PACLITAXEL KABI 6mg/ml
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.
Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg.
Un flacon a 16,7 ml conţine paclitaxel 100 mg.
Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg.
Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg.
Un flacon a 100 ml conţine paclitaxel 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol anhidru 393 mg/ml [49,7% (v/v)]
Ricinoleat de macrogolglicerol 530 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, uşor gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat în
asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune
reziduală (> 1 cm), după laparotomia iniţială.
În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat pentru tratamentul
carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi de platină.
Carcinom mamar: ca terapie adjuvantă, paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu
carcinom mamar cu afectare ganglionară, după terapia cu o antraciclină şi ciclofosfamidă (AC).
Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC.
Paclitaxel este indicat pentru tratamentul iniţial al neoplasmului mamar avansat local sau cu metastaze,
fie în asociere cu o antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată, fie în asociere
cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a HER-2 (receptorul 2 pentru factorul de
creştere epidermal) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care tratamentul cu o
antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
În monoterapie, paclitaxel este indicat pentru tratamentul carcinomului mamar metastazat, la pacienţii
la care terapia standard cu antracicline a eşuat sau nu sunt candidaţi pentru această terapie.
Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici: Paclitaxel, în asociere cu cisplatina, este
indicat pentru tratamentul carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), la pacienţii
care nu sunt candidaţi pentru o potenţială intervenţie chirurgicală curativă şi/sau radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu formă
avansată de sarcom Kaposi (SK) în cadrul SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu antraciclină
înglobată în lipozomi.
Datele disponibile privind eficacitatea tratamentului în cadrul acestei indicaţii sunt limitate. Un
rezumat al studiilor relevante este prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paclitaxel trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unităţi
specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).
Înaintea terapiei cu paclitaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2, de exemplu:
Medicament Doză Administrare înainte de
paclitaxel
Dexametazonă 20 mg oral* sau i.v. Pentru administrarea orală: aproximativ
12 şi 6 ore sau pentru administrarea i.v.:
30 până la 60 minute.
Difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 minute
Cimetidină sau
Ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. 30 până la 60 minute
* 8 - 20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Paclitaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6) şi
trebuie administrat numai intravenos.
Paclitaxel trebuie administrat intravenos prin intermediul unui filtru inclus în linia de perfuzie,
prevăzut cu membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).
Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme
de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se
recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3
ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub
forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei
săptămâni (vezi pct. 5.1).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni.
Chimioterapie adjuvantă în carcinomul mamar: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, pentru patru cicluri
terapeutice, aplicată după terapia cu AC.
Chimioterapie de primă linie a carcinomului mamar: când este utilizat în asociere cu doxorubicină
3
(50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de
paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi
pct. 4.5 şi 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 5.1).
Perfuzia cu paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de
trastuzumab sau imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a
fost bine tolerată (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului Herceptin).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului mamar: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni.
Tratamentul formei avansate de carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC):
doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2, administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmată
de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m
2,
administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni. Dozele ulterioare de paclitaxel
trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3
pentru pacienţii cu SK) şi numărul plachetelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu
SK). Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai
mult) sau neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% (25%
pentru pacienţii cu SK) în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani. Ca
urmare, utilizarea paclitaxelului nu este recomandată la copii şi adolescenţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie să fie trataţi cu paclitaxel.
Mod de administrare
Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
ricinoleat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxietilat) (vezi pct. 4.4).
Paclitaxel nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoare iniţială a numărului de neutrofile <1500/mm
3
(<1000/mm3 pentru pacienţii cu SK).
În SK, paclitaxel este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi
necontrolate.
Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel Kabi trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate.
4
Datorită posibilităţii de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a
observa infiltrarea posibilă din timpul administării medicamentului. Pacienţilor trebuie să li se
administreze pre-medicaţie cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2 (vezi
pct. 4.2). Paclitaxel trebuie administrat înaintea cisplatinei, atunci când acestea sunt utilizate în
asociere (vezi pct. 4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care
necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la <1% dintre pacienţii trataţi
cu paclitaxel după o pre-medicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate de histamină. În
cazul apariţiei unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă
imediat, trebuie instituită o terapie simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze
acest medicament.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea care limitează doza. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până
când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm
3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi
al trombocitelor nu revine la o valoare ≥100000/mm3 (≥75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În cadrul
studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de
granulocite (G-CSF).
Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în
monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere severe la nivelul cordului în timpul
administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de
paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei,
pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea
frecventă a semnelor vitale, în special, în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente
cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu
carcinom mamar sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel.
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului mamar metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care
sunt candidaţi pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare
cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu
achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului
(de exemplu la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar
tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m
2) de antraciclină
administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele
indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila
afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată
mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În
cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate
ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca
terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu
durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe,
decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de
cisplatină.
Trebuie acordată atenţie evitării administrării paclitaxelului pe cale intraarterială, având în vedere că,
în studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor,
după administrarea intraarterială.
5
Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică,
poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de
mielosupresie gradul 3-4. Nu există dovezi care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este crescută,
atunci când acesta este administrat prin perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Când paclitaxel este administrat printr-o perfuzie cu durată mai lungă, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă, poate fi observată o accentuare a mielosupresiei.
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea apariţiei unei mielosupresii marcate (vezi
pct. 4.2). Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi
concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial
al cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu
paclitaxel.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme
experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi la vârstă fertilă şi/sau partenerii acestora trebuie să utilizeze
metode contraceptive în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului cu
paclitaxel (vezi pct. 4.6). Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor pozitive pentru
receptor hormonal.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie
redusă cu 25%.
Acest medicament conţine etanol (alcool etilic) 49,7%. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism
(alcoolism). Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau cele care alăptează, la copii şi
grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Întrucât Paclitaxel Kabi conţine etanol (393 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele influenţe
asupra sistemului nervos central (SNC) şi alte efecte.
Acest medicament conţine ricinoleat de macrogolglicerol, care poate provoca reacţii alergice severe.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În schema de administrare a paclitaxelului ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se
recomandă ca paclitaxel să fie administrat înaintea cisplatinei. Când paclitaxel este administrat
înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al paclitaxelului corespunde cu cel raportat la utilizarea lui în
monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au prezentat o
mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului. Pacientele
tratate cu paclitaxel în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta insuficienţă
renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul neoplasmelor aparatului
genital feminin.
Întrucât eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă, atunci când paclitaxelul
şi doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, paclitaxelul ca
tratament iniţial al neoplasmului mamar metastazat trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină
(vezi pct. 5.2).
6
Metabolizarea paclitaxelului este influențată, parțial, de izoenzimele CYP2C8 și CYP3A4 ale
citocromului P450. Prin urmare, în absența unui studiu privind interacțiunea farmacocinetică
medicament-medicament, se recomandă prudență la administrarea paclitaxelului concomitent cu
medicamente cunoscute ca inhibitori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alte
antifungice cu imidazol, eritromicină, fluoexetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir,
saquinavir, indinavir și nelfinavir) întrucât poate crește toxicitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii
mai crescute la paclitaxel. Administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca
inductori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz,
nevirapină) nu este recomandată deoarece se poate compromite eficacitatea ca urmare a expunerii mai
reduse la paclitaxel.
Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidină.
Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat faptul
că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi
ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu
alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori de protează, ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea paclitaxelului la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat a
produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxelul este
embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi scade fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente citotoxice,
paclitaxel poate dăuna fătului, dacă este administrat femeilor gravide. Prin urmare, paclitaxel nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. De asemenea, paclitaxel nu trebuie
utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o metodă de contracepţie eficace, decât dacă
starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive, în cursul terapiei şi timp de
până la 6 luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Pacienţii de sex masculin trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la şase luni după întreruperea acestuia.
Alăptarea
Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se excretă în
laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxelul se elimină în laptele matern (vezi pct.
5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului.
Fertilitatea
Paclitaxel a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa pentru
om. Bărbaţii trebuie să solicite consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înaintea
tratamentului cu paclitaxel, datorită riscului de infertilitate ireversibilă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paclitaxel nu s-a demonstrat a avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, trebuie evidenţiat faptul că această formă farmaceutică conţine alcool etilic
(vezi pct. 4.4 şi 6.1).
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută din cauza conţinutului în
alcool etilic al acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
7
Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date
privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi cu paclitaxel, în monoterapie, în
cadrul studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la
sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107
astfel de pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în
general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom mamar sau
NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate, care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin
hipotensiune arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a
necesitat terapie bronhodilatatoare sau urticarie generalizată), a apărut la doi dintre pacienţi (<1%).
Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de
hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie,
nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă
(<500 celule/mm
3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai
1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă pentru ≥ 7 zile.
La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei
procente dintre pacienţi au avut un minim al numărului de trombocite < 50000/mm
3. Anemia a fost
observată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi.
Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă
în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe), decât în
cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când
paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu neoplasm ovarian trataţi
cu paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei
neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul
creşterii expunerii la paclitaxel. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat întreruperea
tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în decurs de
câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor
terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.
Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia
de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost
raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De
asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor
cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare.
În unele cazuri, apariţia reacţiei la locul injectării, fie a avut loc în timpul administrării prelungite a
unei perfuzii, fie a fost întârziată cu o săptămână până la 10 zile.
Alopecia: s-a observat alopecia la 87% dintre pacienţi, iar aceasta a avut un debut brusc. La
majoritatea pacienţilor care prezintă alopecie, este de aşteptat o cădere pronunţată a părului (≥ 50%).
S-a raportat coagularea intravasculară diseminată (CID), adesea în asociere cu septicemie sau
insuficiență multiplă de organe.
