IRBESARTAN TERAPIA 300 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irbesartan Terapia 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg.
Fiecare comprimat filmat conţ ine şi lactoză monohidrat 103,34 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, ovale , de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘I5’ pe una din
feţe şi netede pe ceala ltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irbesartan Terapia este indicat la adul ţi pentru t ratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Este de asemenea indicat pentru t ratamentul afectării renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune
arte rială şi diabet zaharat de tip 2, în cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de 150 mg irbesartan administrată o dată pe zi,
cu sau f ără alimente. În general, Irbesartan Terapia în doză de 150 mg o dată pe zi asigură un control
mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg. Cu toate acestea, se
poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg pe zi, în special la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă şi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu 150 mg irbesartan administrat o dată pe zi,
doza de Irbesartan Terapia poate fi crescută la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte
antihipertensive. În mod special, s- a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida,
are un efect aditiv cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaha rat de tip 2, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg
irbesartan administrată o dată pe zi, care se creşte treptat până la 300 mg irbesartan o dată pe zi,
aceasta fiind doza de întreţinere adecvată pentru tratamentul afectării renale.
Beneficiul la nivel renal al Irbesartan Terapia la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2
2
s-a demonstrat pe baza unor studii în care irbesartanul s- a asociat tratamentului cu alte medicamente
antihipertensive, după cum a fost necesar, pentru a obţine tensiunea arterială ţintă (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
care efectuează şedinţe de dializă trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg
irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi vârstnici : c u excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul trebuie iniţiat cu
doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi : nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitat ea irbesartanului la copiii cu vârsta între 0
– 18 ani. În prezent, datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nici o
recomandare privind doza.
Metoda de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct. 6.1.
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Depleţie volemică intravasculară: în special după prima doză, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică, la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice,
dietă hiposodată , diaree sau vărsături. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea iniţierii
tratamentului cu Irbesartan Terapia .
Hipertensiune arterială renovasculară: în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale
sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează
sistemul renină -angiotensină -aldosteron există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s- a dovedit pentru Irbesartan Terapia, un efect similar
trebuie anticipat după administrarea antagoniştilor re ceptorilor pentru angiotensină II.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Irbesartan Terapia este utilizat la pacienţi cu
insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţii lor plasmatice de potasiu şi
creatinină. Nu exi stă experienţă privind administrarea Irbesartan Terapia la pacienţi cu transplant renal
recent.
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală: într -o analiză a rezultatelor unui
studiu efectuat la pacienţi cu afecţiune renală avansată, efectele irbesartanului, atât asupra
evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile.
Efectele au apărut mai puţin favorabile în special la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă
(vezi pct . 5.1).
Hiperkaliemie: similar altor medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină aldosteron,
hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu Irbesartan Terapia, în special în prezenţa
insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau
insuficienţei cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct.
4.5).
3
Litiu: nu se recomandă asocierea litiului cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: similar altor vasodilatatoare, se
recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la
medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se recomandă folosirea Irbesartan Terapia.
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II,
care afectează acest sistem, s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori,
cu insuficienţă renală acută. similaroricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate duce
la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Aşa cum s -a observat şi în cazul inhibitorilor enzimei d e conversie a angiotensinei, irbesartanul şi
ceilalţi antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de
culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită prevalenţei mai mari a unor concentraţii
plasmatice mici de renină în populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina: Administrarea antagonişti lor receptorilor pentru angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat ă în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată
esenţială, pacientel or care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi , dacă este cazul,
trebuie început tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi: Irbesartanul a fost studiat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16
ani, dar până când vor fi disponibil e date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sus ţine
extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice şi alte antihipertensive: alte antihipertensiv e pot creşte efectele hipotensive ale
irbesartanului; cu toate acestea, Irbesartan Terapia a fost administrat în condiţii de siguranţă în
asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta- blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de
lungă durată şi diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca
hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu Irbesartan Terapia
(vezi pct. 4.4).
Suplimente de potasiu şi diuretice care econom isesc potasiu: pe baza experienţei cu alte medicamente
care acţionează asupra sistemul ui renină -angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a
a ltor medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la creşterea kaliemiei şi,
prin urmare , nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Litiu: în timpul tratamentului care asociază litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensi nei
s -au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Până în prezent, foarte rar s-au
4
raportat efecte similare pentru irbesartan. Prin urmare , această asociere nu este recomandată (vezi pct.
4.4). Dacă asocierea se dovedeşte nec esară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.
Antiinflamatoare nesteroidiene: a tunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene ( adică, inhibitori selectivi ai COX
2,
acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA , administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II
cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea
apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii kaliemiei, în special la pacienţii cu afectare prealabilă a
funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prud enţă, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea acestei tratamentului
asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului: în studiile clinic e, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în
principal de către CYP2C9 şi în mai mică măsură prin glucuronoconjugare. Nu s- au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmaco dinamice semnificative în cazul în care irbesartanul s- a
administrat concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de către CYP2C9. Nu s -au evaluat
efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului.
