economisesc potasiu şi aport suplimentar de potasiu, sau utilizarea altor medicamente asociate
cu creşteri ale concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu, heparină). Dacă utilizarea concomitentă a
medicamentelor mai sus menţionate este considerată adecvată, monitorizarea periodică a concentraţiei
plasmatice a potasiului este recomandată (vezi pct. 4.5).
Pacienţii cu diabet zaharat:
La pacienţii diabetici trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie atent monitorizat
pe parcursul primei luni de tratament cu un IECA (vezi pct. 4.5).
Litiul:
Asocierea dintre litiu şi lisinopril nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).
Sarcina şi alăptarea:
Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea
tratamentului cu inhibitori ECA este considerată esenţială, pacientelor care planifică o sarcină ar trebui să li
se schimbe tratamentul prin administrarea de antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă
stabilit pentru folosirea în sarcină. Când sarcina este diagnos
ticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie
întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament cu antihipertensive alternative (vezi pct.4.3
şi 4.6).
Utilizarea de lisinopril nu este recomandată în timpul alăptării.
Utilizarea la persoane în vârstă:
Se vor monitoriza funcţia renală, valorile tensiunii arteriale precum şi a parametrilor de laborator
reprezentativi. Iniţial, tratamentul cu lisinopril se va începe cu doze mici; ulterior, regimul de dozare se va
ajusta în funcţie de răspunsul terapeutic obţinut.
Utilizarea la copii:
Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu lisinopril la copii.
7
Proteinurie:
Poate apărea în special la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei renale sau care primesc doze relativ
mari de lisinopril. La pacienţii cu proteinurie semnificativă (peste 1 g/zi), lisinopril trebuie administrat numai
după evaluarea critică a raportului beneficiu/risc şi numai sub controlul strict al parametrilor clinici şi de
laborator.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor
angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt
hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută),
comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
Diuretice
Administrarea unui diuretic la pacienţii care se află sub tratament cu lisinopril va duce la apariţia unui efect
antihipertensiv aditiv. Pacienţii care sunt sub tratament cu diuretic şi în special cei al căror tratament diuretic
a fost de curând instituit, pot ocazional suferi o scădere excesivă a tensiunii arteriale odată cu administrarea
lisinoprilului. Posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice induse de lisinopril poate fi
minimizată prin întreruperea administrării diureticului înaintea iniţierii tratamentului cu lisinopril. (vezi pct.
4.4. şi 4.2.).
Suplimente cu potasiu, diuretice economisitoare de potasiu sau substituienţi care conţin săruri de potasiu:
Chiar dacă în studiile clinice s-a observat că sărurile de potasiu rămân în limite normale, la unii pacienţi
poate apărea totuşi hiperpotasemie.
Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperpotasemiei includ insuficienţa
renală, diabetul zaharat, utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu,
spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituienţi care conţin săruri de potasiu.
Utilizarea de suplimente cu potasiu, diuretice care economisesc potasiul, substituienţi care conţin săruri de
potasiu, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, poate duce la o creştere semnificativă a potasiului seric.
Dacă lisinoprilul se administrează cu un diuretic eliminator de potasiu, hipopotasemia indusă de diuretice
poate fi ameliorată.
Litiul:
Administrarea litiului cu inhibitori de ECA determină creşterea reversibilă a concentraţiei serice a litiului şi
creşterea toxicităţii. Folosirea concomitentă a diureticelor tiazidice creşte suplimentar riscul de intoxicaţie cu
litiu. Folosirea lisinoprilului cu litiu nu este recomandată dar, dacă este neapărat necesar, se indică
monitorizarea cu atenţie a nivelului litiului seric (vezi pct. 4.4).
Antiinflamatoarele nesteroidiene, inclusiv acid acetilsalicilic ≥3 g/zi:
Administrarea cronică de AINS poate reduce efectul antihipertensiv al IECA. IECA au un efect aditiv de
creştere a potasiului seric şi pot determina deteriorarea funcţiei renale. Acest efect este de obicei reversibil.
Rar poate apărea insuficienţa renală acută, în special la pacienţii cu funcţie renală afectată, cum ar fi
persoanele în vârstă sau cele deshidratate.
Aurul:
Reacţii de tip nitritoid (simptome de vasodilataţie, inclusiv înroşirea feţei, greaţă, ameţeli şi hipotensiune
arterială, care poate fi foarte severă), în urma administrării de aur injectabil (de exemplu, aurotiomalat de
sodiu) au fost raportate mai frecvent în cazul pacienţilor aflaţi sub tratament cu IECA.
