LEVOCETIRIZINA SANDOZ 5 mg
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levocetirizină Sandoz 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Diclorhidrat de levocitirizină
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg (echivalent cu levocetirizină
4,2 mg).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 64,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu „L9CZ”
pe una din feţe şi “5” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei idiopatice
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
2
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 2
Datorită datelor insuficiente la această grupă de vârstă, administrarea levocetirizinei la copiii și sugarii
cu vârsta sub 2 ani nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CL
cr) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate
calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CLcr = [140 – vârstă (ani)] x greutate(kg)
(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome < 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai scurtă de 4
săptămâni) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi
întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În caz de rinită alergică
persistentă (simptome > 4 zile/săptămână şi cu durata mai mare de 4 săptămâni), tratamentul continuu
poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. Experienţa clinică cu
levocetirizină 5 mg sub formă de comprimate filmate este disponibilă pentru o perioadă de tratament
de 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică se extinde până la un an
pentru forma racemică.
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)Doze şi frecvenţă
Funcţie renală normală ≥ 80 1 comprimat o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 1 comprimat o dată pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30 – 49 1 comprimat o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 1 comprimat o dată la 3 zile
Boală renală în stadiul
terminal - pacienţi care
necesită dializă < 10 Contraindicat
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la punctul 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool (vezi punctul 4.5).
Se recomandă precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de exemplu,
leziune a măduvei spinării, hiperplazie de prostată) deoarece levocetirizina poate crește riscul de
retenție urinară.
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficiență de lactază Lapp sau sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu fenazonă,
pseudoefedrină, cimetidină, ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a
clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea
concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) și cetirizină (10 mg pe zi),
gradul de expunere la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce dispunerea ritonavirului a
fost ușor modificată (-11%) în urma administrării concomitente cu cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi
s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru levocetirizină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate ş
i astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
4
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită reacțiilor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
recomandată de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă
a reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥ 1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n = 771) Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă 11 (1.4%) 49 (5.2%)
Xerostomie 12 (1.6%) 24 (2.6%)
Fatigabilitate 9 (1.2%) 23 (2.5%)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000, <1/100)
cum sunt astenia şi durerile abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
Copii și adolescenți
În două studii clinice controlate cu placebo la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 6-11 luni și copii
cu vârsta între 1 și mai puțin de 6 ani, 159 pacienți au fost expuși la levocetirizină în doză de 1,25 mg
pe zi timp de 2 săptămâni și respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarea incidență a reacțiilor
adverse la medicament a fost raportată la procente de 1% sau mai mari cu levocetirizină sau placebo.
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe și
termen preferat Placebo
(n=83) Levocetirizină
(n=159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipație 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolență 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări de somn 0 2 (1,3%)
Au fost realizate studii dublu-orb, controlate cu placebo la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani, în
care 243 copii au fost expuși la 5 mg levocetirizină zilnic pentru perioade diferite de timp, cuprinse
între mai puțin de 1 săptămână și 13 săptămâni. Următoarea incidență a reacțiilor adverse la
medicament a fost raportată la procente de 1% sau mai mari cu levocetirizină sau placebo.
5
Termen preferat Placebo
(n=240) Levocetirizină 5 mg
(n=243)
Dureri de cap 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolență 1 (0,4%) 7 (2,9%)
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse din experiența după punerea pe piață sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și
pe frecvență.
Frecvența este definită după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10);
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10);
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100);
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000);
Foarte rare (< 1/10000);
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: Hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice și de nutriție
Cu frecvență necunoscută: Creșterea apetitului
Tulburări psihice
Cu frecvență necunoscută: Agresivitate, agitație, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvență necunoscută: Convulsii, parestezie, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: Tulburări de vedere, vedere încețoșată
Tulburări acustice și vestibulare
Cu frecvență necunoscută: Vertij
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: Palpitații, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvență necunoscută: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvență necunoscută: Greață, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvență necunoscută: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvență necunoscută: Angioedem, erupție medicamentoasă fixă, prurit, erupții
cutanatetranzitorii, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvență necunoscută: Mialgie, artralgie
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvență necunoscută: Disurie, retenție urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvență necunoscută: Edem
Investigaţii diagnostice
Cu frecvență necunoscută: Creștere în greutate, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
b) Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia comprimatelor, trebuie luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acțiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
7
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea și siguranța clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb,
placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică
perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina
ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata
întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni.
Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
E
xaminările ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei comprimate la copii și adolescenți au fost studiate în două
studii clinice, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică
sezonieră şi respectiv perenă. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ
simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranța clinică a fost stabiliă în câteva studii terapeutice pe termen
scurt sau lung:
- Un studiu clinic în care 29 copii cu vârste de la 2 ani până la 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni.
8
- Un studiu clinic efectuat la 114 copii cu vârste de la 1 an până la 5 ani cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică care au fost tratați cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni.
- Un studiu clinic în care 45 de copii cu vârste de la 6 la 11 luni cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost tratați cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- Un studiu clinic de lungă durată (18 luni) efectuat la 255 pacienți atopici cu vârsta cuprinsă între 12
și 24 de luni, la includere, tratați cu levocetirizină.
Profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu
vârsta de la 1 an până la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer
sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie:
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu este
de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară,
reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este
excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală
renală, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
9
Copii și adolescenți
Datele dintr-un studiu farmacocinetic efectuat la copii și adolescenți, cu administrarea orală a unei
singure doze de 5 mg levocetirizină la 14 copii cu vârste de la 6 până la 11 ani, cu greutate corporală
cuprinsă între 20 și 40 kg arată că valorile Cmax și ASC sunt aproximativ de 2 ori mai mari decât
valorile acestora raportate la subiecții adulți sănătoși într-un studiu comparativ încrucișat. Valoarea
medie a Cmax a fost de 450 ng /ml, la un timp mediu de 1,2 ore, în funcție de greutate, clearance-ul
total a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătățire a fost cu 24% mai mic la această populație
comparativ cu adulții. Studiile farmacocinetice dedicate nu au fost efectuate la copii și adolescenți cu
vârste sub 6 ani. O analiza farmacocinetică retrospectivă a populației a fost efectuată la 324 de subiecți
(181 copii cu vârste de la 1 an până la 5 ani, 18 copii între 6 și 11 ani, și 124 adulți cu vârste de la 18
ani până la 55 de ani) care au primit doze unice sau multiple de levocetirizină variind de la 1,25 mg
până la 30 mg. Datele generate de această analiză au indicat faptul că administrarea de 1,25 mg o dată
pe zi la copii între 6 luni și 5 ani este de așteptat să determine concentrații plasmatice similare cu ale
adulților care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
La vârstnici sunt disponibile date farmacocinetice limitate. După administrarea orală a unei doze
repetate de levocetirizină 30 mg timp de 6 zile la 9 subiecți vârstnici (65- 74 de ani), clearance-ul
total a fost cu aproximativ 33% mai mic comparativ cu al adulților tineri. Metabolizarea cetirizinei
racemice s-a dovedit a fi dependentă de funcția renală, mai degrabă decât de vârstă. Această constatare
poate fi, de asemenea, aplicabilă pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina și cetirizina sunt
eliminate predominant pe cale urinară. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie ajustată în
conformitate cu funcția renală la pacienții vârstnici.
Sex
Rezultatele farmacocinetice pentru 77 pacienți (40 bărbați, 37 femei) au fost evaluate pentru efectul
potențial al genului. Timpul de înjumătățire a fost ușor mai scurt la femei (7,08 ± 1,72 h) decât la
bărbați
(8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul oral ajustat cu greutatea, la femei (0,67 ± 0,16
ml/min/kg) pare a fi comparabil cu cel la bărbați (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Aceleași doze zilnice
și intervale de dozare sunt aplicabile pentru bărbați și femeile cu funcție renală normală.
Rasa
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina este eliminată în principal
pe cale renală, și nu există diferențe rasiale importante în clearance-ul creatininei, caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de așteptat să fie diferite în funcție de rasă. Nu s-au
observat diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost testată.
După administrarea unei doze unice de 10 sau 20 mg cetirizină la pacienţii cu afecţiune hepatică
cronică (hepatocelulară, colestatică şi ciroză biliară), timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu
50% şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 40% comparativ cu subiecţii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicității după doze repetate, genotoxicității,
carcinogenității şi toxicității asupra funcţiei de reproducere.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC/Al sau OPA-Al-PVC/Al
Blistere conţinând 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112, 120, comprimate
filmate.
Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate conţinând 30x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5639/2013/01-36
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Levocetirizină Sandoz 5 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIE CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Diclorhidrat de levocitirizină
Fiecare comprimat filmat conţine diclorhidrat de levocetirizină 5 mg (echivalent cu levocetirizină
4,2 mg).
Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 64,0 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimatele filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, ovale, biconvexe, marcate cu „L9CZ”
pe una din feţe şi “5” pe cealaltă faţă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul simptomatic al rinitei alergice (inclusiv rinita alergică persistentă) şi urticariei idiopatice
cronice.
4.2 Doze şi mod de administrare
Mod de administrare
Comprimatul filmat trebuie administrat pe cale orală, înghiţit întreg, cu lichid şi poate fi administrat cu
sau fără alimente. Se recomandă să se administreze doza zilnică în priză unică.
Doze
Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Vârstnici:
La pacienţii vârstnici cu insuficienţă renală moderată până la severă, se recomandă ajustarea dozei
zilnice (vezi mai jos “Pacienţi cu insuficienţă renală” ).
2
Copii și adolescenți
Copii cu vârsta între 6 şi 12 ani:
Doza zilnică recomandată este de 5 mg (1 comprimat filmat).
Copii cu vârsta între 2 şi 6 ani
Comprimatele filmate disponibile până în prezent nu permit ajustarea dozelor pentru copiii cu vârsta
între 2 şi 6 ani. În cazul acestora este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină
adaptate utilizării la copii și adolescenți.
Copii cu vârsta sub 2
Datorită datelor insuficiente la această grupă de vârstă, administrarea levocetirizinei la copiii și sugarii
cu vârsta sub 2 ani nu este recomandată.
Pacienţi cu insuficienţă renală:
Intervalul dintre doze trebuie ajustat individual, în raport cu funcţia renală. Ajustarea dozei se face aşa
cum este indicat în tabelul următor. Pentru utilizarea tabelului de dozaj, este necesară estimarea
clearance-ului creatininei pacientului (CL
cr) în ml/min. Clearance-ul creatininei (ml/min) se poate
calcula pornind de la creatinina serică (mg/dl), folosind următoarea formulă:
CLcr = [140 – vârstă (ani)] x greutate(kg)
(x 0,85 pentru femei)
72 x creatinina serică (mg/dl)
Ajustările dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sunt următoarele:
La copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată individual în funcţie de clearance-ul
renal al pacientului şi de greutatea corporală. Nu există date privind copiii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică:
La pacienţii care prezintă numai insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu
insuficienţă hepatică şi insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei (vezi mai sus “Pacienţi cu
insuficienţă renală”).
Durata de administrare:
Rinita alergică intermitentă (simptome < 4 zile pe săptămână sau pe o perioadă mai scurtă de 4
săptămâni) trebuie tratată în conformitate cu evoluţia bolii şi antecedentele sale; tratamentul poate fi
întrerupt dacă simptomele dispar şi apoi reluat la reapariţia simptomelor. În caz de rinită alergică
persistentă (simptome > 4 zile/săptămână şi cu durata mai mare de 4 săptămâni), tratamentul continuu
poate fi propus pacientului în timpul perioadei de expunere la alergeni. Experienţa clinică cu
levocetirizină 5 mg sub formă de comprimate filmate este disponibilă pentru o perioadă de tratament
de 6 luni. Pentru urticaria cronică şi rinita alergică cronică, experienţa clinică se extinde până la un an
pentru forma racemică.
Grup Clearance-ul creatininei
(ml/min)Doze şi frecvenţă
Funcţie renală normală ≥ 80 1 comprimat o dată pe zi
Insuficienţă renală uşoară 50 – 79 1 comprimat o dată pe zi
Insuficienţă renală
moderată 30 – 49 1 comprimat o dată la 2 zile
Insuficienţă renală severă < 30 1 comprimat o dată la 3 zile
Boală renală în stadiul
terminal - pacienţi care
necesită dializă < 10 Contraindicat
3
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanța activă, la alţi derivaţi de piperazină sau la oricare dintre excipienţii
enumerați la punctul 6.1.
Pacienţii cu insuficienţă renală severă cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La copiii cu vârsta sub 6 ani nu se recomandă utilizarea levocetirizinei sub formă de comprimate
filmate, deoarece comprimatele filmate nu permit ajustarea dozei în mod adecvat. În cazul acestora
este recomandată utilizarea formelor farmaceutice de levocetirizină adaptate copiilor.