8
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie,
sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastazat (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor
clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a
medicamentului*.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului urinar şi
respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu deces
Mai puţin frecvente: şoc septic
Rare*: septicemie, peritonită, pneumonie
Tulburări hematologice
şi limfatice: Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anaemie, trombocitopenie,
leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvenţă necunoscută*: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale sistemului
imunitar: Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal hiperemie
facială şi erupţie cutanată tranzitorie)
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care necesită
tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă
respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, dorsalgie, durere toracică
anterioară, tahicardie, durere abdominală, durere la nivelul extremităţilor,
diaforeză şi hipertensiune arterială)
Rare*: reacţii anafilactice
Foarte rare*: şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi
de nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferică)
Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat o stare de slăbiciune minoră la
nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: convulsii “grand mal”, neuropatie vegetativă (determinând
ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică), encefalopatie, convulsii,
ameţeli, ataxie, cefalee
Tulburări oculare: Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de vedere
(scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate
Cu frecvenţă necunoscută*: edem macular, fotopsie, flocoane în corpul
vitros
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă, cardiomiopatie,
tahicardie ventriculară asiptomatică, tahicardie cu bigeminism
Rare: insuficienţă cardiacă
9
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvenţă necunoscută*: flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză pulmonară,
pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-
intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă, colită
neutropenică, ascită, esofagită, constipaţie
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu cazuri
raportate de deces)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi modificări
cutanate
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii supuşi terapiei
trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare la nivelul mâinilor şi
picioarelor)
Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermă
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţii la locul de injectare (inclusiv edem localizat, durere,
eritem, induraţie, ocazional, în caz de extravazare se poate ajunge la celulită,
fibroză cutanată şi necroză cutanată)
Rare*: pirexie, deshidratare, astenie, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă a valorilor serice ale AST (SGOT), creşterea
severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei
Rare*: creştere a creatininemiei
Pacienţii cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după
administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de
hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a
fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Tratament asociat
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă
linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III
referitoare la tratamentul de primă linie a neoplasmului mamar metastazat: unul investigând asocierea
cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab
(analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III
referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a
neoplasmului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitate au fost raportate ca fiind
10
mai frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ
cu pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi
mai puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de
3 ore urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
Pentru chimioterapia de primă linie a neoplasmului mamar metastazat, neutropenia, anemia,
neuropatia periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o
formă mai severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m
2) sub formă de perfuzie cu durata de
3 ore la 24 de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC
(5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a
fi mai puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 g/m2)/doxorubicină
(50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea
contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor, în braţul tratat cu
paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu
trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm mamar metastazat, următoarele
evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în
cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă
de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie
cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă
de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de
13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de
1%).
Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor,
în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapiei.
Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitxel/trastuzumab şi pentru
paclitaxel în monoterapie.
Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul neoplasmului
mamar metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema
standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1%, atât la pacienţii trataţi cu
paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în
asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi
severităţii disfuncţiei cardiace, faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%;
clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns
corespunzător la tratamentul medical.
La pacienţii trataţi în acelaşi timp şi cu radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general,
similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu pacli
taxel în monoterapie pentru alte tumori
solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a reprezentat toxicitatea
principală care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă.
În cursul primei cure de tratament, la 20% dintre pacienţi a apărut neutropenie severă
(< 500 celule/mm
3). Pe întreaga perioadă de tratament, neutropenia severă a fost observată la 39%
dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă la 41% dintre pacienţi pentru mai mult de 7 zile şi la 8%
11
dintre pacienţi pentru 30-35 de zile. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de zile, la toţi pacienţii
monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei de gradul 4 cu durată ≥ 7 zile a fost de 22%.
Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi la 1,3% dintre
ciclurile terapeutice. În timpul administrării paclitaxelului, au existat 3 episoade septice (2,8%) cu
evoluţie letală, legate de utilizarea acestui medicament.
Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule/mm
3) în 9%
dintre cazuri. Numai 14% dintre pacienţi au prezentat o scădere a numărului de trombocite
< 75000 celule/mm
3, cel puţin o dată pe durata tratamentului. Episoade hemoragice în relaţie cu
paclitaxelul au fost raportate la < 3% dintre pacienţi, dar episoadele hemoragice au fost localizate.
Anemia (Hb 50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie
hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei
alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1%
dintre cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raportaze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care
constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.
Copii şi adolescenţi
Supradozajul la pacienţii copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută cu etanol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (alcaloizi din plante şi alte produse naturale,
taxani).
Codul ATC: L01CD01.
Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii
de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la
inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile
celulare vitale în interfază şi mitoză. Suplimentar, paclitaxelul induce formarea de grupări anormale
sau mănunchiuri de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor ochiuri de reţea de
microtubuli în cursul mitozei.
Carcinom ovarian
În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului
au fost evaluate în cadrul a două studii principale randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750
mg/m
2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de
paciente cu neoplasm ovarian primar aflate în stadiul II
b-c, III sau IV s-a administrat un număr de
12
maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de
cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA
139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat
de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu neoplasm ovarian primar în
stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanţă.
Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în
ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o
frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ
mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung, comparativ cu terapia standard. La pacientele cu
neoplasm ovarian avansat, cărora li s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore,
a fost observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a
mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al carcinomului mamar, 3121 de pacienţi cu carcinom mamar cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după
patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada medie de
urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o
reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat
numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044), faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate
subgrupele de pacienţi. La pacienţii cu tumori cu receptori hormonali absenţi/necunoscuţi, reducerea
riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupa de pacienţi cu tumori cu
receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult
de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate
se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC +
paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Kabi trebuie considerat ca o
alternativă la terapia prelungită cu AC.
Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
cu afectare ganglionară care a utilizat un proiect similar, 3060 pacienţi au fost repartizaţi randomizat
pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după 4 cure cu AC
(NSABP B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la
pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului
de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu
paclitaxel a fost asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor
subgrupelor a favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, la pacienţii cu tumori cu
receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la
subgrupul de pacienţi cu tumori cu receptori hormonali absenţi, reducerea riscului de recurenţă a bolii
a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11).
În tratamentul de primă linie al neoplasmului mamar metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxelului au fost evaluate în cadrul a două studii pivot de faza III, randomizate, controlate,
deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m
2) administrată în
bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT)
a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă
500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure. În acest studiu
randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, cărora fie nu li s-a
administrat anterior chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu scheme chimioterapice care nu au inclus
antracicline, ca tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul
până la progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au
administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost favorabilă
asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În braţele tratate cu
AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%,
respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT
13
faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost observate la 19% dintre pacienţii
din braţul paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii braţului FAC. Toate rezultatele privind
eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză independentă de tip orb.
În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin
au fost
evaluate într-o analiză de subgrup planificată (paciente cu neoplasm mamar metastazat cărora li s-a
administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea Herceptin
în
asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu
antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială, apoi 2 mg/kg
săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, a fost
comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata
de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, la 188 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, care exprimau HER-2
în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice) şi care au fost trataţi anterior cu
antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni, timp de cel puţin 6 cicluri
terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat săptămânal, până la progresia
bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea
ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%)
şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni), faţă de monoterapia cu paclitaxel. Cea mai
semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost insuficienţa cardiacă
(vezi pct. 4.8).
Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici
În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost
evaluat în cadrul a două studii de faza III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care
conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu
cisplatină 100 mg/m
2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2, urmat de cisplatină
80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele ambelor studii au fost similare. Pentru
obiectivul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament
conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni
pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu
au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A
existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind
calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel, în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel, în ceea
ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu
chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107
pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup
de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Rata generală de
succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57% (IÎ 44 - 70%), la pacienţii
rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri au fost evidente după
primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi, frecvenţa
răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată cu un inhibitor de
protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%).
Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de 468 de zile (IÎ 95%
257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita inferioară a
intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, concentraţia plasmatică a paclitaxelului suferă o reducere bifazică.
Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu durata de 3 şi 24 de
ore, la doze de 135 şi 175 mg/m
2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi
14
52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un model farmacocinetic
necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m2; clearance-ul corporal total pare să scadă odată cu
creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de
echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m
2, indicând o distribuţie extensivă extravasculară şi/sau
legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o farmacocinetică
nelineară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 mg/m
2 până la 175 mg/m2, valorile
C
max şi ASC0-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.
După o doză administrată intravenos de 100 mg/m
2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19
pacienţi cu SK, valoarea medie a C
max a fost de 1530 ng/ml (variind între 761-2860 ng/ml) şi valoarea
medie a ASC a fost de 5619 ng.oră/ml (variind între 2609 - 9428 ng.oră/ml). Clearance-ul a fost de
20,6 l/oră şi m
2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121 -
638). Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7
ore (variind între 12 - 33).
Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi
privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate.
În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98%
din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează
legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.
Epurarea paclitaxelului din organism nu a fost elucidată în totalitate, la om. Valorile medii ale
eliminării urinare cumulative de medicament nemodificat variază între 1,3% - 12,6% din doza
administrată, indicând un clerance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar
par să reprezinte principalul mecanism de epurare a paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat, în
principal, de enzimele citocromului P450. În urma administrării de paclitaxel marcat radioactiv, în
medie 26%, 2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de
6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor
metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi
CYP3A4. Nu a fost investigat efectul insuficienţei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului,
în urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un
pacient supus hemodializei, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m
2, cu durată de 3
ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a
fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de
cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore.
Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se
vedea Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru
informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, conform datelor din
literatura de specialitate, paclitaxelul este un medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, la dozele
clinice, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune. Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, în
sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in vivo.
De asemenea, s-a dovedit că paclitaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la
şobolani.
Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea
fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de
mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice
15
materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efectele teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea
maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau.
Paclitaxelul nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul
carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate
histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru
Ricinoleat de macrogolglicerol
Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Uleiul de ricin polioxietilat (ricinoleatul de macrogolglicerol) poate duce la extragerea de DEHP [di-
(2-etilhexil)ftalat] din recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), în concentraţii care cresc
direct proporţional cu timpul şi concentraţia soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi
administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie făcute utilizându-se echipament care să nu conţină
PVC.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înaintea deschiderii
2 ani
După deschidere, înainte de diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28
zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri. Responsabilitatea privind
introducerea oricăror alte intervale de timp şi condiţii de păstrare în cursul perioadei de utilizare revine
utilizatorului.
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată
pentru 24 de ore, la temperaturi de 25°C, utilizând ca solvent soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură
de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi un amestec de soluţie de clorură de sodiu
0,9% şi soluţie de glucoză 5%.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate
şi validate.
După diluare, soluţia este destinată unei singure utilizări.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
16
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I (prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic acoperite cu Teflon) conţinând
paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg, în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml sau, respectiv,
100 ml soluţie.
Ambalaje conţinând 1 sau 5 flacoane din sticlă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare: Similar altor medicamente neoplazice, trebuie acordată atenţie la manipularea
paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de
preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate
măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu
tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă.
După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi
greaţă.
Dacă flacoanele nedeschise sunt păstrate la frigider, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin
agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea
medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat
insolubil, flaconul trebuie aruncat.
După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului, flacoanele îşi păstrează stabilitatea
microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile, la temperatura de 25˚C. În cazul utilizării altor
timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.
Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă
componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă:
Înaintea perfuzării, paclitaxel trebuie diluat, prin utilizarea unor tehnici aseptice, cu soluţie de glucoză
5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză
5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi
1,2 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată
la 25˚C pentru 24 de ore, prin diluare cu soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%,
soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză 5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi
între 2 până la 8˚C, cu excepţia cazului în care reconstituire/diluarea a avut loc în condiţii aseptice
controlate şi validate.
După diluare, soluţia este destinată numai pentru o singură administrare.
În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării
vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Administrarea paclitaxelului trebuie să se facă prin
intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu membrană microporoasă cu diametrul
17
≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea ce priveşte puterea de acţiune a
medicamentului în urma administrării simulate a soluţiei prin intermediul liniilor de perfuzie
intravenoasă conţinând filtrele încorporate.
Au fost raportate cazuri rare de formare a unui precipitat în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul
perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil
este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, paclitaxel trebuie
utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea.
Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării, aspectul
soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui precipitat.
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din pungile şi seturile
de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de paclitaxel trebuie
păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi din plastic
(polipropilenă, poliolefină) şi trebuie administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din
polietilenă. Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de
intrare şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP (vezi pct.
6.2).
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel
1. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de
protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă, trebuie utilizate măşti şi ochelari de
protecţie.
2. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
3. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu soluție
perfuzabilă, canulele utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie
considerate ca şi reziduuri periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale
pentru REZIDUURI PERICULOASE.
4. Urmaţi instrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate
de protecţie - sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI
PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece -
suprafeţele spălate trebuie, apoi, şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie
eliminate ca REZIDUURI PERICULOASE.
5.
În cazul în care paclitaxel intră în contact cu pielea, zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi,
apoi, cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, zona expusă trebuie spălată bine cu
apă. Dacă simţiţi orice disconfort, adresaţi-vă unui medic.
6. În cazul în care paclitaxel intră în contact cu ochii, spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă
imediat medicului oftalmolog.
Eliminare:
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1518/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
18
Autorizare- Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Paclitaxel Kabi 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine paclitaxel 6 mg.
Un flacon a 5 ml conţine paclitaxel 30 mg.
Un flacon a 16,7 ml conţine paclitaxel 100 mg.
Un flacon a 25 ml conţine paclitaxel 150 mg.
Un flacon a 50 ml conţine paclitaxel 300 mg.
Un flacon a 100 ml conţine paclitaxel 600 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut:
Etanol anhidru 393 mg/ml [49,7% (v/v)]
Ricinoleat de macrogolglicerol 530 mg/ml
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Soluţie limpede, uşor gălbuie.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Carcinom ovarian: în chimioterapia de primă linie a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat în
asociere cu cisplatina, pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian avansat sau afecţiune
reziduală (> 1 cm), după laparotomia iniţială.
În chimioterapia de linia a doua a cancerului ovarian, paclitaxel este indicat pentru tratamentul
carcinomului ovarian metastazat, după eşecul terapiei standard cu compuşi de platină.
Carcinom mamar: ca terapie adjuvantă, paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu
carcinom mamar cu afectare ganglionară, după terapia cu o antraciclină şi ciclofosfamidă (AC).
Tratamentul adjuvant cu paclitaxel trebuie privit ca o alternativă la terapia extinsă cu AC.
Paclitaxel este indicat pentru tratamentul iniţial al neoplasmului mamar avansat local sau cu metastaze,
fie în asociere cu o antraciclină la pacienţii la care terapia cu antracicline este adecvată, fie în asociere
cu trastuzumab la pacienţii care prezintă o exprimare în exces a HER-2 (receptorul 2 pentru factorul de
creştere epidermal) de grad 3+, determinat prin imunohistochimie şi pentru care tratamentul cu o
antraciclină nu este adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
2
În monoterapie, paclitaxel este indicat pentru tratamentul carcinomului mamar metastazat, la pacienţii
la care terapia standard cu antracicline a eşuat sau nu sunt candidaţi pentru această terapie.
Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici: Paclitaxel, în asociere cu cisplatina, este
indicat pentru tratamentul carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), la pacienţii
care nu sunt candidaţi pentru o potenţială intervenţie chirurgicală curativă şi/sau radioterapie.
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA: Paclitaxel este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu formă
avansată de sarcom Kaposi (SK) în cadrul SIDA, după eşecul tratamentului anterior cu antraciclină
înglobată în lipozomi.
Datele disponibile privind eficacitatea tratamentului în cadrul acestei indicaţii sunt limitate. Un
rezumat al studiilor relevante este prezentat la pct. 5.1.
4.2 Doze şi mod de administrare
Paclitaxel trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unităţi
specializate în administrarea medicamentelor citotoxice (vezi pct. 6.6).
Înaintea terapiei cu paclitaxel, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze pre-medicaţie cu
corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2, de exemplu:
Medicament Doză Administrare înainte de
paclitaxel
Dexametazonă 20 mg oral* sau i.v. Pentru administrarea orală: aproximativ
12 şi 6 ore sau pentru administrarea i.v.:
30 până la 60 minute.
Difenhidramină** 50 mg i.v. 30 până la 60 minute
Cimetidină sau
Ranitidină 300 mg i.v.
50 mg i.v. 30 până la 60 minute
* 8 - 20 mg pentru pacienţii cu SK
** sau un antihistaminic echivalent, de exemplu clorfeniramină
Paclitaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 6.6) şi
trebuie administrat numai intravenos.
Paclitaxel trebuie administrat intravenos prin intermediul unui filtru inclus în linia de perfuzie,
prevăzut cu membrană microporoasă cu diametrul ≤ 0,22 μm (vezi pct. 6.6).
Chimioterapie de primă linie a carcinomului ovarian: deşi se fac investigaţii şi asupra altor scheme
de administrare, se recomandă o asociere de paclitaxel şi cisplatină. În funcţie de durata perfuziei, se
recomandă două doze diferite de paclitaxel: paclitaxel 175 mg/m
2 administrat intravenos în decurs de 3
ore, urmat de cisplatină în doză de 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau paclitaxel 135 mg/m2 sub
forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore, urmat de cisplatină 75 mg/m2, la fiecare trei
săptămâni (vezi pct. 5.1).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului ovarian: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni.
Chimioterapie adjuvantă în carcinomul mamar: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni, pentru patru cicluri
terapeutice, aplicată după terapia cu AC.
Chimioterapie de primă linie a carcinomului mamar: când este utilizat în asociere cu doxorubicină
3
(50 mg/m2), paclitaxel trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină. Doza recomandată de
paclitaxel este de 220 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi
pct. 4.5 şi 5.1). Când este utilizat în asociere cu trastuzumab, doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni (vezi pct. 5.1).
Perfuzia cu paclitaxel poate fi iniţiată în ziua următoare după administrarea primei doze de
trastuzumab sau imediat după dozele ulterioare de trastuzumab, dacă doza anterioară de trastuzumab a
fost bine tolerată (pentru detalii privind administrarea trastuzumabului vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului Herceptin).
Chimioterapie de linia a doua a carcinomului mamar: doza recomandată de paclitaxel este de
175 mg/m
2, administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare trei săptămâni.
Tratamentul formei avansate de carcinom pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC):
doza recomandată de paclitaxel este de 175 mg/m
2, administrat intravenos în decurs de 3 ore, urmată
de cisplatină 80 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul SK la pacienţii cu SIDA: doza recomandată de paclitaxel este de 100 mg/m
2,
administrată intravenos în decurs de 3 ore, la fiecare două săptămâni. Dozele ulterioare de paclitaxel
trebuie administrate în funcţie de toleranţa individuală a pacientului.
Paclitaxel nu trebuie readministrat decât dacă numărul neutrofilelor este ≥ 1500/mm
3 (≥ 1000/mm3
pentru pacienţii cu SK) şi numărul plachetelor este ≥ 100000/mm3 (≥ 75000/mm3 pentru pacienţii cu
SK). Pacienţilor care prezintă neutropenie severă (neutrofilele < 500/mm3 pentru o săptămână sau mai
mult) sau neuropatie periferică severă trebuie să li se administreze o doză mai mică cu 20% (25%
pentru pacienţii cu SK) în cadrul ciclurilor de tratament ulterioare (vezi pct. 4.4).
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite pentru copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani. Ca
urmare, utilizarea paclitaxelului nu este recomandată la copii şi adolescenţi.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor la pacienţii cu
insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie să fie trataţi cu paclitaxel.
Mod de administrare
Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1, în special la
ricinoleat de macrogolglicerol (ulei de ricin polioxietilat) (vezi pct. 4.4).
Paclitaxel nu trebuie utilizat la pacienţii cu valoare iniţială a numărului de neutrofile <1500/mm
3
(<1000/mm3 pentru pacienţii cu SK).
În SK, paclitaxel este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu infecţii concomitente, grave şi
necontrolate.
Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Paclitaxel Kabi trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea
medicamentelor chimioterapice antineoplazice. Echipamentul corespunzător terapiei de susţinere a
funcţiilor vitale trebuie să fie disponibil, deoarece pot apărea reacţii semnificative de hipersensibilitate.
4
Datorită posibilităţii de extravazare, se recomandă monitorizarea atentă a locului de perfuzare pentru a
observa infiltrarea posibilă din timpul administării medicamentului. Pacienţilor trebuie să li se
administreze pre-medicaţie cu corticosteroizi, antihistaminice şi antagonişti ai receptorilor H
2 (vezi
pct. 4.2). Paclitaxel trebuie administrat înaintea cisplatinei, atunci când acestea sunt utilizate în
asociere (vezi pct. 4.5).
Reacţii semnificative de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee şi hipotensiune arterială care
necesită tratament, edem angioneurotic şi urticarie generalizată au apărut la <1% dintre pacienţii trataţi
cu paclitaxel după o pre-medicaţie adecvată. Aceste reacţii sunt probabil mediate de histamină. În
cazul apariţiei unor reacţii de hipersensibilitate severe, perfuzia cu paclitaxel trebuie întreruptă
imediat, trebuie instituită o terapie simptomatică şi pacientului nu trebuie să i se mai administreze
acest medicament.
Mielosupresia (neutropenia primară) reprezintă toxicitatea care limitează doza. Trebuie instituită
monitorizarea frecventă a numărului elementelor figurate sanguine. Tratamentul nu trebuie reluat până
când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare ≥1500/mm
3 (≥1000/mm3 pentru pacienţii cu SK) şi
al trombocitelor nu revine la o valoare ≥100000/mm3 (≥75000/mm3 pentru pacienţii cu SK). În cadrul
studiului clinic pentru SK, la majoritatea pacienţilor s-a administrat factor de stimulare al coloniilor de
granulocite (G-CSF).