Farmacocin etica digoxinei nu a fost modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina:
Folosirea ARA II nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au dus la o concluzie fermă ; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere mică a riscului . Cu toate că nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru a ngiotensină II (ARA II), un risc similar po ate să
exist e pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
un a ntagoni st al receptorilor pentru a ngiotensină II ARA II este considerată esenţială, pacientelor care
planifică o sarcină trebuie să li se prescrie un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de
siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul sarcinii. Atunci când este cunoscută prezenţa sarcinii,
tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul trebuie început tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expuner ea la tratament cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper potasemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Irbesartan Terapia în perioada de alăptare,
Irbesartan Terapia nu este recomandat în perioada de alăptare şi sunt preferate tratamente alternative
cu profil de siguranţă mai bine stabilit în perioada de alăptare, mai ales în perioada de alăptare a unui
nou- născut sau a unui copil născut prematur.
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman.
5
Date farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolani au demonstrat excreţia de irbesartan sau a
metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Irbesartan nu a avut nici un efect asupra fertilităţii şobolanilor trataţi şi a descendenţilor lor la doz e
care induc primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece n u s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi util aje. Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să
afecteze această capacitate. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul tratamentului pot apărea vert ij sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Î n studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală a
evenimentelor adverse nu a prezentat difer enţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la
care s- a admi nistrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers,
clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la
care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenţa evenimente lor adverse nu a fost dependentă de doză (în
intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului.
La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală s- au raportat ameţeli
ortostatice şi hipotens iune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică, mai puţin frecvent), dar
mai mult comparativ cu placebo.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile controlate cu placebo, în
care 1965 de pacienţii hipertensivi au primit irbesartan. Termenii marcaţi cu o stea (*) se referă la
reacţiile adverse raportate suplimentar la > 2% dintre pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă
renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică şi, mai mult comparativ cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse raportate suplimentar, după punerea pe piaţă sunt, de asemenea, enumerate. Aceste
reacţii adverse sunt derivate din rapoartele spontane.
T ulburări ale sistemului imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, cum sunt angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie .
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă ne cunoscută: hiperkaliemie
Tulburări ale sistem ului nervos:
Frecvente: ameţeli, ameţeli ortostatice*
Cu frecvenţă necunoscută: vertij, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare:
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: tahicardie
6
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Mai puţin frecvente: hiperemie facial ă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis
Cu frecvenţă necunoscută: disgeuzie
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, valori anormale ale funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită leucocitoclastică
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: dureri musculo -scheletice *
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii, mialgii (în unele cazuri asociate cu creşterea concentraţiilor
plasmatice de creatin kinază), crampe m usculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: afectarea funcţiei renale, inclusiv cazuri de insuficienţă renală la pacienţii
cu risc (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Mai puţin frecvente: dis funcţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: fatigabilitate
Mai puţin frecvente: dureri toracice
Investigaţii diagnostice:
Foarte frecvente: hiperkaliemia s -a observat mai frecvent la pacienţii diabetici trataţi cu irbesartan
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu
microalbuminurie şi funcţie renală normală, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a observat la 29,4% (adică,
foarte frecvent) dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan în doză de 300 mg şi la 22% dintre
pacienţii din grupul la care s -a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă
renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a observat la 46 ,3%
(adică, foarte frecvent) dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3% dintre pacienţii din
grupul la care s -a administrat placeb o.
Frecvente: la subiecţii trataţi cu irbesartan, s- au observat frecvent (1,7%) creşteri semnificative ale
creatinkinazei plasmatice. Nici una dintre creşteri nu s -a asociat cu evenimente musculo -scheletice
identificabile clinic.
La 1,7% dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu irbesartan, s -a observat
o scădere a hemoglobinei *, fără semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi: într -un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s- au observat următoarele evenimente adverse legate de
tratament în săptămâna a 3 -a a fazei dublu -orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli
(1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a perioa dei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente valori
7
anormale ale testelor de laborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale
CK la 2% dintre copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Av iator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan pe zi, timp de 8 săptămâni, nu s -a
evidenţiat toxicitate.
În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de
asemenea, poate să apară şi bradicardia.
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tra tamentul supradozajului cu Irbesartan Terapia.
Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale . Măsurile recomandate include provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului
gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza cărbune activat. Irbesartanul nu este
hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, codul ATC: C09CA04
Mecanism de acţiune :
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (tip AT1),
activ după administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile
angiotensinei II mediate pr in receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a
angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină
creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţi ei plasmatice
de aldosteron. Kaliemia nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la
dozele recomandate. Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o
enzimă care generează formarea de angiotensin ă II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi
inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru a -şi exercita activitatea.
Eficacitate clinică:
Hipertensiune arterială
Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii
arteriale este dependentă de doză în cazul administrării în priză unică zilnică , cu o tendinţă de atingere
a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan. Dozele cuprinse între 150- 300 mg irbesartan, o dată
pe zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă la concentraţie plasmatică
minimă , adică după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8- 13/5-8 mm Hg
(sistolică/diastolică), scădere care este superioară ce lei observate după administrarea de placebo.
Reducerea maximă a tensiunii arteriale se obţine la 3 -6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv
se menţine timp de cel puţin 24 ore. După 24 ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale
este încă de 60- 70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. O doză zilnică de
8
150 mg irbesartan, administrată o dată pe zi, determină efecte similare asupra tensiunii arteriale după
24 ore de la administrare (înaintea dozei următoa re) şi asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore cu
cele determinate de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, administrată de două ori pe zi.