Se recomandă precauţie la ingestia concomitentă de alcool (vezi punctul 4.5).
Se recomandă precauție la pacienții cu factori predispozanți pentru retenție urinară (de exemplu,
leziune a măduvei spinării, hiperplazie de prostată) deoarece levocetirizina poate crește riscul de
retenție urinară.
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză,
deficiență de lactază Lapp sau sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile medicamentoase cu levocetirizină (inclusiv studii cu
inductori ai CYP3A4); studiile cu forma racemică – cetirizină – au demonstrat că nu există interacţiuni
efecte adverse relevante din punct de vedere clinic (la administrarea concomitentă cu fenazonă,
pseudoefedrină, cimetidină, ketoconazol, eritromicină, azitromicină, glipizidă şi diazepam). Într-un
studiu cu doze multiple efectuat cu teofilină (400 mg o dată pe zi) a fost observată o uşoară scădere a
clearance-ului cetirizinei (16%) în timp ce valoarea teofilinei nu a fost afectată de administrarea
concomitentă de cetirizină.
Într-un studiu cu doze multiple de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) și cetirizină (10 mg pe zi),
gradul de expunere la cetirizină a crescut cu aproximativ 40%, în timp ce dispunerea ritonavirului a
fost ușor modificată (-11%) în urma administrării concomitente cu cetirizină.
Gradul absorbţiei levocetirizinei nu este influenţat de alimente, deşi viteza absorbţiei este scăzută.
La pacienţii sensibili, administrarea concomitentă de cetirizină sau levocetirizină şi alcool sau
deprimante ale sistemului nervos central (SNC) pot avea efecte asupra sistemului nervos central, deşi
s-a arătat că forma racemică a cetirizinei nu potenţează efectul alcoolului.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Pentru levocetirizină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la
animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării
embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Se recomandă prescrierea cu precauţie a
medicamentului la gravide sau la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Studiile clinice comparative nu au dovedit că levocetirizina, în dozele recomandate, afectează
vigilenţa, reactivitatea sau capacitatea de a conduce vehicule.
Totuşi, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, fatigabilitate ş
i astenie în urma tratamentului cu
levocetirizină. Din această cauză, pacienţii care intenţionează să conducă vehicule, să desfăşoare
4
activităţi potenţial periculoase sau să folosească utilaje, trebuie să ia în considerare răspunsul lor la
tratamentul medicamentos.
4.8 Reacţii adverse
Studii clinice
În studiile clinice la femei şi bărbaţi având vârsta cuprinsă între 12 şi 71 de ani, 15,1% dintre pacienţii
cărora li s-a administrat levocetirizină 5 mg au prezentat cel puţin o reacţie adversă la medicament, în
comparaţie cu 11,3% la pacienţii trataţi cu placebo. 91,6 % din aceste reacţii adverse la medicament au
fost uşoare până la moderate.
În studiile clinice terapeutice, rata de retragere din studiu datorită reacțiilor adverse a fost de 1%
(9/935) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg şi 1,8 % (14/771) în grupul tratat cu placebo.
Studiile clinice terapeutice cu levocetirizină au inclus 935 pacienţi în tratament cu doza zilnică
recomandată de 5 mg. Pe baza datelor colectate din aceste studii, a fost raportată următoarea incidenţă
a reacţiilor adverse cu frecvenţa de 1% sau mai mare (frecvente: ≥ 1/100, <1/10) la tratament cu
levocetirizină 5 mg sau placebo:
Termen preferat
(WHOART) Placebo
(n = 771) Levocetirizină 5 mg
(n = 935)
Cefalee 25 (3.2%) 24 (2.6%)
Somnolenţă 11 (1.4%) 49 (5.2%)
Xerostomie 12 (1.6%) 24 (2.6%)
Fatigabilitate 9 (1.2%) 23 (2.5%)
În plus, au fost observate reacţii adverse mai puţin frecvente (mai puţin frecvente: ≥ 1/1000, <1/100)
cum sunt astenia şi durerile abdominale.
Incidenţa reacţiilor adverse de tip sedativ cum sunt: somnolenţă, fatigabilitate şi astenie, a fost mai
mare ( 8,1 %) în grupul tratat cu levocetirizină 5 mg, comparativ cu grupul tratat cu placebo (3,1%).