Anomalii de conducere cardiacă severe au fost raportate, rar, după tratamentul cu paclitaxel în
monoterapie. Dacă pacienţii prezintă anomalii de conducere severe la nivelul cordului în timpul
administrării de paclitaxel, trebuie administrată o terapie adecvată şi funcţia cardiacă trebuie
monitorizată continuu în timpul tratamentului ulterior cu paclitaxel. În timpul administrării de
paclitaxel au fost observate hipotensiune arterială, hipertensiune arterială şi bradicardie; de obicei,
pacienţii sunt asimptomatici şi, în general, nu necesită tratament. Se recomandă monitorizarea
frecventă a semnelor vitale, în special, în decursul primei ore de perfuzie cu paclitaxel. Evenimente
cardiovasculare severe au fost observate, mai frecvent, la pacienţii cu NSCLC comparativ cu cei cu
carcinom mamar sau ovarian. În cadrul studiului clinic SIDA-SK, a fost observat un singur caz de
insuficienţă cardiacă determinată de paclitaxel.
Când paclitaxel este utilizat în asociere cu doxorubicină sau trastuzumab pentru tratamentul iniţial al
cancerului mamar metastazat, trebuie acordată atenţie monitorizării funcţiei cardiace. Pacienţii care
sunt candidaţi pentru tratamentul cu paclitaxel în aceste asocieri trebuie să efectueze o examinare
cardiacă iniţială, incluzând anamneza, examenul fizic, ECG, ecocardiograma şi/sau arteriografia cu
achiziţie multiplă (MUGA). Funcţia cardiacă trebuie monitorizată pe întreaga durată a tratamentului
(de exemplu la fiecare 3 luni). Monitorizarea poate ajuta la identificarea pacienţilor la care apar
tulburări cardiace şi medicii trebuie să evalueze cu atenţie doza cumulată (mg/m
2) de antraciclină
administrată, atunci când se iau decizii privind frecvenţa evaluării funcţiei ventriculare. Când testele
indică deteriorarea funcţiei cardiace, chiar şi asimptomatică, medicii trebuie să evalueze cu atenţie
beneficiile clinice ale continuării terapiei faţă de potenţiala afectare cardiacă, incluzând posibila
afectare ireversibilă. Dacă se decide continuarea tratamentului, funcţia cardiacă trebuie monitorizată
mai frecvent (de exemplu la fiecare 1-2 cicluri terapeutice). Pentru mai multe detalii, vezi Rezumatul
caracteristicilor produsului Herceptin sau doxorubicină.
Deşi apariţia neuropatiei periferice este frecventă, dezvoltarea unor simptome severe este rară. În
cazuri severe, se recomandă o reducere cu 20% (25% pentru pacienţii cu SK) a dozei pentru toate
ciclurile terapeutice ulterioare cu paclitaxel. La pacienţii cu NSCLC şi la cei trataţi cu paclitaxel ca
terapie de primă linie pentru cancerul ovarian, administrarea paclitaxelului sub formă de perfuzie cu
durata de trei ore, în asociere cu cisplatină, a dus la o incidenţă mai mare a neurotoxicităţii severe,
decât în cazul administrării paclitaxelului ca monoterapie sau a asocierii ciclofosfamidei urmată de
cisplatină.
Trebuie acordată atenţie evitării administrării paclitaxelului pe cale intraarterială, având în vedere că,
în studiile de toleranţă locală efectuate la animale, au fost observate reacţii severe la nivelul ţesuturilor,
după administrarea intraarterială.
5
Paclitaxel administrat în asociere cu radioterapia pulmonară, indiferent de ordinea lor cronologică,
poate contribui la apariţia pneumonitei interstiţiale.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta un risc crescut de toxicitate, în special de
mielosupresie gradul 3-4. Nu există dovezi care să susţină că toxicitatea paclitaxelului este crescută,
atunci când acesta este administrat prin perfuzie cu durata de 3 ore, la pacienţii cu insuficienţă hepatică
uşoară. Când paclitaxel este administrat printr-o perfuzie cu durată mai lungă, la pacienţii cu
insuficienţă hepatică moderată până la severă, poate fi observată o accentuare a mielosupresiei.
Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea apariţiei unei mielosupresii marcate (vezi
pct. 4.2). Nu există date adecvate pe baza cărora să se recomande modificări ale dozelor, la pacienţii
cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2).
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu colestază iniţială severă. Pacienţii cu insuficienţă hepatică
severă nu trebuie trataţi cu paclitaxel.
Colita pseudomembranoasă a fost raportată rar, incluzând cazuri de pacienţi care nu au fost trataţi
concomitent cu antibiotice. Această reacţie trebuie avută în vedere în cadrul diagnosticului diferenţial
al cazurilor de diaree severă sau persistentă, apărute în timpul sau la scurt timp după tratamentul cu
paclitaxel.
Paclitaxel s-a dovedit a fi teratogen, embriotoxic şi mutagen în cadrul mai multor sisteme
experimentale.
Prin urmare, femeile şi bărbaţii aflaţi la vârstă fertilă şi/sau partenerii acestora trebuie să utilizeze
metode contraceptive în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după încetarea tratamentului cu
paclitaxel (vezi pct. 4.6). Contracepţia hormonală este contraindicată în cazul tumorilor pozitive pentru
receptor hormonal.
La pacienţii cu SK, mucozita severă este rară. Dacă apar reacţii severe, doza de paclitaxel trebuie
redusă cu 25%.
Acest medicament conţine etanol (alcool etilic) 49,7%. Poate fi dăunător persoanelor cu etilism
(alcoolism). Acest lucru trebuie avut în vedere la femeile gravide sau cele care alăptează, la copii şi
grupuri cu risc crescut, cum sunt pacienţii cu boli hepatice sau epilepsie.
Întrucât Paclitaxel Kabi conţine etanol (393 mg/ml), trebuie luate în considerare posibilele influenţe
asupra sistemului nervos central (SNC) şi alte efecte.
Acest medicament conţine ricinoleat de macrogolglicerol, care poate provoca reacţii alergice severe.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
În schema de administrare a paclitaxelului ca terapie de primă linie în carcinomul ovarian, se
recomandă ca paclitaxel să fie administrat înaintea cisplatinei. Când paclitaxel este administrat
înaintea cisplatinei, profilul de siguranţă al paclitaxelului corespunde cu cel raportat la utilizarea lui în
monoterapie. Când paclitaxelul a fost administrat după cisplatină, pacienţii au prezentat o
mielosupresie marcată şi o scădere cu aproximativ 20% a clearence-ului paclitaxelului. Pacientele
tratate cu paclitaxel în asociere cu cisplatină pot prezenta un risc crescut de a dezvolta insuficienţă
renală, comparativ cu cele tratate cu cisplatină în monoterapie, în cazul neoplasmelor aparatului
genital feminin.
Întrucât eliminarea doxorubicinei şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă, atunci când paclitaxelul
şi doxorubicina sunt administrate la un interval prea mic de timp unul de celălalt, paclitaxelul ca
tratament iniţial al neoplasmului mamar metastazat trebuie administrat la 24 de ore după doxorubicină
(vezi pct. 5.2).
6
Metabolizarea paclitaxelului este influențată, parțial, de izoenzimele CYP2C8 și CYP3A4 ale
citocromului P450. Prin urmare, în absența unui studiu privind interacțiunea farmacocinetică
medicament-medicament, se recomandă prudență la administrarea paclitaxelului concomitent cu
medicamente cunoscute ca inhibitori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol și alte
antifungice cu imidazol, eritromicină, fluoexetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir,
saquinavir, indinavir și nelfinavir) întrucât poate crește toxicitatea paclitaxelului ca urmare a expunerii
mai crescute la paclitaxel. Administrarea de paclitaxel concomitent cu medicamente cunoscute ca
inductori ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz,
nevirapină) nu este recomandată deoarece se poate compromite eficacitatea ca urmare a expunerii mai
reduse la paclitaxel.
Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidină.
Studiile efectuate la pacienţii cu SK, care luau concomitent mai multe medicamente, au sugerat faptul
că clearance-ul sistemic al paclitaxelului a fost semnificativ mai mic în prezenţa nelfinavirului şi
ritonavirului, dar nu şi a indinavirului. Sunt disponibile informaţii insuficiente privind interacţiunea cu
alţi inhibitori de protează. În consecinţă, paclitaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii
cărora li se administrează inhibitori de protează, ca terapie concomitentă.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea paclitaxelului la femeile gravide. Paclitaxel este suspectat a
produce malformaţii grave dacă este administrat în timpul sarcinii. S-a demonstrat că paclitaxelul este
embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi scade fertilitatea la şobolani. Similar altor medicamente citotoxice,
paclitaxel poate dăuna fătului, dacă este administrat femeilor gravide. Prin urmare, paclitaxel nu
trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă este absolut necesar. De asemenea, paclitaxel nu trebuie
utilizat la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează o metodă de contracepţie eficace, decât dacă
starea clinică a mamei necesită tratament cu paclitaxel.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive, în cursul terapiei şi timp de
până la 6 luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Pacienţii de sex masculin trataţi cu paclitaxel sunt sfătuiţi să nu conceapă un copil în timpul
tratamentului şi timp de până la şase luni după întreruperea acestuia.
Alăptarea
Paclitaxel este contraindicat în cursul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se ştie dacă paclitaxelul se excretă în
laptele uman. Studiile la animale au demonstrat că paclitaxelul se elimină în laptele matern (vezi pct.
5.3). Alăptarea trebuie întreruptă în cursul tratamentului.
Fertilitatea
Paclitaxel a indus infertilitate la şobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscută relevanţa pentru
om. Bărbaţii trebuie să solicite consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înaintea
tratamentului cu paclitaxel, datorită riscului de infertilitate ireversibilă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Paclitaxel nu s-a demonstrat a avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi
utilaje. Cu toate acestea, trebuie evidenţiat faptul că această formă farmaceutică conţine alcool etilic
(vezi pct. 4.4 şi 6.1).
Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi scăzută din cauza conţinutului în
alcool etilic al acestui medicament.