Efectul antihipertensiv al Irbesartan Terapia se manifestă în 1 -2 săptămâni, efectul maxim fiind
observat la 4 -6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul
tratamentului de lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la
valorile iniţiale. După întreruperea tratamentului nu s -a o bservat hipertensiune arterială de rebound.
Efectele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la care
hipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în monoterapie,
asoc ierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică zilnică, produce o
scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 ore de la administrare
(înaintea dozei următoare), de 7- 10/3-6 mm Hg (sistolică/d iastolică).
Eficacitatea Irbesartan Terapia nu este influenţată de vârstă sau sex. Similar altor medicamente care
acţionează asupra sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspuns
considerabil mai slab la irbesartan adm inistrat în monoterapie. În cazul în care irbesartanul se
administrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul
antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană.
Nu există niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.
Copii şi adolescenţi
Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg ( mică), 1,5 mg/kg ( medie) şi 4,5 mg/kg ( mare) a fost
evaluată pe o perioadă de 3 săptămâni la 318 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani hipertensivi sau cu risc (diabet zahrat , antecedente familiale de hipertensiune arterială ),. La
sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea medie faţă de valoarea iniţială a variabil ei principal e de
eficacitate, tensiunea arterială sistolică în poziţie aşezat (TASA) a fost de 11,7 mm Hg ( doză mică),
9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg ( doză mare). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste
doze. Modificarea medie ajustată a tensiunii arteriale diastolice minime în poziţie aşezată (TADS ) a
fost următoarea: 3,8 mm Hg ( doză mică ), 3,2 mm Hg ( doză medi e), 5,6 mm Hg ( doză mare ). După
încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au fost randomizaţi din nou fie cu medicamentul
activ , fie cu placebo, pacienţ ii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm
Hg a TASA şi TADS comparativ cu modificările de +0,1 , respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu
pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2 cu afec tare renală:
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidenţiază că irbesartanul încetineşte
progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie manifestă clinică.
IDNT a f ost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu- orb, controlat cu placebo, care a comparat
i rbesartan , amlodipină şi placebo. Efectele irbesartan ului pe termen lung (în medie 2,6 ani) asupra
progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost studiate la 1715 pacienţi
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg pe zi şi creatinemie cuprinsă în intervalul
1,0- 3,0 mg/dl. La pacienţi s -au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate, începând cu 75
mg ir besartan până la o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipină până la 10
mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s -au administrat, în general,
2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta- blocante, alfa-blocante) pentru
a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scădere cu 10 mm
Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era > 160 mm Hg. Şaizeci la sută
(60%) dintre pacienţii din grupul placebo au atins această valoare a tensiunii arteriale ţintă, iar din
grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi respectiv 78%. În ceea ce priveşte criteriul final principal de
eficacitate combinat , irbesartanul a redus semnific ativ riscul relativ, constând în dublarea valorilor
creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33%
dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% şi
41% în grupurile placebo, respectiv amlodipină [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu
placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La
9
analiza componentelor individuale ale criteriului final principal de eficacitate combinat , nu s-a
observat niciun efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s -a observat o tendinţă pozitivă de
reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii creatininemiei.
Efectul tratamentu lui a fost evaluat pentru subgrupuri în funcţie de sex, rasă, vârstă, durata bolii
diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile
alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32% , respectiv 26% din populaţia
totală studiată, nu s -a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l -au exclus.
De asemenea, în ceea ce priveşte criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare
letale şi nonleta le, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate că
s -a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non- letal la femei şi o scădere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal la bărbaţi, în grupul ir besartan comparativ cu grupul placebo. La
femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s -a observat o creştere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de
insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia totală studiată. Cu toate acestea, nu s- a stabilit nicio
explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei.
Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" evidenţiază faptul că irbesartanul în doze de 300 mg întârzie progresia către
proteinuria manifestă clinic la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate,
dublu- orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie
(30- 300 mg pe zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi < 1,1 mg/dl la
femei). Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei către
proteinurie manifestă clinic – viteza excreţiei urinare a albuminei (VEUA) > 300 mg/zi şi o creştere a
VEUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a fost ≤
135/85 mm Hg. Dacă a fost necesar, s -au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare
(excluzând inhibitorii ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II şi blocantele
dihidropiridinic e a le canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce,
la toate grupurile de tratament, s -au at ins valori similare ale tensiunii arteriale, mai puţini au fost
pacienţii care au atins criteriul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg
(5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstr ându-se
astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare.
Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s- a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării
glomerulare (RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie manifestă clinic a fost evidentă încă din
primele trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie
normală (< 30 mg pe zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan 300 mg (34%) comparativ cu grupul
placebo (21%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută au
evidenţiat valori de aproximativ 60 -80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu influenţează
semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ
96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie este de
53- 93 l. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, 80-85% din
radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este
metabolizat hepatic prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
irbesartan ul glucuron oconjugat (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este
oxidat în principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect
neglijabil.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică liniară proporţională cu doza, l a doze cuprinse între 10 mg
până la 600 mg. S -a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime
recomandate), absorbţia orală creşte mai puţin decât proporţional cu doza; mecanismul acestui
fenomen nu este cunoscut. Concentraţiile p lasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore după administrarea
orală. Clearance- ul total şi cel renal este de 157 -176, respectiv 3 -3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11 -15 ore. Concentraţiile plasmatice la sta rea de
10
echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică.
Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze
unice zilnice. Într-un studiu, la femeil e hipertensive, s-au observat concentraţii plasmatice de
irbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de
înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei.
Valo rile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi ale concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani)
comparativ cu subiecţii tineri (18 -40 de ani). Cu toate acest ea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală sau
intra venoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regăseşte în urină iar
restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de irbesartan
nemodificat.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica irbesart anului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi după administrarea unor doze
zilnice unice şi repetate (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan timp
de patru săptămâni. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu fa rmacocinetica de la
adul ţi (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat
că C
max, ASC şi ratele clearance -ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care s -
a administrat 150 mg ir besartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în plasmă s- a
observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice.
Insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la
pacienţii cu insufi cienţă renală sau la cei care efectuează şedinţe de dializă . Irbesartanul nu se elimină
prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La dozele relevante clinic nu s- a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate asupra
organ elor ţintă. În studiile non-clinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi
la şobolan şi ≥ 100 mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administra te la şobolan
şi la macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (de exemplu nefrită
interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină) modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la
reducerea perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare (la şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste
modifi cări au fost considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, la
doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă
relevanţă.
Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clast ogenitate sau carcinogenitate.
Nu au fost afectate fertilitatea şi performanţa reproductivă în studiile la şobolani, masculi şi femele,
chiar la doze orale de irbesartan cu câteva efecte toxice parentale (50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv
mortalitate la ce a mai mare doză. Nu s- au observat efecte semnificative asupra numărului de corpora
lutea, implanturi, sau a feţilor vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau
reproducerea descendenţilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanu l marcat radioactiv este
detectat în fetuşii de şobolan şi de iepure. Irbesartanul se excretă în laptele de şobolan care alăptează.
11
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan
(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate), care au
dispărut după naştere. La iepure, s -a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au
provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s -au observat efecte teratogene la
şobolan sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Fil m
Opadry II OY -LS -28900 Alb compus din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pe ntru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente d in PVC -PE -PVdC/Al .
Cutii cu 1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 98 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
Rom ânia
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6307/2014/01 – ambalaj cu 1 comprimat filmat
6307/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6307/2014/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6307/2014/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6307/2014/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6307/2014/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6307/2014/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6307/2014/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6307/2014/09 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Irbesartan Terapia 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg.
Fiecare comprimat filmat conţ ine şi lactoză monohidrat 103,34 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate filmate biconvexe, ovale , de culoare albă până la aproape albă, marcate cu ‘I5’ pe una din
feţe şi netede pe ceala ltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Irbesartan Terapia este indicat la adul ţi pentru t ratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.
Este de asemenea indicat pentru t ratamentul afectării renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune
arte rială şi diabet zaharat de tip 2, în cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct.
5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de 150 mg irbesartan administrată o dată pe zi,
cu sau f ără alimente. În general, Irbesartan Terapia în doză de 150 mg o dată pe zi asigură un control
mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg. Cu toate acestea, se
poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg pe zi, în special la pacienţii care efectuează
şedinţe de dializă şi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.
La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu 150 mg irbesartan administrat o dată pe zi,
doza de Irbesartan Terapia poate fi crescută la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte
antihipertensive. În mod special, s- a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum este hidroclorotiazida,
are un efect aditiv cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
La pacienţii hipertensivi cu diabet zaha rat de tip 2, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg
irbesartan administrată o dată pe zi, care se creşte treptat până la 300 mg irbesartan o dată pe zi,
aceasta fiind doza de întreţinere adecvată pentru tratamentul afectării renale.
Beneficiul la nivel renal al Irbesartan Terapia la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2
2
s-a demonstrat pe baza unor studii în care irbesartanul s- a asociat tratamentului cu alte medicamente
antihipertensive, după cum a fost necesar, pentru a obţine tensiunea arterială ţintă (vezi pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii
care efectuează şedinţe de dializă trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg
irbesartan) (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi vârstnici : c u excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul trebuie iniţiat cu
doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi : nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitat ea irbesartanului la copiii cu vârsta între 0
– 18 ani. În prezent, datele disponibile sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nici o
recomandare privind doza.
Metoda de administrare
Pentru administrare orală.
4.3 Contraindicaţii
H ipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţ ii enumeraţi la pct. 6.1.
Trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Depleţie volemică intravasculară: în special după prima doză, poate să apară hipotensiune arterială
simptomatică, la pacienţii cu depleţie de volum şi/sau de sodiu, după tratament susţinut cu diuretice,
dietă hiposodată , diaree sau vărsături. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea iniţierii
tratamentului cu Irbesartan Terapia .
Hipertensiune arterială renovasculară: în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale
sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează
sistemul renină -angiotensină -aldosteron există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi
insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s- a dovedit pentru Irbesartan Terapia, un efect similar
trebuie anticipat după administrarea antagoniştilor re ceptorilor pentru angiotensină II.