Copii și adolescenți
În două studii clinice controlate cu placebo la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 6-11 luni și copii
cu vârsta între 1 și mai puțin de 6 ani, 159 pacienți au fost expuși la levocetirizină în doză de 1,25 mg
pe zi timp de 2 săptămâni și respectiv 1,25 mg de două ori pe zi. Următoarea incidență a reacțiilor
adverse la medicament a fost raportată la procente de 1% sau mai mari cu levocetirizină sau placebo.
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe și
termen preferat Placebo
(n=83) Levocetirizină
(n=159)
Tulburări gastro-intestinale
Diaree 0 3 (1,9%)
Vărsături 1 (1,2%) 1 (0,6%)
Constipație 0 2 (1,3%)
Tulburări ale sistemului nervos
Somnolență 2 (2,4%) 3 (1,9%)
Tulburări psihice
Tulburări de somn 0 2 (1,3%)
Au fost realizate studii dublu-orb, controlate cu placebo la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani, în
care 243 copii au fost expuși la 5 mg levocetirizină zilnic pentru perioade diferite de timp, cuprinse
între mai puțin de 1 săptămână și 13 săptămâni. Următoarea incidență a reacțiilor adverse la
medicament a fost raportată la procente de 1% sau mai mari cu levocetirizină sau placebo.
5
Termen preferat Placebo
(n=240) Levocetirizină 5 mg
(n=243)
Dureri de cap 5 (2,1%) 2 (0,8%)
Somnolență 1 (0,4%) 7 (2,9%)
Experiența după punerea pe piață
Reacțiile adverse din experiența după punerea pe piață sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și
pe frecvență.
Frecvența este definită după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10);
Frecvente (≥ 1/100 și < 1/10);
Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100);
Rare (≥ 1/10000 și < 1/1000);
Foarte rare (< 1/10000);
Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută: Hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie
Tulburări metabolice și de nutriție
Cu frecvență necunoscută: Creșterea apetitului
Tulburări psihice
Cu frecvență necunoscută: Agresivitate, agitație, halucinații, depresie, insomnie, ideație suicidară
Tulburări ale sistemului nervos
Cu frecvență necunoscută: Convulsii, parestezie, amețeli, sincopă, tremor, disgeuzie
Tulburări oculare
Cu frecvență necunoscută: Tulburări de vedere, vedere încețoșată
Tulburări acustice și vestibulare
Cu frecvență necunoscută: Vertij
Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută: Palpitații, tahicardie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvență necunoscută: Dispnee
Tulburări gastro-intestinale
Cu frecvență necunoscută: Greață, vărsături, diaree
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvență necunoscută: Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvență necunoscută: Angioedem, erupție medicamentoasă fixă, prurit, erupții
cutanatetranzitorii, urticarie
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvență necunoscută: Mialgie, artralgie
6
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Cu frecvență necunoscută: Disurie, retenție urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Cu frecvență necunoscută: Edem
Investigaţii diagnostice
Cu frecvență necunoscută: Creștere în greutate, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice
Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului
naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
a) Simptome
La adulţi, simptomele supradozajului pot include somnolenţă şi la copii, iniţial agitaţie şi nelinişte,
urmate de somnolenţă.
b) Tratamentul supradozajului
Nu există un antidot specific cunoscut pentru levocetirizină.
În caz de supradozaj, se recomandă tratament simptomatic sau de susţinere a funcţiilor vitale. La scurt
timp după ingestia comprimatelor, trebuie luat în considerare lavajul gastric. Hemodializa nu este
eficace pentru eliminarea levocetirizinei.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antihistaminice pentru uz sistemic, derivaţi de piperazină, codul ATC:
R06AE09.
Mecanism de acțiune
Levocetirizina, enantiomerul (R) al cetirizinei, este un antagonist potent şi selectiv al receptorilor H1
periferici.
Studiile de afinitate au arătat că levocetirizina are o afinitate mare pentru receptorii H1 la om (Ki = 3,2
nmol/l). Levocetirizina are o afinitate de 2 ori mai mare decât cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). Disocierea
levocetirizinei de receptorii H1 are un timp de înjumătăţire de 115 ± 38 min. După administrarea unei
doze unice, levocetirizina prezintă o ocupare de 90% a receptorilor după 4 ore şi de 57% după 24 de
ore.