4.8 Reacţii adverse
7
Cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, următoarele informaţii se referă la baza de date
privind siguranţa globală la 812 pacienţi cu tumori solide trataţi cu paclitaxel, în monoterapie, în
cadrul studiilor clinice. Având în vedere că pacienţii cu SK constituie o populaţie foarte specifică, la
sfârşitul acestei secţiuni este prezentat un capitol special referitor la un studiu clinic desfăşurat la 107
astfel de pacienţi.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse, cu excepţia situaţiilor în care s-a menţionat altfel, sunt în
general similare la pacienţii trataţi cu paclitaxel pentru carcinom ovarian, carcinom mamar sau
NSCLC. Niciunul dintre efectele toxice observate nu a fost influenţat, în mod clar, de vârstă.
O reacţie semnificativă de hipersensibilitate, care poate pune viaţa în pericol (caracterizată prin
hipotensiune arterială care a necesitat tratament, edem angioneurotic, detresă respiratorie care a
necesitat terapie bronhodilatatoare sau urticarie generalizată), a apărut la doi dintre pacienţi (<1%).
Treizeci şi patru de procente dintre pacienţi (17% din toate curele) au manifestat reacţii uşoare de
hipersensibilitate. Aceste reacţii uşoare, în principal hiperemia facială şi erupţia cutanată tranzitorie,
nu au necesitat tratament şi nici nu au dus la întreruperea tratamentului cu paclitaxel.
Mielosupresia a reprezentat cea mai frecventă reacţie adversă semnificativă. Neutropenia severă
(<500 celule/mm
3) a apărut la 28% dintre pacienţi, dar nu a fost asociată cu episoade febrile. Numai
1% dintre pacienţi au prezentat neutropenie severă pentru ≥ 7 zile.
La 11% dintre pacienţi a fost raportată trombocitopenie. Cel puţin o dată pe durata studiului, trei
procente dintre pacienţi au avut un minim al numărului de trombocite < 50000/mm
3. Anemia a fost
observată la 64% dintre pacienţi, dar a fost severă (Hb <5 mmol/l) numai la 6% dintre pacienţi.
Incidenţa şi severitatea anemiei sunt în relaţie cu valorile iniţiale ale hemoglobinei.
Neurotoxicitatea, în principal neuropatia periferică, a părut a fi mai frecventă şi în formă mai severă
în cazul perfuzării pe durata a 3 ore a 175 mg/m
2 (85% neurotoxicitate, 15% forme severe), decât în
cazul perfuzării pe durata a 24 de ore a 135 mg/m2 (25% neuropatie periferică, 3% forme severe), când
paclitaxelul a fost asociat cu cisplatina. La pacienţii cu NSCLC şi pacienţii cu neoplasm ovarian trataţi
cu paclitaxel în perfuzie cu durata de 3 ore urmat de cisplatină, există o creştere aparentă a incidenţei
neurotoxicităţii severe. Neuropatia periferică poate apărea după prima cură şi se poate agrava în cazul
creşterii expunerii la paclitaxel. În câteva cazuri, neuropatia periferică a determinat întreruperea
tratamentului cu paclitaxel. De obicei, simptomele senzitive s-au ameliorat sau remis, în decurs de
câteva luni după întreruperea tratamentului cu paclitaxel. Neuropatiile preexistente datorate unor
terapii anterioare, nu reprezintă o contraindicaţie pentru terapia cu paclitaxel.
Artralgia sau mialgia au afectat 60% dintre pacienţi şi au fost severe la 13% dintre pacienţi.
Reacţiile apărute la locul de injectare, în timpul administrării intravenoase, pot conduce la apariţia
de edem local, durere, eritem şi induraţie; ocazional, extravazarea poate duce la celulită. Au fost
raportate cazuri de tegumente umede şi/sau descuamarea pielii, uneori în legătură cu extravazarea. De
asemenea, pot să apară modificări de culoare la nivel cutanat. A fost raportată, rar, reapariţia reacţiilor
cutanate la locul extravazării anterioare cu ocazia administrării de paclitaxel în alt loc, ceea ce poate fi
numită o reacţie de „reamintire”. Până în prezent nu se cunoaşte un tratament specific al reacţiilor de
extravazare.
În unele cazuri, apariţia reacţiei la locul injectării, fie a avut loc în timpul administrării prelungite a
unei perfuzii, fie a fost întârziată cu o săptămână până la 10 zile.
Alopecia: s-a observat alopecia la 87% dintre pacienţi, iar aceasta a avut un debut brusc. La
majoritatea pacienţilor care prezintă alopecie, este de aşteptat o cădere pronunţată a părului (≥ 50%).
S-a raportat coagularea intravasculară diseminată (CID), adesea în asociere cu septicemie sau
insuficiență multiplă de organe.
8
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse asociate cu administrarea de paclitaxel în monoterapie,
sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, în stadiul metastazat (812 pacienţi trataţi în cadrul studiilor
clinice), precum şi pe cele raportate în cadrul supravegherii de după punerea pe piaţă a
medicamentului*.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie:
Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare
(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (≥1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din
datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a
gravităţii.
Infecţii şi infestări: Foarte frecvente: infecţie (în principal infecţii la nivelul aparatului urinar şi
respirator superior), cu raportări de cazuri finalizate cu deces
Mai puţin frecvente: şoc septic
Rare*: septicemie, peritonită, pneumonie
Tulburări hematologice
şi limfatice: Foarte frecvente: mielosupresie, neutropenie, anaemie, trombocitopenie,
leucopenie, sângerări
Rare*: neutropenie febrilă
Foarte rare*: leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic
Cu frecvenţă necunoscută*: coagulare intravasculară diseminată
Tulburări ale sistemului
imunitar: Foarte frecvente: reacţii minore de hipersensibilitate (în principal hiperemie
facială şi erupţie cutanată tranzitorie)
Mai puţin frecvente: reacţii semnificative de hipersensibilitate care necesită
tratament (de exemplu, hipotensiune arterială, edem angioneurotic, detresă
respiratorie, urticarie generalizată, frisoane, dorsalgie, durere toracică
anterioară, tahicardie, durere abdominală, durere la nivelul extremităţilor,
diaforeză şi hipertensiune arterială)
Rare*: reacţii anafilactice
Foarte rare*: şoc anafilactic
Tulburări metabolice şi
de nutriţie: Foarte rare*: anorexie
Cu frecvenţă necunoscută*: sindrom de liză tumorală
Tulburări psihice: Foarte rare*: stare de confuzie
Tulburări ale sistemului
nervos: Foarte frecvente: neurotoxicitate (în principal: neuropatie periferică)
Rare*: neuropatie motorie (având ca rezultat o stare de slăbiciune minoră la
nivelul extremităţilor)
Foarte rare*: convulsii “grand mal”, neuropatie vegetativă (determinând
ileus paralitic şi hipotensiune arterială ortostatică), encefalopatie, convulsii,
ameţeli, ataxie, cefalee
Tulburări oculare: Foarte rare*: tulburări la nivelul nervului optic şi/sau tulburări de vedere
(scotoame scintilante), în special la pacienţii cărora li s-au administrat doze
mai mari decât cele recomandate
Cu frecvenţă necunoscută*: edem macular, fotopsie, flocoane în corpul
vitros
Tulburări acustice şi
vestibulare: Foarte rare*: pierderea auzului, ototoxicitate, tinitus, vertij
Tulburări cardiace: Frecvente: bradicardie
Mai puţin frecvente: infarct miocardic, bloc AV şi sincopă, cardiomiopatie,
tahicardie ventriculară asiptomatică, tahicardie cu bigeminism
Rare: insuficienţă cardiacă
9
Foarte rare*: fibrilaţie atrială, tahicardie supraventriculară
Tulburări vasculare: Foarte frecvente: hipotensiune arterială
Mai puţin frecvente: tromboză, hipertensiune arterială, tromboflebită
Foarte rare*: şoc
Cu frecvenţă necunoscută*: flebită
Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale: Rare*: insuficienţă respiratorie, embolism pulmonar, fibroză pulmonară,
pneumonie interstiţială, dispnee, efuziune pleurală
Foarte rare*: tuse
Tulburări gastro-
intestinale: Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă, inflamaţii ale mucoaselor
Rare*: obstrucţie intestinală, perforaţie intestinală, colită ischemică,
pancreatită
Foarte rare*: tromboză mezenterică, colită pseudomembranoasă, colită
neutropenică, ascită, esofagită, constipaţie
Tulburări hepatobiliare: Foarte rare*: necroză hepatică, encefalopatie hepatică (ambele cu cazuri
raportate de deces)
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat: Foarte frecvente: alopecie
Frecvente: modificări uşoare şi tranzitorii la nivelul unghiilor şi modificări
cutanate
Rare*: prurit, erupţie cutanată tranzitorie, eritem
Foarte rare*: sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică, eritem
polimorf, dermatită exfoliativă, urticarie, onicoliză (pacienţii supuşi terapiei
trebuie să utilizeze protecţie împotriva razelor solare la nivelul mâinilor şi
picioarelor)
Cu frecvenţă necunoscută*: sclerodermă
Tulburări musculo-
scheletice şi ale
ţesutului conjunctiv: Foarte frecvente: artralgie, mialgie
Cu frecvenţă necunoscută*: lupus eritematos sistemic
Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare: Frecvente: reacţii la locul de injectare (inclusiv edem localizat, durere,
eritem, induraţie, ocazional, în caz de extravazare se poate ajunge la celulită,
fibroză cutanată şi necroză cutanată)
Rare*: pirexie, deshidratare, astenie, edem, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice: Frecvente: creşterea severă a valorilor serice ale AST (SGOT), creşterea
severă a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente: creşterea severă a bilirubinei
Rare*: creştere a creatininemiei
Pacienţii cu neoplasm mamar cărora li s-a administrat paclitaxel ca tratament adjuvant, după
administrarea de AC, au manifestat toxicitate neurosenzorială mai marcată, reacţii de
hipersensibilitate, artralgie/mialgie, anemie, infecţii, febră, greaţă/vărsături şi diaree, comparativ cu
pacienţii cărora li s-a administrat AC în monoterapie. Cu toate acestea, frecvenţa acestor evenimente a
fost concordantă cu utilizarea paclitaxelului în monoterapie, aşa cum s-a menţionat anterior.
Tratament asociat
Menţiunile care urmează se referă la două studii clinice majore, referitoare la chimioterapia de primă
linie a carcinomului ovarian (paclitaxel + cisplatină: peste 1050 pacienţi), două studii de fază III
referitoare la tratamentul de primă linie a neoplasmului mamar metastazat: unul investigând asocierea
cu doxorubicină (paclitaxel + doxorubicină: 267 pacienţi), altul investigând asocierea cu trastuzumab
(analiză de subgrup planificată paclitaxel + trastuzumab: 188 pacienţi) şi două studii de fază III
referitoare la tratamentul NSCLC avansat (paclitaxel + cisplatină: peste 360 pacienţi) (vezi pct. 5.1).