Insuficienţă renală şi transplant renal: atunci când Irbesartan Terapia este utilizat la pacienţi cu
insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţii lor plasmatice de potasiu şi
creatinină. Nu exi stă experienţă privind administrarea Irbesartan Terapia la pacienţi cu transplant renal
recent.
Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală: într -o analiză a rezultatelor unui
studiu efectuat la pacienţi cu afecţiune renală avansată, efectele irbesartanului, atât asupra
evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile.
Efectele au apărut mai puţin favorabile în special la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă
(vezi pct . 5.1).
Hiperkaliemie: similar altor medicamente care influenţează sistemul renină- angiotensină aldosteron,
hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu Irbesartan Terapia, în special în prezenţa
insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau
insuficienţei cardiace. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct.
4.5).
3
Litiu: nu se recomandă asocierea litiului cu Irbesartan Terapia (vezi pct. 4.5).
Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: similar altor vasodilatatoare, se
recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie
hipertrofică obstructivă.
Hiperaldosteronism primar: în general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la
medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină- angiotensină. Prin
urmare , nu se recomandă folosirea Irbesartan Terapia.
Generale: la pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea
sistemului renină -angiotensină -aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă
severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II,
care afectează acest sistem, s- a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori,
cu insuficienţă renală acută. similaroricărui alt medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate duce
la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.
Aşa cum s -a observat şi în cazul inhibitorilor enzimei d e conversie a angiotensinei, irbesartanul şi
ceilalţi antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de
culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită prevalenţei mai mari a unor concentraţii
plasmatice mici de renină în populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1).
Sarcina: Administrarea antagonişti lor receptorilor pentru angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat ă în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARA II este considerată
esenţială, pacientel or care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci
când este constată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi , dacă este cazul,
trebuie început tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).
Lactoză: Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază (Lapp ) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
Copii şi adolescenţi: Irbesartanul a fost studiat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16
ani, dar până când vor fi disponibil e date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sus ţine
extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 şi 5.2).
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Diuretice şi alte antihipertensive: alte antihipertensiv e pot creşte efectele hipotensive ale
irbesartanului; cu toate acestea, Irbesartan Terapia a fost administrat în condiţii de siguranţă în
asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta- blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de
lungă durată şi diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca
hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu Irbesartan Terapia
(vezi pct. 4.4).
Suplimente de potasiu şi diuretice care econom isesc potasiu: pe baza experienţei cu alte medicamente
care acţionează asupra sistemul ui renină -angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care
economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a
a ltor medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la creşterea kaliemiei şi,
prin urmare , nu este recomandată (vezi pct. 4.4).
Litiu: în timpul tratamentului care asociază litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensi nei
s -au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Până în prezent, foarte rar s-au
4
raportat efecte similare pentru irbesartan. Prin urmare , această asociere nu este recomandată (vezi pct.
4.4). Dacă asocierea se dovedeşte nec esară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.
Antiinflamatoare nesteroidiene: a tunci când se administrează antagonişti ai receptorilor pentru
angiotensină II concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene ( adică, inhibitori selectivi ai COX
2,
acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate să apară scăderea
efectului antihipertensiv.
Similar inhibitorilor ECA , administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II
cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea
apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii kaliemiei, în special la pacienţii cu afectare prealabilă a
funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prud enţă, în special la vârstnici. Pacienţii
trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea acestei tratamentului
asociat şi, ulterior, periodic.
Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului: în studiile clinic e, farmacocinetica
irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în
principal de către CYP2C9 şi în mai mică măsură prin glucuronoconjugare. Nu s- au observat
interacţiuni farmacocinetice sau farmaco dinamice semnificative în cazul în care irbesartanul s- a
administrat concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de către CYP2C9. Nu s -au evaluat
efectele inductorilor CYP2C9, cum este rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului.
Farmacocin etica digoxinei nu a fost modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan.
4.6 Fertilitatea, s arcina şi alăptarea
Sarcina:
Folosirea ARA II nu este recomandat în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).
Folosirea ARA II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au dus la o concluzie fermă ; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o
creştere mică a riscului . Cu toate că nu există date epidemiologice controlate asupra riscului
tratamentului cu antagonişti ai receptorilor pentru a ngiotensină II (ARA II), un risc similar po ate să
exist e pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu
un a ntagoni st al receptorilor pentru a ngiotensină II ARA II este considerată esenţială, pacientelor care
planifică o sarcină trebuie să li se prescrie un tratament antihipertensiv alternativ care au un profil de
siguranţă stabilit pentru folosirea în timpul sarcinii. Atunci când este cunoscută prezenţa sarcinii,
tratamentul cu ARA II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul trebuie început tratament alternativ.
Se cunoaşte faptul că expuner ea la tratament cu ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină
induce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, osificare întârziată a craniului)
şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiper potasemie) (vezi şi pct. 5.3).
Dacă s- a produs expunerea la ARA II din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin
ecografie a funcţiei renale şi a craniului.
Sugarii ai căror mame au luat ARA II trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi pct.
4.3 şi 4.4).