Alte antihipertensive:
Administrarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive poate creşte efectul hipotensiv al
lisinoprilului. Administrarea concomitentă de trinitrat de glicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente
vasodilatatore poate reduce tensiunea arterială.
8
Antidepresive triciclice/Antipsihotice/Anestezice:
Administrarea acestor medicamente împreună cu lisinoprilul poate determina o posibilă reducere a presiunii
arteriale (vezi pct. 4.4.).
Simpatomimetice:
Simpatomimeticele pot scădea efectul antihipertensiv al IECA.
Antidiabeticele:
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a medicamentelor
antidiabetice (insulină, antidiabetice orale) poate determina o creştere a efectului de scădere a glicemiei şi
apariţia riscului de hipoglicemie. Acest fenomen poate apărea mai probabil în timpul primelor săptămâni de
tratament combinat şi la pacienţii cu insuficienţă renală.
Vildagliptin
La pacienţii sub tratament cu IECA şi vildagliptin s-a observat creşterea incidenţei de apariţie a
angioedemului. Majoritatea acestor evenimente au fost moderate ca severitate şi au dispărut odată cu
derularea tratamentului cu vildagliptin.
Acidul acetilsalicilic, trombolitice, beta-blocante, nitraţi
Lisinoprilul poate fi utilizat concomitent cu acid acetilsalicilic (în doze cardiologice), trombolitice, beta-
blocante şi/sau nitraţi.
Alcoolul:
Lisinoprilul potenţează efectul alcoolului. Alcoolul creşte efectul hipotensiv al lisinoprilului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al
doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai
enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară
creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată
esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu
profil de siguranţă stabilit în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA
trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice
la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate
neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3.).
Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a
funcţiei renale şi a craniului.
Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării
hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 şi 4.4.).
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă lisinoprilul se excretă sau nu în laptele uman. Lisinoprilul se excretă în lapte la şobolani.
Utilizarea de lisinopril la femeile care alăptează nu este recomandată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
În cazul conducerii de vehicule sau a folosirii de utilaje trebuie avute în vedere posibilitatea apariţiei stărilor
de ameţeală sau de oboseală.
9
4.8 Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse au fost observate şi raportate în timpul tratamentului cu lisinopril şi a altor
IECA, considerându-se urmatoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin
frecvente (≥1/1.000 ,<1/100), rare (≥1/10.000, <1/1.000), foarte rare (<1/10.000), cu frecvenţă necunoscută
(care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări hematologice şi limfatice:
-rare: scăderea hemoglobinei şi hematocritului
-foarte rare: aplazie medulară, anemie, trombocitopenie, leucopenie, neutropenie, agranulocitoză (vezi pct.
4.4.), anemie hemolitică, limfadenopatie, boli autoimune, angioedem.
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
-foarte rare: hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos:
-frecvente: ameţeală, cefalee;
-mai puţin frecvente: indispoziţie, parestezie, vertij, tulburări de gust, tulburări de somn;
-rare: confuzie mentală;
-cu frecvenţă necunoscută: depresie, sincopă.
Tulburări cardio-vasculare:
-frecvente: efecte ortostatice (inclusiv hipotensiune arterială);
-mai puţin frecvente: infarct miocardic sau accident vascular cerebral posibil secundar hipotensiunii excesive
la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4.), palpitaţii, tahicardie, fenomen Raynaud.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
-frecvente: tuse;
-mai puţin frecvente: rinită;
-foarte rare: bronhospasm, sinuzită, alveolită alergică/pneumonie eozinofilică.
Tulburări gastro-intestinale:
-frecvente: diaree,vărsături;
-mai puţin frecvente: greaţă, dureri abdominale, indigestie;
-rare: xerostomie;
-foarte rare: pancreatită, angioedem intestinal, hepatită-fie hepatocelulară, fie colestatică, icter şi insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.4.).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
-mai puţin frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, hipersensibilitate/edem angioneurotic la nivelul
feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui (vezi pct. 4.4.);
-rare: urticarie, alopecie, psoriazis;
-foarte rare: diaforeză, pemfigus, epidermoliză toxică necrotică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
pseudolimfom cutanat.