În cazul administrării sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, ca chimioterapie de primă linie a
neoplasmului ovarian, neurotoxicitatea, artralgia/mialgia şi hipersensibilitate au fost raportate ca fiind
10
mai frecvente şi severe, la pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel urmat de cisplatină, comparativ
cu pacienţii cărora li s-a administrat ciclofosfamidă urmată de cisplatină. Mielosupresia a părut a fi
mai puţin frecventă şi severă, în cazul administrării de paclitaxel sub forma unei perfuzii cu durata de
3 ore urmat de cisplatină, comparativ cu administrarea de ciclofosfamidă urmată de cisplatină.
Pentru chimioterapia de primă linie a neoplasmului mamar metastazat, neutropenia, anemia,
neuropatia periferică, artralgia/mialgia, astenia, febra şi diareea au fost raportate mai frecvent şi sub o
formă mai severă, în cazul administrării de paclitaxel (220 mg/m
2) sub formă de perfuzie cu durata de
3 ore la 24 de ore după administrarea doxurubicinei (50 mg/m2), comparativ cu terapia standard FAC
(5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă 500 mg/m2). Greaţa şi vărsăturile au părut a
fi mai puţin frecvente şi severe, în cazul schemei de administrare paclitaxel (220 g/m2)/doxorubicină
(50 mg/m2), comparativ cu schema de administrare standard FAC. Utilizarea corticosteroizilor ar putea
contribui la reducerea frecvenţei şi severităţii greţei şi vărsăturilor, în braţul tratat cu
paclitaxel/doxorubicină.
Când paclitaxelul a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore în asociere cu
trastuzumab ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm mamar metastazat, următoarele
evenimente (indiferent de relaţia cu paclitaxel sau trastuzumab) au fost raportate mai frecvent decât în
cazul paclitaxelului utilizat ca monoterapie: insuficienţă cardiacă (8% faţă de 1%), infecţie (46% faţă
de 27%), frisoane (42% faţă de 4%), febră (47% faţă de 23%), tuse (42% faţă de 22%), erupţie
cutanată tranzitorie (39% faţă de 18%), artralgie (37% faţă de 21%), tahicardie (12% faţă de 4%),
diaree (45% faţă de 30%), hipertonie (11% faţă de 3%), epistaxis (18% faţă de 4%), acnee (11% faţă
de 3%), herpes simplex (12% faţă de 3%), răniri accidentale (13% faţă de 3%), insomnie (25% faţă de
13%), rinită (22% faţă de 5%), sinuzită (21% faţă de 7%) şi reacţie la locul de injectare (7% faţă de
1%).
Anumite diferenţe ale frecvenţei de apariţie pot fi datorate creşterii numărului şi duratei tratamentelor,
în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab, faţă de administrarea de paclitaxel în monoterapiei.
Evenimentele severe au fost raportate cu aceeaşi frecvenţă pentru paclitxel/trastuzumab şi pentru
paclitaxel în monoterapie.
Când doxorubicina a fost administrată în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul neoplasmului
mamar metastazat, anomalii ale contractilităţii cardiace (reducerea cu ≥ 20% a fracţiei de ejecţie a
ventriculului stâng) au fost observate la 15% dintre pacienţi, faţă de 10% la cei trataţi cu schema
standard FAC. Insuficienţa cardiacă congestivă a fost observată la < 1%, atât la pacienţii trataţi cu
paclitaxel/doxorubicină, cât şi la cei trataţi cu schema standard FAC. Administrarea de trastuzumab în
asociere cu paclitaxel la pacienţii trataţi anterior cu antracicline a dus la o creştere a frecvenţei şi
severităţii disfuncţiei cardiace, faţă de monoterapia cu paclitaxel (clasa NYHA I/II 10% faţă de 0%;
clasa NYHA III/IV 2% faţă de 1%) şi a fost, rar, asociată cu decesul (vezi Rezumatul caracteristicilor
produsului pentru trastuzumab). Cu excepţia acestor cazuri rare, toţi pacienţii au răspuns
corespunzător la tratamentul medical.
La pacienţii trataţi în acelaşi timp şi cu radioterapie, au fost raportate cazuri de pneumonită de
iradiere.
Sarcom Kaposi la pacienţii cu SIDA
Aşa cum reiese din datele unui studiu clinic care a inclus 107 pacienţi, cu excepţia reacţiilor adverse
hematologice şi hepatice (vezi mai jos), frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt, în general,
similare în cazul pacienţilor cu SK şi a celor trataţi cu pacli
taxel în monoterapie pentru alte tumori
solide.
Tulburări hematologice şi limfatice: supresia măduvei hematopoietice a reprezentat toxicitatea
principală care a limitat doza. Neutropenia este forma de toxicitate hematologică cea mai importantă.
În cursul primei cure de tratament, la 20% dintre pacienţi a apărut neutropenie severă
(< 500 celule/mm
3). Pe întreaga perioadă de tratament, neutropenia severă a fost observată la 39%
dintre pacienţi. Neutropenia a fost prezentă la 41% dintre pacienţi pentru mai mult de 7 zile şi la 8%
11
dintre pacienţi pentru 30-35 de zile. Aceasta s-a remis în decurs de 35 de zile, la toţi pacienţii
monitorizaţi. Incidenţa neutropeniei de gradul 4 cu durată ≥ 7 zile a fost de 22%.
Febra neutropenică în relaţie cu paclitaxelul a fost raportată la 14% dintre pacienţi şi la 1,3% dintre
ciclurile terapeutice. În timpul administrării paclitaxelului, au existat 3 episoade septice (2,8%) cu
evoluţie letală, legate de utilizarea acestui medicament.
Trombocitopenia a fost observată la 50% dintre pacienţi şi a fost severă (< 50000 celule/mm
3) în 9%
dintre cazuri. Numai 14% dintre pacienţi au prezentat o scădere a numărului de trombocite
< 75000 celule/mm
3, cel puţin o dată pe durata tratamentului. Episoade hemoragice în relaţie cu
paclitaxelul au fost raportate la < 3% dintre pacienţi, dar episoadele hemoragice au fost localizate.
Anemia (Hb 50% trataţi cu inhibitori de protează) cu o funcţie
hepatică iniţial normală, 28%, 43% şi 44% au prezentat valori crescute ale bilirubinemiei, fosfatazei
alcaline, respectiv AST (SGOT). Pentru fiecare dintre aceşti parametri, creşterile au fost severe în 1%
dintre cazuri.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raportaze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu paclitaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie
monitorizat cu atenţie. Tratamentul trebuie direcţionat spre principalele reacţii toxice anticipate, care
constau în supresia măduvei hematopoietice, neurotoxicitate periferică şi mucozită.
Copii şi adolescenţi
Supradozajul la pacienţii copii şi adolescenţi poate fi asociat cu toxicitate acută cu etanol.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice (alcaloizi din plante şi alte produse naturale,
taxani).
Codul ATC: L01CD01.
Paclitaxelul este un medicament antimicrotubular, care iniţiază asamblarea microtubulilor din dimerii
de tubulină şi stabilizează microtubulii prin prevenirea depolimerizării. Această stabilizare conduce la
inhibarea reorganizării dinamice normale a reţelei microtubulare, care este esenţială pentru funcţiile
celulare vitale în interfază şi mitoză. Suplimentar, paclitaxelul induce formarea de grupări anormale
sau mănunchiuri de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular şi a mai multor ochiuri de reţea de
microtubuli în cursul mitozei.
Carcinom ovarian
În chimioterapia de primă linie a carcinomului ovarian, siguranţa şi eficacitatea utilizării paclitaxelului
au fost evaluate în cadrul a două studii principale randomizate, controlate (faţă de ciclofosfamidă 750
mg/m
2/cisplatină 75 mg/m2). În cadrul studiului Intergrup (BMS CA 139-209), la peste 650 de
paciente cu neoplasm ovarian primar aflate în stadiul II
b-c, III sau IV s-a administrat un număr de
12
maximum 9 cure de tratament cu paclitaxel (175 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) urmate de
cisplatină (75 mg/m2) sau medicaţia control. Cel de-al doilea studiu principal (GOG-111/BMS CA
139-022) a evaluat maxim 6 cure cu paclitaxel (135 mg/m² în perfuzie cu durata de 24 de ore) urmat
de cisplatină (75 mg/m²) sau medicaţia control, la peste 400 de paciente cu neoplasm ovarian primar în
stadiul III/IV, cu o tumoră reziduală > 1 cm după efectuarea laparotomiei sau cu metastaze la distanţă.
Deşi cele două scheme diferite de administrare a paclitaxelului nu au fost comparate direct între ele, în
ambele studii pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel în asociere cu cisplatină au prezentat o
frecvenţă de răspuns semnificativ mai mare, un timp până la apariţia progresiei tumorale semnificativ
mai lung şi un timp de supravieţuire mai lung, comparativ cu terapia standard. La pacientele cu
neoplasm ovarian avansat, cărora li s-a administrat paclitaxel/cisplatină în perfuzie cu durata de 3 ore,
a fost observată o incidenţă mai crescută a neurotoxicităţii şi artralgiei/mialgiei, dar o reducere a
mielosupresiei, faţă de pacientele cărora li s-a administrat ciclofosfamidă/cisplatină.
Carcinom mamar
În tratamentul adjuvant al carcinomului mamar, 3121 de pacienţi cu carcinom mamar cu afectare
ganglionară au fost trataţi cu paclitaxel ca terapie adjuvantă sau cu niciun fel de chimioterapie, după
patru cure cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Perioada medie de
urmărire a fost de 69 de luni. În general, pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel au manifestat o
reducere semnificativă cu 18% a riscului de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat
numai AC (p=0,0014) şi o reducere semnificativă cu 19% a riscului de deces (p=0,0044), faţă de
pacienţii cărora li s-a administrat numai AC. Analizele retrospective au demonstrat beneficii la toate
subgrupele de pacienţi. La pacienţii cu tumori cu receptori hormonali absenţi/necunoscuţi, reducerea
riscului recurenţei bolii a fost de 28% (IÎ 95%: 0,59 - 0,86). La subgrupa de pacienţi cu tumori cu
receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 9% (IÎ 95%: 0,78 - 1,07).
Cu toate acestea, proiectul studiului nu a investigat efectul terapiei prelungite cu AC pentru mai mult
de 4 cicluri terapeutice. Nu se poate exclude numai pe baza acestui singur studiu, că efectele observate
se pot datora parţial duratei diferite a chimioterapiei între cele două braţe (AC 4 cicluri, AC +
paclitaxel 8 cicluri). Prin urmare, tratamentul adjuvant cu Paclitaxel Kabi trebuie considerat ca o
alternativă la terapia prelungită cu AC.