Alăptarea:
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Irbesartan Terapia în perioada de alăptare,
Irbesartan Terapia nu este recomandat în perioada de alăptare şi sunt preferate tratamente alternative
cu profil de siguranţă mai bine stabilit în perioada de alăptare, mai ales în perioada de alăptare a unui
nou- născut sau a unui copil născut prematur.
Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman.
5
Date farmacodinamice/toxicologice disponibile la şobolani au demonstrat excreţia de irbesartan sau a
metaboliţilor săi în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).
Fertilitatea
Irbesartan nu a avut nici un efect asupra fertilităţii şobolanilor trataţi şi a descendenţilor lor la doz e
care induc primele semne de toxicitate parentală (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Deoarece n u s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a
folosi util aje. Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să
afecteze această capacitate. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în
considerare că în timpul tratamentului pot apărea vert ij sau oboseală.
4.8 Reacţii adverse
Î n studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală a
evenimentelor adverse nu a prezentat difer enţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la
care s- a admi nistrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers,
clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la
care s- a administrat placebo (4,5%). Incidenţa evenimente lor adverse nu a fost dependentă de doză (în
intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului.
La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală s- au raportat ameţeli
ortostatice şi hipotens iune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică, mai puţin frecvent), dar
mai mult comparativ cu placebo.
Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile controlate cu placebo, în
care 1965 de pacienţii hipertensivi au primit irbesartan. Termenii marcaţi cu o stea (*) se referă la
reacţiile adverse raportate suplimentar la > 2% dintre pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă
renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică şi, mai mult comparativ cu placebo.
Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:
foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare
(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Reacţiile adverse raportate suplimentar, după punerea pe piaţă sunt, de asemenea, enumerate. Aceste
reacţii adverse sunt derivate din rapoartele spontane.
T ulburări ale sistemului imunitar:
Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate, cum sunt angioedem, erupţii cutanate
tranzitorii, urticarie .
Tulburări metabolice şi de nutriţie:
Cu frecvenţă ne cunoscută: hiperkaliemie
Tulburări ale sistem ului nervos:
Frecvente: ameţeli, ameţeli ortostatice*
Cu frecvenţă necunoscută: vertij, cefalee
Tulburări acustice şi vestibulare:
Cu frecvenţă necunoscută: tinitus
Tulburări cardiace:
Mai puţin frecvente: tahicardie
6
Tulburări vasculare:
Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*
Mai puţin frecvente: hiperemie facial ă
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Mai puţin frecvente: tuse
Tulburări gastro -intestinale:
Frecvente: greaţă/vărsături
Mai puţin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis
Cu frecvenţă necunoscută: disgeuzie
Tulburări hepatobiliare:
Mai puţin frecvente: icter
Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, valori anormale ale funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:
Cu frecvenţă necunoscută: vasculită leucocitoclastică
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:
Frecvente: dureri musculo -scheletice *
Cu frecvenţă necunoscută: artralgii, mialgii (în unele cazuri asociate cu creşterea concentraţiilor
plasmatice de creatin kinază), crampe m usculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare:
Cu frecvenţă necunoscută: afectarea funcţiei renale, inclusiv cazuri de insuficienţă renală la pacienţii
cu risc (vezi pct. 4.4)
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului:
Mai puţin frecvente: dis funcţie sexuală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:
Frecvente: fatigabilitate
Mai puţin frecvente: dureri toracice
Investigaţii diagnostice:
Foarte frecvente: hiperkaliemia s -a observat mai frecvent la pacienţii diabetici trataţi cu irbesartan
comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu
microalbuminurie şi funcţie renală normală, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a observat la 29,4% (adică,
foarte frecvent) dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan în doză de 300 mg şi la 22% dintre
pacienţii din grupul la care s -a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă
renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s -a observat la 46 ,3%
(adică, foarte frecvent) dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3% dintre pacienţii din
grupul la care s -a administrat placeb o.
Frecvente: la subiecţii trataţi cu irbesartan, s- au observat frecvent (1,7%) creşteri semnificative ale
creatinkinazei plasmatice. Nici una dintre creşteri nu s -a asociat cu evenimente musculo -scheletice
identificabile clinic.
La 1,7% dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu irbesartan, s -a observat
o scădere a hemoglobinei *, fără semnificaţie clinică.
Copii şi adolescenţi: într -un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu hipertensiune
arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s- au observat următoarele evenimente adverse legate de
tratament în săptămâna a 3 -a a fazei dublu -orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli
(1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a perioa dei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente valori
7
anormale ale testelor de laborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale
CK la 2% dintre copii.
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la
Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
Str. Av iator Sănătescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e -mail:
adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan pe zi, timp de 8 săptămâni, nu s -a
evidenţiat toxicitate.
În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de
asemenea, poate să apară şi bradicardia.
Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tra tamentul supradozajului cu Irbesartan Terapia.
Pacientul trebuie monitorizat atent, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a
funcţiilor vitale . Măsurile recomandate include provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului
gastric. Pentru tratamentul supradozajului se poate utiliza cărbune activat. Irbesartanul nu este
hemodializabil.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, codul ATC: C09CA04
Mecanism de acţiune :
Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor pentru angiotensină II (tip AT1),
activ după administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile
angiotensinei II mediate pr in receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a
angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor pentru angiotensină II (AT1) determină
creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţi ei plasmatice
de aldosteron. Kaliemia nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la
dozele recomandate. Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o
enzimă care generează formarea de angiotensin ă II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi
inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru a -şi exercita activitatea.