A fost raportat un complex de simptome care poate include unul sau mai multe dintre următoarele: febră,
vasculită, mialgie, artralgie/artrită, titru pozitiv de anticorpi antinucleari (ANA), creşterea ratei de
sedimentare a hematiilor, eozinofilie şi leucocitoză, erupţie cutanată tranzitorie, fotosensibilitate şi alte
manifestări dermatologice.
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
-frecvente: disfuncţie renală;
-rare: uremie, insuficienţă renală acută;
-foarte rare: oligurie/anurie.
10
Tulburări ale aparatului genital şi sânului:
-mai puţin frecvente: impotenţă;
-rare: ginecomastie.
Tulburări endocrine:
-rare: sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic.
Tulburări generale:
-mai puţin frecvente:fatigabilitate, astenie.
Investigaţii diagnostice:
-mai puţin frecvente: creşterea ureei sanguine, creşterea creatininei serice, creşterea enzimelor hepatice,
hiperpotasemie;
-rare: creşterea bilirubinei serice, hiponatremia.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate în ceea ce priveşte supradozarea de lisinopril la om. Simptome asociate cu
supradozarea de IECA pot include: hipotensiune, şoc, dezechilibru electrolitic, insuficienţă renală,
hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeală, anxietate şi tuse.
Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea perfuzabilă a unei soluţii saline
normale. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul ar trebui să fie plasat în poziţie de şoc. Dacă este
posibil, este indicată şi administrarea în perfuzie de angiotensină II şi/sau catecolamine. Dacă ingestia de
lisinopril este recentă, se vor lua măsurile adecvate pentru a elimina lisinoprilul (ex. emeză, lavaj gastric,
administrarea de absorbanţi şi sulfat de sodiu). Lisinoprilul poate fi eliminat din circulaţia generală prin
hemodializă (vezi pct. 4.4.). Este indicată terapia prin pacemaker, în cazul bradicardiei rezistente la
tratament. Se vor monitoriza frecvent semnele vitale, electroliţii serici şi concentraţia creatininei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse active pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei, codul ATC: C09AA03.
Mecanism de acţiune:
Lisinoprilul este un inhibitor de peptidildipeptidază. Lisinoprilul inhibă enzima de conversie a angiotensinei
(IECA) care catalizează conversia angiotensinei I în peptidul vasocontrictor, angiotensină II. De asemenea,
angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenal. Inhibarea ECA determină
concentraţii scăzute de angiotensină II, ceea ce are ca rezultat scăderea activităţii vasopresoare şi reducerea
secreţiei de aldosteron. Ultima poate duce la o creştere a kaliemiei.
Deşi se crede că mecanismul prin care lisinoprilul scade tensiunea arterială este în principal supresia
sistemului renină-angiotensină-aldosteron, lisinoprilul este antihipertensiv chiar la pacienţii hipertensivi cu
nivelul scăzut al reninei plasmatice. ECA este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina.
Rămâne de demonstrat dacă concentraţiile crescute de bradikinină (un peptid puternic vasodilatator), joacă
un rol în efectele terapeutice.
11
Se ştie că ECA este prezentă în endoteliu, iar activitatea crescută a ECA la pacienţii diabetici, care duce la
formarea de angiotensină II şi distrugerea de bradikinină, potenţează leziunile endoteliale produse de
hiperglicemie. IECA, inclusiv lisinoprilul, inhibă formarea angiotensinei II şi scindarea bradikininei,
ameliorând astfel disfuncţia endotelială.
Efectul lisinoprilului asupra mortalităţii şi morbidităţii în insuficienţa cardiacă a fost studiat prin compararea
unei doze mari (32,5 mg sau 35 mg o dată pe zi) cu o doză mică (2,5 mg sau 5 mg o dată pe zi). În cadrul
unui studiu care a inclus 3164 de pacienţi, cu o perioadă mediană de urmărire de 46 luni pentru pacienţii
supravieţuitori, doza mare de lisinopril a determinat o scădere cu 12% a riscului privind criteriul final
combinat al mortalităţii de orice cauză şi al spitalizărilor de orice cauză (p = 0,002) şi o scădere cu 8% a
riscului de mortalitate de orice cauză şi al spitalizărilor cardiovasculare (p = 0,036), comparativ cu dozele
mici. S-a observat scăderea riscului de mortalitate de orice cauză (8%; p = 0,128) şi de mortalitate
cardiovasculară (10%; p = 0,073). În cadrul unei analize retrospective, numărul de spitalizări pentru
insuficienţă cardiacă s-a redus cu 24% (p = 0,002) la pacienţii trataţi cu doze mari de lisinopril, comparativ
cu dozele mici. Avantajele simptomatice au fost similare la pacienţii trataţi cu lisinopril în doze mari,
respectiv mici.