Într-un al doilea studiu clinic de mari dimensiuni, privind tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar
cu afectare ganglionară care a utilizat un proiect similar, 3060 pacienţi au fost repartizaţi randomizat
pentru a li se administra sau nu patru cure de paclitaxel la doze mari de 225 mg/m
2, după 4 cure cu AC
(NSABP B-28, BMS CA139-270). În cazul unei perioade mediane de urmărire de 64 de luni, la
pacienţii cărora li s-a administrat paclitaxel s-a înregistrat o reducere semnificativă de 17% a riscului
de recurenţă a bolii faţă de pacienţii cărora li s-a administrat numai AC (p=0,006); tratamentul cu
paclitaxel a fost asociat cu o reducere cu 7% a riscului de deces (IÎ 95%: 0,78-1,12). Analizarea tuturor
subgrupelor a favorizat braţul tratat cu paclitaxel. În cadrul acestui studiu, la pacienţii cu tumori cu
receptori hormonali prezenţi, reducerea riscului recurenţei bolii a fost de 23% (IÎ 95%: 0,6 - 0,92); la
subgrupul de pacienţi cu tumori cu receptori hormonali absenţi, reducerea riscului de recurenţă a bolii
a fost de 10% (IÎ 95%: 0,7 - 1,11).
În tratamentul de primă linie al neoplasmului mamar metastazat, eficacitatea şi siguranţa utilizării
paclitaxelului au fost evaluate în cadrul a două studii pivot de faza III, randomizate, controlate,
deschise. În primul studiu (BMS CA 139-278), asocierea de doxorubicină (50 mg/m
2) administrată în
bolus, urmată la un interval de 24 de ore de paclitaxel (220 mg/m2 în perfuzie cu durata de 3 ore) (AT)
a fost comparată cu schema standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicină 50 mg/m2, ciclofosfamidă
500 mg/m2), ambele administrate la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 8 cure. În acest studiu
randomizat, au fost incluşi 267 de pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, cărora fie nu li s-a
administrat anterior chimioterapie, fie au fost trataţi numai cu scheme chimioterapice care nu au inclus
antracicline, ca tratament adjuvant. Rezultatele au demonstrat o diferenţă semnificativă privind timpul
până la progresia bolii, la pacienţii cărora li s-a administrat AT, comparativ cu cei cărora li s-au
administrat FAC (8,2 faţă de 6,2 luni, p=0,029). Perioada mediană de supravieţuire a fost favorabilă
asocierii paclitaxel/doxorubicină faţă de FAC (23,0 faţă de 18,3 luni, p=0,004). În braţele tratate cu
AT şi FAC, 44%, respectiv 48% au fost trataţi cu chimioterapie ulterioară care a inclus taxani la 7%,
respectiv 50%. Rata generală de răspuns a fost, de asemenea, semnificativ mai mare la braţul cu AT
13
faţă de braţul FAC (68% faţă de 55%). Răspunsuri complete au fost observate la 19% dintre pacienţii
din braţul paclitaxel/doxorubicină, faţă de 8% dintre pacienţii braţului FAC. Toate rezultatele privind
eficacitatea au fost ulterior confirmate de o analiză independentă de tip orb.
În al doilea studiu pivot, eficacitatea şi siguranţa în utilizare a asocierii paclitaxel şi Herceptin
au fost
evaluate într-o analiză de subgrup planificată (paciente cu neoplasm mamar metastazat cărora li s-a
administrat anterior tratament adjuvant cu antracicline) a studiului HO648g. Eficacitatea Herceptin
în
asociere cu paclitaxel, la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament adjuvant cu
antracicline, nu a fost demonstrată. Asocierea de trastuzumab (4 mg/kg doză iniţială, apoi 2 mg/kg
săptămânal) şi paclitaxel (175 mg/m
2) în perfuzie cu durata de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, a fost
comparată cu administrarea paclitaxelului în monoterapie (175 mg/m2) sub formă de perfuzie cu durata
de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni, la 188 pacienţi cu neoplasm mamar metastazat, care exprimau HER-2
în exces (2+ sau 3+ determinat prin metode imunohistochimice) şi care au fost trataţi anterior cu
antracicline. Paclitaxelul a fost administrat la fiecare 3 săptămâni, timp de cel puţin 6 cicluri
terapeutice, în timp ce tratamentul cu trastuzumab a fost administrat săptămânal, până la progresia
bolii. Studiul a demonstrat un beneficiu semnificativ pentru asocierea paclitaxel/trastuzumab, în ceea
ce priveşte timpul până la progresia bolii (6,9 luni faţă de 3,0 luni), rata de răspuns (41% faţă de 17%)
şi durata de răspuns (10,5 luni faţă de 4,5 luni), faţă de monoterapia cu paclitaxel. Cea mai
semnificativă toxicitate observată în cazul asocierii paclitaxel/trastuzumab a fost insuficienţa cardiacă
(vezi pct. 4.8).
Carcinom pulmonar avansat altul decât cel cu celule mici
În tratamentul formelor avansate de NSCLC, paclitaxel 175 mg/m2 urmat de cisplatină 80 mg/m2 a fost
evaluat în cadrul a două studii de faza III (367 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament care
conţinea şi paclitaxel). Ambele studii au fost randomizate, unul făcând comparaţie cu tratamentul cu
cisplatină 100 mg/m
2, celălalt utilizând ca şi comparator tenipozid 100 mg/m2, urmat de cisplatină
80 mg/m2 (367 pacienţi incluşi în comparaţie). Rezultatele ambelor studii au fost similare. Pentru
obiectivul final principal al mortalităţii nu au existat diferenţe semnificative între schema de tratament
conţinând paclitaxel şi cea conţinând comparatorul (durata mediană de supravieţuire 8,1 şi 9,5 luni
pentru schema de tratament cu paclitaxel faţă de 8,6 şi 9,9 luni a comparatorului). În mod similar, nu
au existat diferenţe semnificative între tratamente privind supravieţuirea fără progresie a bolii. A
existat un beneficiu semnificativ din punct de vedere al ratei de răspuns clinic. Rezultatele privind
calitatea vieţii indică un beneficiu al schemei terapeutice cu paclitaxel, în ceea ce priveşte pierderea
apetitului alimentar şi oferă dovezi clare privind inferioritatea schemelor care conţin paclitaxel, în ceea
ce priveşte neuropatia periferică (p<0,008).
Sarcom Kaposi la pacienţi cu SIDA
În tratamentul SK la pacienţi cu SIDA, eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu paclitaxel au fost
investigate în cadrul unui studiu necomparativ la pacienţii cu forme avansate de SK, trataţi anterior cu
chimioterapie pe cale sistemică. Obiectivul final principal a fost răspunsul tumoral. Dintre cei 107
pacienţi, 63 au fost consideraţi ca fiind rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Acest subgrup
de pacienţi este considerat a fi populaţia de referinţă în ceea ce priveşte eficacitatea. Rata generală de
succes (răspuns complet/parţial) după 15 cicluri de tratament a fost de 57% (IÎ 44 - 70%), la pacienţii
rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi. Peste 50% dintre răspunsuri au fost evidente după
primele 3 cicluri de tratament. La pacienţii rezistenţi la antraciclinele înglobate în lipozomi, frecvenţa
răspunsurilor a fost comparabilă pentru pacienţii care nu au fost trataţi niciodată cu un inhibitor de
protează (55,6%) şi cei trataţi cu unul, cu cel puţin 2 luni înainte de tratamentul cu paclitaxel (60,9%).
Valoarea mediană a timpului până la progresie, în populaţia de referinţă, a fost de 468 de zile (IÎ 95%
257-NE). Valoarea mediană a timpului de supravieţuire nu a putut fi calculată, dar limita inferioară a
intervalului pentru 95% a fost de 617 zile la pacienţii de referinţă.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, concentraţia plasmatică a paclitaxelului suferă o reducere bifazică.
Parametrii farmacocientici ai paclitaxelului au fost determinaţi după perfuzii cu durata de 3 şi 24 de
ore, la doze de 135 şi 175 mg/m
2. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică estimat variază între 3 şi
14
52,7 ore şi valorile medii ale clearance-ului corporal total rezultat dintr-un model farmacocinetic
necompartimental variază între 11,6 şi 24 l/oră şi m2; clearance-ul corporal total pare să scadă odată cu
creşterea concentraţiei plasmatice de paclitaxel. Valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de
echilibru este cuprinsă între 198 şi 688 l/m
2, indicând o distribuţie extensivă extravasculară şi/sau
legare tisulară. În cazul perfuziei cu durata de 3 ore creşterea dozelor duce la o farmacocinetică
nelineară a paclitaxelului. La o creştere cu 30% a dozei, de la 135 mg/m
2 până la 175 mg/m2, valorile
C
max şi ASC0-∞ au crescut cu 75%, respectiv 81%.
După o doză administrată intravenos de 100 mg/m
2, sub formă de perfuzie cu durata de 3 ore, la 19
pacienţi cu SK, valoarea medie a C
max a fost de 1530 ng/ml (variind între 761-2860 ng/ml) şi valoarea
medie a ASC a fost de 5619 ng.oră/ml (variind între 2609 - 9428 ng.oră/ml). Clearance-ul a fost de
20,6 l/oră şi m
2 (variind între 11 - 38) şi volumul de distribuţie a fost de 291 l/m2 (variind între 121 -
638). Valoarea finală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 23,7
ore (variind între 12 - 33).
Variabilitatea între pacienţi în urma expunerii sistemice la paclitaxel a fost minimă. Nu există dovezi
privind acumularea de paclitaxel în urma ciclurilor terapeutice repetate.
În studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice umane, s-a evidenţiat o legare a 89 - 98%
din medicament. Prezenţa cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afectează
legarea de proteinele plasmatice a paclitaxelului.