Eficacitate clinică:
Hipertensiune arterială
Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii
arteriale este dependentă de doză în cazul administrării în priză unică zilnică , cu o tendinţă de atingere
a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan. Dozele cuprinse între 150- 300 mg irbesartan, o dată
pe zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă la concentraţie plasmatică
minimă , adică după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8- 13/5-8 mm Hg
(sistolică/diastolică), scădere care este superioară ce lei observate după administrarea de placebo.
Reducerea maximă a tensiunii arteriale se obţine la 3 -6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv
se menţine timp de cel puţin 24 ore. După 24 ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale
este încă de 60- 70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. O doză zilnică de
8
150 mg irbesartan, administrată o dată pe zi, determină efecte similare asupra tensiunii arteriale după
24 ore de la administrare (înaintea dozei următoa re) şi asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore cu
cele determinate de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, administrată de două ori pe zi.
Efectul antihipertensiv al Irbesartan Terapia se manifestă în 1 -2 săptămâni, efectul maxim fiind
observat la 4 -6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul
tratamentului de lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la
valorile iniţiale. După întreruperea tratamentului nu s -a o bservat hipertensiune arterială de rebound.
Efectele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la care
hipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în monoterapie,
asoc ierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică zilnică, produce o
scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 ore de la administrare
(înaintea dozei următoare), de 7- 10/3-6 mm Hg (sistolică/d iastolică).
Eficacitatea Irbesartan Terapia nu este influenţată de vârstă sau sex. Similar altor medicamente care
acţionează asupra sistemul renină- angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspuns
considerabil mai slab la irbesartan adm inistrat în monoterapie. În cazul în care irbesartanul se
administrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu 12,5 mg pe zi), răspunsul
antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană.
Nu există niciun efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.
Copii şi adolescenţi
Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg ( mică), 1,5 mg/kg ( medie) şi 4,5 mg/kg ( mare) a fost
evaluată pe o perioadă de 3 săptămâni la 318 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi
16 ani hipertensivi sau cu risc (diabet zahrat , antecedente familiale de hipertensiune arterială ),. La
sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea medie faţă de valoarea iniţială a variabil ei principal e de
eficacitate, tensiunea arterială sistolică în poziţie aşezat (TASA) a fost de 11,7 mm Hg ( doză mică),
9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg ( doză mare). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste
doze. Modificarea medie ajustată a tensiunii arteriale diastolice minime în poziţie aşezată (TADS ) a
fost următoarea: 3,8 mm Hg ( doză mică ), 3,2 mm Hg ( doză medi e), 5,6 mm Hg ( doză mare ). După
încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au fost randomizaţi din nou fie cu medicamentul
activ , fie cu placebo, pacienţ ii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm
Hg a TASA şi TADS comparativ cu modificările de +0,1 , respectiv - 0,3 mm Hg comparativ cu
pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).
Hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2 cu afec tare renală:
Studiul "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" evidenţiază că irbesartanul încetineşte
progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie manifestă clinică.
IDNT a f ost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu- orb, controlat cu placebo, care a comparat
i rbesartan , amlodipină şi placebo. Efectele irbesartan ului pe termen lung (în medie 2,6 ani) asupra
progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost studiate la 1715 pacienţi
hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg pe zi şi creatinemie cuprinsă în intervalul
1,0- 3,0 mg/dl. La pacienţi s -au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate, începând cu 75
mg ir besartan până la o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipină până la 10
mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s -au administrat, în general,
2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta- blocante, alfa-blocante) pentru
a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scădere cu 10 mm
Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era > 160 mm Hg. Şaizeci la sută
(60%) dintre pacienţii din grupul placebo au atins această valoare a tensiunii arteriale ţintă, iar din
grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi respectiv 78%. În ceea ce priveşte criteriul final principal de
eficacitate combinat , irbesartanul a redus semnific ativ riscul relativ, constând în dublarea valorilor
creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33%
dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% şi
41% în grupurile placebo, respectiv amlodipină [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu
placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La
9
analiza componentelor individuale ale criteriului final principal de eficacitate combinat , nu s-a
observat niciun efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s -a observat o tendinţă pozitivă de
reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii creatininemiei.
Efectul tratamentu lui a fost evaluat pentru subgrupuri în funcţie de sex, rasă, vârstă, durata bolii
diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile
alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32% , respectiv 26% din populaţia
totală studiată, nu s -a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l -au exclus.
De asemenea, în ceea ce priveşte criteriul final secundar, constituit din evenimente cardiovasculare
letale şi nonleta le, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate că
s -a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non- letal la femei şi o scădere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal la bărbaţi, în grupul ir besartan comparativ cu grupul placebo. La
femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s -a observat o creştere a incidenţei
infarctului miocardic non- letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de
insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia totală studiată. Cu toate acestea, nu s- a stabilit nicio
explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei.