Rezultatele studiului au arătat că profilurile globale ale evenimentelor adverse pentru pacienţii trataţi cu
lisinopril în doze mari sau mici au fost similare atât ca natură, cât şi ca număr. Evenimentele adverse
anticipate determinate de inhibarea ECA, cum sunt hipotensiunea arterială sau disfuncţia renală, au putut fi
rezolvate şi au condus rareori la întreruperea tratamentului. Tusea a apărut mai puţin frecvent la pacienţii
trataţi cu lisinopril în doze mari, comparativ cu dozele mici.
În cadrul studiului GISSI-3, conceput factorial 2x2 pentru a compara efectele lisinoprilului şi ale
nitroglicerinei administrate în monoterapie sau în asociere, timp de 6 săptămâni comparativ cu lotul martor la
19394 pacienţi trataţi în primele 24 de ore după un infarct miocardic acut, lisinopril a determinat o scădere
semnificativă din punct de vedere statistic a riscului de mortalitate de 11%, comparativ cu lotul martor (2p =
0,03). Scăderea riscului în cazul monoterapiei cu nitroglicerină nu a fost semnificativă, însă asocierea de
lisinopril şi nitroglicerină a determinat o scădere semnificativă a riscului de mortalitate de 17% comparativ
cu lotul martor (2p = 0,02). În subgrupele de persoane vârstnice (vârsta peste 70 ani) şi la femei, predefiniţi
ca pacienţi cu risc crescut de mortalitate, au fost observate beneficii importante pentru criteriul de evaluare
combinat de mortalitate şi funcţie cardiacă. Criteriul de evaluare combinat la 6 luni pentru toţi pacienţii,
precum şi pentru subgrupele cu risc crescut, a demonstrat beneficii semnificative pentru cei trataţi cu
lisinopril sau lisinopril plus nitroglicerină timp de 6 săptămâni, indicând un efect preventiv pentru lisinopril.
Aşa cum era de aşteptat de la un tratament vasodilatator, incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale şi a
disfuncţiei renale a fost asociată cu tratamentul cu lisinopril, dar acestea nu au fost asociate şi cu o creştere
proporţională a mortalităţii.
În cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb care
a comparat lisinopril cu un blocant al canalelor
de calciu la 335 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie incipientă caracterizată prin
microalbuminurie, lisinopril 10 mg până la 20 mg, administrat o dată pe zi timp de 12 luni, a redus tensiunea
arterială sistolică/diastolică cu 13/10 mm Hg şi microalbuminuria cu 40%. Comparativ cu blocantul
canalelor de calciu, care a determinat o scădere similară a tensiunii arteriale, persoanele tratate cu lisinopril
au arătat o scădere semnificativ mai mare a microalbuminuriei, aceasta fiind dovada că acţiunea inhibitoare
ECA a lisinoprilului a scăzut microalbuminuria printr-un mecanism direct care a acţionat asupra ţesuturilor
renale, suplimentar faţă de efectul său de scădere a tensiunii arteriale.
Tratamentul cu lisinopril nu afectează controlul glicemiei, fapt evidenţiat prin lipsa efectului asupra
concentraţiilor hemoglobinei glicozilate (HbA
1c).
Într-un studiu clinic care a inclus 115 pacienţi copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială, cu vârsta
cuprinsă între 6-16 ani, pacienţilor cu greutate corporală mai mică de 50 kg li s-au administrat 0,625 mg,
2,5 mg sau 20 mg lisinopril o dată pe zi, iar pacienţilor cu greutate corporală de 50 kg sau mai mare li s-au
administrat 1,25 mg, 5 mg sau 40 mg lisinopril o dată pe zi.La sfârşitul a 2 săptămâni de tratament,
12
lisinoprilul administrat o dată pe zi a redus tensiunea arterială într-un mod dependent de doză, cu o
eficacitate antihipertensivă consecvent demonstrată la doze mai mari de 1,25 mg.
Acest efect a fost confirmat printr-o fază de retragere, în care tensiunea arterială diastolică a crescut cu
aproximativ 9 mm Hg la pacienţii randomizaţi cu placebo, comparativ cu pacienţii care au fost randomizaţi
pentru a fi menţinuţi cu doze medii şi mari de lisinopril. Efectul antihipertensiv dependent de doză al
lisinoprilului a fost constant la mai multe subgrupuri demografice: vârstă, stadiul Tanner, sex şi rasă.