Efecte farmacodinamice
Studiile farmacodinamice la voluntari sănătoşi au demonstrat că levocetirizina are o activitate
comparabilă cu a cetirizinei la jumătate din doza recomandată, atât la nivel cutanat cât şi al mucoasei
nazale.
Acţiunea farmacodinamică a levocetirizinei a fost evaluată în studii clinice controlate, randomizate:
Într-un studiu în care s-au comparat efectele obţinute cu levocetirizină 5 mg, desloratadină 5 mg şi
placebo asupra erupţiilor cutanate papulo-eritematoase induse de histamină, tratamentul cu
7
levocetirizină a determinat o scădere semnificativă a manifestărilor cutanate care a fost maximă în
primele 12 ore şi a durat 24 de ore (p < 0,001) comparativ cu placebo şi desloratadină.
Debutul acţiunii levocetirizinei 5 mg în controlul simptomelor induse de polen a fost observat la o oră
după administrarea medicamentului în cadrul studiilor placebo-controlate utilizând modelul camerelor
de provocare alergenică.
Studiile in vitro (camere Boyden şi tehnici cu straturi celulare) au arătat că levocetirizina inhibă
migrarea transendotelială a eozinofilelor indusă de eotaxină, atât prin celulele pulmonare cât şi
dermice. Un studiu experimental de farmacodinamică in vivo (tehnica camerei cutanate) a arătat
prezenţa a trei efecte inhibitorii principale ale levocetirizinei 5 mg în primele 6 ore ale reacţiei induse
de polen, comparativ cu placebo, la 14 pacienţi adulţi: inhibarea eliberării VCAM-1, modularea
permeabilităţii vasculare şi scăderea recrutării eozinofilelor.
Eficacitatea și siguranța clinică
Eficacitatea şi siguranţa levocetirizinei au fost demonstrate în mai multe studii clinice dublu-orb,
placebo-controlate, efectuate la pacienţi adulţi care sufereau de rinită alergică sezonieră, rinită alergică
perenă sau rinită alergică persistentă. Prin câteva studii a fost demonstrat faptul că levocetirizina
ameliorează în mod semnificativ simptomele de rinită alergică, inclusiv cu obstrucţia nazală.
Un studiu clinic cu durata de 6 luni la 551 pacienţi adulţi (incluzând 276 pacienţi trataţi cu
levocetirizină) cu rinită alergică persistentă (simptome prezente 4 zile pe săptămână pentru cel puţin 4
săptămâni consecutive) şi sensibili la praful de casă şi polenul florilor, a demonstrat că doza de 5 mg
levocetirizină a fost clinic şi statistic semnificativ mult mai puternică decât placebo în ameliorarea
simptomelor rinitei alergice pe întreaga durată a studiului, fără nici un fel de tahifilaxie. Pe durata
întregului studiu, levocitirizina a îmbunătăţit semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.
Într-un studiu clinic placebo-controlat care a inclus 166 de pacienţi suferind de urticarie cronică
idiopatică, 85 de pacienţi au fost trataţi cu placebo iar 81 cu levocetirizină 5 mg o dată pe zi timp de
şase săptămâni.
Tratamentul cu levocetirizină a dus la o scădere semnificativă a severităţii pruritului în prima
săptămână şi pe toată durata tratamentului faţă de placebo. De asemenea, levocetirizina a produs o
îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii din punct de vedere al stării de sănătate faţă de placebo,
conform evaluării prin intermediul Indexului dermatologic al calităţii vieţii.
Urticaria cronică idiopatică a fost studiată ca model pentru sindroamele urticariene. Datorită faptului
că eliberarea histaminei reprezintă un factor cauzal în afecţiunile urticariene, se aşteaptă ca
levocetirizina să fie eficace şi în vindecarea altor sindroame urticariene, în plus faţă de urticaria
cronică idiopatică
Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică:
Acţiunea asupra reacţiei cutanate induse de histamină nu a fost corelată cu concentraţia plasmatică.
E
xaminările ECG nu au arătat efecte relevante ale levocetirizinei asupra intervalului QT.
Copii și adolescenți
Siguranţa şi eficacitatea levocetirizinei comprimate la copii și adolescenți au fost studiate în două
studii clinice, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu vârsta între 6 şi 12 ani cu rinită alergică
sezonieră şi respectiv perenă. În ambele studii, levocetirizina a ameliorat în mod semnificativ
simptomele şi a îmbunătăţit calitatea vieţii din punct de vedere al stării de sănătate.