Studiul "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)" evidenţiază faptul că irbesartanul în doze de 300 mg întârzie progresia către
proteinuria manifestă clinic la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate,
dublu- orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie
(30- 300 mg pe zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi < 1,1 mg/dl la
femei). Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei către
proteinurie manifestă clinic – viteza excreţiei urinare a albuminei (VEUA) > 300 mg/zi şi o creştere a
VEUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a fost ≤
135/85 mm Hg. Dacă a fost necesar, s -au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare
(excluzând inhibitorii ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II şi blocantele
dihidropiridinic e a le canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce,
la toate grupurile de tratament, s -au at ins valori similare ale tensiunii arteriale, mai puţini au fost
pacienţii care au atins criteriul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg
(5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstr ându-se
astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare.
Pe parcursul primelor trei luni de tratament nu s- a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării
glomerulare (RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie manifestă clinic a fost evidentă încă din
primele trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie
normală (< 30 mg pe zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan 300 mg (34%) comparativ cu grupul
placebo (21%).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută au
evidenţiat valori de aproximativ 60 -80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu influenţează
semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ
96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie este de
53- 93 l. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu
14C, 80-85% din
radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este
metabolizat hepatic prin glucuronoconjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este
irbesartan ul glucuron oconjugat (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este
oxidat în principal de izoenzima CYP2C9 a citocromului P450; izoenzima CYP3A4 are un efect
neglijabil.
Irbesartanul prezintă o farmacocinetică liniară proporţională cu doza, l a doze cuprinse între 10 mg
până la 600 mg. S -a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime
recomandate), absorbţia orală creşte mai puţin decât proporţional cu doza; mecanismul acestui
fenomen nu este cunoscut. Concentraţiile p lasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore după administrarea
orală. Clearance- ul total şi cel renal este de 157 -176, respectiv 3 -3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire
plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11 -15 ore. Concentraţiile plasmatice la sta rea de
10
echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică.
Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze
unice zilnice. Într-un studiu, la femeil e hipertensive, s-au observat concentraţii plasmatice de
irbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de
înjumătăţire plasmatică şi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei.
Valo rile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi ale concentraţiei
plasmatice maxime (C
max) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la pacienţii vârstnici (≥ 65 ani)
comparativ cu subiecţii tineri (18 -40 de ani). Cu toate acest ea, timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici.
Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală sau
intra venoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regăseşte în urină iar
restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de irbesartan
nemodificat.
Copii şi adolescenţi
Farmacocinetica irbesart anului s-a evaluat la 23 copii hipertensivi după administrarea unor doze
zilnice unice şi repetate (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan timp
de patru săptămâni. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu fa rmacocinetica de la
adul ţi (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat
că C
max, ASC şi ratele clearance -ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care s -
a administrat 150 mg ir besartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în plasmă s- a
observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice.
Insuficienţă renală: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la
pacienţii cu insufi cienţă renală sau la cei care efectuează şedinţe de dializă . Irbesartanul nu se elimină
prin hemodializă.
Insuficienţă hepatică: parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la
pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu s -au efectuat studii la pacienţii cu
insuficienţă hepatică severă.
5.3 Date preclinice de siguranţă
La dozele relevante clinic nu s- a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate asupra
organ elor ţintă. În studiile non-clinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi
la şobolan şi ≥ 100 mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administra te la şobolan
şi la macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (de exemplu nefrită
interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi
creatinină) modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la
reducerea perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor
juxtaglomerulare (la şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste
modifi cări au fost considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, la
doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă
relevanţă.
Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clast ogenitate sau carcinogenitate.
Nu au fost afectate fertilitatea şi performanţa reproductivă în studiile la şobolani, masculi şi femele,
chiar la doze orale de irbesartan cu câteva efecte toxice parentale (50 - 650 mg / kg / zi), inclusiv
mortalitate la ce a mai mare doză. Nu s- au observat efecte semnificative asupra numărului de corpora
lutea, implanturi, sau a feţilor vii. Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau
reproducerea descendenţilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanu l marcat radioactiv este
detectat în fetuşii de şobolan şi de iepure. Irbesartanul se excretă în laptele de şobolan care alăptează.
11
Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat efecte toxice tranzitorii la fătul de şobolan
(formarea frecventă de cavităţi la nivelul pelvisului renal, hidroureter sau edeme subcutanate), care au
dispărut după naştere. La iepure, s -a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au
provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s -au observat efecte teratogene la
şobolan sau iepure.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Croscarmeloză sodică
Hipromeloză
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu
Fil m
Opadry II OY -LS -28900 Alb compus din:
Lactoză monohidrat
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 4000
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pe ntru a fi protejat de lumină.
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blistere transparente d in PVC -PE -PVdC/Al .
Cutii cu 1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 sau 98 de comprimate filmate .
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORI ZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124
Cluj Napoca
Rom ânia
12
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
6307/2014/01 – ambalaj cu 1 comprimat filmat
6307/2014/02 – ambalaj cu 14 comprimate filmate
6307/2014/03 – ambalaj cu 28 comprimate filmate
6307/2014/04 – ambalaj cu 30 comprimate filmate
6307/2014/05 – ambalaj cu 56 comprimate filmate
6307/2014/06 – ambalaj cu 60 comprimate filmate
6307/2014/07 – ambalaj cu 84 comprimate filmate
6307/2014/08 – ambalaj cu 90 comprimate filmate
6307/2014/09 – ambalaj cu 98 comprimate filmate
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autoriza ţiei Martie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2014