Epurarea paclitaxelului din organism nu a fost elucidată în totalitate, la om. Valorile medii ale
eliminării urinare cumulative de medicament nemodificat variază între 1,3% - 12,6% din doza
administrată, indicând un clerance extrarenal mai intens. Metabolizarea hepatică şi clearance-ul biliar
par să reprezinte principalul mecanism de epurare a paclitaxelului. Paclitaxelul pare a fi metabolizat, în
principal, de enzimele citocromului P450. În urma administrării de paclitaxel marcat radioactiv, în
medie 26%, 2% şi 6% din radioactivitate a fost eliminată prin fecale sub formă de
6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel, respectiv 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel. Formarea acestor
metaboliţi hidroxilaţi este catalizată de CYP 2C8, CYP3A4, respectiv de ambele enzime CYP2C8 şi
CYP3A4. Nu a fost investigat efectul insuficienţei hepatice sau renale asupra eliminării paclitaxelului,
în urma administrării în perfuzie cu durata de 3 ore. Parametrii farmacocinetici obţinuţi de la un
pacient supus hemodializei, căruia i s-a administrat perfuzie cu paclitaxel 135 mg/m
2, cu durată de 3
ore, au avut valori cuprinse în limitele celor obţinute de la pacienţii nedializaţi.
În studiile clinice, în care au fost asociate paclitaxel şi doxorubicină, distribuţia şi eliminarea
doxorubicinei şi a metaboliţilor săi au fost prelungite. Expunerea plasmatică totală la doxorubicină a
fost cu 30% mai mare în cazul în care paclitaxelul a fost administrat imediat după doxorubicină faţă de
cazul în care între administrarea celor două medicamente a existat un interval de 24 de ore.
Pentru informaţii privind utilizarea paclitaxelului în asociere cu alte medicamente, vă rugăm a se
vedea Rezumatele caracteristicilor produsului pentru cisplatină, doxorubicină sau trastuzumab pentru
informaţii privind utilizarea acestor medicamente.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Potenţialul carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Cu toate acestea, conform datelor din
literatura de specialitate, paclitaxelul este un medicament potenţial carcinogen şi genotoxic, la dozele
clinice, datorită mecanismului farmacodinamic de acţiune. Paclitaxelul s-a dovedit mutagen, în
sistemele de teste pentru mamifere, atât in vitro cât şi în cele in vivo.
De asemenea, s-a dovedit că paclitaxel este embriotoxic şi fetotoxic la iepuri şi reduce fertilitatea la
şobolani.
Reacţia adversă asupra organelor reproductive masculine a fost observată la doze mici, afectarea
fertilităţii masculine şi feminine fiind observată la doze toxice. Toxicitatea embrio-fetală indicată de
mortalitatea intrauterină, creşterea resorbţiilor şi deceselor fetale au fost observate la doze toxice
15
materne, la şobolani şi iepuri. La iepuri, efectele teratogene au fost observate la doze sub toxicitatea
maternă. Excreţia limitată a paclitaxelului a fost observată în laptele femelelor de şobolan care alăptau.
Paclitaxelul nu a fost mutagen, dar a produs aberaţii cromozomiale in vitro şi in vivo. Potenţialul
carcinogen al paclitaxelului nu a fost studiat. Efectele neurotoxice întârziate au fost observate
histopatologic, după doze repetate, fără dovadă/cu dovadă limitată a însănătoşirii.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Etanol anhidru
Ricinoleat de macrogolglicerol
Acid citric anhidru (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Uleiul de ricin polioxietilat (ricinoleatul de macrogolglicerol) poate duce la extragerea de DEHP [di-
(2-etilhexil)ftalat] din recipientele din clorură polivinil plastifiat (PVC), în concentraţii care cresc
direct proporţional cu timpul şi concentraţia soluţiei. În consecinţă, prepararea, păstrarea şi
administrarea soluţiei diluate de paclitaxel trebuie făcute utilizându-se echipament care să nu conţină
PVC.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepţia celor menţionate la punctul
6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul înaintea deschiderii
2 ani
După deschidere, înainte de diluare
Stabilitatea chimică şi fizică a medicamentului în utilizare a fost demonstrată pentru o perioadă de 28
zile, la o temperatură de 25°C, după multiple perforări cu acul şi extrageri. Responsabilitatea privind
introducerea oricăror alte intervale de timp şi condiţii de păstrare în cursul perioadei de utilizare revine
utilizatorului.
După diluare
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată
pentru 24 de ore, la temperaturi de 25°C, utilizând ca solvent soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură
de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi un amestec de soluţie de clorură de sodiu
0,9% şi soluţie de glucoză 5%.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi
cuprinse între 2°C şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate
şi validate.
După diluare, soluţia este destinată unei singure utilizări.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.
A se păstra flaconul în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
16
Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacoane din sticlă tip I (prevăzute cu dopuri din cauciuc clorobutilic acoperite cu Teflon) conţinând
paclitaxel 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg, în 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml sau, respectiv,
100 ml soluţie.
Ambalaje conţinând 1 sau 5 flacoane din sticlă.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Manipulare: Similar altor medicamente neoplazice, trebuie acordată atenţie la manipularea
paclitaxelului. Diluarea trebuie făcută în condiţii aseptice, de către personal instruit, într-o zonă de
preparare rezervată acestui scop. Trebuie purtate mănuşi de protecţie corespunzătoare. Trebuie luate
măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu tegumentele şi mucoasele. În cazul contactului cu
tegumentele, zona trebuie spălată cu apă şi săpun. După expunerea topică, s-a observat apariţia de
furnicături, arsuri şi înroşire. În cazul contactului cu mucoasele, acestea trebuie clătite bine cu apă.
După inhalare au fost raportate dispnee, dureri toracice, senzaţii de arsuri la nivelul faringelui şi
greaţă.
Dacă flacoanele nedeschise sunt păstrate la frigider, se poate forma un precipitat care se redizolvă prin
agitarea uşoară a flaconului sau fără agitare, după ce acesta atinge temperatura camerei. Calitatea
medicamentului nu este afectată. Dacă soluţia rămâne tulbure sau se observă apariţia unui precipitat
insolubil, flaconul trebuie aruncat.
După multiple perforări cu acul şi extrageri ale medicamentului, flacoanele îşi păstrează stabilitatea
microbiologică, chimică şi fizică până la 28 de zile, la temperatura de 25˚C. În cazul utilizării altor
timpi şi condiţii de păstrare, responsabilitatea aparţine utilizatorului.
Nu trebuie utilizate dispozitivele Chemo-Dispensing Pin sau dispozitive similare care prezintă
componente ascuţite, deoarece pot duce la intrarea dopului în flacon şi astfel la pierderea sterilităţii.
Prepararea pentru administrarea intravenoasă:
Înaintea perfuzării, paclitaxel trebuie diluat, prin utilizarea unor tehnici aseptice, cu soluţie de glucoză
5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%, soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză
5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%, până la o concentraţie finală cuprinsă între 0,3 şi
1,2 mg/ml.
Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei preparate pentru perfuzie a fost demonstrată
la 25˚C pentru 24 de ore, prin diluare cu soluţie de glucoză 5%, soluţie de clorură de sodiu 0,9%,
soluţie de glucoză 5% în soluţie Ringer şi soluţie de glucoză 5%/soluţie de clorură de sodiu 0,9%.
Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat
imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării anterior administrării medicamentului devin
responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi
între 2 până la 8˚C, cu excepţia cazului în care reconstituire/diluarea a avut loc în condiţii aseptice
controlate şi validate.
După diluare, soluţia este destinată numai pentru o singură administrare.
În cursul preparării, soluţiile pot prezenta un aspect tulbure, aceasta atribuindu-se formulării
vehiculului şi nu poate fi îndepărtat prin filtrare. Administrarea paclitaxelului trebuie să se facă prin
intermediul unui filtru încorporat în linia de perfuzie, cu membrană microporoasă cu diametrul
17
≤ 0,22 μm. Nu au fost observate pierderi semnificative în ceea ce priveşte puterea de acţiune a
medicamentului în urma administrării simulate a soluţiei prin intermediul liniilor de perfuzie
intravenoasă conţinând filtrele încorporate.
Au fost raportate cazuri rare de formare a unui precipitat în timpul perfuzării, de obicei spre sfârşitul
perioadei de perfuzare de 24 de ore. Deşi cauza acestor precipitări nu a fost elucidată, cel mai probabil
este legată de suprasaturarea soluţiei diluate. Pentru a reduce riscul de precipitare, paclitaxel trebuie
utilizat cât mai repede posibil după diluare şi trebuie evitată agitarea excesivă, vibrarea sau scuturarea.
Seturile de perfuzare trebuie spălate cu atenţie înainte de utilizare. În timpul perfuzării, aspectul
soluţiei trebuie inspectat în mod regulat şi perfuzia trebuie oprită în cazul apariţiei unui precipitat.
Pentru a reduce la minimum expunerea pacientului la DEHP care poate fi extras din pungile şi seturile
de perfuzie sau din alte instrumente medicale din PVC plastifiat, soluţiile diluate de paclitaxel trebuie
păstrate în flacoane care nu sunt din PVC (din sticlă, polipropilenă) sau pungi din plastic
(polipropilenă, poliolefină) şi trebuie administrate prin intermediul seturilor de perfuzie din
polietilenă. Utilizarea dispozitivelor de filtrare (de exemplu IVEX-2) care prezintă tuburi scurte de
intrare şi/sau evacuare din PVC plastifiat nu a condus la o eliberare semnificativă de DEHP (vezi pct.
6.2).
Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de paclitaxel
1. Trebuie utilizate camere de protecţie şi trebuie purtate mănuşi de protecţie, precum şi halate de
protecţie. Dacă nu există cameră de protecţie disponibilă, trebuie utilizate măşti şi ochelari de
protecţie.
2. Femeile gravide sau care pot deveni gravide nu trebuie să manipuleze acest medicament.
3. Flacoanele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă şi flacoanele cu soluție
perfuzabilă, canulele utilizate, seringile, cateterele, tuburile şi reziduurile de citostatice trebuie
considerate ca şi reziduuri periculoase şi se elimină în conformitate cu reglementările locale
pentru REZIDUURI PERICULOASE.
4. Urmaţi instrucţiunile de mai jos în cazul vărsării conţinutului flaconului: - trebuie purtate halate
de protecţie - sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containere pentru REZIDUURI
PERICULOASE - suprafeţele contaminate trebuie spălate bine, cu cantităţi mari de apă rece -
suprafeţele spălate trebuie, apoi, şterse bine şi materialele utilizate pentru ştergere trebuie
eliminate ca REZIDUURI PERICULOASE.
5.
În cazul în care paclitaxel intră în contact cu pielea, zona expusă trebuie spălată bine cu apă şi,
apoi, cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, zona expusă trebuie spălată bine cu
apă. Dacă simţiţi orice disconfort, adresaţi-vă unui medic.
6. În cazul în care paclitaxel intră în contact cu ochii, spălaţi bine ochii cu apă rece. Adresaţi-vă
imediat medicului oftalmolog.
Eliminare:
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.
Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
1518/2009/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
18
Autorizare- Martie 2009
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Ianuarie 2017