La copiii cu vârsta sub 6 ani, siguranța clinică a fost stabiliă în câteva studii terapeutice pe termen
scurt sau lung:
- Un studiu clinic în care 29 copii cu vârste de la 2 ani până la 6 ani cu rinită alergică au fost trataţi cu
levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni.
8
- Un studiu clinic efectuat la 114 copii cu vârste de la 1 an până la 5 ani cu rinită alergică sau urticarie
cronică idiopatică care au fost tratați cu levocetirizină 1,25 mg de două ori pe zi timp de 2 săptămâni.
- Un studiu clinic în care 45 de copii cu vârste de la 6 la 11 luni cu rinită alergică sau urticarie cronică
idiopatică au fost tratați cu levocetirizină 1,25 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni
- Un studiu clinic de lungă durată (18 luni) efectuat la 255 pacienți atopici cu vârsta cuprinsă între 12
și 24 de luni, la includere, tratați cu levocetirizină.
Profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile pe termen scurt efectuate la copii cu
vârsta de la 1 an până la 5 ani.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Parametrii farmacocinetici ai levocetirizinei sunt liniari, independenţi de doză şi timp, cu variabilitate
individuală mică. Profilul farmacocinetic este identic, atât când este administrat ca simplu enantiomer
sau ca cetirizină. În timpul proceselor de absorbţie şi eliminare nu apare transformarea chirală.
Absorbţie:
După administrarea orală, levocetirizina este absorbită rapid şi în proporţie mare. Concentraţia
plasmatică maximă este atinsă la 0,9 ore după administrare. Starea de echilibru este atinsă după două
zile. Concentraţiile plasmatice maxime sunt de 270 ng/ml şi 308 ng/ml, după administrarea unei doze
unice, respectiv după doze repetate, de 5 mg o dată pe zi. Gradul absorbţiei este independent de doză
şi nu este modificat de ingestia de alimente, însă concentraţia plasmatică maximă este scăzută şi
obţinerea ei întârziată.
Distribuţie:
La om nu sunt disponibile date privind distribuţia tisulară sau trecerea levocetirizinei prin bariera
hemato-encefalică. La şobolani şi câini, cele mai mari concentraţii tisulare au fost identificate în ficat
şi rinichi, iar cele mai mici la nivelul sistemului nervos central.
Levocetirizina se leagă în proporţie de 90% de proteinele plasmatice. Distribuţia levocetirizinei este
limitată, având un volum aparent de distribuţie de 0,4 l/kg.
Metabolizare:
Proporţia metabolizării levocetirizinei la om reprezintă sub 14% din doza administrată şi, de aceea,
diferenţele rezultate din polimorfismul genetic sau administrarea concomitentă de inhibitori enzimatici
se aşteaptă a fi neglijabile. Calea metabolică include oxidarea aromatică, N- şi O-dezalchilarea şi
conjugarea cu taurina. Calea dezalchilării este mediată în principal de către CYP 3A4, în timp ce
oxidarea aromatică implică izoenzime CYP multiple şi/sau neidentificate. Levocetirizina nu are efect
asupra activităţii izoenzimelor CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4, la concentraţii mult peste
concentraţiile plasmatice maxime atinse după administrarea unei doze orale de 5 mg.
Datorită metabolizării limitate şi absenţei potenţialului metabolic inhibitor, este puţin probabilă
interacţiunea levocetirizinei cu alte substanţe sau viceversa.
Eliminare:
Timpul de înjumătăţire plasmatică la adulţi este de 7,9 ± 1,9 ore. Clearance-ul total aparent mediu este
de 0,63 ml/min şi kg. Calea principală de excreţie a levocetirizinei şi metaboliţilor săi este cea urinară,
reprezentând 85,4% din doză. Excreţia prin fecale reprezintă 12,9 % din doză. Levocetirizina este
excretată atât prin filtrare glomerulară, cât şi prin secreţie tubulară activă.
Insuficienţă renală:
Clearance-ul total aparent al levocetirizinei este corelat cu clearance-ul creatininei. De aceea, la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, se recomandă ajustarea intervalului dintre dozele
de levocetirizină, în funcţie de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu formă finală anurică de boală
renală, clearance-ul total este scăzut cu aproximativ 80%, comparativ cu subiecţii normali. Cantitatea
de levocetirizină îndepărtată în cursul unei proceduri standard de hemodializă cu durată de 4 ore, a fost
< 10 %.