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination
with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan
administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul
pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al
receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau
cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D
este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare
sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau
hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare,
aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor
angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la
pacienţii cu nefropatie diabetică.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu
efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala
cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament
standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat
de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din
cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze
cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în
cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de
interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în
cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie:
După administrarea orală de lisinopril peak-ul plasmatic apare în 6-8 ore. Scăderea concentraţiilor plasmatice
determină o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea medicamentului. Absorbţia medie a
lisinoprilului este de aproximativ 25%, calculată pe baza subst
anţei active regăsite în urină.
Biodisponibilitatea absolută scade cu aproximativ 16% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Absorbţia
lisinoprilului nu este afectată de prezenţa alimentelor.
Distribuţie:
Se pare că lisinopril nu se leagă de alte proteine plasmatice decât enzima de conversie a angiotensinei
(ECA). Studiile efectuate la şobolan indică faptul că lisinoprilul traversează foarte puţin bariera
hematoencefalică.
Eliminare
Lisinoprilul nu este metabolizat şi se elimină prin urină nemodificat. Insuficienţa funcţiei renale scade
eliminarea lisinoprilului. După administrarea de doze multiple s-a stabilit că lisinopril prezintă un T1/2 de
aproximativ 12 ore. Clearance-ul lisinoprilului la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 50 ml/min. Scăderea
concentraţiilor plasmatice evidenţiază o fază terminală prelungită, care nu contribuie la acumularea
medicamentului. Probabil că această fază terminală reprezintă legarea saturabilă de ECA şi nu este
proporţională cu doza.
13
Farmacocinetica grupelor speciale de populaţie:
Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică la pacienţii cu ciroză a determinat scăderea absorbţiei lisinoprilului (aproximativ 30%
determinat prin recuperare urinară) şi o creştere a expunerii (aproximativ 50%) în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi, datorită clearance-ului scăzut.
Insuficienţă renală
Insuficienţa renală scade eliminarea lisinoprilului, care este excretat prin rinichi, însă această scădere devine
importantă din punct de vedere clinic numai dacă rata de filtrare glomerulară scade sub 30 ml/min. În
insuficienţa renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 30-80 ml/min), media ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a crescut numai cu 13%, în timp ce în insuficienţa renală
severă a fost observată o creştere medie a ASC de 4,5 ori (clearance-ul creatininei 5-30 ml/min).
Lisinopril poate fi eliminat prin dializă. Pe parcursul a 4 ore de hemodializă, concentraţiile plasmatice de
lisinopril au scăzut în medie cu 60%, cu un clearance de dializă între 40 şi 55 ml/min.
Insuficienţă cardiacă
Pacienţii cu insuficienţă cardiacă prezintă o expunere mai mare de lisinopril în comparaţie cu subiecţii
sănătoşi (o creştere a ASC de 125% în medie), însă pe baza recuperării urinare de lisinopril, există o
absorbţie scăzută cu aproximativ 16% în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.
Vârstnici
Pacienţii vârstnici prezintă concentraţii plasmatice crescute şi valori mai mari pentru ASC (creştere cu
aproximativ 60%) în comparaţie cu subiecţii tineri.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Studiile pe animale au demonstrat că lisinoprilul are efecte corelate cu activitatea farmacologică, doze mari
generând degenerescenţă tubulară. Nu s-au evidenţiat efecte teratogenice. La şoareci şi iepuri se poate
produce fetotoxicitate, în corelaţie cu efectele farmacologice ale medicamentului. Lisinoprilul nu este
mutagen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidrogenofosfat de calciu dihidrat,
Amidon pregelatinizat,
Amidon de porumb,
Manitol,
Dioxid de siliciu coloidal anhidru,
Stearat de magneziu.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25˚C, în ambalajul original.
14
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
Cutie cu 1 blister din PVC/Al a 10 comprimate
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
ANTIBIOTICE S.A.
Str. Valea Lupului nr.1, 707410 Iaşi,
România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
LISINOPRIL ATB 10 mg comprimate
7192/2014/01-02
LISINOPRIL ATB 20 mg comprimate
7193/2014/01-02
LISINOPRIL ATB 40 mg comprimate
7194/2014/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Noiembrie 2015.