9
Copii și adolescenți
Datele dintr-un studiu farmacocinetic efectuat la copii și adolescenți, cu administrarea orală a unei
singure doze de 5 mg levocetirizină la 14 copii cu vârste de la 6 până la 11 ani, cu greutate corporală
cuprinsă între 20 și 40 kg arată că valorile Cmax și ASC sunt aproximativ de 2 ori mai mari decât
valorile acestora raportate la subiecții adulți sănătoși într-un studiu comparativ încrucișat. Valoarea
medie a Cmax a fost de 450 ng /ml, la un timp mediu de 1,2 ore, în funcție de greutate, clearance-ul
total a fost cu 30% mai mare, iar timpul de înjumătățire a fost cu 24% mai mic la această populație
comparativ cu adulții. Studiile farmacocinetice dedicate nu au fost efectuate la copii și adolescenți cu
vârste sub 6 ani. O analiza farmacocinetică retrospectivă a populației a fost efectuată la 324 de subiecți
(181 copii cu vârste de la 1 an până la 5 ani, 18 copii între 6 și 11 ani, și 124 adulți cu vârste de la 18
ani până la 55 de ani) care au primit doze unice sau multiple de levocetirizină variind de la 1,25 mg
până la 30 mg. Datele generate de această analiză au indicat faptul că administrarea de 1,25 mg o dată
pe zi la copii între 6 luni și 5 ani este de așteptat să determine concentrații plasmatice similare cu ale
adulților care primesc 5 mg o dată pe zi.
Vârstnici
La vârstnici sunt disponibile date farmacocinetice limitate. După administrarea orală a unei doze
repetate de levocetirizină 30 mg timp de 6 zile la 9 subiecți vârstnici (65- 74 de ani), clearance-ul
total a fost cu aproximativ 33% mai mic comparativ cu al adulților tineri. Metabolizarea cetirizinei
racemice s-a dovedit a fi dependentă de funcția renală, mai degrabă decât de vârstă. Această constatare
poate fi, de asemenea, aplicabilă pentru levocetirizină, deoarece levocetirizina și cetirizina sunt
eliminate predominant pe cale urinară. Prin urmare, doza de levocetirizină trebuie ajustată în
conformitate cu funcția renală la pacienții vârstnici.
Sex
Rezultatele farmacocinetice pentru 77 pacienți (40 bărbați, 37 femei) au fost evaluate pentru efectul
potențial al genului. Timpul de înjumătățire a fost ușor mai scurt la femei (7,08 ± 1,72 h) decât la
bărbați
(8,62 ± 1,84 ore); cu toate acestea, clearance-ul oral ajustat cu greutatea, la femei (0,67 ± 0,16
ml/min/kg) pare a fi comparabil cu cel la bărbați (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Aceleași doze zilnice
și intervale de dozare sunt aplicabile pentru bărbați și femeile cu funcție renală normală.
Rasa
Efectul rasei asupra levocetirizinei nu a fost studiat. Deoarece levocetirizina este eliminată în principal
pe cale renală, și nu există diferențe rasiale importante în clearance-ul creatininei, caracteristicile
farmacocinetice ale levocetirizinei nu sunt de așteptat să fie diferite în funcție de rasă. Nu s-au
observat diferențe legate de rasă în cinetica cetirizinei racemice.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Farmacocinetica levocetirizinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost testată.
După administrarea unei doze unice de 10 sau 20 mg cetirizină la pacienţii cu afecţiune hepatică
cronică (hepatocelulară, colestatică şi ciroză biliară), timpul de înjumătăţire plasmatică a crescut cu
50% şi clearance-ul creatininei a scăzut cu 40% comparativ cu subiecţii sănătoşi.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicității după doze repetate, genotoxicității,
carcinogenității şi toxicității asupra funcţiei de reproducere.
10
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Lactoză monohidrat
Celuloză microcristalină
Stearat de magneziu
Film:
Hipromeloză
Dioxid de titan
Macrogol 400
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din PVC-PVDC/Al sau OPA-Al-PVC/Al
Blistere conţinând 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112, 120, comprimate
filmate.
Blistere pentru eliberarea unei unităţi dozate conţinând 30x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comecializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,
România
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI PUNERE PE PIAŢĂ
5639/2013/01-36
11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizației mai 2013
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2016
